13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.\nDaarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.\nDe mogelijkheid van tumorgroei\nErytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nZoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.\nTijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.\nTijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:\n- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die\nbestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),\n- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij\npatiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 145\n- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie\n12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.\nHulpstoffen:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.\nEchter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.\nDaarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.\nEr zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nDaaruit voortvloeiend:\n- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden\ngebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\n- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met\nautoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nBinocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nEr kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.\nEr moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.\nAlgemeen\nBij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.\nMet name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.\nTrombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).\nTrombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.\n146 Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.\nNa maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.\nBij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)\nVolwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.\nDeze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.\nBovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.\nIn geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.\nEr moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.\nEr kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).\nEen vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.\nVolwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen\nBij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.\nAls gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nEen verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.\nOperatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma\nOnafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.\nDaarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.\nPatiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland\nBij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.\nBovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.\n4.9 Overdosering\nHet therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot.\nEen overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.\nIn geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.\nIndien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.\n147 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:\nB03XA01\nErytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.\nHet schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.\nDe eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.\nDe vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.\nVia gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.\nBinocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.\nEr kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.\nDe biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).\nNa toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.\nNa incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).\nMet behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.\nEr werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.\n721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).\nIn twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.\nIn een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:\nFunctional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).\nIn twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.\nErytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.\nErytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.\nDe overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.\nVier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.\nVoor de onderzoeken werden óf\n148 patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.\nDe nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.\nTijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.\nTijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.\nDeze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.\nDe resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.\nEr is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.\nMeta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:\n0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).\nEen verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:\n1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.\nEr is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.\nDe mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIntraveneuze route\nBepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.\nBij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.\nSubcutane route\nNa subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.\nDe waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.\nDe piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).\nEr vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.\nDe halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.\nDe biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.\nIn een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).\n149 In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.\nDeze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.\nIn mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.\nEr zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.\nIn de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.\nDeze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.\nDe spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nVerpakkingen met 1 of 6 spuiten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n150 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBinocrit mag niet worden gebruikt\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk bevroren is.\nDe voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).\nGooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.\nDe voorgevulde spuit mag niet worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/015 EU/1/07/410/016\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n151 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n152 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nRentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nHexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nVoorafgaand aan het op de markt brengen en zoals is overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers voorzien van de volgende informatie: ⢠Informatiefolder ⢠Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter ⢠Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.\nDe informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: ⢠dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, ⢠dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, ⢠dat er onvoldoende gegevens over Binocrit beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, ⢠dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, ⢠dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, ⢠dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.\n153 ⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.\nRisicobeheersingsplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan zoals gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.\nZoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.\nDaarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico kan hebben, ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, ⢠op verzoek van de EMEA.\n154 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n155 A.\nETIKETTERING\n156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,4 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n157 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/001 EU/1/07/410/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml\n158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,8 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n161 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/003 EU/1/07/410/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 2000 IE/1 ml\n162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 2000 IE/1 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 25,2 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,3 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n165 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/005 EU/1/07/410/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml\n166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,6 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,4 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,4 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n169 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/007 EU/1/07/410/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml\n170 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n171 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n172 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 42,0 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n173 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/009 EU/1/07/410/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml\n174 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n175 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n176 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 50,4 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,6 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,6 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n177 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/011 EU/1/07/410/012\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml\n178 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n179 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n180 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 58,8 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,7 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,7 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n181 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/017 EU/1/07/410/018\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml\n182 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n183 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n184 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 67,2 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,8 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,8 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n185 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/013 EU/1/07/410/014\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml\n186 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 75,6 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 0,9 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,9 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n189 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/019 EU/1/07/410/020\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml\n190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 84,0 microgram epoëtine alfa\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\n1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor subcutaan en intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nNiet schudden.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n193 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH, Biochemiestr.\n10, A-6250 Kundl, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/410/015 EU/1/07/410/016\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nBinocrit 10.000 IE/1 ml\n194 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nEpoëtine alfa\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSandoz GmbH\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBinocrit 10.000 IE/1 ml injectievloeistof\nEpoëtine alfa IV/SC\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n196 B.\nBIJSLUITER\n197 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine alfa\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Binocrit en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Binocrit gebruikt 3.\nHoe wordt Binocrit gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Binocrit 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BINOCRIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBinocrit bevat een hormoon met de naam epoëtine alfa, dat de productie van rode bloedcellen bevordert.\nEpoëtine alfa wordt via een gespecialiseerde gentechnologie geproduceerd en werkt op precies dezelfde wijze als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.\nBinocrit wordt gebruikt: voor de behandeling van symptomatische anemie (bloedarmoede) als gevolg van een nierziekte (toegediend via een injectie in een ader) bij kinderen en volwassenen die worden gedialyseerd bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan voor de behandeling van ernstige symptomatische anemie als gevolg van een nierziekte bij volwassenen die nog niet worden gedialyseerd (toegediend via een injectie in een ader) voor de behandeling van anemie en het verkleinen van de noodzaak voor een bloedtransfusie bij volwassenen die met chemotherapie worden behandeld voor vaste tumoren, voor maligne lymfomen of multipele myeloma, en bij wie het risico van een transfusie naar het oordeel van de arts verhoogd is\n198 bij matig anemische patiënten die worden geopereerd en die daaraan voorafgaand bloed doneren zodat ze tijdens of na de operatie een bloedtransfusie met hun eigen bloed kunnen krijgen (autologe predonatie) als alternatief voor een bloedtransfusie bij volwassen patiënten die binnenkort een grote orthopedische operatie (een operatie aan de botten) ondergaan waarbij een hoog risico aanwezig is dat er bloedtransfusiecomplicaties optreden\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BINOCRIT GEBRUIKT\nGebruik Binocrit niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine alfa of voor één van de andere bestanddelen\nvan Binocrit\n- als u Pure Red Cell Aplasia hebt ontwikkeld (waarbij de productie van rode bloedcellen is\nverminderd of gestopt) na behandeling met een erytropoëtine\n- als u een hoge bloeddruk hebt die niet goed onder controle is\n- als u voor uw operatie uw eigen bloed doneert, en:\n⢠als u in de maand voor uw behandeling een hartaanval of een beroerte hebt gehad ⢠als u instabiele angina pectoris hebt (nieuwe of toenemende pijn op de borst) ⢠als u een verhoogd risico hebt voor bloedstolsels in uw aderen (diepe veneuze trombose) â bijvoorbeeld als u al eerder bloedstolsels hebt gehad\n- als u niet afdoende kunt worden behandeld om bloedstolsels te voorkomen (antitrombotische\nprofylaxe)\n- als u binnenkort een grote orthopedische ingreep moet ondergaan en:\nals u ernstige aandoeningen hebt aan de bloedcirculatie van uw hart (ziekte aan uw kransslagaders), aan de slagaders van uw benen of armen (perifere arteriële occlusieve vaatziekte), van uw hals (vaatziekte van de arteria carotis) of van uw hersenen (cerebrovasculaire ziekte) als u onlangs een hartaanval of beroerte hebt doorgemaakt\nWanneer één van deze punten op u van toepassing is, of op u van toepassing zou kunnen zijn, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.\nWees extra voorzichtig met Binocrit:\nAlgemeen\nBij alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.\nBinocrit moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een hoge bloeddruk (hypertensie) die niet is behandeld, niet goed is behandeld of slecht onder controle is.\nHet kan noodzakelijk zijn dat bij u een behandeling van uw hoge bloeddruk wordt gestart of dat een reeds bestaande behandeling wordt verhoogd.\nAls de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Binocrit worden gestaakt.\nWees extra voorzichtig met Binocrit als u lijdt aan epilepsie of aan een chronische leverziekte.\nTijdens behandeling met Binocrit kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) binnen het normale bereik optreden, wat in de loop van de behandeling geleidelijk weer daalt.\nHet kan zijn dat uw arts tijdens de eerste 8 weken van de behandeling regelmatig uw bloed onderzoekt om het aantal bloedplaatjes te controleren.\nAlle andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan ijzer, beschadiging van de rode bloedcellen (hemolyse), bloedverlies, een tekort aan vitamine B12 of folaat, moeten worden overwogen en B\nbehandeld voordat met de behandeling met Binocrit wordt gestart.\nOm zeker te zijn van een optimale respons op Binocrit moet de ijzervoorraad in uw lichaam voldoende zijn: het kan zijn dat uw arts bloedonderzoek doet om na te gaan of u een ijzersupplement moet gaan gebruiken.\n199 Pure Red Cell Aplasia (PRCA)\nIn zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) PRCA gemeld wat door antilichamen tegen erytropoëtine is ontstaan.\nBij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken.\nPRCA kan leiden tot een plotselinge en ernstige anemie (bloedarmoede), waarbij zich de volgende symptomen kunnen voordoen: zich ongebruikelijk moe voelen, zich duizelig voelen, kortademig zijn.\nAls u deze symptomen ervaart, bespreek dit dan onmiddellijk met uw arts.\nUw arts kan beslissen of Binocrit bij u misschien niet goed werkt.\nAls bij u PRCA ontstaat, dan moet uw behandeling met Binocrit worden gestopt en zal uw arts beslissen hoe uw anemie (bloedarmoede) het beste kan worden behandeld.\nNierpatiënten\nEr is niet veel ervaring opgedaan met het subcutaan gebruik (injectie in de huid) van Binocrit bij nierpatiënten.\nDaarom moet Binocrit bij u in een ader (intraveneus) worden toegediend als u voor een met anemie gepaard gaande nierziekte bent behandeld.\nUw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig\n- om te verzekeren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde, omdat\neen hoog hemoglobinegehalte ertoe kan leiden dat u een verhoogde kans heeft op hart- en vaatziekten en op overlijden\n- om het risico op een stijging van uw bloeddruk zo klein mogelijk te maken.\nIn op zichzelf staande gevallen is het voorgekomen dat de kaliumwaarden stegen (hyperkaliëmie).\nAls uw anemie (bloedarmoede) wordt gecorrigeerd, kan dit leiden tot een betere eetlust, en daardoor tot een grotere inname van kalium en eiwit.\nDaarom kan het nodig zijn om de procedures voor dialyse aan te passen om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen de gewenste grenzen te houden.\nDe elektrolyten in bloedserum moeten worden gecontroleerd.\nAls een verhoogde of stijgende kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, kan het zijn dat uw arts beslist om de behandeling met Binocrit te onderbreken totdat de kaliumwaarde weer binnen de normale grenzen ligt.\nTijdens de duur van de behandeling met Binocrit is tijdens hemodialyse vaak een hogere dosis van een bepaalde bloedverdunner (heparine) nodig.\nBij onvoldoende verdunning van het bloed door heparine (heparinisatie) kan het dialysesysteem verstopt raken.\nAls u lijdt aan chronisch nierfalen, en een klinisch aantoonbare ziekte van uw kransslagaderen heeft, of als er aanwijzingen zijn voor stuwing (congestie) door een onvoldoende pompwerking van uw hart, zal uw arts ervoor zorgen dat uw hemoglobinewaarde niet hoger komt dan een bepaald niveau.\nVolgens de gegevens die op dit moment bekend zijn, vindt er niet sneller een verergering plaats van het chronisch nierfalen (de nierinsufficiëntie) bij volwassenen die voor hun anemie (bloedarmoede) met Binocrit worden behandeld en die nog niet worden gedialyseerd.\nKankerpatiënten\nBij het beoordelen van de werkzaamheid van Binocrit moet rekening worden gehouden met de periode van 2 tot 3 weken die ligt tussen het toedienen van de epoëtine alfa en het optreden van de gewenste werking.\nUw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig en zal uw dosis Binocrit aan de hand daarvan aanpassen om het risico van bloedstolling (trombotische voorvallen) te minimaliseren.\nBij kankerpatiënten die met erytropoëtine worden behandeld, is het risico van bloedstolsels/een bloedstolselziekte (een trombotisch vasculair voorval) verhoogd.\nDit risico moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa kan opleveren, met name als u al een verhoogd risico van trombotische vasculaire voorvallen heeft, bijvoorbeeld als u veel overgewicht\n200 hebt (obesitas) of als er zich bij u al eerder trombotische vasculaire voorvallen hebben voorgedaan (bv. diepe veneuze trombose of een longembolie).\nAls u een kankerpatiënt bent, dan is het belangrijk dat u weet dat Binocrit kan werken als groeifactor voor bloedcellen en dat dit in sommige gevallen een negatieve invloed op uw kanker kan hebben.\nAfhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie de voorkeur verdienen.\nBespreek dit met uw arts.\nPatiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren\nUw arts houdt rekening met waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name volumevervanging.\nPatiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland\nAls bij u een grote orthopedische ingreep is gepland, moet de oorzaak van de anemie (bloedarmoede) indien mogelijk worden vastgesteld en moet de anemie ook worden behandeld voordat met de behandeling met Binocrit wordt begonnen.\nBloedstolsels (trombotische voorvallen) kunnen een risico inhouden.\nUw arts zal dit risico zorgvuldig afwegen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa voor u kan hebben.\nOm bloedstolsels te voorkomen, met name als u aan hart- en vaataandoeningen lijdt, is het belangrijk dat u preventief voldoende met antistollingsmiddelen (trombotische profylaxe) wordt behandeld.\nAls de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) te hoog is, mag u geen Binocrit toegediend krijgen, omdat hierdoor het risico van bloedstolsels na de operatie toeneemt.\nKans op tumorgroei\nAls u kanker hebt, dan is het belangrijk dat u weet dat erytropoëtinen als groeifactor kunnen werken.\nBespreek dit met uw arts.\nInname met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nAls u tijdens uw behandeling met Binocrit ook ciclosporine inneemt (een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt) kan het zijn dat uw arts extra bloedonderzoek aanvraagt om uw ciclosporinewaarden te controleren.\nUit laboratoriumonderzoek bleek geen wisselwerking tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF (G- CSF en GM-CSF zijn geneesmiddelen die het immuunsysteem stimuleren, bv. bij het krijgen van chemotherapie voor kanker of in geval van HIV).\nZwangerschap en borstvoeding\nEr is niet veel ervaring opgedaan met het gebruik van Binocrit bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Binocrit\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.\n201 3.\nHOE WORDT BINOCRIT GEBRUIKT\nAlgemeen\nUw arts zal onderzoek verrichten, bijvoorbeeld bloedonderzoek, om te beslissen of het voor u noodzakelijk is om Binocrit te gebruiken.\nHij/zij zal berekenen wat voor u de juiste dosis Binocrit is en hoe lang uw behandeling moet duren.\nDe dosis die u krijgt is afhankelijk van uw lichaamsgewicht in kilo's.\nDe voorgevulde spuit met Binocrit is klaar voor gebruik.\nAlleen oplossingen die helder, kleurloos en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden geïnjecteerd.\nBinocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.\nBinocrit mag niet worden geschud.\nDit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.\nBij aanvang van de behandeling wordt Binocrit mogelijk onder toezicht van ervaren medisch personeel geïnjecteerd.\nNierpatiënten\nBinocrit wordt via een injectie in een ader (intraveneus) toegediend.\nNiet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).\nKankerpatiënten of patiënten bij wie een grote orthopedische ingreep is gepland\nBinocrit wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.\nDosering\nVolwassenen die hemodialyse ondergaan\nDe gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt driemaal per week via een injectie in uw ader toegediend.\nAfhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.\nHet kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nNadat uw aandoening onder controle is, ontvangt u regelmatig doses Binocrit.\nDe aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE per kilogram.\nVolwassenen die peritoneale dialyse ondergaan\nDe gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt tweemaal per week via een injectie in een ader toegediend.\nAfhankelijk van hoe uw anemie op de behandeling reageert, kan de dosis worden aangepast totdat uw aandoening onder controle is.\nHet kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nWanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u tweemaal per week, verdeeld over twee gelijke injecties, een vaste dosis Binocrit van tussen de 25 en 50 IE/kg.\nVolwassenen met een nierziekte die nog niet wordt gedialyseerd\nDe gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt driemaal per week toegediend via een injectie in een ader.\nDe startdosis kan ongeveer elke vier weken door uw arts worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.\nUw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of uw aandoening onder controle is en om er zeker van te zijn dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nWanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u driemaal per week een vaste dosis Binocrit van 17 tot 33 IE/kg.\nDe dosis mag normaal niet hoger zijn dan 3 maal per week 200 IE per\n202 kilogram.\nUw arts zal regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit geneesmiddel bij u goed blijft werken.\nKinderen die hemodialyse ondergaan\nDe gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie in een ader.\nAfhankelijk van hoe de anemie op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat de aandoening onder controle is.\nUw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat het hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nKankerpatiënten\nDe gebruikelijke startdosis is 150 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie onder de huid (subcutaan).\nHet is ook mogelijk Binocrit via een injectie onder de huid toe te dienen met een startdosis van eenmaal per week 450 IE/kg.\nDe dosis kan door uw arts worden aangepast, afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert.\nUw arts zal controleren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.\nDe behandeling met Binocrit moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.\nGebruik door volwassen patiënten in een autoloog predonatieprogramma\nDe gebruikelijke startdosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.\nDit wordt 2 maal per week toegediend via een injectie in een ader.\nU ontvangt Binocrit gedurende de 3 weken voorafgaand aan uw operatie.\nOm de effectiviteit van Binocrit te vergroten, gebruikt u ook ijzersupplementen voor en tijdens de behandeling met Binocrit.\nVolwassen patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland\nDe aanbevolen dosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per week, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep en op de dag van de ingreep wordt gegeven.\nDeze dosis wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.\nBij patiënten bij wie het noodzakelijk is om de tijd tot aan de operatie in te korten, wordt een dosis van 300 IE/kg gegeven op elk van de volgende tien dagen voor de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen erna.\nAls uit het bloedonderzoek in de periode voor de operatie blijkt dat uw hemoglobinewaarde te hoog is, wordt de behandeling gestopt.\nHet is belangrijk dat de ijzerwaarden in uw bloed tijdens de behandeling met Binocrit normaal zijn.\nDaar waar nodig ontvangt u doses ijzer die u via de mond kunt innemen, waarmee bij voorkeur wordt gestart voordat de behandeling met Binocrit begint.\nInstructies voor het injecteren van Binocrit onder de huid\nLet op:\nAls u nierpatiënt bent, moet Binocrit aan u via een injectie in een ader worden toegediend.\nNiet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).\nDe hoeveelheid die op één plaats mag worden geïnjecteerd, mag gewoonlijk niet groter zijn dan één milliliter (1 ml).\nDe injecties worden bij voorkeur in de dij of in de voorkant van de buikwand toegediend.\nMogelijk wordt Binocrit bij aanvang van de behandeling door het medisch personeel geïnjecteerd.\nUw arts kan echter beslissen dat u kunt leren zelf Binocrit onder uw huid te injecteren.\nU zult hiervoor voldoende uitleg, hulp en instructies krijgen.\nIn geen geval mag u proberen uzelf te injecteren als u niet hebt geleerd hoe u dit moet doen.\n1.\nWas uw handen.\n203 2.\nVerwijder de injectiespuit uit de verpakking en verwijder de beschermende dop van de injectienaald.\n3.\nReinig de huid op de injectieplaats met een desinfectiedepper.\n4.\nVorm een huidplooi door de huid tussen duim en wijsvinger samen te knijpen.\n5.\nSteek de naald met een snelle, stevige beweging in de huidplooi.\nInjecteer de Binocrit- oplossing.\nZorg ervoor dat u alleen die hoeveelheid injecteert die door uw arts of verpleegkundige is voorgeschreven.\nTrek de naald snel terug en oefen met een droog steriel gaasje druk uit op de injectieplaats.\nGooi eventueel resterende vloeistof weg.\nGebruik elke injectiespuit slechts voor één injectie.\nWat u moet doen als u meer van Binocrit heeft geïnjecteerd dan u zou mogen\nVertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat u te veel Binocrit hebt geïnjecteerd.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Binocrit te gebruiken\nAls u een injectie hebt overgeslagen, of te weinig hebt geïnjecteerd, overleg dan met uw arts.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Binocrit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAls u hoofdpijn ervaart, met name een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, of als u zich verward voelt of toevallen heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.\nDit kunnen waarschuwingstekens zijn van een plotselinge stijging van de bloeddruk waarvoor dringend behandeling noodzakelijk is.\nAndere bijwerkingen:\nAlgemeen\n- Huiduitslag.\n- Griepachtige symptomen, zoals hoofdpijn, pijn in de gewrichten, gevoelens van zwakte,\nvermoeidheid en duizeligheid.\nDeze komen bij het begin van de behandeling vaker voor.\n- Er kan een stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) optreden.\nBloedplaatjes spelen\ngewoonlijk een rol bij de vorming van een bloedstolsel.\nUw arts zal dit controleren.\n- Trombotische voorvallen (bloedstolsels) in bloedvaten, zoals een verstoorde bloeddoorstroming\nvan het hart, een hartaanval, een hersenbloeding, een beroerte, een tijdelijk verstoring van de bloeddoorstroming in de hersenen, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, verwijding van de wand van een bloedvat (aneurysma), retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die met erytropoëtine werden behandeld.\n- In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief zwelling, voornamelijk in\nhet gebied van de oogleden en de lippen (Quincke's oedeem) en shock-achtige allergische reacties met symptomen als tintelingen, roodheid, jeuk, opvliegers en een versnelde hartslag.\n- In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij\nhet middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) met erytropoëtine pure red cell aplasia (PRCA) gemeld.\nBij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met het gebruik van Binocrit').\nNierpatiënten\n- Een verhoogde bloeddruk waarvoor behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk kan zijn of\neen aanpassing van de dosis van de geneesmiddelen die u al voor uw hoge bloeddruk gebruikt.\n204 Het kan zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig controleert terwijl u Binocrit gebruikt, met name bij het begin van de behandeling.\n- Een blokkade in de verbinding tussen slagader en ader (shunttrombose) kan optreden, met name\nals u een lage bloeddruk heeft of als uw arterioveneuze fistel complicaties geeft.\nUw arts kan uw shunt controleren en een geneesmiddel voorschrijven om trombose te voorkomen.\nKankerpatiënten\n- Bloedstolling (trombovasculaire voorvallen) (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met\nBinocrit ').\n- Verhoging van de bloeddruk.\nAls gevolg hiervan moeten zowel uw hemoglobinewaarde als uw\nbloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.\nPatiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren\nmet onderliggende cardiovasculaire ziekte: nadat herhaalde malen bloed is gedoneerd kunnen onafhankelijk van de behandeling met Binocrit vasculaire en trombotische bijwerkingen (bloedstolsels) optreden.\nDaarom is het mogelijk dat uw arts u een geneesmiddel voor volumevervanging voorschrijft (infusie).\nPatiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland\nBehandeling met Binocrit kan gepaard gaan met een verhoogd risico van bloedstolsels na een operatie (postoperatieve trombotische/vasculaire aandoeningen) als de hoeveelheid rode bloedkleurstof bij u te hoog is.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BINOCRIT\n- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de\ndoos na 'EXP'.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n- Niet in de vriezer bewaren.\n- Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).\n- U mag Binocrit uit de koelkast halen en gedurende maximaal 3 dagen bij kamertemperatuur\nbewaren (tot maximaal 25°C).\nZodra een injectiespuit uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur is gekomen (tot maximaal 25°C) moet deze binnen 3 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.\nGebruik dit geneesmiddel niet\n- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat\n- als de verzegeling is verbroken\n- als de oplossing per ongeluk is bevroren.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Binocrit\n- Het werkzame bestanddeel is epoëtine alfa.\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit\n205 van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,7 ml oplossing voor injectie bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,9 ml oplossing voor injectie bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.\n- De andere bestanddelen zijn natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat,\nnatriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties.\nHoe ziet Binocrit er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nBinocrit wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.\nDe injectiespuiten worden verzegeld in een blisterverpakking geleverd.\nOp de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.\nBinocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.\nBinocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.\nBinocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.\nBinocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.\nBinocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.\nBinocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.\n206 Binocrit 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.\nBinocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.\nBinocrit 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.\nBinocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.\nVerpakkingen met 1 of 6 voorgevulde spuit(en).\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nSandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Oostenrijk\nFabrikant\nHexal AG IndustriestraÃe 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797\nLuxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво âСандоз д .д .â ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 8Ð, еÑ.\n6 ÐладоÑÑ 4, 1766-СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 47 47\nMagyarország Sandoz Hungaria Kft.\nTimar u.\n20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890\nÄ eská republika Sandoz s.r.o.\nJeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 office.cz@sandoz.com\nMalta Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nDanmark Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà Tlf: +45 63 95 10 00\nNederland Sandoz B.V.\nVeluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648\n207 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH RaiffeisenstraÃe 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 902 4000 info@sandoz.de\nNorge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000\nEesti Sandoz d.d.\nEesti filiaal Pärnu mnt 105 EE â 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400\nÃsterreich Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nÎλλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nPolska Lek Polska Sp. z o.o. ul.\nDomaniewska 50 C PL â 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00\nEspaña Sandoz Farmacéutica, SA Avda.\nOsa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 sandoz.responde@sandoz.com\nPortugal Sandoz Farmacêutica Lda.\nAlameda da Beloura, EdifÃcio 1 2o andar â Esc.\n15 P-2710â 693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 sandoz.pt@sandoz.com\nFrance Sandoz SAS Direction Scientifique et Marketing Biotech 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 4800\nRomânia Sandoz SRL str.\nLivezeni, Nr 7A Târgu MureÅ, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120\nIreland Rowex Ltd Bantry Co.\nCork - IRL Tel: + 353 27 50077 reg@rowa-pharma.ie\nSlovenija Lek farmacevtska druž ba d.d.\nVerovÅ¡ kova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11\nÃsland Sandoz A/S C.F.\nTietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense Sà SÃmi: +45 63 95 10 00\nSlovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d.\nRuž inovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600\nItalia Sandoz S.p.A.\nLargo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541\nSuomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/RÃ¥torpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Sandoz GmbH Biochemiestr.\n10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000\nSverige Sandoz AB Berga Alle 1 E S-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065\n208 info.helsingborg@sandoz.com\nLatvija Sandoz d.d.\nPÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Mež a iela 4 RÄ« ga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006\nUnited Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE â UK Tel: +44 1420 478301 uk.drugsafety@sandoz.com\nLietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Å eimyniÅ¡ kių g.\n3A LT â 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n209\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"binocrit"}}},{"rowIdx":55,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/826\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBIOGRASTIM\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Biograstim?\nBiograstim is een oplossing voor injectie of infusie (langzame indruppeling in een ader) die de werkzame stof filgrastim bevat.\nBiograstim is een â biosimilairâ (d.w.z. biologisch gelijkwaardig) geneesmiddel.\nDit betekent dat Biograstim vergelijkbaar is met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de EU en dat dezelfde werkzame stof bevat (ook wel â referentiegeneesmiddelâ genoemd).\nNeupogen is het referentiemiddel voor Biograstim.\nKlik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.\nWanneer wordt Biograstim voorgeschreven?\nBiograstim wordt gebruikt om de aanmaak van witte bloedcellen te stimuleren in de volgende gevallen: ⢠ter vermindering van de duur van neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcel) en de kans op febriele neutropenie (neutropenie met koorts) bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen (een celdodende kankerbehandeling); ⢠ter vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten die een behandeling ondergaan om de beenmergcellen te vernietigen vóór een beenmergtransplantatie (bijvoorbeeld bij sommige patiënten met leukemie) indien zij het risico lopen van langdurige, ernstige neutropenie; ⢠ter verhoging van het neutrofielgehalte en ter vermindering van de kans op infecties bij patiënten met neutropenie en een voorgeschiedenis van ernstige, recidiverende infecties; ⢠voor de behandeling van aanhoudende neutropenie bij patiënten met een hiv-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen ongeschikt zijn.\nBiograstim kan ook worden gebruikt bij patiënten die op het punt staan bloedstamcellen te doneren voor transplantatie, zodat die cellen gemakkelijker door het beenmerg worden afgegeven.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Biograstim gebruikt?\nBiograstim wordt toegediend door injectie onder de huid of door indruppeling in een ader.\nHoe het middel wordt toegediend, de dosis en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom het wordt gebruikt, van het gewicht van de patiënt en van de respons op de behandeling.\nBiograstim wordt gewoonlijk toegediend in een gespecialiseerd behandelingscentrum, hoewel patiënten bij wie het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. middel via injectie onder de huid wordt toegediend, de injectie ook zelf kunnen toedienen zodra hun dat is aangeleerd.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\nHoe werkt Biograstim?\nFilgrastim, de werkzame stof van Biograstim, lijkt sterk op het menselijke eiwit granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).\nFilgrastim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als â recombinant-DNA-techniekâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat Filgrastim kan worden aangemaakt.\nDe vervangingsstof werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte G-CSF, namelijk door het beenmerg ertoe aan te zetten meer witte bloedcellen te produceren.\nHoe is Biograstim onderzocht?\nBiograstim werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Neupogen.\nBiograstim werd vergeleken met Neupogen en placebo (een schijnbehandeling) in één belangrijk onderzoek met 348 patiënten die borstkanker hadden.\nIn het onderzoek werd gekeken naar de duur van ernstige neutropenie bij patiënten tijdens de eerste cyclus van de cytotoxische chemotherapie.\nOm de veiligheid van Biograstim na te gaan werden nog twee andere onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met longkanker en non-Hodgkin-lymfoom.\nWelke voordelen bleek Biograstim tijdens de studies te hebben?\nDoor behandeling met Biograstim werd een vergelijkbare vermindering van de duur van ernstige neutropenie verkregen als met Neupogen.\nTijdens de eerste chemotherapiecyclus van 21 dagen vertoonden de patiënten die met Biograstim of Neupogen werden behandeld ernstige neutropenie gedurende gemiddeld 1,1 dagen, tegenover 3,8 dagen bij degenen die placebo kregen.\nDaarmee was aangetoond dat Biograstim even werkzaam was als Neupogen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Biograstim in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Biograstim (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is musculoskeletale pijn (pijn in spieren en botten).\nNog andere bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten worden waargenomen, afhankelijk van de aandoening waarvoor Biograstim wordt gebruikt.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Biograstim.\nBiograstim mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor filgrastim of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Biograstim goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Biograstim een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid heeft als Neupogen.\nDaarom was het CHMP van oordeel dat, net zoals voor Neupogen, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.\nHet CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Biograstim.\nOverige informatie over Biograstim:\nDe Europese Commissie heeft op 15 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Biograstim verleend aan de firma CT Arzneimittel GmbH.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Biograstim.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam Naam\nSterkte\nFarmaceutische Vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/08/450/001\nBiograstim\n30 MIU (300 µg/0.5 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/08/450/002\nBiograstim\n30 MIU (300 µg/0.5 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml\n5 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/003\nBiograstim\n30 MIU (300 µg/0.5 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml\n2 x 5 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/004\nBiograstim\n30 MIU (300 µg/0.5 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.5 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/005\nBiograstim\n48 MIU (480 µg/0.8 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.8 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/08/450/006\nBiograstim\n48 MIU (480 µg/0.8 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.8 ml\n5 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/007\nBiograstim\n48 MIU (480 µg/0.8 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.8 ml\n2 x 5 voorgevulde spuiten\nEU/1/08/450/008\nBiograstim\n48 MIU (480 µg/0.8 ml)\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0.8 ml\n10 voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 MIU (300 µg) filgrastim in 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie.\nFilgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.\nHulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBiograstim is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.\nBiograstim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).\nBij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Biograstim geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.\nBiograstim is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nSpeciale vereisten\nFilgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en\n2 hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.\nDe mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.\nGangbare cytotoxische chemotherapie\nDe aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.\nDe eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.\nFilgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nIn de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.\nEr zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.\nDe klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.\nDe keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.\nIn gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.\nDagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.\nNa gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.\nNa inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.\nBij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.\nEchter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.\nVoortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.\nPatiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie\nDe aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nDe eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.\nWanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:\nAantal neutrofielen 9\nFilgrastim dosisaanpassing\n> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of\nReduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag\nmeer daarop volgende dagen 9\nOnderbreek filgrastim\nIndien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.\n3 Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen\nDe aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.\nVoor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nTijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.\nIn andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.\nDosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.\nDe aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.\nLeukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.\nVoor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.\nOnder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.\nVoor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen\nVoor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.\nLeukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.\nPatiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)\nCongenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.\nIdiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.\nDosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.\nZodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.\nEen dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.\nNa één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.\nVervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.\nEen snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties.\nIn klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.\nDe veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.\nPatiënten met een HIV-infectie\nTer correctie van een neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).\nIn klinische studies reageerde meer dan\n4 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.\nIn een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.\nTer handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.\nDe initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.\nVerdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.\nIn klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.\nLangdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.\nBijzondere patiëntengroepen\nOudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.\nPatiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.\nAanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.\nGebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.\nDe werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.\nEr waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.\nGegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.\nDe doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBijzondere waarschuwingen\nFilgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschemaâ s (zie hieronder).\nFilgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie\nMaligne celgroei\n5 Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.\nFilgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.\nBijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.\nIn het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.\nOverige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.\nZeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.\nPatiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.\nHet ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).\nDe toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.\nBijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten\nLeukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).\nEr werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.\nEchter, gezien de mogelijke risicoâ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.\nIndien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.\nEchter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.\nRisico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).\nBehandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.\nGezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.\nRegelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.\nBijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.\nHet gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.\nOverige bijzondere voorzorgen\n6 De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.\nFilgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.\nDerhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).\nHet effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.\nVerhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.\nDit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan\nMobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.\nDe mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.\nHet is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.\nDe keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.\nEerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.\nEnkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.\nStoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.\nEchter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.\nIndien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.\nBijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.\nIndien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.\nBepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.\nDe resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.\nStatistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.\nDe aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.\nHogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.\nBijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan\n7 Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.\nPBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.\nVoorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.\nHierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.\nIndien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.\nDe leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.\nDe toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.\nDonoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.\nVoorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.\nHet belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.\nFollow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.\nHet risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.\nHet is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.\nVaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.\nSommige gevallen van miltruptuur waren fataal.\nDaarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).\nDe diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.\nBijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim\nHuidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN\nBloedcelaantallen Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.\nIntermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.\n8 Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.\nTransformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.\nEen volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.\nEr was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.\nDit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.\nMDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.\nEen subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.\nIndien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risicoâ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.\nMomenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.\nAanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).\nOverige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.\nMiltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.\nEenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.\nVolumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.\nDosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.\nDe grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.\nAbdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.\nHematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.\nRegelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.\nDe veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie\nBloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.\nSommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.\nDagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.\nDaarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.\nTijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.\nOm de dalspiegel of ANC nadir van de patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.\nRisico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie\n9 Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.\nAls gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.\nRegelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).\nInfecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.\nBij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.\nDe effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie\nEr zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.\nArtsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risicoâ s en voordelen.\nHulpstoffen\nBiograstim bevat sorbitol.\nPatiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.\nGezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.\nVoorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.\nMogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.\nOmdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.\nHoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nFilgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nHet is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.\nDe uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.\nEen beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n10 Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nGedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Biograstim.\nHet waargenomen veiligheidsprofiel van Biograstim bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.\nDe volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.\nHet voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\n⥠1/10 ⥠1/100, < 1/10 ⥠1/1.000, < 1/100 ⥠1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000\nNiet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBij kankerpatiënten\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.\nSpier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.\nMinder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.\nIn gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.\nBijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.\nReversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.\nTijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.\nVasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.\nHet oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.\nZeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.\nHet mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.\nHet optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.\nEchter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan\n11 bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.\nExacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.\nZeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.\nSommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).\nAllergische reacties:\nAllergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.\nIn het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.\nIn sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.\nToediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.\nGeïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\nOrgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nHoofdpijn\nBloedvataandoeningen\nZelden\nBloedvataandoening\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nVaak\nHoest, keelpijn\nZeer zelden\nLonginfiltraten\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak\nMisselijkheid/braken\nVaak\nConstipatie, anorexie, diarree, mucositis\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak\nVerhoogd GGT\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nAlopecia, huiduitslag\nZeer zelden\nHet syndroom van Sweet, cutane vasculitis\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak Zeer zelden\nPijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis\nNier- en urinewegaandoeningen\nZeer zelden\nAfwijkende urine\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak Soms Zeer zelden\nVermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie\nBij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren\n12 De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.\nLeukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.\nVoorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.\nVerergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.\nSymptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.\nHoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.\nVaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Leukocytose, trombocytopenie\nSoms\nMiltaandoeningen\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak Soms\nVerhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak\nHoofdpijn\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\nSoms\nExacerbatie reumatoïde artritis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nSoms\nErnstige allergische reactie\nBij patiënten met SCN\nBijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.\nDe frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.\nDe meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.\nAndere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.\nHoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.\nAnemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.\nVoorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.\nVoorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.\n13 Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.\nTijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.\nEr waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Anemie, splenomegalie\nVaak\nTrombocytopenie\nSoms\nMiltstoornissen\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak\nVerlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nHoofdpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZeer vaak\nEpistaxis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVaak\nDiarree\nLever- en galaandoeningen\nVaak\nHepatomegalie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nAlopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\nVaak\nOsteoporose\nNier- en urinewegaandoeningen\nSoms\nHematurie, proteïnurie\nBij patiënten met HIV\nIn klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.\nDe incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.\nVergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.\nIn alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.\nAangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Vaak\nBijwerking Miltstoornissen\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\n14 4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nHet staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nKoloniestimulerende factoren, ATC-code:\nL03AA02\nHumaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.\nBiograstim, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.\nBij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.\nDe toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.\nNeutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.\nNa het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.\nHet gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.\nBehandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.\nDe incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.\nDe duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.\nHet gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.\nDeze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.\nDoor infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.\nOntvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.\nVoorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.\nNormale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.\nHet gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.\n15 Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.\nEr is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.\nZoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.\nDe effectiviteit en veiligheid van Biograstim is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.\nEr werden geen relevante verschillen gevonden tussen Biograstim en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Biograstim vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.\nDe klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.\nDe serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.\nContinue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.\nEr is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.\nNa subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.\nHet verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.\nBij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Biograstim en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.\nPre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.\nEr zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.\nEr zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.\nEen verhoogde incidentie van het verlies van embryoâ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nIJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie\n16 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nBiograstim mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nVerdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nNa oplossen:\nChemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.\nDe verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nIndien nodig kan Biograstim worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.\nVerdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.\nDe oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.\nAlleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.\nVoor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.\nVoorbeeld:\nIn een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.\n17 Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Biograstim verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.\nBiograstim bevat geen conserveermiddel.\nGelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.\nOnvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n18 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 MIU (480 µg) filgrastim in 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie.\nFilgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.\nHulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBiograstim is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.\nBiograstim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).\nBij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Biograstim geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.\nBiograstim is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nSpeciale vereisten\nFilgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en\n19 hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.\nDe mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.\nGangbare cytotoxische chemotherapie\nDe aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.\nDe eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.\nFilgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nIn de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.\nEr zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.\nDe klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.\nDe keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.\nIn gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.\nDagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.\nNa gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.\nNa inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.\nBij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.\nEchter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.\nVoortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.\nPatiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie\nDe aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nDe eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.\nWanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:\nAantal neutrofielen 9\nFilgrastim dosisaanpassing\n> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of\nReduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag\nmeer daarop volgende dagen 9\nOnderbreek filgrastim\nIndien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.\n20 Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen\nDe aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.\nVoor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).\nTijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.\nIn andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.\nDosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.\nDe aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.\nLeukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.\nVoor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.\nOnder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.\nVoor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen\nVoor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.\nLeukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.\nPatiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)\nCongenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.\nIdiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.\nDosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.\nZodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.\nEen dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.\nNa één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.\nVervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.\nEen snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties.\nIn klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.\nDe veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.\nPatiënten met een HIV-infectie\nTer correctie van een neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).\nIn klinische studies reageerde meer dan\n21 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.\nIn een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.\nTer handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.\nDe initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.\nVerdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.\nIn klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.\nLangdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.\nBijzondere patiëntengroepen\nOudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.\nPatiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.\nAanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.\nGebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.\nDe werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.\nEr waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.\nGegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.\nDe doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBijzondere waarschuwingen\nFilgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschemaâ s (zie hieronder).\nFilgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie\nMaligne celgroei\n22 Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.\nFilgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.\nBijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.\nIn het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.\nOverige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.\nZeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.\nPatiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.\nHet ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).\nDe toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.\nBijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten\nLeukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).\nEr werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.\nEchter, gezien de mogelijke risicoâ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.\nIndien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.\nEchter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.\nRisico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).\nBehandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.\nGezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.\nRegelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.\nBijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.\nHet gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.\nOverige bijzondere voorzorgen\n23 De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.\nFilgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.\nDerhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).\nHet effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.\nVerhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.\nDit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan\nMobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.\nDe mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.\nHet is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.\nDe keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.\nEerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.\nEnkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.\nStoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.\nEchter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.\nIndien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.\nBijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.\nIndien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.\nBepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.\nDe resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.\nStatistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.\nDe aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.\nHogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.\nBijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan\n24 Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.\nPBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.\nVoorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.\nHierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.\nIndien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.\nDe leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.\nDe toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.\nDonoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.\nVoorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.\nHet belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.\nFollow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.\nHet risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.\nHet is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.\nVaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.\nSommige gevallen van miltruptuur waren fataal.\nDaarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).\nDe diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.\nBijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim\nHuidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN\nBloedcelaantallen Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.\nIntermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.\n25 Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.\nTransformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.\nEen volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.\nEr was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.\nDit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.\nMDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.\nEen subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.\nIndien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risicoâ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.\nMomenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.\nAanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).\nOverige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.\nMiltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.\nEenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.\nVolumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.\nDosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.\nDe grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.\nAbdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.\nHematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.\nRegelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.\nDe veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie\nBloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.\nSommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.\nDagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.\nDaarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.\nTijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.\nOm de dalspiegel of ANC nadir van de patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.\nRisico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie\n26 Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.\nAls gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.\nRegelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).\nInfecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.\nBij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.\nDe effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.\nBijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie\nEr zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.\nArtsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risicoâ s en voordelen.\nHulpstoffen\nBiograstim bevat sorbitol.\nPatiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.\nGezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.\nVoorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.\nMogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.\nOmdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.\nHoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nFilgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nHet is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.\nDe uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.\nEen beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n27 Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nGedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Biograstim.\nHet waargenomen veiligheidsprofiel van Biograstim bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.\nDe volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.\nHet voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\n⥠1/10 ⥠1/100, < 1/10 ⥠1/1.000, < 1/100 ⥠1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000\nNiet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBij kankerpatiënten\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.\nSpier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.\nMinder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.\nIn gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.\nBijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.\nReversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.\nTijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.\nVasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.\nHet oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.\nZeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.\nHet mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.\nHet optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.\nEchter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan\n28 bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.\nExacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.\nZeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.\nSommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).\nAllergische reacties:\nAllergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.\nIn het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.\nIn sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.\nToediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.\nGeïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).\nOrgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nHoofdpijn\nBloedvataandoeningen\nZelden\nBloedvataandoening\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nVaak\nHoest, keelpijn\nZeer zelden\nLonginfiltraten\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak\nMisselijkheid/braken\nVaak\nConstipatie, anorexie, diarree, mucositis\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak\nVerhoogd GGT\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nAlopecia, huiduitslag\nZeer zelden\nHet syndroom van Sweet, cutane vasculitis\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak Zeer zelden\nPijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis\nNier- en urinewegaandoeningen\nZeer zelden\nAfwijkende urine\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak Soms Zeer zelden\nVermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie\nBij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren\n29 De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.\nLeukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.\nVoorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.\nVerergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.\nSymptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.\nHoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.\nVaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Leukocytose, trombocytopenie\nSoms\nMiltaandoeningen\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak Soms\nVerhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak\nHoofdpijn\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\nSoms\nExacerbatie reumatoïde artritis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nSoms\nErnstige allergische reactie\nBij patiënten met SCN\nBijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.\nDe frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.\nDe meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.\nAndere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.\nHoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.\nAnemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.\nVoorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.\nVoorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.\n30 Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.\nTijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.\nEr waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Zeer vaak\nBijwerking Anemie, splenomegalie\nVaak\nTrombocytopenie\nSoms\nMiltstoornissen\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak\nVerlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nHoofdpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZeer vaak\nEpistaxis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVaak\nDiarree\nLever- en galaandoeningen\nVaak\nHepatomegalie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nVaak\nAlopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\nVaak\nOsteoporose\nNier- en urinewegaandoeningen\nSoms\nHematurie, proteïnurie\nBij patiënten met HIV\nIn klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.\nDe incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.\nVergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.\nIn alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.\nAangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.\nOrgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nFrequentie Vaak\nBijwerking Miltstoornissen\nSkeletspier- en bindweefselaandoeningen\nZeer vaak\nSpier- en skeletpijn\n31 4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nHet staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nKoloniestimulerende factoren, ATC-code:\nL03AA02\nHumaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.\nBiograstim, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.\nBij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.\nDe toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.\nNeutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.\nNa het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.\nHet gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.\nBehandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.\nDe incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.\nDe duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.\nHet gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.\nDeze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.\nDoor infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.\nOntvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.\nVoorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.\nNormale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.\nHet gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.\n32 Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.\nEr is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.\nZoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.\nDe effectiviteit en veiligheid van Biograstim is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.\nEr werden geen relevante verschillen gevonden tussen Biograstim en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Biograstim vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.\nDe klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.\nDe serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.\nContinue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.\nEr is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.\nNa subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.\nHet verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.\nBij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Biograstim en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.\nPre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.\nEr zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.\nEr zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.\nEen verhoogde incidentie van het verlies van embryoâ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nIJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie\n33 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nBiograstim mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nVerdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nNa oplossen:\nChemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.\nDe verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nIndien nodig kan Biograstim worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.\nVerdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.\nDe oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.\nAlleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.\nVoor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.\nVoorbeeld:\nIn een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.\n34 Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Biograstim verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.\nBiograstim bevat geen conserveermiddel.\nGelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.\nOnvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n35 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n36 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel\nSICOR Biotech UAB MolÄ tų pl.\n5 LT-08409 Vilnius Litouwen\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nMerckle Biotec GmbH DornierstraÃe 10 DE-89079 Ulm Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2.1 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Marketing Autorisation Application, van kracht is en werkend is voor en tijdens het op de markt zijn van het product.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zichzelf tot het doen van de studies en bijbehorende farmacovigilantie-activiteiten zoals uitgewerkt in het farmacovigilantieplan, dat is overeengekomen in versie 5 van het risicomanagementplan dat is gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Autorisation Application en daaropvolgende herziene versies van het risomanagementplan die goedgekeurd zijn door de CHMP.\nOvereenkomstig met de CHMP-richtlijn over risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene risicomanagementplan ingediend te worden op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nDaarnaast dient een herziene versie van het risicomanagementplan te worden ingediend ⢠als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risico-minimaliserende activiteiten\n37 ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijk (farmacovigilantie of risico-minimaliserende) eikpunt is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA\n38 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n39 A.\nETIKETTERING\n40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n1 voorgevulde spuit met 0,5 ml\n5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n41 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml\n42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n1 voorgevulde spuit met 0,8 ml\n5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml\n10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n43 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml\n44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn â inclusief de blue box\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml\nEén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n45 EXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn â inclusief de blue box\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml\nEén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n47 EXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMultipack doosje â zonder blue box\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml\nOnderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n49 EXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml\n50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMultipack doosje â zonder blue box\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:\nNatriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie of infusie\n5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml\nOnderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nSubcutaan gebruik en intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGebruik als volgt:\nKader voor de voorgeschreven dosis.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n51 EXP\nNa oplossen binnen 24 uur gebruiken.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nCT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nUR\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml\n52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBiograstim 30 MIU/0,5ml, oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\nSC IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,5 ml\n6.\nOVERIGE\n53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBiograstim 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\nSC IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nChargenr:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,8 ml\n6.\nOVERIGE\n54 B.\nBIJSLUITER\n55 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBiograstim 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie Biograstim 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie\nFilgrastim\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Biograstim en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Biograstim gebruikt 3.\nHoe wordt Biograstim gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Biograstim 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS Biograstim EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nWat is Biograstim Biograstim bevat het werkzame bestanddeel filgrastim.\nFilgrastim is een eiwit, dat wordt geproduceerd vis biotechnologie in bacteriën die Escherichia coli worden genoemd.\nHet behoort tot een groep eiwitten die cytokines wordt genoemd en die bijna identiek is aan een natuurlijk eiwit (granulocyt kolonie stimulerende factor [G-CSF]) dat wordt geproduceerd door uw eigen lichaam.\nBiograstim stimuleert het beenmerg (waar nieuwe bloedcellen worden gemaakt) om meer bloedcellen, voornamelijk bepaalde witte bloedcellen te produceren.\nDeze witte bloedcellen zijn belangrijk omdat ze uw lichaam helpen om infecties te bestrijden.\nWaar wordt Biograstim voor gebruikt Uw arts heeft u Biograstim voorgeschreven om uw lichaam te helpen om meer witte bloedcellen aan te maken.\nUw arts zal u vertellen waarom u wordt behandeld met Biograstim.\nBiograstim kan worden gebruikt bij een aantal verschillende aandoeningen, te weten:\n- beenmergtransplantatie\n- ernstige chronische neutropenie\n- neutropenie bij patiënten met HIV-infectie\n- mobiliseren van bloedvoorlopercellen\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U Biograstim GEBRUIKT\nGebruik Biograstim niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor filgrastim of voor één van de andere bestanddelen van\nBiograstim.\nWees extra voorzichtig met Biograstim\n- als u last krijgt van hoesten, koorts en moeilijk ademhalen.\nDit kan het gevolg zijn van een\nlongaandoening (zie rubriek 4, â Mogelijke bijwerkingenâ)\n- als u sikkelcelanemie heeft\n56\n- als u pijn krijgt links bovenin uw buik of pijn in de punt van uw schouder.\nDit kan het gevolg\nzijn van een miltaandoening (zie rubriek 4, â Mogelijke bijwerkingenâ)\nU zal regelmatig bloedtesten ondergaan gedurende uw behandeling met Biograstim om het aantal neutrofielen en andere witte bloedcellen te bepalen in uw bloed.\nDit vertelt uw arts hoe goed de behandeling aanslaat en geeft een aanwijzing of verdere behandeling noodzakelijk is.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nBiograstim is niet getest bij zwangere vrouwen.\nHet is belangrijk om uw arts te vertellen dat u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.\nUw arts kan dan besluiten om dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nHet is onbekend of filgrastim overgaat in moedermelk.\nDaarom kan uw arts besluiten dat u dit geneesmiddel niet mag gebruiken als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Als u moeheid ervaart, bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen machines.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Biograstim Dit geneesmiddel bevat sorbitol (een bepaald type suiker).\nIndien uw arts u heeft medegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT Biograstim GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Biograstim nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is ⦠De hoeveelheid Biograstim die u nodig heeft hangt af van de aandoening waarvoor u Biograstim gebruikt en van uw lichaamsgewicht.\nUw arts zal u vertellen wanneer u mag stoppen met het gebruik van Biograstim.\nHet is normaal dat u meerdere series met Biograstim behandelingen krijgt.\nBiograstim en chemotherapie De normale dosis is 0,5 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nBijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 30 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.\nUw behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 14 dagen.\nVoor bepaalde type aandoeningen, kan een langere behandelingsduur nodig zijn tot ongeveer een maand.\nBiograstim en beenmergtransplantatie De normale aanvangsdosering is 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nBijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 60 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.\nGewoonlijk ontvangt u uw eerste dosis Biograstim tenminste 24 uur na uw chemotherapie, maar binnen 24 uur voor het krijgen van uw beenmergtransplantatie.\nUw arts zal uw bloed dagelijks testen om te zien hoe goed de behandeling aanslaat en om de dosering te vinden die het beste is voor u.\nDe behandeling zal worden gestaakt wanneer de witte cellen in uw bloed een bepaald aantal hebben bereikt.\nBiograstim en ernstige chronische neutropenie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,5 en 1,2 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag, in een enkele dosering of gedeelde doseringen.\nUw arts zal uw\n57 bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling aanslaat en om de juiste dosering voor u te vinden.\nEr is een langdurige behandeling nodig met Biograstim voor neutropenie.\nBiograstim en neutropenie bij patiënten met HIV-infectie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,1 en 0,4 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nUw arts zal uw bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling werkt.\nWanneer het aantal witte bloedcellen in uw bloed terug zijn op hun normale niveau, dan kan de doseringsfrequentie terug worden gebracht tot minder dan één keer per dag.\nUw arts zal uw bloed regelmatig blijven testen en zal u de juiste dosering adviseren.\nEr kan een langdurige behandeling nodig zijn met Biograstim om een normaal aantal witte bloedcellen in uw bloed te houden.\nBiograstim en Perifere Bloed Stamcel Mobilisatie Als u stamcellen doneert voor uzelf, dan is de gebruikelijke dosering 0,5 miljoen tot 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nDe behandeling met Biograstim zal tot 2 weken duren en in uitzonderlijke gevallen langer.\nUw arts zal uw bloed in de gaten houden om het beste moment te bepalen om de stamcellen te verzamelen.\nWanneer u stamceldonor bent voor een ander, dan is de normale dosering 1 miljoen eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.\nDe behandeling met Biograstim zal 4 tot 5 dagen duren.\nWijze van gebruik Dit geneesmiddel wordt door injectie gegeven, ofwel via een intraveneus infuus (druppelinfuus), ofwel in het weefsel net onder de huid.\nDit heet een subcutane (SC) injectie.\nAls u dit geneesmiddel gebruikt door subcutane injectie, dan kan uw arts voorstellen dat u leert hoe u uwzelf de injecties kunt geven.\nUw arts of verpleegkundige zal u instructies geven hoe u dit moet doen.\nProbeer niet uzelf te injecteren zonder deze training.\nEen deel van de informatie die u nodig heeft wordt gegeven aan het eind van deze bijsluiter, maar voor een correcte behandeling van uw aandoening heeft u een nauw contact en voortdurende overeenstemming met uw arts nodig.\nIedere voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik.\nWat u moet doen als u meer van Biograstim heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Biograstim heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Biograstim te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten injectie in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Biograstim Raadpleeg uw arts voordat u stopt met het gebruik van Biograstim.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Biograstim bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\nOnbekend:\nmeer dan 1 op de 10 gebruikers meer dan 1 op de 100 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 10 meer dan 1 op de 1000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 100 meer dan 1 op de 10.000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 1000 minder dan 1 op de 10.000 gebruikers kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\n58 Allergie-achtige reacties op filgrastim, inclusief huiduitslag, gezwollen gedeelten van de huid die jeuken en anaphylaxie (zwakte, daling van de bloeddruk, moeilijke ademhaling en zwelling van het gezicht) zijn gerapporteerd.\nAls u denkt dat u dit type reactie heeft, stop dan met uw Biograstim injectie en zoek onmiddellijk medische hulp.\nEen vergrote milt en zeldzame gevallen van miltscheuring zijn gemeld.\nIn enkele gevallen was de miltscheuring fataal.\nHet is belangrijk om uw arts onmiddellijk te raadplegen, wanneer u pijn in de linkerbovenzijde van uw buik of in de linkerschouder heeft, omdat dit verband kan houden met een probleem met uw milt.\nHet is ook erg belangrijk dat u uw arts raadpleegt als u denkt dat u een infectie heeft.\nEr zijn veel manieren waarop een infectie zich kan uiten.\nU moet letten op een temperatuur van 37,8 ° C of hoger, rillen of andere signalen van een infectie, zoals huiduitslag, keelpijn, diarree, oorpijn, moeilijk of pijnlijk ademen of problemen zoals hoesten of piepen.\nDeze verschijnselen kunnen signalen zijn van ernstige bijwerkingen aan de longen, zoals longontsteking en het zogenaamde â Respiratory Distress Syndromeâ bij volwassenen, die fataal kunnen zijn.\nAls u koorts heeft of één van deze verschijnselen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts en ga direct naar uw ziekenhuis.\nAls u sikkelcelanemie heeft, zorg dan dat uw arts dit weet voordat u begint met het gebruik van Biograstim.\nSommige patiënten met sikkelcelziekte die filgrastim gebruikten, kregen een sikkelcelcrisis.\nAls een veelvoorkomende bijwerking kan filgrastim botpijn en spierpijn veroorzaken.\nVraag uw arts welk geneesmiddel u kunt nemen om u hiermee te helpen.\nU kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen:\n- een vermindering van het aantal witte bloedcellen die de huid bleek kunnen maken en zwakte of\nbuiten adem zijn kunnen veroorzaken, of een vermindering van het aantal bloedplaatjes wat de kans op bloedingen of kneuzingen verhoogd of een verhoogde spiegel van witte bloedcellen veroorzaakt.\n- verhoogde waarden van bepaalde lever- of bloedenzymen, hoge bloedspiegels van urinezuur,\nlage bloedspiegels van glucose.\n- hoofdpijn\n- voorbijgaande lage bloeddruk, bloedvataandoeningen (zie pijn, roodheid en zwelling van de\nledematen kunnen veroorzaken)\n- bloedneus, hoesten, keelpijn\n- zich misselijk voelen, braken, verstoppping, diarree, verlies van eetlust, pijnlijke ontsteking en\nzweervorming van de slijmvliezen in het maagdarmkanaal (mucositis)\n- pijn of moeilijkheden bij het plassen (zeer zelden), bloed in de urine, eiwit in de urine\n- vergrote lever\n- ontsteking van de bloedvaten, vaak met huiduitslag (zeer zelden); het voorkomen van\ndonkerrode verheven pijnlijke beschadigingen op de ledematen (soms het gezicht en de nek) in combinatie met koorts (het syndroom van Sweet, zeer zelden); haaruitval; pijn op de injectieplaats; huiduitslag\n- gewrichtpijn, pijn in de borst, het erger worden van reumatische aandoeningen, verlies van\ncalcium uit de botten\n- moeheid, algemene zwakte, niet-gespecificeerde pijn.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U Biograstim\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n59 Gebruik Biograstim niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de voorgevulde spuit na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2Ë C - 8Ë C).\nGebruik Biograstim niet als u merkt dat deze troebel is of dat er deeltjes in de oplossing zitten.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Biograstim\n- Het werkzame bestanddeel is filgrastim.\nIedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60\nmiljoen internationale eenheden [MIU] (600 microgram) filgrastim Biograstim 30 MIU/0,5 ml:\nIedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml oplossing.\nBiograstim 48 MIU:\nIedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml oplossing.\n- De andere bestanddelen zijn: natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water\nvoor injectie.\nU vindt gedetailleerde informatie over het ingrediënt sorbitol (een suiker) in rubriek 2, onder het kopje â Belangrijke informatie over enkele ingrediënten van Biograstimâ.\nHoe ziet Biograstim er uit en wat is de inhoud van de verpakking Biograstim is een oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit.\nBiograstim is een heldere en kleurloze oplossing.\nIedere voorgevulde spuit bevat 0,5 ml of 0,8 ml oplossing.\nBiograstim wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten of multipacks van 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten.\nNiet alle verpakkingen worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen CT Arzneimittel GmbH Lengeder StraÃe 42a D-13407 Berlin Duitsland info@ct-arzneimittel.de\nFabrikant Merckle Biotec GmbH Dornierstrasse 10 D-89079 Ulm Duitsland\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nINFORMATIE OM UWZELF TE INJECTEREN\nDeze rubriek bevat informatie hoe u uwzelf een injectie Biograstim kan geven.\nHet is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren totdat u een speciale training door uw arts of verpleegkundige heeft gehad.\nHet is tevens belangrijk dat u de spuit met naald weggooit in een speciale naalddichte container.\nAls u zich onzeker voelt over het toedienen van de injectie of als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.\n60 Hoe injecteer ik Biograstim bij mezelf?\nU zult zichzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.\nDit noemt men een subcutane injectie.\nU heeft uw injecties iedere dag op dezelfde tijd nodig.\nBenodigdheden waarover u moet beschikken Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:\n- een voorgevulde spuit Biograstim,\n- alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars,\n- een naalddichte container (plastic container die door het ziekenhuis of de apotheek ter\nbeschikking wordt gesteld) zodat u de gebruikte spuiten veilig kunt weggooien.\nWat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Biograstim kan toedienen?\n1.\nProbeer elke dag op ongeveer dezelfde tijd uzelf de injectie toe te dienen.\n2.\nNeem de voorgevulde spuit Biograstim uit de koelkast.\n3.\nControleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP.).\nGebruik de spuit niet als de datum van de laatste dag van de aangeduide maand overschreden is.\n4.\nControleer hoe Biograstim eruitziet.\nHet moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn.\nAls er deeltjes in zitten mag u het product niet gebruiken.\n5.\nVoor een comfortabelere injectie kunt u de voorgevulde spuit 30 minuten voorafgaande aan de injectie uit de koelkast halen om op kamertemperatuur te brengen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden.\nWarm op geen enkele andere manier Biograstim op (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).\n6.\nHaal niet de beschermkap van de spuit totdat u klaar bent om te injecteren.\n7.\nWas uw handen goed.\n8.\nZoek een comfortabele goed verlichte plaats en plaats alles wat u nodig heeft binnen handbereik (de Biograstim voorgevulde spuit, alcoholdoekjes en de naalddichte container).\nHoe bereid ik mijn Biograstim injectie?\nVoordat u Biograstim injecteert, moet u het volgende doen:\n1.\nNeem de romp van de spuit en neem voorzichtig de beschermkap van de naald, zonder deze te draaien.\nTrek rechtuit zoals te zien in afbeelding 1 en 2.\nRaak de naald niet aan en druk niet op de zuiger.\n1\n2\n2.\nHet kan zijn dat u een kleine luchtbel in de voorgevulde spuit ziet.\nAls er luchtbellen zichtbaar zijn, tik dan voorzichtig met uw vingers op de spuit, totdat de luchtbellen opstijgen naar de top\n61 van de spuit.\nVerwijder, terwijl u de spuit rechtop houdt, de lucht uit de spuit door de zuiger omhoog te drukken.\n3.\nDe spuit heeft een schaal op de romp.\nDuw de zuiger in totdat het aantal (ml) op de spuit overeen komt met de dosering van Biograstim die uw arts u heeft voorgeschreven.\n4.\nControleer opnieuw of de juiste dosering Biograstim in de spuit aanwezig is.\n5.\nU kunt nu de voorgevulde spuit gebruiken.\nWaar moet ik de injectie toedienen?\nDe meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn:\n- het bovendeel van uw dijen; en\n- de buik, met uitzondering van de zone rond de navel (zie afbeelding 3).\n3\n4\nAls iemand anders u injecteert, dan kan ook de achterkant van uw armen worden gebruikt (zie afbeelding 4).\nHet is een beter om de injectieplaats iedere dag te veranderen zodat u geen irritatie krijgt op een bepaalde plaats.\nHoe dien ik mijn injectie toe?\n1.\nDesinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen (zie afbeelding 5).\n2.\nBreng de naald volledig in de huid zoals uw arts of verpleegkundige u dat heeft laten zien (zie afbeelding 6).\n3.\nTrek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.\nAls u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats inbrengen.\n4.\nSpuit de vloeistof langzaam en gelijkmatig in en houd hierbij nog steeds de huid vast.\n5.\nInjecteer alleen de dosis die uw arts u heeft voorgeschreven.\n6.\nNadat de vloeistof is ingespoten, trekt u de spuit terug en laat u de huid los.\n7.\nGebruik iedere spuit maar voor één injectie.\nU mag de hoeveelheid Biograstim die nog in de spuit achterblijft niet meer gebruiken.\n62 5\n6 Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.\nVerwijdering van de gebruikte spuiten\n- Plaats de beschermkap niet terug op de naald van de gebruikte naalden.\n- Gooi de gebruikte spuiten weg in de naalddichte container en plaats deze buiten het bereik en\nhet zicht van kinderen.\n- Verwijder de volle naalddichte container volgens de aanwijzingen van uw arts, verpleegkundige\nof apotheker.\n- Gooi de gebruikte spuiten nooit weg bij het normale huisafval.\nDE VOLGENDE INFORMATIE IS ALLEEN BEDOELD VOOR MEDEWERKERS UIT DE GEZONDHEIDSZORG\nBiograstim bevat geen conserveringsmiddelen.\nMet het oog op mogelijke risicoâ s op microbiologische contaminatie zijn Biograstim spuiten alleen voor eenmalig gebruik.\nHet onbedoeld blootstellen aan temperaturen onder nul, beïnvloed de stabiliteit van Biograstim niet negatief.\nBiograstim dient niet te worden verdund met natriumchloride.\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve de geneesmiddelen die hieronder worden genoemd.\nVerdund filgrastim kan worden geabsorbeerd aan glas en kunststofmaterialen, wanneer het niet verdund wordt zoals hieronder wordt genoemd.\nIndien nodig kan Biograstim worden opgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.\nVerdunning naar een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 μ g) per ml wordt in geen enkel geval aangeraden.\nDe oplossing dient voor gebruik visueel te worden geïnspecteerd.\nAlleen heledere oplossingen zonder deeltjes dienen te worden gebruikt.\nBij patiënten die behandeld worden met filgrastim die wordt verdund tot concentraties beneden de 1,5 MIU (15 μ g) per ml, humaan serumalbumine (HSA) dient te worden toegevoegd tot een concentratie van 2 mg/ml.\nVoorbeeld:\nBij een uiteindelijk injectievolume van 20 ml, dient de totale dosis filgrastim van minder dan 30 MIU (300 μ g) te worden gegeven met de toevoeging van 0,2 ml van 200 mg/ml (20%) humane serumalbumineoplossing.\nOpgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, Biograstim is verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics, inclusief PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.\n63 Na verdunnen:\nChemische en fysische in-use stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond voor 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nWanneer het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan zijn de lengte en de wijze van bewaren tot gebruik voor het risico van de gebruiker en dienen deze normaalgesproken niet langer te zijn dan 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C, tenzij de oplossing heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n64\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"biograstim"}}},{"rowIdx":56,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/502\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBONDENZA (voorheen Ibandroninezuur Roche)\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Bondenza?\nBondenza is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.\nBondenza is verkrijgbaar in de vorm van witte, langwerpige tabletten (150 mg) en als oplossing voor injectie (3 mg).\nWanneer wordt Bondenza voorgeschreven?\nBondenza wordt gebruikt om osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) te behandelen bij vrouwen na de menopauze die een verhoogd risico op botfracturen (breuken) vertonen.\nIn studies is het effect ervan ten aanzien van vermindering van het risico op breuken van de wervelkolom aangetoond; het effect ervan op het risico van femurhalsfracturen (breuken van de bovenkant van het dijbeen) is echter niet vastgesteld.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Bondenza gebruikt?\nBondenza wordt hetzij in tabletvorm via de mond ingenomen, hetzij via intraveneuze injectie (inspuiting in een ader) toegediend.\nWanneer de tablet wordt gebruikt, is de dosis één tablet per maand.\nDe tabletten dienen steeds na een nacht vasten en één uur voor enig eten en drinken (met uitzondering van water) met een groot glas water te worden ingenomen.\nHij/zij mag gedurende één uur na inname van de tablet niet gaan liggen.\nDe injectiedosis bedraagt één dosis van 3 mg, om de drie maanden.\nPatiënten die Bondenza gebruiken moeten eveneens vitamine D en calciumsupplementen innemen als de opname hiervan via hun voedselregime onvoldoende is.\nHet gebruik van Bondenza bij patiënten met ernstige nierklachten wordt afgeraden.\nHoe werkt Bondenza?\nOsteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.\nDe botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.\nOsteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.\nIbandroninezuur, de werkzame stof van Bondenza, is een bisfosfonaat.\nDeze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.\nDit geeft aanleiding tot minder botverlies.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe is Bondenza onderzocht?\nBondenza is in drie hoofdstudies met vrouwen met osteoporose onderzocht.\nIn de eerste studie werd bij bijna 3 000 vrouwen Bondenza (in de vorm van tabletten van 2,5 mg, eenmaal daags ingenomen) vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) en werd nagegaan hoeveel nieuwe wervelbreuken de patiënten over een periode van 3 jaar kregen.\nIn de twee andere studies werden de eenmaal per maand ingenomen tabletten van 150 mg (1 609 patiënten) en de injectievorm (1 395 patiënten) vergeleken met de eenmaal daags ingenomen tablet van 2,5 mg.\nIn het kader van de studies werd twee jaar lang de verandering in dichtheid van de botten (wervelkolom, heup) bestudeerd.\nEr zij op gewezen dat de in de studie gebruikte, eenmaal daags in te nemen tabletten van 2,5 mg niet langer toegestaan zijn.\nWelke voordelen bleek Bondenza tijdens de studies te hebben?\nIn de eerste studie verminderde de dagelijkse behandeling met Bondenza 2,5 mg tabletten het risico van nieuwe wervelfracturen met 62% ten opzichte van de placebo.\nUit de twee andere studies bleek dat de maandtablet van 150 mg en de injecties effectiever waren dan de dagtablet van 2,5 mg in termen van toename van de botdichtheid van de wervelkolom en de heup.\nOver een periode van twee jaar genomen nam de botdichtheid van de wervelkolom met 7% toe bij inname van de maandtabletten en met 6% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 5% bij inname van de dagtabletten.\nDe botdichtheid van de heup nam met 4% toe bij inname van de maandtabletten en met 3% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 2% bij inname van de dagtabletten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Bondenza in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van de tabletten (vastgesteld bij 1 tot 10 van 100 patiënten) zijn gastritis (ontsteking van de maagwand), diarree, buikpijn, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), misselijkheid, griepachtige symptomen, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en stijfheid in spieren en gewrichten.\nBij de injectie wordt eveneens bij 1 tot 10 op 100 patiënten constipatie, hoofd- en rugpijn gezien.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Bondenza.\nBondenza mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of enig ander bestanddeel van het middel.\nEvenmin bij patiënten met hypocalciëmie (een laag calciumgehalte in het bloed).\nDe behandeling met Bondenza kan gepaard gaan met osteonecrose van de kaak (afsterven van het kaakbeenweefsel) en voorzichtigheid is geboden bij patiënten die het geneesmiddel krijgen en een tandbehandeling ondergaan.\nWaarom is Bondenza goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is van oordeel dat de voordelen van Bondenza groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bondenza.\nOverige informatie over Bondenza:\nDe Europese Commissie heeft op 23 februari 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ibandroninezuur Roche verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nDe naam van het geneesmiddel werd op 18 augustus 2004 veranderd in Bondenza.\nOp 23 februari 2009 werd de handelsvergunning verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Bondenza.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/03/266/003 EU/1/03/266/004\nBondenza Bondenza\n150 mg 150 mg\nFilmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten\nOraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC)\n1 tablet 3 tabletten\nEU/1/03/266/005 EU/1/03/266/006\nBondenza Bondenza\n3 mg 3 mg\nOplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nIntraveneus Voorgevulde spuit (glas) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas)\n3 ml (1 mg/ml) 3 ml (1 mg/ml)\n1 voorgevulde spuit 4 voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondenza 150 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 162,75 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm en met op de ene kant de markering â ingBNVAâ en op de andere kant de markering â 150â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).\nEen reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering:\nDe aanbevolen dosis is één 150 mg filmomhulde tablet per maand.\nDe tablet dient bij voorkeur elke maand op dezelfde datum ingenomen te worden.\nBondenza dient ingenomen te worden na een nacht vasten (tenminste 6 uur) en 1 uur vóór het eerste voedsel of het eerste drinken (anders dan water) van de dag (zie rubriek 4.5) en voordat andere orale geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) ingenomen worden:\nIndien een dosis vergeten is, dient de patiënt geïnstrueerd te worden om 1 tablet Bondenza 150 mg in te nemen de ochtend nadat de vergeten dosis werd herinnerd, tenzij de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is.\nPatiënten dienen vervolgens hun dosis eens per maand in te nemen op de oorspronkelijk geplande datum.\nIndien de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is, dienen patiënten te wachten tot hun volgende dosis en dienen ze vanaf dan 1 tablet per maand in te nemen zoals oorspronkelijk gepland.\nPatiënten mogen geen 2 tabletten in dezelfde week innemen.\nPatiënten dienen aanvullend calcium en/of vitamine D te krijgen indien de opname via het dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).\nSpeciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij de creatinineklaring groter of gelijk is aan 30 ml/min.\n2 Bondenza wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min vanwege de beperkte klinische ervaring (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nPatiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\nOuderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2)\nPediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bondenza bij kinderen, en Bondenza is niet onderzocht in de pediatrische populatie.\nWijze van toediening:\nVoor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen in hun geheel met een glas leidingwater (180 tot 240 ml) te worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop zit of staat.\nNa de inname van Bondenza mogen patiënten gedurende 1 uur niet gaan liggen.\nLeidingwater is de enige vloeistof waarmee Bondenza ingenomen mag worden.\nHoud er rekening mee dat sommige soorten mineraalwater een hogere concentratie calcium kunnen bevatten en daarom niet gebruikt mogen worden.\nPatiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke orofaryngeale ulceratie.\n4.3 Contra-indicaties\n- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)\n- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nMaagdarmstelselaandoeningen Bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.\nDaarom moeten patiënten, vooral degenen met in de anamnese een verlengde passagetijd door de slokdarm, bijzondere aandacht besteden aan de doseringsinstructies en in staat zijn deze op te volgen.\n(zie rubriek 4.2).\nArtsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.\nPatiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bondenza en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.\nOmdat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en bisfosfonaten beide geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening.\nHypocalciëmie Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondenza.\nAndere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te zijn.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nNierfunctiestoornis Vanwege de beperkte klinische ervaring wordt Bondenza niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2).\n3 Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\nGalactose-intolerantie Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn het algemeen wordt de orale biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur verlaagd in de aanwezigheid van voedsel.\nIn het bijzonder producten die calcium of andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer), inclusief melk, bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bondenza, wat overeenkomt met de bevindingen in dierstudies.\nDaarom dienen patiënten â s nachts (tenminste 6 uur) te vasten vóór de inname van Bondenza en te blijven vasten gedurende 1 uur na de inname van Bondenza (zie rubriek 4.2).\nCalciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bondenza.\nDaarom dienen patiënten geen andere orale geneesmiddelen in te nemen gedurende tenminste 6 uur voor de inname van Bondenza en gedurende 1 uur volgend op de inname van Bondenza.\nMetabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.\nVerder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bij therapeutische geneesmiddelconcentraties bepaald) en daarom is er een kleine mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.\nDe secretieroute lijkt niet de bekende zuur en basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.\nTijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549), bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal bij patiënten die gelijktijdig aspirine of NSAIDs gebruikten, na één en na twee jaar gelijk te zijn bij patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks of Bondenza 150 mg eens per maand innamen.\nVan de meer dan 1500 patiënten opgenomen in studie BM 16549 (vergelijk van het maandelijkse met het dagelijkse ibandroninezuur doseerschema), gebruikten na één en na twee jaar respectievelijk 14% en 18% histamine-(H2-)blokkers of protonpomp-remmers.\nBinnen deze groep bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal gelijk bij patiënten behandeld met Bondenza 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\n4 Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en postmenopauzale vrouwen veroorzaakt intraveneuze toediening van ranitidine een toename in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur van ongeveer 20%, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde zuurgraad van de maag.\nAangezien deze toename binnen de normale spreiding van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur ligt, wordt een dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht wanneer Bondenza toegediend wordt met H2- antagonisten of andere actieve stoffen die de pH in de maag verhogen.\nFarmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid aangetoond van een mogelijke interactie met tamoxifen of hormoon substitutietherapie (oestrogeen).\nEr werd geen interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening met melfalan / prednisolon bij patiënten met multipel myeloom.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nBondenza mag tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden.\nBorstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.\nBondenza mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen De veiligheid van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de cruciale studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF 4411).\nHet totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.\nHet totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d.w.z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de cruciale studie (MF 4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.\nTijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549) bleken de veiligheidsprofielen van Bondenza 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks overeen te komen.\nHet aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 22,7% en 25,0% voor Bondenza 150 mg eens per maand en 21,5% en 22,5% voor ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks na één en twee jaar respectievelijk.\nDe meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.\nIn de meeste gevallen werd de therapie niet beëindigd.\nTabel 1 en tabel 2 laten een overzicht zien van bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 1% van de patiënten die behandeld werden met ofwel Bondenza 150 mg eens per maand of 2,5 mg dagelijks in studie BM 16549 danwel bij patiënten behandeld met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in studie MF 4411.\nDe tabellen geven de bijwerkingen weer die in de 2 studies met een hogere incidentie voorkwamen dan bij de met placebo behandelde patiënten in studie MF 4411.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 zijn weergegeven in tabel 1 en de cumulatieve gegevens over 2 jaar uit studie BM 16549 zijn weegegeven in tabel 2.\n5 Tabel 1:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411\nGegevens na 1 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen\nBondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastro-oesophageale reflux\n0,5 1,0\n0,4 0,1\nDiarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Flatulentie Zenuwstelsel- aandoeningen\n2,5 1,8 3,5 2,8 3,3 5,8 3,3 3,5 0,5 1,0\n1,4 1,0 2,1 2,9 4,3 2,9 1,8 2,3 0,4 0,7\nHoofdpijn Algemene aandoeningen\n0,8 1,5\n0,8 0,6\nGriepachtige ziekteverschijnselen *\n3,3 0,3\n0,3 0,2\nVermoeidheid Skeletspierstelsel- aandoeningen\n1,0 0,3\n0,3 0,4\nArtralgie Myalgie Huidaandoeningen\n1,0 0,3 1,5 0,3\n0,4 0,4 1,8 0,8\nRash MedDRA versie 6.1\n0,8 1,0\n1,2 0,7\n* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bondenza 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.\nTabel 2:\nCumulatieve vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411\nCumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen\nBondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\n6\nCumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking\nBondenza ibandroninezuur 150 mg eens per 2,5 mg dagelijks maand (N=395) (N=396) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastritis Gastro-oesophageale reflux\n1,0 0,3 0,8 1,0\n0,7 0,5 0,5 0,1\nOesophagitis Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Zenuwstelsel- aandoeningen\n0 1,0 2,5 2,0 4,0 3,0 4,0 6,3 3,0 3,5\n0,5 0,4 1,4 1,0 2,1 2,9 4,0 2,7 1,8 2,3\nHoofdpijn Algemene aandoeningen\n0,8 1,5\n0,8 0,6\nGriepachtige ziekteverschijnselen * Skeletspierstelsel- aandoeningen\n3,3 0,3\n0,3 0,2\nSpierkramp Pijn aan skeletspieren Artralgie Myalgie\n0,5 1,0 1,0 0,5 1,0 0,5 1,5 0,3\n0,1 0,4 0 0 0,4 0,4 1,8 0,8\nStijfheid van skeletspieren Huidaandoeningen\n1,\n0 0 0\nRash MedDRA versie 7.1\n0,8\n1,0\n1,2\n0,7\n* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bondenza 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.\nBijwerkingen voorkomend met een frequentie van 1% of minder\nDe volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4411 die vaker voorkwamen bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks dan bij placebo en bijwerkingen gemeld in studie BM 16549 die vaker voorkwamen bij Bondenza 150 mg eens per maand dan bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:\nSoms (1/100- 1/1.000) Maagdarmstelselaandoeningen:\ngastritis, oesophagitis inclusief slokdarmulceraties en stricturen, braken dysfagie\nZenuwstelselaandoeningen:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nduizeligheid rugpijn\n7 Zelden (1/1.000 â 1/10.000) Maagdarmstelselaandoeningen:\nImmuunsysteemaandoeningen:\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nduodenitis overgevoeligheidsreacties angio-oedeem, gezichtsoedeem, urticaria\nIn de â eens per maand-doseringâ studie waren patiënten opgenomen met gastro-intestinale aandoeningen in de anamnese, inclusief patiënten met ulcera peptica zonder recente bloedingen of ziekenhuisopname en patiënten met behandelde dyspepsie of reflux.\nDe incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal verschilde bij de met 150 mg eens per maand behandelde patiënten niet vergeleken met de met 2,5 mg dagelijks behandelde patiënten.\nLaboratoriumonderzoeken:\nIn de 3 jaar durende cruciale studie met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (MF 4411) was er geen verschil in vergelijking met placebo voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nier-dysfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.\nTussen de groepen in studie BM 16549 werd eveneens geen verschil gezien één jaar en twee jaar na aanvang.\nPost-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondenza.\nEchter gebaseerd op de kennis van de klasse van stoffen, kan orale overdosering resulteren in bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal (zoals maagklachten, dyspepsie, oesophagitis, gastritis of ulceraties) of hypocalciëmie.\nOm Bondenza te binden, dienen melk of antacida gegeven te worden en bijwerkingen moeten symptomatisch behandeld worden.\nVanwege het risico van slokdarmirritaties mag braken niet opgewekt worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBisfosfonaten, ATC-code:\nM05B A06\nWerkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat, behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.\nHet interfereert niet met de osteoclast aanmaak.\nIbandroninezuur resulteert in een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van het verminderen van toegenomen botturnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.\nFarmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nBij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.\nDiermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van\n8 de osteoclastactiviteit.\nBij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.\nZowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervals) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte zelfs bij doses in het toxische gebied.\nBij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse en intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur vastgesteld in een klinische studie (MF 4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.\nIn diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).\nIn een fase 1 bio-equivalentiestudie, uitgevoerd met 72 postmenopauzale vrouwen die in totaal 4 doses 150 mg oraal om de 28 dagen toegediend kregen, werd inhibitie van serum CTX al 24 uur na de eerste dosis gezien (mediane inhibitie 28%), met een mediane maximale inhibitie (69%) 6 dagen later.\nNa de derde en vierde dosis was 6 dagen na inname de mediane maximale inhibitie 74%, met verlaging tot een mediane inhibitie van 56% 28 dagen na de vierde dosis.\nIndien niet verder gedoseerd wordt, vermindert de suppressie van biochemische markers van botresorptie.\nKlinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.\nBondenza 150 mg eens per maand\nBotmineraaldichtheid (BMD) Bondenza 150 mg eens per maand bleek minstens even effectief in het verhogen van de BMD als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een 2 jaar durende, dubbelblinde, multicenter studie (BM 16549) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 SD bij aanvang).\nDit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).\nTabel 3:\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM 16549\nGegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM 16549\nGegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM 16549\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI]\nBondenza ibandroninezuur 2,5 mg 150 mg eens per dagelijks maand (N=318) (N=320)\nibandroninezuur Bondenza 2,5 mg dagelijks 150 mg eens (N=294) per maand (N=291)\nLumbale wervelkolom L2- 3,9 [3,4 - 4,3] L4 BMD\n4,9 [4,4 - 5,3]\n5,0 [4,4 - 5,5]\n6,6 [6,0 - 7,1]\nTotale heup BMD 2,0 [1,7 - 2,3] Femurhals BMD 1,7 [1,3 - 2,1] Trochanter BMD 3,2 [2,8 - 3,7]\n3,1 [2,8 - 3,4] 2,2 [1,9 - 2,6] 4,6 [4,2 - 5,1]\n2,5 [2,1 - 2,9] 1,9 [1,4 - 2,4] 4,0 [3,5 - 4,5]\n4,2 [3,8 - 4,5] 3,1 [2,7 - 3,6] 6,2 [5,7 - 6,7]\nVerder bleek Bondenza 150 mg eens per maand voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p=0,002, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.\nEén jaar na aanvang (primaire analyse) bleek 91,3% (p=0,005) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen, een lumbale wervelkolom BMD toename te hebben boven of gelijk aan de\n9 uitgangswaarde (BMD responders), vergeleken met 84,0% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen.\nTwee jaar na aanvang bleek 93,5% (p=0,004) en 86,4% van de patiënten die respectievelijk Bondenza 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.\nVoor totale heup BMD, had een jaar na aanvang 90,0% (p < 0,001) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 76,7% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen een totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.\nTwee jaar na aanvang had 93,4% (p < 0,001) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 78,4% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.\nIndien een stringenter criterium wordt gehanteerd, waarbij lumbale wervelkolom en totale heup BMD gecombineerd worden, bleek een jaar na aanvang 83,9% (p < 0,001) en 65,7% van de patiënten die respectievelijk Bondenza 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.\nTwee jaar na aanvang voldeden 87,1% (p < 0,001) en 70,5% van de respectievelijk 150 mg eens per maand en 2,5 mg dagelijks groep aan dit criterium.\nBiochemische markers van botturnover Een klinisch significante reductie van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten, dat wil zeggen na 3, 6, 12 en 24 maanden.\nEen jaar na aanvang (primaire analyse) waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 76% voor de Bondenza 150 mg eens per maand dosering en - 67% voor de ibandroninezuur 2,5 mg dagelijkse dosering.\nTwee jaar na aanvang was de mediane relatieve verandering - 68% en - 62% voor respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering.\nEen jaar na aanvang werden 83,5% (p=0,006) van de patiënten die Bondenza 150 mg eens per maand ontvingen en 73,9% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, geïdentificeerd als responders (gedefinieerd als een vermindering ⥠50% ten opzichte van de uitgangwaarde).\nTwee jaar na aanvang werden 78,7% (p=0,002) en 65,6% van de patiënten geïdentificeerd als responders in respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering groepen.\nGebaseerd op de resultaten van studie BM 16549 wordt verwacht dat Bondenza 150 mg eens per maand minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks\nIn de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF 4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).\nIn deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.\nIbandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.\nAan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom 2 tot 5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.\nAlle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.\nDe werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.\nDit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.\nEen relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0.0006).\nEr werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).\nHet anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.\nEr waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.\n10 De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% (p=0,011).\nHet sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).\nTabel 4:\nResultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI)\nPlacebo (N=974)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n62% (40,9; 75,1)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n9,56% (7,5; 11,7)\n4,68% (3,2; 6,2)\nRelatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n49% (14,03; 69,49)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar\n5,33% (3,73; 6,92) 1,26% (0,8; 1,7)\n2,75% (1,61; 3,89) 6,54% (6,1; 7,0)\nBMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n-0,69% (-1,0; -0,4)\n3,36% (3,0; 3,7)\nHet effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5.\nDe vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.\nTabel 5:\nResultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde\nPlacebo (N=587)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n59% (34,5; 74,3)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n12,54% (9,53; 15,55)\n5,36% (3,31; 7,41)\nRelatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n50% (9,49; 71,91)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar\n6,97% (4,67; 9,27) 1,13% (0,6; 1,7)\n3,57% (1,89; 5,24) 7,01% (6,5; 7,6)\nBMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n-0,70% (-1,1; -0,2)\n3,59% (3,1; 4,1)\nVoor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.\nDagelijkse behandeling met 2,5 mg resulteerde in toenemende verhoging van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet\n11 Drie-jaars wervelkolom BMD toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.\nToenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.\nBiochemische markers van de botturnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot pre-menopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden.\nEen klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.\nVolgend op het stoppen van de behandeling, is er een terugkeer tot de pathologische snelheid van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose van voor de behandeling.\nDe histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar van behandeling van post-menopauzale vrouwen vertoonden bot van normale kwaliteit en geen indicatie van een mineralisatie defect.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.\nAbsorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmstelsel treedt snel op na orale toediening en plasmaconcentraties nemen op een dosis-proportionele wijze toe tot 50 mg orale inname; boven deze dosis werden meer dan dosis-proportionele toenames waargenomen.\nMaximale waargenomen plasmaconcentraties werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.\nDe mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel of dranken (anders dan leidingwater) ingenomen wordt.\nDe biologische beschikbaarheid neemt met ongeveer 90% af wanneer ibandroninezuur wordt toegediend met een standaard ontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.\nEr is geen betekenisvolle afname in biologische beschikbaarheid op voorwaarde dat ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.\nZowel de biologische beschikbaarheid als de BMD toenames zijn geringer wanneer voedsel of dranken binnen 60 minuten na inname van ibandroninezuur ingenomen worden.\nDistributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke eliminatie distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische geneesmiddel-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nMetabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.\nEliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nHet niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de faeces.\nDe spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, maar de klaarblijkelijke eliminatie halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.\nAangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.\nVroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.\nTotale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale\n12 klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nHet verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.\nFarmacokinetiek in bijzondere klinische situaties\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met verstoorde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende maten van verstoorde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring gelijk of groter dan 30 ml/ min), zoals aangetoond in studie BM 16549, waar de meerderheid van de patiënten een milde tot matig verstoorde nierfunctie had.\nPersonen met ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, wordt Bondenza bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur werd niet beoordeeld bij patiënten met eindstadium nierziekte die onder controle gehouden wordt op een andere manier dan door hemodialyse.\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur bij deze patiënten is onbekend en ibandroninezuur dient onder deze omstandigheden niet gebruikt te worden.\nPatiënten met verstoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nOuderen In een multivariatieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierfunctiestoornis).\nPediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondenza bij deze leeftijdsgroepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxische effecten bij dieren, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden uitsluitend waargenomen bij honden bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.\nMutageniteit / Carcinogeniteit:\nEr zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.\n13 Reproductietoxiciteit:\nEr was geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij oraal behandelde ratten en konijnen en er waren geen bijwerkingen op de ontwikkeling van F1 nakomelingen bij ratten bij een geëxtrapoleerde blootstelling van tenminste 35 maal boven de humane blootstelling.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat waren die bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.\nZe omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal anhydraat silica\nTabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBondenza 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (PVC/ PVDC) met 1 of 3 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n14 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 03/ 266/ 003 EU/ 1/ 03/ 266/ 004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23.02.2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\nDe concentratie ibandroninezuur in de oplossing voor injectie is 1 mg per ml.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).\nEen reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering:\nDe aanbevolen dosis van ibandroninezuur is 3 mg, toegediend als een intraveneuze injectie in 15-30 seconden, elke 3 maanden.\nPatiënten dienen aanvullend calcium en vitamine D te krijgen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).\nIndien een dosis gemist wordt, dient de injectie zodra het past, toegediend te worden.\nVervolgens dienen de injecties elke 3 maanden vanaf de datum van de laatste injectie toegediend te worden.\nSpeciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij het serumcreatinine lager is dan of gelijk is aan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of waarbij de creatinineklaring (gemeten of geschat) groter is dan of gelijk is aan 30 ml/ min.\nBondenza injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring (gemeten of geschat) lager dan 30 ml/ min, vanwege de beperkte klinische gegevens uit studies met zulke patiënten (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\nOuderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\n16 Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bondenza bij kinderen en Bondenza is niet onderzocht in de pediatrische populatie.\nWijze van toediening:\nVoor intraveneus gebruik.\nHet is vereist dat alleen intraveneus wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)\n- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nToedieningsfouten Het is belangrijk dat de Bondenza injectie uitsluitend intraveneus wordt toegediend.\nEr dient voor gezorgd te worden dat Bondenza injectie niet intra-arterieel of paraveneus wordt toegediend, aangezien dit weefselbeschadiging kan veroorzaken.\nHypocalciëmie Bondenza kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke afname van de serumcalciumwaarden veroorzaken.\nBestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór aanvang van de behandeling met Bondenza injectie.\nAndere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te worden voor met de behandeling met Bondenza injectie gestart wordt.\nAlle patiënten dienen een adequate aanvullende hoeveelheid calcium en vitamine D te krijgen.\nNierfunctiestoornis Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden tijdens de behandeling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring, wordt Bondenza injectie niet aanbevolen bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring lager dan 30 ml/ min (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).\nOsteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n17 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeneesmiddel-geneesmiddel interacties\nMetabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.\nVerder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties) en daarom is er een lage potentie voor interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.\nDe secretieroute lijkt niet de bekende zure of basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.\nFarmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben aangetoond dat er geen interactie plaatsvindt met tamoxifen of hormoonvervangende behandelingen (oestrogeen).\nNa gelijktijdige toediening met melfalan/ prednisolon bij patiënten met multipel myeloom werd geen interactie waargenomen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nBondenza mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nBorstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.\nBondenza mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van een orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags werd geëvalueerd bij 1251 patiënten, behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de registratie studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF4411).\nHet totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.\nHet totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d. w. z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de registratie studie (MF4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.\nTijdens de 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM16550) bleken de totale veiligheidsprofielen gelijkwaardig tussen de via intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg, 3-maandelijkse toediening en de dagelijkse dosis oraal toegediende ibandroninezuur 2,5 mg.\nHet totale aandeel van de patiënten die een bijwerking ondervonden, 26,0% en 28,6% Bondenza 3 mg injectie iedere 3 maanden en 20,4% en 22,6% voor de dagelijkse oraal ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg na één en twee jaar respectievelijk.\nDe meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.\nIn de meeste gevallen hadden de bijwerkingen niet tot gevolg dat de therapie werd beëindigd.\n18 Tabel 1 en tabel 2 geven een overzicht van bijwerkingen die na respectievelijk 1 en 2 jaar behandelen werden gezien tijdens de registratie fase III studie BM16550, gerapporteerd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie en gezien werden bij meer dan 1% van de met eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg of per intraveneuze injectie toegediende placebo plus oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg behandelde patiënten.\nBijwerkingen gemeld bij met Bondenza 3 mg injectie behandelde patiënten die met een frequentie gelijk aan of minder dan bij oraal behandelde patiënten gerapporteerd werden, zijn niet in het overzicht opgenomen.\nTabel 1 en 2 geven tevens de bijwerkingen weer die gezien werden bij patiënten die 3 jaar werden behandeld met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg tijdens de anti-fractuurstudie (MF4411).\nVoor beide studies zijn de bijwerkingen weergegeven met een hogere incidentie voorkwamen bij met ibandroninezuur behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten van de studie MF4411.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na één jaar behandelen en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.\n1-jaars gegevens uit studie BM16550\n3-jaars gegevens uit\nstudie MF 4411\nSysteem / Orgaan- klasse Bijwerking\nBondenza injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)\nOraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nPlacebo (N=975) Aant. meldingen\nMaagdarmstelsel- aandoeningen\nAant. meldingen (%)\nAant. meldingen (%)\n(%)\nGastritis Diarree Buikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen\n5 (1,1) 4 (0,9) 5 (1,1) 2 (0,4) 13 (2,8) 15 (3,2) 12 (2,6) 18 (3,9) 8 (1,7) 12 (2,6) 5 (1,1) 7 (1,5)\n7 (0,7) 14 (1,4) 21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)\n5 (0,5) 10 (1,0) 28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)\nSkeletmusculatuur betreffende pijn\n5 (1,1) 2 (0,4)\n-\n-\nArtralgie Myalgie Algemene aandoeningen\n11 (2,3) 4 (0,9) 8(1,7) 4 (0,9)\n4 (0,4) 18 (1,8)\n4 (0,4) 8 (0,8)\nGriepachtige symptomen*\n22 (4,7) 4 (0,9)\n3 (0,3)\n2 (0,2)\nVermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen\n5 (1,1) 2 (0,4)\n3 (0,3)\n4 (0,4)\nHoofdpijn Huidaandoeningen\n5 (1,1) 3 (0,6)\n8 (0,8)\n6 (0,6)\nRash\n4 (0,9) 3 (0,6)\n12 (1,2)\n7 (0,7)\n19 MedDRA version 7.0\n* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bondenza 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na twee jaar behandelen (cumulatieve gegevens) en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.\n2-jaars gegevens uit studie BM16550\n3-jaars gegevens uit\nstudie MF 4411\nSysteem / klasse Bijwerking\nOrgaan-\nBondenza injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)\nOraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nPlacebo (N=975) Aant. meldingen\nAant. meldingen (%)\nAant. meldingen (%)\n(%)\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Gastritis\n6 (1,3)\n4 (0,9)\n7 (0,7)\n5 (0,5)\nDiarree\n5 (1,1)\n3 (0,6)\n14 (1,4)\n10 (1,0)\nBuikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen\n17 (3,6) 14 (3,0) 8 (1,7) 5 (1,1)\n21 (4,5) 19 (4,1) 13 (2,8) 7 (1,5)\n21 40 18 3\n(2,1) (4,1) (1,8) (0,3)\n28 26 22 9\n(2,9) (2,7) (2,3) (0,9)\nSkeletmusculatuur betreffende pijn\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n-\n-\nArtralgie Myalgie Rugpijn Algemene aandoeningen\n13 (2,8) 8(1,7) 5 (1,1)\n4(0,9) 4 (0,9) 1 (0,2)\n4 (0,4) 18 (1,8) 3 (0,3)\n4 (0,4) 8 (0,8) 2 (0,2)\nGriepachtige symptomen*\n21 (4,5)\n4 (0,9)\n3 (0,3)\n2 (0,2)\nVermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n3 (0,3)\n4 (0,4)\nHoofdpijn Huidaandoeningen\n6 (1,3)\n3 (0,6)\n8 (0,8)\n6 (0,6)\nRash MedDRA version 8.0\n4 (0,9)\n4 (0,9)\n12 (1,2)\n7 (0,7)\n* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bondenza 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\n20 Bijwerkingen uit studie BM16650 die voorkwamen met een frequentie ⤠1%:\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSoms (> 1/ 1.000 en < 1/ 100) Skeletspierstelselaandoeningen\nBotpijn\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nAsthenie Toedieningsplaatsreacties\nBloedvataandoeningen\nFlebitis/ tromboflebitis\nZelden (> 1/ 10.000 en < 1/ 1.000)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOvergevoeligheidsreacties Angio-oedeem Zwelling/ oedeem in gezicht Urticaria\nLaboratoriumonderzoeken:\nIn de 3 jaar durende registratie studie met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg (MF 4411) was er in vergelijking met placebo geen verschil voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nierdisfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.\nEveneens werd tussen de groepen in de registratie studie met eens per 3 maanden toegediende Bondenza 3 mg injectie (BM16550) geen verschil gezien.\nPost-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondenza.\nGebaseerd op kennis over deze klasse van stoffen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie.\nKlinisch relevante verlaging van serumspiegels van calcium, fosfor en magnesium dienen respectievelijk gecorrigeerd te worden middels intraveneuze toediening van calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBisfosfonaten, ATC-code:\nM05B A06\nWerkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.\nHet interfereert niet met de osteoclastaanmaak.\nIbandroninezuur geeft een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van de vermindering van toegenomen bot turnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.\n21 Farmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.\nIn vivo ibandroninezuur voorkomt botafbraak experimenteel veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nBij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.\nDiermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.\nBij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.\nZowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervallen) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte, zelfs bij doses in het toxische gebied.\nBij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse als intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur bevestigd in een klinische studie (MF4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.\nIn diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).\nZowel dagelijkse, intermitterende (met een dosisvrij interval van 9-10 weken per kwartaal) orale als intraveneuze ibandroninezuur doses bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakten biochemische veranderingen indicatief voor dosisafhankelijke remming van botresorptie.\nBondenza intraveneuze injectie verlaagde de spiegels van plasma C-telopeptide van de alfa keten van type I collageen (CTX) binnen 3-7 dagen na het starten van de behandeling en verlaagde osteocalcinespiegels binnen 3 maanden.\nNa het beëindigen van de behandeling keren de pathologische verhoogde botresorptiewaarden, geassocieerd met postmenopauzale osteoporose, van voor de behandeling terug.\nDe histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar behandeling van postmenopauzale vrouwen met orale eenmaal daagse doses ibandroninezuur 2,5 mg en intermitterende intraveneuze doses tot 1 mg elke 3 maanden, toonde bot van normale kwaliteit en er was geen indicatie van een mineralisatiedefect.\nEen verwachte afname van bot turnover, normale kwaliteit van bot en afwezigheid van mineralisatieafwijkingen werden tevens gezien na twee jaar behandelen met Bondenza 3 mg injectie.\nKlinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.\nBondenza 3 mg injectie elke 3 maanden\nBotmineraaldichtheid (BMD)\nEens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg bleek minstens zo effectief als oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, tijdens een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, non-inferioriteitsstudie (BM16550) bij postmenopauzale vrouwen (1386 vrouwen tussen de 55 en 80 jaar) met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T- score lager dan -2,5 SD bij aanvang).\nDit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).\n22 De primaire analyse van gegevens uit studie BM16550 1 jaar na aanvang en de bevestigende analyse 2 jaar na aanvang toonde de non-inferioriteit van behandeling met elke 3 maanden 3 mg per injectie vergeleken met eenmaal daags 2,5 mg oraal aan, in termen van gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter (Tabel 3).\nTabel 3:\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM16550.\nGegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM16550\nGegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM16550\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI] Lumbale wervelkolom L2- L4 BMD\nibandroninezuur Bondenza 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=377) (N=365) 3,8 [3,4 - 4,2] 4,8 [4,5 - 5,2]\nibandroninezuur Bondenza 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=334) (N=334) 4,8 [4,3 - 5,4] 6,3 [5,7 - 6,8]\nTotale heup BMD Femurhals BMD Trochanter BMD\n1,8 [1,5 - 2,1] 2,4 [2,0 - 2,7] 1,6 [1,2 - 2,0] 2,3 [1,9 - 2,7] 3,0 [2,6 - 3,4] 3,8 [3,2 - 4,4]\n2,2 [1,8 - 2,6] 3,1 [2,6 - 3,6] 2,2 [1,8 - 2,7] 2,8 [2,3 - 3,3] 3,5 [3,0 - 4,0] 4,9 [4,1 - 5,7]\nVerder bleek eens per 3 maanden toegediende Bondenza 3 mg injectie voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p < 0,001, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.\nVoor lumbale wervelkolom BMD, 92,1% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen vertoonden een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar behandeling (d. w. z. responders) vergeleken met 84,9% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal innamen (p=0,002).\nNa 2 jaar behandelen had 92,8% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 84,7% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven lumbale wervelkolom BMD (p=0,001).\nVoor totale heup BMD, waren 82,3% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen responder na 1 jaar behandeling, vergeleken met 75,1% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal ingenomen hadden (p=0,02).\nNa 2 jaar behandelen had 85,6% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 77,0% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven totale heup BMD (p=0,004).\nHet aandeel van patiënten met een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar van zowel de lumbale wervelkolom en totale heup was 76,2% in de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en 67,2% in de 2,5 mg eenmaal daags orale arm (p=0,007).\nNa twee jaar voldeden 80,1% en 68,8% van de patiënten aan dit criterium in respectievelijk de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en de 2,5 mg eenmaal daags arm (p=0,001).\nBiochemische markers van bot turnover\nKlinisch significante reducties van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten.\nNa twaalf maanden waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 58,6% voor de eens per 3 maanden intraveneuze 3 mg dosering en -62,6% voor de eenmaal daagse orale 2,5 mg dosering.\nTevens werd 64,8% van de patiënten die 3 mg elke 3 maanden per injectie kregen toegediend gekarakteriseerd als responder (gedefinieerd als een afname ⥠50% t. o. v. de uitgangswaarde), vergeleken met 64,9% van de patiënten die 2,5 mg dagelijks oraal innamen.\nSerum CTX-afname werd gedurende 2 jaar gehandhaafd, waarbij meer dan de helft van de patiënten in beide behandelingsgroepen gekarakteriseerd werd als responder.\n23 Gebaseerd op de resultaten van studie BM16550 wordt verwacht dat eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bondenza 3 mg minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als de orale behandeling met eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.\nIbandroninezuur eenmaal daags 2,5 mg tabletten\nIn de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).\nIn deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.\nIbandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.\nAan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom -2 tot -5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.\nAlle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.\nDe werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.\nDit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.\nEen relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0,0006).\nEr werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).\nHet anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.\nEr waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.\nDe incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% na 3 jaar (p=0,011).\nHet sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).\nTabel 4:\nResultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF4411 (%, 95% BI)\nPlacebo (N=974)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nRelatieve risico afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n62% (40,9 - 75,1)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n9,56% (7,5 - 11,7)\n4,68% (3,2 - 6,2) 49% (14,03 - 69,49)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar\n5,33% (3,73 - 6,92) 1,26% (0,8 - 1,7) -0,69% (-1,0 - -0,4)\n2,75% (1,61 - 3,89) 6,54% (6,1 - 7,0) 3,36% (3,0 - 3,7)\nHet effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5 (tabel 5).\nDe vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.\n24 Tabel 5:\nResultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde.\nPlacebo (N=587)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n59% (34,5 - 74,3)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n12,54% (9,53 - 15,55)\n5,36% (3,31 - 7,41) 50% (9,49 - 71,91)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n6,97% (4,67 - 9,27) 1,13% (0,6 - 1,7) -0,70% (-1,1 - -0,2)\n3,57% (1,89 - 5,24) 7,01% (6,5 - 7,6) 3,59% (3,1 - 4,1)\nVoor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.\nDagelijkse orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg tabletten resulteerde in progressieve verhogingen van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet\nDrie-jaars wervelkolom BMD-toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.\nToenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.\nBiochemische markers van de bot turnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot premenopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden gebruik van eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.\nEen klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.\nPlasmaconcentraties van ibandroninezuur stijgen in een dosis-proportionele wijze na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 6 mg.\nAbsorptie Niet van toepassing.\nDistributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke uiterste eliminatie-distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\n25 Metabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.\nEliminatie Ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nDe spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, de klaarblijkelijke eliminatie-halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.\nAangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en de gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie-halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.\nVroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.\nTotale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nHet verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.\nFarmacokinetiek in bijzondere klinische situaties\nGeslacht De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met nierinsufficiëntie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende graad van nierinsufficiëntie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/ min).\nPersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt Bondenza bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht.\nDaardoor is de farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten die niet gedialyseerd worden onbekend.\nVanwege de beperkte hoeveelheid gegevens, dient ibandroninezuur niet gebruikt te worden bij patiënten met eindstadium nierziekte.\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur, dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\n26 Ouderen In een multivariatie-analyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd, is de nierfunctie de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierinsufficiëntie).\nPediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondenza bij deze leeftijdsgroepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.\nMutageniteit / Carcinogeniteit:\nEr zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nSpecifieke studies voor de 3-maandelijkse dosering zijn niet uitgevoerd.\nUit studies met dagelijkse i. v. doseringen, werd geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij ratten en konijnen gevonden.\nDe gewichtstoename was afgenomen bij F1 nakomelingen van ratten.\nAndere bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat, waren dezelfde bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.\nZe omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride IJsazijn Natriumacetaat trihydraat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nBondenza oplossing voor injectie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen of andere intraveneus toegediende geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (5 ml), gemaakt van kleurloos glas type I en de grijze rubberen plunjer en het afsluitdopje zijn gemaakt van fluororesine-gelamineerd butylrubber, met 3 ml oplossing voor injectie.\nVerpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.\n27 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nWanneer het product toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infuuslijn, dient het infusaat beperkt te worden tot isotone zoutoplossing of 50 mg/ ml (5%) glucose-oplossing.\nDit geldt ook voor oplossingen gebruikt voor het spoelen van een vlinder of andere medische hulpmiddelen.\nAlle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 03/ 266/ 005 EU/ 1/ 03/ 266/ 006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23.02.2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n28 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nFilmomhulde tabletten:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nOplossing voor injectie in voorgevulde spuit:\nRoche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel\nâ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in het document â Description of the PharmacoVigilance systemâ ingediend op 16 november 2005, en alle eventuele updates, is ingevoerd en functioneert vóór en tijdens het op de markt zijn van het product.\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in het Risk Management Plan (RMP), rapport nr.\n1021880 ingediend op 23 mei 2006, en eventuele updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.\nVolgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP ingediend worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\n30 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend:\nâ¢\nWanneer er nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten\nâ¢\nBinnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) mijlpaal\nâ¢\nOp verzoek van de EMEA\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondenza 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat tevens lactose.\nZie de bijsluiter voor aanvullende informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 filmomhulde tablet 3 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nEen keer per maand een tablet Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\nMaand 1 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 2 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 3 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten\nNoteer de datum waarop u de tablet inneemt Open\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n34 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/266/003 1 filmomhulde tablet EU/1/03/266/004 3 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nbondenza 150 mg\n35 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERFOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMID DEL\nBondenza 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING - 1 VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook natriumchloride, ijsazijn, natriumacetaat trihydraat, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\noplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nAlleen voor intraveneus gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/266/005 1 voorgevulde spuit EU/1/03/266/006 4 voorgevulde spuiten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\n[Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar]\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur Alleen voor i.v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 mg/3 ml\n6.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBONDENZA 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\nOnthouden wanneer Bondenza ingenomen moet worden met behulp van de stickers voor uw persoonlijke kalender 1.\nWat is Bondenza en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondenza inneemt 3.\nHoe wordt Bondenza ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondenza 6.\nAanvullende informatie\nBlz\n1.\nWAT IS BONDENZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBondenza behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.\nHet bevat ibandroninezuur.\nHet bevat geen hormonen.\nBondenza kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.\nBondenza kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.\nEen vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.\nBondenza is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.\nEen vermindering van het risico op wervelfracturen is aangetoond, maar niet van het risico op heupfracturen.\nOsteoporose is het dunner en brozer worden van het bot.\nDit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).\nTijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.\nDit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.\nHoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar risico op fracturen als gevolg van osteoporose.\nAndere factoren die het risico op fracturen kunnen verhogen, zijn:\n- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet\n- roken of overmatig alcoholgebruik\n- niet genoeg lopen of andere oefeningen die uw botten belasten\n- een familiegeschiedenis van osteoporose.\nVeel mensen met osteoporose hebben geen symptomen.Wanneer u geen symptomen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.\nOsteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.\nEen gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.\nOsteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.\n41 Bondenza voorkomt het verlies van bot bij osteoporose en helpt om bot weer op te bouwen.\nDaarom zorgt Bondenza ervoor dat het bot minder makkelijk breekt.\nEen gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.\nDit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDENZA INNEEMT\nNeem Bondenza niet in\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondenza.\n- Als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.\nOverleg in dat geval met uw arts.\nGeef Bondenza niet aan kinderen of jongeren.\nWees extra voorzichtig met Bondenza Sommige mensen moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bondenza gebruiken.\nRaadpleeg uw arts:\n- Wanneer u stoornissen heeft van het mineraal metabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- Wanneer u niet kunt staan of rechtop kunt zitten gedurende een uur achter elkaar\n- Wanneer uw nieren niet normaal functioneren.\n- Wanneer u ooit problemen met uw slokdarm heeft gehad (de buis die uw mond verbindt met uw\nmaag).\nSlokdarmproblemen kunnen klachten geven zoals: ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het slikken van voedsel en/of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven.\nAls u deze symptomen krijgt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\n- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige o peratie zult\nondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondenza.\nGebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nIn het bijzonder:\n- Supplementen die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten, omdat deze de\nwerking van Bondenza kunnen beïnvloeden.\n- Aspirine en andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen (NSAIDs) (onder andere\nibuprofen, natriumdiclofenac en naproxen) kunnen de maag en darm irriteren.\nBisfosfonaten (zoals Bondenza) kunnen dat ook doen.\nWees dus extra voorzichtig als u pijnstillers of ontstekingsremmers neemt terwijl u Bondenza gebruikt.\nNadat u uw maandelijkse Bondenza tablet heeft doorgeslikt moet u 1 uur wachten voordat u andere geneesmiddelen neemt, waaronder spijsverteringstabletten of medicijnen, calcium supplementen of vitaminen.\nInname van Bondenza met voedsel en drank Neem Bondenza niet in met voedsel.\nBondenza werkt minder goed als het samen met voedsel ingenomen wordt.\nU mag leidingwater drinken, maar geen andere vloeistoffen (zie 3.\nHOE WORDT BONDENZA INGENOMEN).\n42 Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Bondenza niet wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nWanneer u borstvoeding geeft, kan het zijn dat u hiermee moet stoppen om Bondenza te mogen gebruiken.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bondenza invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bondenza Bondenza bevat de hulpstof lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT BONDENZA INGENOMEN\nNeem Bondenza altijd exact zoals uw arts het u verteld heeft.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDe gebruikelijke dosis van Bondenza is 1 tablet eens per maand.\nHet innemen van uw maandelijkse tablet Het is belangrijk dat u deze instructies nauwkeurig opvolgt.\nZij zijn opgesteld om ervoor te zorgen dat uw Bondenza tablet uw maag snel bereikt, waardoor de kans op irritatie afneemt.\n- Neem 1 Bondenza 150 mg tablet eens per maand.\n- Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is.\nU kunt bijvoorbeeld steeds\ndezelfde datum kiezen (zoals de eerste dag van elke maand) of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand) om uw Bondenza tablet in te nemen.\nKies een datum die het beste bij uw routine past.\n- Neem uw Bondenza tablet tenminste 6 uur nadat u voor het laatst iets gegeten of gedronken\nheeft, ander s dan leidingwater.\n- Neem uw Bondenza tablet\n- -\nâs ochtends na het opstaan en voordat u iets eet of drinkt (op een nuchtere maag).\n-\nNeem Neem\nuw tablet in met een vol glas leidingwater (tenminste 180 ml). uw tablet niet in met mineraalwater, vruchtensap of andere dranken.\n- Slik uw tablet heel door â niet erop kauwen, niet fijnmalen en niet laten smelten in uw mond.\n- Voor het volgende uur (60 minuten) nadat u uw tablet heeft ingenomen\n-\nGa niet liggen; als u niet rechtop blijft (staan of zitten), kan er wat van het geneesmiddel teruglopen in uw slokdarm\n-\nEet niets\n- -\nDrink niets (behalve leidingwater als Neem geen andere geneesmiddelen.\nu dit nodig heeft)\n43\n- Nadat u een uur gewacht heeft, kunt u uw eerste eten of drinken van de dag gebruiken.\nAls u\neenmaal gegeten heeft, kunt u gaan liggen als u dat wilt en kunt u andere geneesmiddelen innemen.\nNeem uw tablet niet in voor het slapen gaan of voordat u opstaat.\nBondenza blijven gebruiken Het is belangrijk dat u Bondenza iedere maand blijft gebruiken, zolang uw arts het u voorschrijft.\nBondenza kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt.\nWat u moet doen als u teveel Bondenza heeft ingenomen Als u per vergissing meer dan 1 tablet heeft ingenomen, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nProbeer niet over te geven en ga niet liggen â dit kan ervoor zorgen dat Bondenza slokdarmirritatie veroorzaakt.\nAls u een dosis vergeet Als u vergeet de tablet op de ochtend van de door u gekozen dag in te nemen, neem dan geen tablet later op deze dag, maar kijk op uw kalender om te zien wanneer uw volgende dosis gepland staat:\nIndien de volgende tablet binnen 1 tot 7 dagen ingenomen moet worden⦠U dient te wachten tot het moment dat u de volgende tablet zou innemen.\nNeem dan een tablet als gewoonlijk.\nNeem vervolgens één tablet een keer per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.\nIndien de volgende tablet meer dan 7 dagen later ingenomen moet worden⦠Neem 1 tablet de volgende morgen, na de dag dat u er weer aan denkt.\nNeem vervolgens één tablet per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.\nNeem nooit 2 Bondenza tabletten in dezelfde week.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondenza bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:\n- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.\nVaak voorkomende bijwerkingenzijn brandend maagzuur, verstoorde spijsvertering, diarree, buikpijn, misselijkheid en winderigheid.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en gewrichten en hoofdpijn.\nOok komen griepachtige symptomen (pijn, beroerd voelen, vermoeidheid) vaak voor; deze symptomen zijn gewoonlijk mild en kortdurend, en verdwijnen snel na inname van de eerste dosis.\nU zou dus in staat moeten zijn Bondenza te blijven gebruiken.\nOverleg met uw arts als deze bijwerkingen lastig worden of lange tijd aanhouden.\nBondenza kan de slokdarm irriteren, hoewel u dit meestal kunt voorkomen door uw tablet in te nemen zoals beschreven in deze bijsluiter.\nDe volgende bijwerkingen komen soms voor, maar als u\n44 symptomen krijgt zoals ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het doorslikken van voedsel of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven, moet u dat uw arts onmiddellijk vertellen.\nAndere soms voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en rugpijn.\nZelden voorkomende bijwerkingen zijn zwelling en jeuk van het gezicht, de lippen en de mond.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONDENZA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\nNiet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de buitenverpakking na \"EXP\".\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondenza\n- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.\nEén tablet bevat 150 mg ibandroninezuur.\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd stearinezuur, colloïdaal watervrij silica\nTabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000\nHoe ziet Bondenza er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nBondenza tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig van vorm, met de markering âBNVAâ op een kant en â150â op de andere kant.\nDe tabletten worden geleverd in blisterstrips van 1 of 3 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n45 België/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Faes Farma, S.A.\nTel: +34 â 94 481 83 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï G.A Stamatis & Co.(Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\n46 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n47 TEKST OP GEHEUGENSTICKER\nONTHOUDEN WANNEER BONDENZA INGENOMEN MOET WORDEN\nU moet uw Bondenza tablet eens per maand innemen.\nKies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is:\n- bijvoorbeeld steeds dezelfde datum (zoals de eerste dag van elke maand)\n- of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand).\nGebruik de stickers hieronder om de data te markeren op uw kalender.\nZet een vinkje in de daarvoor bestemde ruimte op de sticker als u uw tablet ingenomen heeft.\nSTICKERS VOOR UW PERSOONLIJKE KALENDER\nMaandelijkse tablet Maandelijkse tablet\nMaandelijkse tablet\nBondenza Bondenza\nBondenza\nHet is belangrijk om Bondenza elke maand te blijven innemen.\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bondenza en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondenza gebruikt 3.\nHoe wordt Bondenza gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondenza 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONDENZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBondenza behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.\nHet bevat ibandroninezuur.\nHet bevat geen hormonen.\nBondenza kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.\nBondenza kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.\nEen vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit is een oplossing voor intraveneuze injectie door een daartoe bevoegd persoon.\nInjecteer Bondenza niet zelf.\nBondenza is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.\nEen vermindering van het risico op wervelfracturen is aangetoond, maar niet van het risico op heupfracturen.\nOsteoporose is het dunner en brozer worden van de botten.\nDit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).\nTijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.\nDit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.\nHoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar kans op fracturen als gevolg van osteoporose.\nAndere factoren die het risico op osteoporose kunnen verhogen, zijn:\n- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet\n- roken of overmatig alcoholgebruik\n- niet voldoende wandelen of andere oefeningen die uw botten belasten\n- een familiegeschiedenis van osteoporose.\nVeel mensen met osteoporose hebben geen verschijnselen.Wanneer u geen verschijnselen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.\nOsteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller\n49 botten breekt wanneer u valt of zich stoot.\nEen gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.\nOsteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.\nBondenza voorkomt het verlies van bot door osteoporose en ondersteunt de heropbouw van het verloren bot.\nDaarom zorgt Bondenza ervoor dat het bot minder gemakkelijk breekt.\nEen gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.\nDit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDENZA GEBRUIKT\nGebruik Bondenza niet\n- als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.\nOverleg\nin dat geval met uw arts.\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondenza injectie\nWees extra voorzichtig met Bondenza Sommige patiënten moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bondenza gebruiken.\nRaadpleeg uw arts:\n- wanneer u problemen met de nieren heeft of heeft gehad, lijdt aan nierfalen of ooit gedialyseerd\nbent of wanneer u een andere ziekte heeft die invloed heeft op uw nieren\n- wanneer u een stoornis heeft van de mineraal stofwisseling (zoals vitamine D gebrek)\n- U dient aanvullende calcium en vitamine D supplementente gebruiken wanneer u Bondenza\ngebruikt.\nWanneer dit voor u niet mogelijk is, dan moet u dit uw arts vertellen.\n- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult\nondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondenza.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding U mag geen Bondenza toegediend krijgen wanneer u zwanger bent, of zwanger kan worden.\nWanneer u borstvoeding geeft, dan moet u hiermee stoppen om Bondenza te mogen gebruiken.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bondenza invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen\n3.\nHOE WORDT BONDENZA GEBR UIKT\nDe aanbevolen dosering van Bondenza als intraveneuze injectie is 3 mg (1 voorgevulde spuit) eenmaal per 3 maanden.\nDe injectie dient in de ader toegediend te worden door een arts of daartoe bevoegde verpleegkundige.\nU mag de injectie niet bij uzelf toedienen.\nDe oplossing voor injectie mag alleen in een ader worden toegediend, en niet op een andere plek in het lichaam.\n50 Bondenza blijven gebruiken Om zo veel mogelijk baat te hebben bij de behandeling, is het belangrijk dat u de injecties iedere 3 maanden toegediend blijft krijgen, zolang uw arts het u voorschrijft.\nBondenza kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt, ondanks dat u geen verschil zal zien of voelen.\nU dient aanvullende calcium en vitamine D producten te gebruiken, zoals geadviseerd door uw arts.\nWat u moet doen als teveel Bondenza werd toegediend Het is mogelijk dat de hoeveelheid calcium, fosfor of magnesium in uw bloed te laag wordt.\nIndien het nodig is, zal uw arts dit corrigeren door u een injectie te geven met deze mineralen.\nWat u moet doen wanneer een dosering Bondenza vergeten werd U dient zo spoedig mogelijk een afspraak te maken voor een nieuwe injectie.\nGa vervolgens vanaf de datum van deze laatste injectie verder met het ontvangen van de injecties iedere 3 maanden.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondenza bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:\n- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.\nBondenza kan, zoals andere gelijksoortige geneesmiddelen, de concentratie calcium in uw bloed verlagen.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde verschijnselen die binnen 1 dag na de eerste injectie ontstaan.\nOngeveer de helft van deze personen (ongeveer 1 op de 20) ervaart pijn in de spieren, botten of gewrichten.\nDe andere helft ervaart mogelijk griepachtige symptomen (koorts, rillingen, verhoging en pijn in de spieren, botten of gewrichten).\nIn de meeste gevallen zijn dit milde verschijnselen en zal er geen behandeling nodig zijn.\nHet gebruik van paracetamol kan de verschijnselen doen verminderen.\nDe verschijnselen moeten snel verdwijnen (binnen twee of drie dagen na de injectie) en treden meestal niet meer op na de tweede injectie.\nWanneer ze toch optreden na de tweede injectie, zullen ze waarschijnlijk milder van aard zijn en na de derde of een volgende injectie volledig verdwijnen.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:\n- hoofdpijn,\n- vermoeidheid,\n- huiduitslag,\n- diarree\nSoms voorkomende bijwerkingen zijn huidreacties op de plaats van injectie, zoals roodheid, pijn en zwelling.\nZeldzame bijwerkingen zijn zwelling van het gezicht, de lippen en de mond.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONDENZA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n51 Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en op de spuit na \"EXP\".\nDiegene die de injectie toedient, dient een eventuele ongebruikte oplossing weg te gooien en de gebruikte spuit en injectienaald in een daarvoor geschikte afvalcontainer te stoppen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten\n- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.\nEen voorgevulde spuit bevat 3 mg\nibandroninezuur in 3 ml oplossing (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat trihydraat en water voor\ninjecties.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (3 ml), d.w.z. dat het in wezen ânatrium-vrijâ is.\nHoe ziet Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten er uit en de inhoud van de verpakking\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten is een heldere, kleurloze oplossing.\nElke voorgevulde spuit bevat 3 ml oplossing.\nBondenza is beschikbaar in verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of met 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nRoche Registration Limited, 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nRoche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\n52 Äeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Faes Farma, S.A.\nTel: +34 â 94 481 83 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï G.A Stamatis & Co.(Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2 546799\n53 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n54 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nINFORMATIE VOOR MEDISCH BEROEPSBEOEFENAREN\nZie de samenvatting van de productkenmerken voor meer informatie.\nToediening van Bondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit dient intraveneus geïnjecteerd te worden in 15-30 seconden.\nDe oplossing is irriterend, daarom is het belangrijk dat de oplossing enkel en alleen intraveneus toegediend wordt.\nIndien er onbedoeld geïnjecteerd wordt in het weefsel rondom de ader, zal de patiënt mogelijk op de plaats van toediening lokale irritatie, pijn en ontsteking ontwikkelen.\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit mag niet gemengd worden met calciumhoudende oplossingen (zoals Ringer-lactaat-oplossing, calcium heparine) of andere geneesmiddelen die intraveneus toegediend worden.\nWanneer Bondenza toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infusielijn, dan dient het intraveneuze infusaat beperkt te worden tot een isotone zoutoplossing of 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing.\nVergeten dosering:\nIndien een dosis vergeten is, dient de injectie zo snel mogelijk toegediend te worden.\nVervolgens dienen de injecties vanaf de datum van de laatste injectie om de drie maanden toegediend te worden.\nOverdosering:\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Bondenza injectie.\nGebaseerd op de beschikbare kennis over deze groep geneesmiddelen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie, wat paresthesiën kan veroorzaken.\nIn ernstige gevallen kan intraveneuze infusie van gepaste hoeveelheden calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat nodig zijn.\nAlgemeen advies:\nBondenza 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke daling van de serumcalciumwaarden veroorzaken.\nHypocalciëmie en andere stoornissen in bot- en mineraalmetabolisme dienen te worden beoordeeld en effectief behandeld te worden alvorens te starten met Bondenza injectietherapie.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten.\nAlle patiënten dienen calcium en vitamine D supplementen te ontvangen.\nPatiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden.\nAlle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n55 ANNEX IV\nREDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL\n56 REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL Op basis van de gegevens die zijn vrijgekomen na het verlenen van initiële handelsvergunning, is CHMP van mening dat de risico-baten analyse van Bondenza positief blijft.\nCHMP is echter van mening dat het veiligheidsprofiel nauwgezet gemonitord dient te worden om de volgende redenen:\nDe effecten van bisfosfonaten als klasse, zoals osteonecrose van de kaak en atypische stress fracturen vereisen herziening en continue controle en beoordeling.\nRekening houdend met het veiligheidsprofiel van Bondenza en het grote aantal patiënten heden opgenomen in zowel klinische en postmarketing studies voor het product als in de nog lopende postmarketing verplichtingen en de voortdurende meldingen van bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het veiligheidsprofiel nauwgezet gecontroleerd blijven worden.\nAanpassingen dienen regelmatig via 1-jaars PSUR's aan de CHMP worden aangeleverd.\nGezien het feit dat het veiligheidsprofiel van Bondenza jaarlijkse indiening van PSUR's vereist, heeft CHMP geconcludeerd dat de houder van de vergunning voor in de handel brengen een additionele renewal dient in te dienen over 5 jaar.\n57\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"bondenza"}}},{"rowIdx":57,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/101\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBONDRONAT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Bondronat?\nBondronat is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.\nHet middel is verkrijgbaar in de vorm van een concentraat waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt, en in de vorm van tabletten van 50 mg.\nWanneer wordt Bondronat voorgeschreven?\nBondronat wordt gebruikt: ⢠als een infusie of als een tablet voor het voorkómen van zogenoemde skeletgebeurtenissen (skeletal events, dat wil zeggen botbreuken of botcomplicaties die moeten worden behandeld) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen (wanneer de kanker is uitgezaaid naar het bot); ⢠als een infusie voor de behandeling van hypercalciëmie (hoge calciumspiegels in het bloed) veroorzaakt door tumoren.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Bondronat gebruikt?\nDe behandeling met Bondronat mag alleen worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van kanker.\nOm skeletgebeurtenissen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen te voorkomen, wordt Bondronat toegediend als een infusie van 6 mg gedurende ten minste 15 minuten om de drie tot vier weken, of als één tablet eenmaal daags.\nDe tablet moet altijd worden ingenomen nadat de patiënt ten minste zes uur gedurende de nacht niets heeft gegeten en ten minste 30 minuten vóór de eerste inname van voedsel of drinken, met een vol glas gewoon water terwijl de patiënt staat of zit.\nDe patiënt mag na inname van de tablet één uur lang niet gaan liggen.\nBij de behandeling van door een tumor veroorzaakte hypercalciëmie wordt Bondronat als een infusie van 2 of 4 mg toegediend, afhankelijk van het feit of de hypercalciëmie bij de patiënt matig van ernst is (lager dan 3 mmol/l) of ernstig (hoger dan 3 mmol/l).\nDit brengt de calciumspiegel in het bloed gewoonlijk binnen zeven dagen weer op normaal peil.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Bondronat?\nDe werkzame stof in Bondronat, ibandroninezuur, is een bisfosfonaat.\nDeze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die een rol spelen bij de afbraak van botweefsel.\nDit leidt tot minder botverlies.\nPatiënten met tumoren kunnen hoge calciumspiegels in het bloed hebben, doordat er calcium uit de botten vrijkomt.\nDoor te voorkomen dat er botweefsel wordt afgebroken, zorgt ibandroninezuur ervoor dat er minder calcium in het bloed terechtkomt.\nDe terugdringing van het botverlies draagt er ook toe bij dat botten minder snel breken, en dit is nuttig om fracturen (breuken) te voorkomen bij borstkankerpatiënten met botmetastasen.\nHoe is Bondronat onderzocht?\nBondronat is onderzocht bij de behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker in drie onderzoeken van vier weken, waaraan in totaal 343 patiënten deelnamen.\nBondronat werd niet vergeleken met een andere behandeling.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van het calciumgehalte in het bloed.\nDe werkzaamheid van Bondronat wat betreft het voorkómen van skeletgebeurtenissen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is onderzocht in drie studies met 1 312 patiënten.\nIn één van de onderzoeken werd het middel als infusie (466 patiënten) toegediend en in de twee andere in de tabletvorm (846 patiënten).\nIn alle drie onderzoeken werd Bondronat gedurende 96 weken vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal nieuwe botcomplicaties.\nVoorbeelden hiervan zijn wervelfracturen, fracturen anders dan die van wervels en elke botcomplicatie waarvoor behandeling door middel van bestraling of een operatie noodzakelijk was.\nWelke voordelen bleek Bondronat tijdens de studies te hebben?\nBondronat was werkzaam voor de behandeling van hypercalciëmie als gevolg van kanker.\nOngeveer de helft tot twee derde van de patiënten reageerde op een dosis van 2 mg Bondronat, waarmee de calciumspiegels in het bloed tot binnen de normale waarden daalden.\nOngeveer drie kwart reageerde op een dosis van 4 mg.\nZoals bepaald aan de hand van het aantal botcomplicaties was Bondronat werkzamer dan placebo.\nBij patiënten die een injectie met Bondronat of Bondronat-tabletten kregen, duurde het langer tot een nieuwe botcomplicatie optrad dan bij patiënten met placebo (50 tot 76 weken tegenover 33 tot 48 weken).\nBondronat verlaagde het risico van een aan het skelet gerelateerde gebeurtenis met ongeveer 40% ten opzichte van placebo.\nWelke risico's houdt het gebruik van Bondronat in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Bondronat (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is pyrexie (stijging van de lichaamstemperatuur).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Bondronat.\nBondronat mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of voor enig ander bestanddeel van het middel, of door patiënten die gevoelig zijn voor andere bisfosfonaten.\nBondronat mag niet worden gebruikt bij kinderen.\nNet als bij alle andere bisfosfonaten gaat gebruik van Bondronat gepaard met een risico van osteonecrose (afsterven van botweefsel) in de kaak.\nWaarom is Bondronat goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Bondronat groter zijn dan de risicoâ s voor het voorkómen van skeletgebeurtenissen (door een ziekte veroorzaakte fracturen en botcomplicaties die bestraling of een operatie noodzakelijk maken) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen, en voor de behandeling van door een tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder aanwezigheid van metastasen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bondronat.\nOverige informatie over Bondronat:\nDe Europese Commissie heeft op 25 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bondronat verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nDeze vergunning werd op 25 juni 2001 en op 25 juni 2006 verlengd.\n2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Bondronat.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.\n3/3\nEU nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningswijze\nInhoud\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/012/004\nBondronat\n2 mg 1\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nintraveneus gebruik\nflacon (glas)\n2 ml\n1 flacon\nEU/1/96/012/009\nBondronat\n50 mg\nFilm omhulde tablet\noraal gebruik\ndoordrukstrip (alu/alu)\n28 tabletten\nEU/1/96/012/010\nBondronat\n50 mg\nFilm omhulde tablet\noraal gebruik\ndoordrukstrip (alu/alu)\n84 tabletten\nEU/1/96/012/011\nBondronat\n6 mg 1\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nintraveneus gebruik\nflacon (glas) 6\nml\n1 flacon\nEU/1/96/012/012\nBondronat\n6 mg 1\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nintraveneus gebruik\nflacon (glas)\n6 ml\n5 flacons\nEU/1/96/012/013\nBondronat\n6 mg 1\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nintraveneus gebruik\nflacon (glas)\n6 ml\n10 flacons\n1 1 ml van de oplossing bevat 1,125 mg ibandroninezuur, mononatriumzout, monohydraat, equivalent met 1 mg ibandroninezuur.\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 2 mg Concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als 2,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nConcentraat voor oplossing voor infusie Heldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBondronat is geïndiceerd voor\n- Preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of\nchirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n- Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBondronat therapie dient alleen geïnitieerd te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.\nVoor intraveneuze toediening\nEnkel voor eenmalig gebruik.\nGebruik alleen heldere oplossing zonder deeltjes.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen\nDe aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie iedere 3-4 weken gegeven.\nDe dosis dient toegediend te worden als infuus over een periode van minstens 15 minuten.\nVoor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.\nEen kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) dient alleen toegepast te worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.\nVoorschrijvers dienen de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) te raadplegen voor aanbevelingen betreft dosering en toediening bij deze patiëntgroep.\nBehandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie\nAlvorens te starten met de behandeling met Bondronat dient de patiënt adequaat te zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.\nEr dient rekening te worden gehouden met de ernst van de\n2 hypercalciëmie alsook met het type tumor.\nOver het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type.\nBij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn.\nBij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis.\nDe maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.\n* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)\n=\nOf\nserumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8\nalbumine-gecorrigeerd Serumcalcium (mg/dl)\n=\nserumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]\nVoor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen\nIn de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd.\nDe mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.\nVoor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.\nEen beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend.\nHerhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.\nBondronat concentraat voor oplossing voor infusie dient als intraveneus infuus te worden toegediend.\nDaartoe dient de inhoud van de flacons aan een oplossing van 500 ml isotone natriumchloride (of een oplossing van 500 ml 5% glucose) te worden toegevoegd en per infuus te worden toegediend gedurende een periode van twee uur.\nOmdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met verminderde nierfunctie\nEr is geen bewijs van een verminderde tolerantie als gevolg van een toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.\nToch dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:\nCreatinineklaring\n(ml/min)\nDosis / Infusietijd 1\nInfusievolume 2\n⥠50\n6 mg / 15 minuten\n100 ml\n1\n30 â¤\nClcr ⤠50 < 30\n6 mg / 1 uur 2 mg / 1 uur\n500 ml 500 ml\nToediening iedere 3 tot 4 weken\n3 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing\nToediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.\nKinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten onder de leeftijd van 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nVoorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.\nBondronat mag niet bij kinderen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nKlinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.\nDesalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.\nVoor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.\nOverhydratatie dient te worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.\nHypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nPatiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.\nOsteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische\n4 beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBondronat concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.\nEr werd geen interactie waargenomen bij toediening met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.\nAndere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond\nIn relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.\nDe secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.\nBovendien remt ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.\nPlasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.\nVoorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen.\nAan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie dient ook aandacht te worden besteed.\nIn klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nAls gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.\nHet is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.\nBondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.\nDe meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).\nBehandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Het veiligheidsprofiel van Bondronat is verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij deze indicatie en na de intraveneuze toediening van Bondronat bij de aanbevolen doseringen.\nBehandeling ging het meest samen met een verhoging van de lichaamstemperatuur.\nSoms werd een op griep lijkend\n5 syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.\nIn de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling noodzakelijk en worden de klachten na enkele uren of dagen vanzelf minder.\nTabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).\nTabel 1\nAantal (percentage) patiënten die bijwerkingen meldden na behandeling met Bondronat tijdens gecontroleerde klinische studies bij door tumor veroorzaakte hypercalciëmie\nSysteem/orgaanklasse / Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nFrequentie Aantal (%) (n=352)\nVaak:\nHypocalciëmie\n10 (2,8)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nBotpijn Soms:\nMyalgie\n6 (1,7) 1 (0,3)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak:\nSoms:\nPyrexie Op influenza lijkende ziekte Rigor\n39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)\nOpmerking:\nGegevens voor zowel de 2 mg en 4 mg doses ibandroninezuur zijn gecombineerd.\nGebeurtenissen\nwerden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.\nVaak gaat een verlaagde renale calciumuitscheiding gepaard met een verlaging van de serumfosfaatspiegels.\nDaarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk.\nHet serumcalcium kan dalen tot hypocalcemische waarden.\nAndere minder vaak gemelde reacties zijn:\nImmuunsysteemaandoeningen:\nZeer zelden:\nOvergevoeligheid\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer zelden:\nAngioneurotisch oedeem\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nZeer zelden:\nBronchospasmen\nToediening van andere bisfosfonaten is geassocieerd met bronchoconstrictie bij acetylsalicylzuur- gevoelige astmatische patiënten.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.\nTabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd waren aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.\n6 Tabel 2\nGerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend\nBijwerking\nPlacebo Bondronat 6 mg (n = 157) (n = 152) No.\n(%) No.\n(%)\nInfecties en\nparasitaire aandoeningen:\nInfectie\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nEndocriene aandoeningen:\nParathyroïd aandoening\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nZenuwstelselaandoeningen:\nHoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring)\n4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)\n9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)\nOogaandoeningen:\nStaar\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nHartaandoeningen:\nBundeltak blok\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nAdemhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nZere keel\n0 (0,0)\n3 (2,0)\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nHuid-\nDiarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening en onderhuidaandoeningen:\n1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)\n8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)\nHuidaandoening Ecchymose\n0 (0,0) 0 (0,0)\n2 (1,3) 2 (1,3)\nBot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nMyalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose\n6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0.0) 0 (0,0)\n8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)\nAlgemene aandoeningen:\nAsthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Overmatige dorst\n8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)\n10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3)\nOnderzoeken:\nGamma-GT verhoogd Creatinine verhoogd\n1 (0,6) 1 (0,6)\n4 (2,6) 3 (2,0)\nAndere bijwerkingen gemeld met een lagere frequentie zijn:\nSoms:\nInfecties en parasitaire aandoeningen: cystitis, vaginitis, orale candidiasis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): benigne huidneoplasma Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie, bloeddyscrasie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie Psychische stoornissen: slaapstoornis, angst, verstoorde labiliteit Zenuwstelstelaandoeningen: cerbrovasculaire aandoening, zenuwwortelbeschadiging, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie, parosmie 7 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: doofheid Hartaandoeningen: myocardiale ischemie, cardiovasculaire aandoening, palpitaties Bloedvataandoeningen: hypertensie, lymfe-oedeem, varikeuze aderen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: longoedeem, stridor Maagdarmstelselaandoeningen: gastro-enteritis, dysfagie, gastritis, mondzweren, cheilitis Lever- en galaandoeningen: cholelithiasis Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, alopecia Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, niercyste Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: bekkenpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hypothermie Onderzoeken: verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Letsel-, intoxicatie- en verrichtingencomplicaties: verwonding, pijn op de injectieplaats\nOsteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nTot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nDaar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, dienen de nier- en leverfuncties te worden gecontroleerd.\nEen klinisch relevante hypocalciëmie dient door intraveneuze toediening van calciumgluconaat te worden verholpen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmaco-therapeutische categorie:\nBisfosfonaat, ATC code:\nM05B A 06\nIbandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.\nDe selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.\nBisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nDe remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.\nBij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.\nBotresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.\nIbandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit.\nZo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.\nKlinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.\n8 Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ⥠3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:\n88\n86\n78\n76 64\n80 62\n70\n63\n60 54\n50 44 40 6 mg 30\n20\n4 mg\ndosis ibandroninezuur\n10\n2 mg\nhoog 90%\nbetrouw-\nrespons-\nbaarheids- interval\npercentage\nlaag 90% betrouw-\nbaarheids- interval\nDe mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4-7 dagen.\nDe mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.\nKlinische studies naar de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.\nVrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten).\nDe resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.\nPrimaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).\nDit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:\n- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen\n- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen\n- Vertebrale fracturen\n- Non-vertebrale fracturen\n9 De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.\nMeerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.\nGegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,004).\nHet aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40% afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003).\nDe werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3.\nTabel 3\nWerkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nAlle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154\nSMPR (per patiënt jaar)\n1,48\n1,19\np=0,004\nAantal gebeurtenissen (per patiënt)\n3,64\n2,65\np=0,025\nSRE relatief risico\n-\n0,60\np=0,003\nSecundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo.\nDe pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica.\nDe vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo.\nTabel 4 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.\nTabel 4\nSecundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nPlacebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154\nBotpijn *\n0,21 -0,28 p < 0,001\nAnalgetica gebruik *\n0,90\n0,51\np=0,083\nKwaliteit van Leven *\n-45,4\n-10,3\np=0,004\n* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.\nEr was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.\nIn een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.\nEr werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie.\nHet algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.\nEen infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min.\n5.2 Farmacokinetische gegevens 10 Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis\nDistributie Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.\nGeneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.\nMetabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.\nEliminatie Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.\nVroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.\nEr werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.\nDe totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nEr wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.\nFarmacokinetiek bij speciale populaties\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.\nEr is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).\nIn de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).\nDe gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.\nEr is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.\nToch wordt een aanpassing van de dosis of van de infusietijd aanbevolen voor patiënten met borstkanker en botmetastasen die worden behandeld met als doel de preventie van skeletal events.\n(zie rubriek 4.2).\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.\nDaarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.\nBovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch\n11 significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.\nBejaarden In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.\nOmdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)\nKinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.\nEvenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.\nMutageniteit / carcinogeniteit:\nEr werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nEr werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).\nZe omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nOm eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.\nBondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar Na reconstitutie:\n24 uur\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nEr zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren vóór reconstitutie.\n12 Na reconstitutie:\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nUit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\nIndien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en â omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1 flacon (2 ml glas flacon, type I glas)\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n25 juni 1996\nDatum van laatste hernieuwing:\n25 juni 2006\n10.\nDATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 50 mg Filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nBondronat tabletten bevatten lactose en mogen niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsoprtie.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten met een langwerpige vorm Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, langwerpig van vorm, met â L2â gegraveerd op de ene zijde en â ITâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBondronat is geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.\nVoor oraal gebruik.\nDe aanbevolen dosis is één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal daags.\nBondronat tabletten dienen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of de eerste drank van de dag genomen te worden.\nGeneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) dienen eveneens vermeden te worden voor de inname van Bondronat tabletten.\nHet vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten na het innemen van de tablet.\nGewoon water mag op iedere moment tijdens de duur van de Bondronat behandeling genomen worden.\n- De tabletten dienen in zijn geheel met een vol glas gewoon water (180 tot 240 ml) doorgeslikt te\nworden terwijl de patiënt rechtop zit of staat.\n- Na de inname van Bondronat mogen patiënten gedurende 60 minuten niet gaan liggen.\n- Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke oropharynx ulceratie.\n- Gewoon water is de enige drank die met Bondronat genomen mag worden.\nNotabene; sommige\nmineraalwaters hebben een hogere concentratie calcium en mogen daarom niet gebruikt worden.\n14 Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2)\nPatiënten met een verminderde nierfunctie Er zijn geen dosisaanpassingen vereist bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen waarbij de creatinineklaring gelijk of groter is dan 30 ml/min.\nBij een creatinineklaring lager dan 30 ml/min is de aanbevolen dosis 50 mg eenmaal per week.\nZie de doseringsinstructies hierboven.\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.\nKinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\nBondronat dient niet bij kinderen gebruikt te worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.\nHypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nPatiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.\nOrale bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.\nDaarom dienen patiënten bijzondere aandacht te besteden aan de doseringsinstructies (zie rubriek 4.2)\nArtsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.\nPatiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bondronat en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.\nAangezien NSAIDs geassocieerd worden met irritatie van het maagdarmstelsel, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen, waanneer gelijktijdig orale medicatie met Bondronat genomen wordt.\nKlinische studies hebben geen bewijs getoond voor de afname van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.\nDesalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.\nBondronat tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet toegediend te worden aan patiënten met erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.\nOsteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\n15 Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nGeneesmiddel-voedsel interacties Het is waarschijnlijk dat calciumsupplementen, antacida en sommige orale medicamenten die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren met de absorptie van Bondronat.\nDaarom moet met dergelijke producten, inclusief voedsel, de inname 30 minuten uitgesteld worden volgend op orale toediening.\nDe biologische beschikbaarheid was ongeveer 75% verminderd wanneer Bondronat tabletten 2 uur na een standaard maal werden toegediend.\nDaarom wordt aanbevolen dat de tabletten na een nacht vasten (ten minste 6 uur) worden ingenomen en het vasten moet voortgezet worden tot 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).\nGeneesmiddel-geneesmiddelinteracties Wanneer toegediend met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.\nAndere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond.\nBij gezonde mannelijke vrijwilligers en bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakte intraveneus ranitidine een verhoging in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur met ongeveer 20% (wat de normale variatie van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur is) waarschijnlijk als gevolg van een verminderde maagactiviteit.\nEr is echter geen dosisaanpassing vereist wanneer Bondronat wordt toegediend met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de maag pH verhogen.\nIn relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.\nDe secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.\nBovendien remt inbandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.\nPlasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer bisfosfonaten toegediend worden samen met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serum calciumspiegels kunnen verlagen gedurende langere perioden.\nEr dient eveneens aandacht te worden besteed aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie.\nIn klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.\n16 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nAls gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.\nHet is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.\nBondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nHet veiligheidsprofiel van Bondronat wordt verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij de goedgekeurde indicatie en na orale toediening van Bondronat bij de aanbevolen dosis.\nIn de samengevoegde database van de 2 cruciale Fase III studies (286 patiënten behandeld met Bondronat 50 mg), is het aandeel van de patiënten die een bijwerking ervoeren met mogelijke of waarschijnlijke relatie tot Bondronat 27%.\nBijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.\nDe meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).\nTabel 1 toont de bijwerkingen uit de samengevoegde Fase III studies die vaak voorkwamen.\nBijwerkingen die even frequent voorkwamen in zowel de actieve als in de placebo groep of meer frequent bij de met placebo behandelde patiënten zijn weggelaten.\nTabel 1\nGerelateerde bijwerkingen vaak gemeld\nen\ngroter dan placebo\nBijwerking\np.\nPlacebo o. dagelijks\nBondronat 50 mg p.o. dagelijks\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\n(n=277 patiënten) No.\n(%)\n(n=286 patiënten) No.\n(%)\nHypocalciëmie Maagdarmstelselaandoeningen\n14 (5,1)\n27 (9,4)\nDyspepsie Misselijkheid Buikpijn Oesophagitis Algemene aandoeningen\n13 (4,7) 4 (1,4) 2 (0,7) 2 (0,7)\n20 (7,0) 10 (3,5) 6 (2,1) 6 (2,1)\nAstenie\n2 (0,7)\n4 (1,4)\nBijwerkingen gemeld met een frequentie < 1%:\nDe volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4414 en MF 4434 die vaker voorkwamen met Bondronat 50 mg dan met placebo:\nSoms:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nanemie\n17\nZenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nparestesie, dysgeusie (smaakverstoring) hemorragie, duodenale zweer, gastritis, dysfagie, buikpijn, droge mond\nHuid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen:\nOnderzoeken\npruritus azotemie (uremie) pijn op de borst, influenza-achtige ziekte, malaise, pijn parathyroid hormoon in het bloed verhoogd\nOsteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten behandeld met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondronat.\nOrale overdosering kan echter resulteren in gebeurtenissen in het bovenste maagdarmkanaal, zoals maagklachten, brandend maagzuur, oesophagitis, gastritis of een maagzweer.\nMelk en antacida dienen gegeven te worden om Bondronat te binden.\nVanwege het risico van slokdarmirritatie, mag braken niet opgewekt te worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmaco-therapeutische categorie:\nBisfosfonaat, ATC code:\nM05BA\nIbandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.\nDe selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.\nBisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nDe remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in 45Ca kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.\nBij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.\nBotresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.\nIbandroninezuur remt selectief de osteoclast activiteit.\nZo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.\nKlinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 50 mg tabletten werd onderzocht in twee gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.\nVrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen\n18 werden gerandomiseerd tussen placebo (277 patiënten) en 50 mg Bondronat (287 patiënten).\nDe resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.\nPrimaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).\nDit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:\n- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen\n- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen\n- Vertebrale fracturen\n- Non-vertebrale fracturen\nDe analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.\nMeerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.\nSamengevoegde gegevens uit deze studies toonden een significant voordeel voor Bondronat 50 mg p.o. boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,041).\nEr was een 38% afname in het risico om een SRE te ontwikkelen voor patiënten met Bondronat behandeld in vergelijking met placebo (relatief risico 0,62, p=0,003).\nDe werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.\nTabel 2\nWerkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nAlle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287\nSMPR (per patiënt jaar)\n1,15\n0,99\np=0,041\nSRE relatief risico\n-\n0,62\np=0,003\nSecundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor Bondronat 50 mg in vergelijking met placebo.\nDe pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica in vergelijking met placebo.\nDe afname in Kwaliteit van Leven en WHO performance status was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten in vergelijking met placebo.\nUrine concentraties van botresorptiemerker CTx (C-terminaal telopeptide vrijgekomen uit type I collageen) waren significant afgenomen in de Bondronat groep in vergelijking met placebo.\nDeze reductie van urine CTx spiegels was significant gecorreleerd met het primaire eindpunt SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001).\nTabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.\nTabel 3\nSecundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nPlacebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287\nBotpijn *\n0,20 -0,10 P=0,001\nAnalgetica gebruik *\n0,85\n0,60\np=0,019\nKwaliteit van Leven *\n-26,8\n-8,3\np=0,032\nWHO performance score *\n0,54\n0,33\nP=0,008\n19\nPlacebo n=277\nBondronat 50 mg n=287\np-waarde\nUrine CTx * *\n10,95\n-77,32\nP=0,001\n* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling. * * Mediane verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAbsorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste maagdarmkanaal is snel na orale toediening.\nMaximale waargenomen plasmaconcentraties in nuchtere toestand werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.\nDe mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel en dranken (anders dan gewoon water) ingenomen wordt.\nDe biologische beschikbaarheid is afgenomen met ongeveer 90% wanneer ibandroninezuur ingenomen wordt tegelijk met een standaardontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.\nWanneer het 30 minuten voor een maal genomen wordt is de reductie in biologische beschikbaarheid ongeveer 30%.\nEr is geen relevante afname in biologische beschikbaarheid als ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.\nDe biologische beschikbaarheid was met ongeveer 75% afgenomen wanneer Bondronat tabletten ongeveer 2 uur na een standaardmaal werden toegediend.\nDaarom wordt het aanbevolen dat de tabletten ingenomen worden na een nacht vasten (minimaal 6 uur) en het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).\nDistributie Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.\nGeneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.\nMetabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur in dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.\nEliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt uit de circulatie verwijderd via botabsorptie (geschat op 40-50%) en het overige wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nHet niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt via de faeces onveranderd uitgescheiden.\nHet bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.\nVroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.\nDe totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nEr wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.\nFarmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en bij vrouwen.\n20 Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst\nPatiënten met verminderde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende mate van verminderde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (CLcr ⥠30 ml/min).\nPersonen met ernstig nierfalen (CLcr ⤠30 ml/min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2 tot 3 voudig hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie.\nDe totale klaring van ibandroninezuur was verminderd tot 44 ml/min bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen de totale, renale en niet-renale klaringen af met respectievelijk 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen.\nEr was echter geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename van de blootstelling.\nVermindering van de orale dosis naar één 50 mg tablet eenmaal per week wordt aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur aangezien het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDaarom is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nBovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante toenames in de vrije plasmaconcentratie, aangezien de eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.\nBejaarden In een multivariantieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen.\n(zie paragraaf verminderde nierfunctie).\nKinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondronat bij patiënten jonger dan 18 jaar.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.\nEvenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.\nMutageniteit / carcinogeniteit:\nEr werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nEr werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).\nZe omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.\n21 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactosemonohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal silica, watervrij\nTabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (aluminium) met 7 tabletten per doordrukstrip, die geleverd worden in verpakkingen van 28 of 84 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/009 EU/1/96/012/010\n22 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n25 juni 1996\nDatum van laatste hernieuwing:\n25 juni 2006\n10.\nDATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n23 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 6 mg Concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als 6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nConcentraat voor oplossing voor infusie.\nHeldere, kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBondronat is geïndiceerd voor\n- Preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of\nchirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n- Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.\nVoor intraveneuze toediening.\nEnkel voor eenmalig gebruik.\nGebruik alleen heldere oplossing zonder deeltjes.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\nDe aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie, iedere 3-4 weken gegeven.\nDe dosis dient toegediend te worden als infuus over een periode van minstens 15 minuten.\nVoor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.\nEen kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) dient alleen toegepast te worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min.\nVoorschrijvers dienen de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) te raadplegen voor aanbevelingen betreft dosering en toediening bij deze patiëntgroep.\nBehandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie\nAlvorens te starten met de behandeling met Bondronat dient de patiënt adequaat te zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.\nEr dient rekening te worden gehouden met de ernst van de\n24 hypercalciëmie alsook met het type tumor.\nOver het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type.\nBij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn.\nBij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis.\nDe maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.\n* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)\n=\nserumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8\nOf\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)\n=\nserumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]\nVoor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen\nIn de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd.\nDe mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.\nVoor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.\nEen beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend.\nHerhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.\nBondronat concentraat voor oplossing voor infusie dient als intraveneus infuus te worden toegediend.\nDaartoe dient de inhoud van de flacons aan een oplossing van 500 ml isotone natriumchloride (of een oplossing van 500 ml 5% glucose) te worden toegevoegd en per infuus te worden toegediend gedurende een periode van twee uur.\nOmdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat -concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met verminderde nierfunctie\nEr is geen bewijs van een verminderde tolerantie als gevolg van een toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie.\nToch dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:\nCreatinineklaring\n(ml/min)\nDosis / Infusietijd 1\nInfusievolume 2\n⥠50\n6 mg / 15 minuten\n100 ml\n30\n⤠CLcr ⤠50\n6 mg / 1 uur\n500 ml\n1\n< 30\n2 mg / 1 uur\n500 ml\nToediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing\n25 Toediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.\nKinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nVoorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.\nBondronat mag niet bij kinderen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nKlinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.\nDesalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt, aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.\nVoor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.\nOverhydratatie dient te worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.\nHypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nPatiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.\nOsteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n26 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBondronat mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.\nEr werd geen interactie waargenomen bij toediening samen met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.\nAndere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond\nIn relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.\nDe secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.\nBovendien remt ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.\nPlasma-eiwitbinding is laag bij therapeutische concentraties en het is daarom onwaarschijnlijk dat ibandroninezuur andere werkzame stoffen kan verdringen.\nVoorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen.\nAan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie dient ook aandacht te worden besteed.\nIn klinische studies is Bondronat toegediend samen met vaak gebruikte antikanker middelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties optraden.\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nAls gevolg hiervan dient Bondronat niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.\nHet is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening.\nBondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen zijn gerangschikt aan de hand van frequentie.\nDe meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (⥠10%), vaak (⥠1% en < 10%), soms (⥠0,1% en < 1%), zelden (⥠0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (⤠0,01%).\nBehandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Het veiligheidsprofiel van Bondronat is verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij deze indicatie en na de intraveneuze toediening van Bondronat bij de aanbevolen doseringen.\nBehandeling ging het meest samen met een verhoging van de lichaamstemperatuur.\nSoms werd een op griep lijkend syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.\nIn de meeste gevallen is geen bijzondere behandeling noodzakelijk en worden de klachten na enkele uren of dagen vanzelf minder.\n27 Tabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).\nTabel 1\nAantal (percentage) patiënten die bijwerkingen meldden na behandeling met Bondronat tijdens gecontroleerde klinische studies bij door tumor veroorzaakte hypercalciëmie\nSysteem/orgaanklasse / Bijwerking Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nFrequentie Aantal (%) (n=352)\nVaak:\nHypocalciëmie\n10 (2,8)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nBotpijn Soms:\nMyalgie\n6 (1,7) 1 (0,3)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak:\nSoms:\nPyrexie Op influenza lijkende ziekte Rigor\n39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)\nOpmerking:\nGegevens voor zowel de 2 mg en 4 mg doses ibandroninezuur zijn gecombineerd.\nGebeurtenissen werden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.\nVaak gaat een verlaagde renale calciumuitscheiding gepaard met een verlaging van de serumfosfaatspiegels.\nDaarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk.\nHet serumcalcium kan dalen tot hypocalcemische waarden.\nAndere minder vaak gemelde reacties zijn:\nImmuunsysteemaandoeningen:\nZeer zelden:\nOvergevoeligheid\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer zelden:\nAngioneurotisch oedeem\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nZeer zelden:\nBronchospasmen\nToediening van andere bisfosfonaten is geassocieerd met bronchoconstrictie bij acetylsalicylzuur- gevoelige astmatische patiënten.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.\nTabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.\nTabel 2\nGerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend\n28\nBijwerking\nPlacebo\nBondronat 6 mg\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\n(n = 157) No.\n(%)\n(n = 152) No.\n(%)\nInfectie Endocriene aandoeningen:\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nParathyroïd aandoening Zenuwstelselaandoeningen:\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nHoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring) Oogaandoeningen:\n4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)\n9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)\nStaar Hartaandoeningen:\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nBundeltak blok Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\n1 (0,6)\n2 (1,3)\nZere keel Maagdarmstelselaandoeningen:\n0 (0,0)\n3 (2,0)\nDiarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening Huid- en onderhuidaandoeningen:\n1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)\n8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)\nHuidaandoening Bot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\n0 (0,0)\n2 (1,3)\nMyalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose Algemene aandoeningen:\n6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0.0) 0 (0,0)\n8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)\nAsthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Ecchymose Overmatige dorst Onderzoeken:\n8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0)\n10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3) 2 (1,3)\nGamma-GT verhoogd Creatinine verhoogd\n1 (0,6) 1 (0,6)\n4 (2,6) 3 (2,0)\nAndere bijwerkingen gemeld met een lagere frequentie\nzijn:\nSoms:\nInfecties en parasitaire aandoeningen: cystitis, vaginitis, orale candidiasis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): benigne huidneoplasma Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie, bloeddyscrasie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie Psychische stoornissen: slaapstoornis, angst, verstoorde labiliteit Zenuwstelstelaandoeningen: cerbrovasculaire aandoening, zenuwwortelbeschadiging, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie, parosmie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: doofheid Hartaandoeningen: myocardiale ischemie, cardiovasculaire aandoening, palpitaties Bloedvataandoeningen: hypertensie, lymfe-oedeem, varikeuze aderen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: longoedeem, stridor 29 Maagdarmstelselaandoeningen: gastro-enteritis, dysfagie, gastritis, mondzweren, cheilitis Lever- en galaandoeningen: cholelithiasis Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, alopecia Nier- en urinewegaandoeningen: urineretentie, niercyste NOS Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: bekkenpijn NOS Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: hypothermie Onderzoeken: verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname Letsel-, intoxicatie- en verrichtingencomplicaties: verwonding, pijn op de injectieplaats\nOsteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten behandeld met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nTot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nDaar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, dienen de nier- en leverfuncties te worden gecontroleerd.\nEen klinisch relevante hypocalciëmie dient door intraveneuze toediening van calciumgluconaat te worden verholpen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmaco-therapeutische categorie:\nBisfosfonaat, ATC code:\nM05B A 06\nIbandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot.\nDe selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen.\nBisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nDe remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.\nBij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.\nBotresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming.\nIbandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit.\nZo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.\nKlinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.\nBinnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ⥠3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:\n30 88\n86\n78\n76 64\n80 62\n70\n63\n60 54\n50 44 40 6 mg 30\n20\n4 mg\ndosis ibandroninezuur\n10\n2 mg\nhoog 90%\nbetrouw-\nrespons-\nbaarheids- interval\npercentage\nlaag 90% betrouw- baarheids- interval\nDe mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4- 7 dagen.\nDe mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.\nKlinische studies naar de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.\nVrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten).\nDe resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.\nPrimaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).\nDit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:\n- Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen / dreigende fracturen\n- Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen\n- Vertebrale fracturen\n- Non-vertebrale fracturen\nDe analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.\nMeerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.\nGegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR\n31 (p=0,004).\nHet aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40% afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003).\nDe werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3.\nTabel 3\nWerkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nAlle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154\nSMPR (per patiënt jaar)\n1,48\n1,19\np=0,004\nAantal gebeurtenissen (per patiënt)\n3,64\n2,65\np=0,025\nSRE relatief risico\n-\n0,60\np=0,003\nSecundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo.\nDe pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica.\nDe vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo.\nTabel 4 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.\nTabel 4\nSecundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)\nPlacebo Bondronat 6 mg p-waarde n=158 n=154\nBotpijn *\n0,21 -0,28 p < 0,001\nAnalgetica gebruik *\n0,90\n0,51\np=0,083\nKwaliteit van Leven *\n-45,4\n-10,3\np=0,004\n* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.\nEr was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.\nIn een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.\nEr werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie.\nHet algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.\nEen infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis\nDistributie 32 Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties.\nGeneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.\nMetabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.\nEliminatie Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.\nVroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.\nEr werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.\nDe totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nEr wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.\nFarmacokinetiek bij speciale populaties\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.\nEr is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).\nIn de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).\nDe gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.\nEr is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.\nToch wordt een aanpassing van de dosis of van de infusietijd aanbevolen voor patiënten met borstkanker en botmetastasen die worden behandeld met als doel de preventie van skeletal events.\n(zie rubriek 4.2).\nPatiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.\nDaarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.\nBovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.\nBejaarden\n33 In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.\nOmdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)\nKinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.\nEvenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.\nMutageniteit / carcinogeniteit:\nEr werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nEr werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).\nZe omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nOm eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.\nBondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar Na reconstitutie:\n24 uur\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa reconstitutie:\nBewaren bij 2°C - 8°C (in de koelkast).\nUit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.\nIndien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en â omstandigheden voorafgaand aan het\n34 gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 en 10 flacons (6 ml glazen flacons, type I glas).\nDe flacons zijn afgesloten met rubber stoppen volgens de Ph.\nEur.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/011 EU/1/96/012/012 EU/1/96/012/013\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n25 juni 1996\nDatum van laatste hernieuwing:\n25 juni 2006\n10.\nDATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n35 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n36 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nConcentraat voor infusievloeistof\nRoche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nFilmomhulde tabletten\nRoche Pharma AG Emil-Barrel-Str.\n1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n37 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n38 A.\nETIKETTERING\n39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere flacon bevat 2 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° Câ 8 ° C (in een koelkast)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 40 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFlacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur i.v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2 ml\n6.\nOVERIGE\n42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactose monohydraat, Povidon, Cellulose (microkristallijn), Crospovidon, Stearinezuur, Silica (watervrij colloïdaal), Hypromellose, Titaniumdioxide E171, Talk, Macrogol 6000.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Niet op de tabletten zuigen of kauwen Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nDe tabletten bevatten ook lactose\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht\n43 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/009\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nbondronat 50 mg\n44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactose monohydraat, Povidon, Cellulose (microkristallijn), Crospovidon, Stearinezuur, Silica (watervrij colloïdaal), Hypromellose, Titaniumdioxide E171, Talk, Macrogol 6000.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n84 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Niet op de tabletten zuigen of kauwen Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nDe tabletten bevatten ook lactose\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht\n45 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nbondronat 50 mg\n46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 48 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/011\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 flacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 50 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/012\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere flacon bevat 6 mg ibandroninezuur (als mononatriumzout, monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumacetaat, natriumchloride, azijnzuur en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 flacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, voor infuus na verdunning.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nGeen speciale voorzorgsmaatregelen voor bewaring vóór reconstitutie.\nNa verdunnen is de bereide infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 52 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/012/013\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFlacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur i.v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees vóór gebruik de ingesloten bijsluiter\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6 ml\n6.\nOVERIGE\n54 B.\nBIJSLUITER\n55 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondronat gebruikt 3.\nHoe wordt Bondronat gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondronat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDe werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.\nHet remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie).\nOp deze manier worden verhoogde calciumgehaltes in het bloed teruggebracht naar normale waarden.\nHet voorkomt ook botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kanker tot in het bot.\nBondronat is geïndiceerd voor:\n- Een pathologisch (abnormaal) verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) als\ngevolg van tumoren.\n- Preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties\ndie radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT GEBRUIKT\nTijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosering van Bondronat ontvangt.\nAls u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondronat.\nGebruik Bondronat niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondronat.\nBondronat dient niet bij kinderen te worden gebruikt.\nWees extra voorzichtig met Bondronat: indien u weet of denkt dat u last heeft van:\n56\n- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten\n- lage calciumwaarden in uw bloed\n- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.\nVoorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.\nOok moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).\nZwangerschap en borstvoeding Er mag geen Bondronat aan u worden toegediend als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nDe werking van Bondronat op het rijvermogen en het vermogen machines te bedienen is niet onderzocht.\n3.\nHOE WORDT BONDRONAT GEBRUIKT\nU zult Bondronat toegediend krijgen als een infusie.\nUw arts zal bepalen hoeveel Bondronat aan u toegediend zal worden afhankelijk van uw ziekte.\nUw arts kan uw dosering aanpassen als u nierklachten heeft.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDe onderstaande bijwerkingen werden gezien als Bondronat intraveneus werd toegediend.\n⢠Bijwerkingen omschreven als zeer vaak optredend werden ervaren bij meer dan 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als vaak optredend werden ervaren bij 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als zelden of zeer zelden optredend werden ervaren door minder dan 1 op de 100 patiënten\nEen zeer vaak optredende bijwerking is een stijging van de lichaamstemperatuur.\nVaak optredende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (waaronder koorts, rillingen, botpijn en spierpijn), vermoeidheid, diarree, indigestie, braken, hoofdpijn, duizeligheid, maag- of buikpijn, zere keel, en gezwollenheid in de lage ledematen.\nDeze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele uren/dagen.\nMinder vaak werd door patiënten melding gemaakt van infecties, vreemde smaakervaring, cataracten, bundeltakblok, tandklachten, huidproblemen, zere gewrichten, artritis en dorst.\n57 Zelden werd door patiënten melding gemaakt van het volgende: gastroenteritis, spruw, vaginitis, goedaardige huidaangroei, slaapstoornis, angst, labiliteit, geheugenverlies, gevoelloosheid rond de mond (circumorale paresthesie), hyperesthesie, hypertonie, beschadiging van de zenuwwortel, neuralgie, migraine, hersenbloedvatklachten, parosmie, doofheid, hart- en bloedsomloopklachten (inclusief hartkloppingen, myocard ischemie, hypertensie, spataderen), lymfoedeem, longoedeem, stridor, gastritis, cheilitis, moeite met slikken (dysfagie), zweren in de mond, galsteen cholethisiasis, uitslag, haarverlies, cystitis, niercyste, urineretentie, pijn in het bekken, pijn op de toedieningsplaats, gewichtsverlies en hypothermie.\nBondronat kan ook veranderingen veroorzaken in waarden van laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door uw arts, waaronder: laag calciumgehalte (metaal), laag fosfaatgehalte (mineraal), verhoogde leverenzym en verhoogd creatinine, parathyroïdklacht (hormoon) in het bloed, laag hemoglobinen (en in zeldzame gevallen bloeddyscrasie).\nZeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op Bondronat die hijgen en ademloosheid of huiduitslagen kan veroorzaken.\n5.\nHOE BEWAART U BONDRONAT\nDe houdbaarheid van Bondronat 2 mg injectieflacons is 5 jaar.\nNa verdunnen is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C (in een koelkast).\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nGebruik Bondronat niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.\nHet restant van de oplossing moet worden weggegooid.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondronat\n- Eén flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als\n2,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat en water voor injecties.\nHoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking\nBondronat is een kleurloze, heldere oplossing.\nBondronat wordt geleverd als verpakkingen met 1 injectieflacon (2 ml injectieflacon van type I glas).\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\n58 Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\n59 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαµάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nDosering:\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastases De aanbevolen dosis voor preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastases is 6 mg intraveneus gegeven elke 3-4 weken.\nDe dosis zou gedurende minstens 15 minuten via een infuus moeten worden toegediend.\nPatiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen bewijs voor verminderde tolerantie als gevolg van toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis.\nToch dienen de onderstaande aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en bot metastasen:\nCreatinineklaring\n(ml/min)\nDosis / Infusietijd 1\nInfusievolume 2\n> 50\n6 mg / 15 minuten\n100 ml\n30\n⤠CLcr ⤠50\n6 mg / 1 uur\n500 ml\n1\n< 30\n2 mg / 1 uur\n500 ml\nToediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing\nEen infusietijd van 15 minuten werd niet onderzocht bij kankerpatiënten met een Clcr < 50 ml/min.\nDosering:\nDoor tumor veroorzaakte hypercalciëmie Bondronat wordt over het algemeen toegediend in een ziekenhuisomgeving.\nDe dosis wordt door de arts bepaald met inachtneming van de volgende factoren.\nVoorafgaand aan behandeling met Bondronat moet de patiënt voldoende gerehydrateerd worden met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.\nZowel de ernst van de hypercalciëmie als het type tumor moeten worden overwogen.\nBij de meeste patiënten met ernstige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg als enkele dosering voldoende zijn.\nBij\n60 patiënten met een matige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosering.\nDe hoogste dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, maar deze dosis heeft geen toegevoegde waarde qua werkzaamheid.\n* Voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde-concentraties werden als volgt berekend:\nVoor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde (mmol/l)\n=\nserum calcium (mmol/l) - [0.02 x albumine (g/l)] + 0.8 of\nVoor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde (mg/dl)\n=\nserum calcium (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumine (g/dl)]\nOm de voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarde in mmol/l waarden om te zetten naar mg/dl, vermenigvuldig met 4.\nIn de meeste gevallen kan een verhoogd serum calciumgehalte teruggebracht worden naar de normale waarden binnen 7 dagen.\nDe mediane tijd tot terugval (herhaalde verhoging van voor albumine gecorrigeerde serum calciumwaarden tot boven 3 mmol/l) was 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.\nDe mediane tijd tot terugval was 26 dagen bij een dosis van 6 mg.\nDosering en wijze van toediening Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet worden toegediend als een intraveneuze infusie.\nVoor dit doel wordt de inhoud van de flacon als volgt gebruikt:\n⢠Hypercalciëmie - toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchlorideoplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende 1-2 uur ⢠Preventie van skeletal events â toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende minstens 15 minuten.\nZie ook bovenstaande doseringsrubriek voor patiënten met nierfunctiestoornissen.\nLet op:\nOm mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen gemengd worden met isotone natriumchlorideoplossing of met 5% glucoseoplossing.\nCalcium bevattende oplossingen mogen niet gemengd worden met Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nVerdunde oplossingen zijn voor enkel gebruik.\nAlleen heldere oplossingen zonder deeltje mogen worden gebruikt.\nHet wordt aanbevolen om het product onmiddellijk na verdunning te gebruiken (zie punt 5 van deze bijsluiter â HOE BEWAART U BONDRONATâ).\nAangezien het per ongeluk intra-arterieel toedienen van niet hiervoor bedoelde preparaten, net zoals het paraveneus toedienen, kunnen leiden tot weefselschade, moet voorzichtigheid in acht genomen worden om zeker te weten dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.\nFrequentie van toediening Voor de behandeling van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie wordt Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie meestal als enkele infusie toegediend.\n61 Voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker of botmetastases wordt de Bondronat infusie herhaald met tussenpozen van 3-4 weken.\nDuur van de behandeling Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie toegediend voor hypercalciëmie.\nHerhaalde behandeling kan overwogen worden bij terugkerende hypercalciëmie of onvoldoende werkzaamheid.\nVoor patiënten met borstkanker of botmetastases zou Bondronat infusie elke 3-4 weken toegediend moeten worden.\nIn klinische studies is de behandeling voortgezet tot 96 weken.\nWat te doen als u meer van Bondronat gebruikt heeft dan u zou mogen Tot nu toe is er geen ervaring met acute vergiftiging door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nAangezien zowel de nier als de lever doelwitorganen bleken te zijn voor toxiciteit in preklinische studies met hoge doseringen, zouden zowel de nier- als leverfunctie gecontroleerd moeten worden.\nKlinisch relevante hypocalciëmie (zeer lage serum calciumwaarden) zou moeten worden gecorrigeerd door intraveneuze toediening van calciumgluconaat.\n62 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBondronat 50 mg filmomhulde tabletten ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondronat inneemt 3.\nHoe wordt Bondronat ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondronat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDe werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.\nHet remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie) en het voorkomt botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kankercellen tot in het bot.\nBondronat tabletten zijn geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie vereisen of chirurgie) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT INNEEMT\nTijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosis Bondronat ontvangt.\nAls u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bondronat.\nNeem Bondronat niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondronat.\nBondronat dient niet te worden gebruikt bij kinderen.\nWees extra voorzichtig met Bondronat indien u weet of denkt dat u last heeft van:\n- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten\n- lage calciumwaarden in uw bloed\n- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).\n63 of wanneer\n- u in het verleden problemen hebt gehad met uw slokdarm\n- u tekenen of symptomen bemerkt die mogelijk een reactie van de slokdarm kunnen betekenen\n(dit kunnen zijn: pijn op de borst, brandend maagzuur, pijn na het doorslikken van eten en/of drinken).\nIn dit geval dient u direct te overleggen met uw arts.\n- u eveneens niet-steroïdale anti-ontstekingsgeneesmiddelen (NSAIDs) gebruikt, aangezien beide\nsoorten geneesmiddelen (NSAIDs en bisfosfonaten) irritatie van de maag en de darm kunnen veroorzaken.\n- u last heeft van galactose intolerantie of de Lapp lactase deficiëntie of wanneer u problemen\nheeft met de opname van glucose-galactose.\nInname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nVertel het ook uw arts of apotheker wanneer u supplementen gebruikt die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.\nDe absorptie van Bondronat kan enigszins verhoogd zijn wanneer het samen met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, gegeven wordt, maar er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.\nVoorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.\nOok moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).\nNa de inname van uw Bondronat tablet moet u ten minste 30 minuten wachten voordat u uw andere medicatie van de dag, waaronder indigestietabletten/geneesmiddelen, calciumsupplementen en vitamines, inneemt.\nInname van Bondronat met voedsel en drank U moet uw Bondronat tabletten innemen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of het eerste drinken van de dag.\nMedicatie en supplementen moeten eveneens vermeden worden vóór het innemen van Bondronat tabletten.\nHet vasten en het vermijden van inname van medicatie en supplementen moet tot ten minste 30 minuten na inname van de tablet voortgezet worden.\nGewoon water kan op ieder moment tijdens de duur van de behandeling met Bondronat genomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Bondronat dient tijdens zwangerschap en borstvoeding niet te worden gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines De werking van Bondronat op het rijvermogen en het vermogen tot het gebruik van machines is niet onderzocht.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bondronat Bondronat tabletten bevatten tevens lactose.\n3.\nHOE WORDT BONDRONAT INGENOMEN\nVolg bij inname van Bondronat nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\n64 De gebruikelijke dosis Bondronat is één tablet per dag.\nIndien u ernstige nierproblemen heeft kan uw arts uw dosering reduceren naar één tablet per week.\nOm mogelijke irritatie te verminderen is het belangrijk dat u onderstaande instructies opvolgt:\n- VOORDAT u uw eerste voedsel of uw eerste drinken van de dag of andere geneesmiddelen\nneemt, moet u uw Bondronat tablet met alleen een vol glas gewoon water (ongeveer 200 ml) innemen.\nNeem uw tablet niet met een andere drank dan gewoon water.\n- Kauw of zuig niet op de tablet en laat de tablet niet in uw mond oplossen.\n- Wacht ten minste 30 minuten nadat u uw Bondronat tablet hebt genomen voordat u het eerste\neten of drinken of andere medicatie van de dag neemt.\n- U moet rechtop (zitten of staan) blijven terwijl u Bondronat tabletten neemt.\nEn u moet rechtop\nblijven gedurende ten minste 60 minuten na de inname van uw tablet.\n- Het is belangrijk dat u Bondronat blijft nemen voor zo lang als uw arts het geneesmiddel\nvoorschrijft.\nVoor de werking van Bondronat is het belangrijk dat u uw tabletten blijft innemen.\nWat u moet doen als u meer van Bondronat heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel tabletten neemt, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nLaat uzelf niet braken en ga niet liggen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Bondronat in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nNeem de volgende dag gewoon één tablet zoals gebruikelijk.\nAls u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nVaak voorkomende bijwerkingen zijn indigestie, misselijkheid, buikpijn, oesofagitis, vermoeidheid, en een vermindering van de calciumspiegels in het bloed.\nBijwerkingen die in sommige gevallen zijn gemeld, zijn vreemde smaakervaring, tintelend gevoel (paresthesie), droge mond, bloedende maagdarmzweer, moeite met slikken, gastritis, jeuk, pijn op de borst, griepachtige symptomen, zich onwel voelen, en pijn.\nIn sommige gevallen is in bloedonderzoeken laag hemoglobine, hoog ureumgehalte of hoog parathyroïdhormoongehalte gevonden.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONDRONAT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nBewaar de doordrukstrips in de buitenverpakking.\n65 Gebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doordrukstrip en de buitenverpakking.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondronat\n- Elke filmomhulde tablet bevat 56,25 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat\novereenkomend met 50 mg ibandroninezuur.\nDe andere bestanddelen zijn:\n- tabletkern: lactose monohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd\nstearinezuur, colloïdaal watervrij silicum\n- tabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000.\nHoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking\nDe filmomhulde tabletten hebben een langwerpige vorm en een witte tot gebroken witte kleur.\nL2/IT is er in gegraveerd.\nZe zijn beschikbaar in verpakkingen van 28 en 84 tabletten.\nHet kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Roche Pharma AG Emil-Barrel-Str.\n1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\n66 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï Î .Î .ΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n67 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bondronat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bondronat gebruikt 3.\nHoe wordt Bondronat gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bondronat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONDRONAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDe werkzame stof van Bondronat, ibandroninezuur, behoort tot de groep van de bisfosfonaten.\nHet remt het toegenomen verlies van calcium uit het bot (botresorptie).\nOp deze manier worden verhoogde calciumgehaltes in het bloed teruggebracht naar normale waarden.\nHet voorkomt ook botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan de verspreiding van kanker tot in het bot.\nBondronat is geïndiceerd voor:\n- Een pathologisch (abnormaal) verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) als\ngevolg van tumoren.\n- Preventie van skeletal events (skeletgebeurtenissen; pathologische fracturen, botcomplicaties\ndie radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONDRONAT GEBRUIKT\nTijdens de behandeling kan uw bloed gecontroleerd worden om zeker te weten dat u de juiste dosis Bondronat krijgt.\nAls u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u met Bondronat behandeld wordt.\nGebruik Bondronat niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere\nbestanddelen van Bondronat.\nBondronat dient niet bij kinderen te worden gebruikt.\nWees extra voorzichtig met Bondronat indien u weet of denkt dat u last heeft van:\n68\n- overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten\n- lage calciumwaarden in uw bloed\n- andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- ernstige leverziekte (nierinsufficiëntie d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min).\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer ibandroninezuur gelijktijdig werd toegediend met tamoxifen of melfalan/prednisolon.\nVoorzichtigheid is geboden, wanneer bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden toegediend, omdat beide middelen de calciumspiegels in het bloed voor langdurige perioden kunnen verlagen.\nOok moet worden gelet op het mogelijk gelijktijdig bestaan van hypomagnesiëmie (een tekort aan magnesium in het bloed).\nZwangerschap en borstvoeding Bondronat mag niet aan u worden toegediend tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines De werking van Bondronat op het rijvermogen of het vermogen om machines te bedienen is niet onderzocht.\n3.\nHOE WORDT BONDRONAT GEBRUIKT\nBondronat zal u worden toegediend als een infusie.\nUw arts zal bepalen hoeveel Bondronat u krijgt afhankelijk van uw ziekte.\nUw arts kan de dosering aanpassen als u nierklachten heeft.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nAls u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bondronat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDe onderstaande bijwerkingen werden gezien als Bondronat intraveneus werd toegediend.\n⢠Bijwerkingen omschreven als zeer vaak optredend werden ervaren bij meer dan 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als vaak optredend werden ervaren bij 1 op de 10 patiënten. ⢠Bijwerkingen omschreven als zelden of zeer zelden optredend werden ervaren door minder dan 1 op de 100 patiënten\nEen zeer vaak optredende bijwerking is een stijging van de lichaamstemperatuur.\nVaak optredende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (waaronder koorts, rillingen, botpijn en spierpijn), vermoeidheid, diarree, indigestie, braken, hoofdpijn, duizeligheid, maag- of buikpijn, zere keel, en gezwollenheid in de lage ledematen.\nDeze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele uren/dagen.\nMinder vaak werd door patiënten melding gemaakt van infecties, vreemde smaakervaring, cataracten, bundeltakblok, tandklachten, huidproblemen, zere gewrichten, artritis en dorst.\n69 Zelden werd door patiënten melding gemaakt van het volgende: gastroenteritis, spruw, vaginitis, goedaardige huidaangroei, slaapstoornis, angst, labiliteit, geheugenverlies, gevoelloosheid rond de mond (circumorale paresthesie), hyperesthesie, hypertonie, beschadiging van de zenuwwortel, neuralgie, migraine, hersenbloedvatklachten, parosmie, doofheid, hart- en bloedsomloopklachten (inclusief hartkloppingen, myocard ischemie, hypertensie, spataderen), lymfoedeem, longoedeem, stridor, gastritis, cheilitis, moeite met slikken (dysfagie), zweren in de mond, galsteen cholethisiasis, uitslag, haarverlies, cystitis, niercyste, urineretentie, pijn in het bekken, pijn op de toedieningsplaats, gewichtsverlies en hypothermie.\nBondronat kan ook veranderingen veroorzaken in waarden van laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door uw arts, waaronder: laag calciumgehalte (metaal), laag fosfaatgehalte (mineraal), verhoogde leverenzym en verhoogd creatinine, parathyroïdklacht (hormoon) in het bloed, laag hemoglobinen (en in zeldzame gevallen bloeddyscrasie).\nZeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op Bondronat die hijgen en ademloosheid of huiduitslagen kan veroorzaken.\n5.\nHOE BEWAART U BONDRONAT\nDe houdbaarheid van Bondronat 6 mg injectieflacons is 5 jaar.\nNa verdunnen is de infuusoplossing stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C (in een koelkast).\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Bondronat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nGebruik Bondronat niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.\nHet restant van de oplossing moet worden weggegooid.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bondronat\n- Eén flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als\n6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat en water voor injecties.\nHoe ziet Bondronat er uit en de inhoud van de verpakking\nBondronat is een kleurloze, heldere oplossing.\nBondronat wordt geleverd als verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons (6 ml injectieflacon van type I glas).\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n70 Fabrikant Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 112 401\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\n71 Italia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï Î .Î .ΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nDosering:\nPreventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneus iedere 3-4 weken gegeven.\nDe dosis zou gedurende minstens 15 minuten via een infuus moeten worden toegediend.\nPatiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen bewijs voor verminderde tolerantie als gevolg van toegenomen blootstelling aan ibandronaat bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis.\nToch dienen de onderstaande aanbevelingen te worden gevolgd voor de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en bot metastasen:\nCreatinineklaring\n(ml/min)\nDosis / Infusietijd 1\nInfusievolume 2\n⥠50\n6 mg / 15 minuten\n100 ml\n30\n⤠CLcr ⤠50\n6 mg / 1 uur\n500 ml\n1\n< 30\n2 mg / 1 uur\n500 ml\nToediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing\nEen infusietijd van 15 minuten werd niet onderzocht bij kankerpatiënten met een Clcr < 50 ml/min.\nDosering:\nDoor tumor veroorzaakte hypercalciëmie Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie wordt gewoonlijk toegediend in het ziekenhuis.\nBij het bepalen van de dosis houdt de behandelend arts rekening met de volgende factoren.\n72 Alvorens te starten met de toediening van Bondronat dient de patiënt voldoende vocht te hebben gehad door de toediening van een fysiologische zoutoplossing.\nEr dient rekening te worden gehouden met de ernst van het verhoogde calciumgehalte in het bloed alsook met de aard van de tumor.\nBij de meeste patiënten met een ernstig verhoogd calciumgehalte (albumine-gecorrigeerd serumcalcium * ⥠3 mmol/l of ⥠12 mg/dl) zal 4 mg een werkzame dosis zijn die één keer gegeven wordt.\nBij patiënten met een matig verhoogd calciumgehalte (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een werkzame dosis.\nDe maximale dosis gebruikt in klinische studies is 6 mg, waarbij echter geen verdere verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.\n* NB: albumine-gecorrigeerd serumcalcium wordt als volgt berekend:\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)\n=\nserumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8\nOf\nalbumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)\n=\nserumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]\nVoor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen\nIn de meeste gevallen kan het verhoogde calciumgehalte in het bloed binnen 7 dagen weer normaal worden.\nDe mediane tijd tot recidief (opnieuw toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18 - 19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses.\nDe mediane tijd tot recidief voor de 6 mg dosis bedraagt 26 dagen.\nWijze van gebruik en toedieningsweg Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet worden toegediend als een intraveneuze infusie.\nVoor dit doel wordt de inhoud van de flacon als volgt gebruikt:\n⢠Hypercalciëmie - toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchlorideoplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende 1-2 uur ⢠Preventie van skeletal events - toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend via een infuus gedurende minstens 15 minuten.\nZie ook bovenstaande doseringsrubriek voor patiënten met nierfunctiestoornissen.\nLet op:\nOm mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen gemengd worden met isotone natriumchlorideoplossing of met 5% glucoseoplossing.\nCalcium bevattende oplossingen mogen niet gemengd worden met Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nVerdunde oplossingen zijn bestemd voor enkelvoudig gebruik.\nAlleen heldere oplossingen dienen gebruikt te worden.\nHet wordt aangeraden om verdund product, onmiddellijk te gebruiken (zie punt 5 van deze bijsluiter HOE BEWAART U BONDRONAT)\nOmdat zowel het per ongeluk toedienen in een slagader van preparaten die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn als toediening naast een ader weefselschade kan veroorzaken, dient ervoor gezorgd te worden dat Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie alleen in een ader wordt toegediend.\nFrequentie van toediening Voor de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie wordt Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie in het algemeen als een eenmalige infusie gegeven.\n73 Bij de preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen wordt de Bondronat infusie herhaald met intervallen van 3-4 weken.\nDuur van toediening Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kregen een tweede infusie toegediend voor een verhoogd calciumgehalte.\nAan herhaling van de behandeling kan gedacht worden bij hernieuwd optreden van een verhoogd calciumgehalte in het bloed of bij onvoldoende werkzaamheid.\nBij patiënten met borstkanker en botmetastasen dient Bondronat infusie iedere 3-4 weken toegediend te worden.\nIn klinische studies zijn patiënten tot maximaal 96 weken behandeld..\nWat u moet doen als u meer van Bondronat heeft gebruikt dan u zou mogen Tot nu toe zijn geen gegevens beschikbaar over acute vergiftiging door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie.\nOmdat uit preklinische onderzoeken met hoge doses gebleken is, dat zowel de nieren alsook de lever doelwitorganen zijn voor toxiciteit, dienen de nier- en leverfunctie te worden gecontroleerd.\nEen klinisch relevant te laag calciumgehalte in het bloed dient door toediening van calciumgluconaat in het bloed te worden verholpen.\n74\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Bondronat"}}},{"rowIdx":58,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/501\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBONVIVA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Bonviva?\nBonviva is een geneesmiddel dat de werkzame stof ibandroninezuur bevat.\nBonviva is verkrijgbaar in de vorm van witte, langwerpige tabletten (150 mg) en als oplossing voor injectie (3 mg).\nWanneer wordt Bonviva voorgeschreven?\nBonviva wordt gebruikt om osteoporose (een ziekte die de botten broos maakt) te behandelen bij vrouwen na de menopauze die een verhoogd risico op botfracturen (breuken) vertonen.\nIn studies is het effect ervan ten aanzien van vermindering van het risico op breuken van de wervelkolom aangetoond; het effect ervan op het risico van femurhalsfracturen (breuken van de bovenkant van het dijbeen) is echter niet vastgesteld.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Bonviva gebruikt?\nBonviva wordt hetzij in tabletvorm via de mond ingenomen, hetzij via intraveneuze injectie (inspuiting in een ader) toegediend.\nWanneer de tablet wordt gebruikt, is de dosis één tablet per maand.\nDe tabletten dienen steeds na een nacht vasten en één uur voor enig eten en drinken (met uitzondering van water) met een groot glas water te worden ingenomen.\nDe patiënt mag gedurende één uur na inname van de tablet niet gaan liggen.\nDe injectiedosis bedraagt één dosis van 3 mg, om de drie maanden.\nPatiënten die Bonviva gebruiken moeten eveneens vitamine D en calciumsupplementen innemen als de opname hiervan via hun voedselregime onvoldoende is.\nHet gebruik van Bonviva bij patiënten met ernstige nierklachten wordt afgeraden.\nHoe werkt Bonviva?\nOsteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.\nDe botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.\nOsteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.\nIbandroninezuur, de werkzame stof van Bonviva, is een bisfosfonaat.\nDeze stof stopt de werking van de osteoclasten, de cellen in het lichaam die betrokken zijn bij de afbraak van botweefsel.\nDit geeft aanleiding tot minder botverlies.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe is Bonviva onderzocht?\nBonviva is in drie hoofdstudies met vrouwen met osteoporose onderzocht.\nIn de eerste studie werd bij bijna 3 000 vrouwen Bonviva (in de vorm van tabletten van 2,5 mg, eenmaal daags ingenomen) vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) en werd nagegaan hoeveel nieuwe wervelbreuken de patiënten over een periode van 3 jaar kregen.\nIn de twee andere studies werden de eenmaal per maand ingenomen tabletten van 150 mg (1 609 patiënten) en de injectievorm (1 395 patiënten) vergeleken met de eenmaal daags ingenomen tablet van 2,5 mg.\nIn het kader van de studies werd twee jaar lang de verandering in dichtheid van de botten (wervelkolom, heup) bestudeerd.\nEr zij op gewezen dat de eenmaal daags in te nemen tabletten van 2,5 mg niet langer zijn toegestaan.\nWelke voordelen bleek Bonviva tijdens de studies te hebben?\nIn de eerste studie verminderde de dagelijkse behandeling met Bonviva 2,5 mg tabletten het risico van nieuwe wervelfracturen met 62% ten opzichte van de placebo.\nUit de twee andere studies bleek dat de maandtabletten van 150 mg en de injecties effectiever waren dan de dagtablet van 2,5 mg in termen van toename van de botdichtheid van de wervelkolom en de heup.\nOver een periode van twee jaar genomen nam de botdichtheid van de wervelkolom met 7% toe bij inname van de maandtabletten en met 6% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 5% bij inname van de dagtabletten.\nDe botdichtheid van de heup nam met 4% toe bij inname van de maandtabletten en met 3% bij toepassing van de injecties ten opzichte van 2% bij inname van de dagtabletten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Bonviva in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van de tabletten (vastgesteld bij 1 tot 10 van 100 patiënten) zijn gastritis (ontsteking van de maagwand), diarree, buikpijn, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), misselijkheid, griepachtige symptomen, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en stijfheid in spieren en gewrichten.\nBij de injectie wordt eveneens bij 1 tot 10 op 100 patiënten constipatie, hoofd- en rugpijn gezien.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Bonviva.\nBonviva mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor ibandroninezuur of enig ander bestanddeel van het middel.\nEvenmin bij patiënten met hypocalciëmie (een laag calciumgehalte in het bloed).\nDe behandeling met Bonviva kan gepaard gaan met osteonecrose van de kaak (afsterven van het kaakbeenweefsel) en voorzichtigheid is geboden bij patiënten die het geneesmiddel krijgen en een tandbehandeling ondergaan.\nWaarom is Bonviva goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is van oordeel dat de voordelen van Bonviva groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bonviva.\nOverige informatie over Bonviva:\nDe Europese Commissie heeft op 23 februari 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bonviva verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nOp 23 februari 2009 werd de handelsvergunning verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Bonviva.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nInhoud (Concentratie) Verpakkingsgrootte\nEU/1/03/265/003 EU/1/03/265/004 EU/1/03/265/005 EU/1/03/265/006\nBonviva Bonviva Bonviva Bonviva\n150 mg 150 mg 3 mg 3 mg\nFilmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nOraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Oraal gebruik Blister (PVC/PVDC) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas) Intraveneus Voorgevulde spuit (glas)\n1 tablet 3 tabletten 3 ml (1 mg/ml) 1 voorgevulde spuit 3 ml (1 mg/ml) 4 voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBonviva 150 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).\nHulpstoffen:\nElke filmomhulde tablet bevat 162,75 mg lactose monohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm en met op de ene kant de markering â ingBNVAâ en op de andere kant de markering â 150â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).\nEen reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering:\nDe aanbevolen dosis is één 150 mg filmomhulde tablet per maand.\nDe tablet dient bij voorkeur elke maand op dezelfde datum ingenomen te worden.\nBonviva dient ingenomen te worden na een nacht vasten (tenminste 6 uur) en 1 uur vóór het eerste voedsel of het eerste drinken (anders dan water) van de dag (zie rubriek 4.5) en voordat andere orale geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) ingenomen worden:\nIndien een dosis vergeten is, dient de patiënt geïnstrueerd te worden om 1 tablet Bonviva 150 mg in te nemen de ochtend nadat de vergeten dosis werd herinnerd, tenzij de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is.\nPatiënten dienen vervolgens hun dosis eens per maand in te nemen op de oorspronkelijk geplande datum.\nIndien de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is, dienen patiënten te wachten tot hun volgende dosis en dienen ze vanaf dan 1 tablet per maand in te nemen zoals oorspronkelijk gepland.\nPatiënten mogen geen 2 tabletten in dezelfde week innemen.\nPatiënten dienen aanvullend calcium en/of vitamine D te krijgen indien de opname via het dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).\nSpeciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij de creatinineklaring groter of gelijk is aan 30 ml/min.\n2 Bonviva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min vanwege de beperkte klinische ervaring (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nPatiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\nOuderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2)\nPediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bonviva bij kinderen en Bonviva is niet onderzocht in de pediatrische populatie.\nWijze van toediening:\nVoor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen in hun geheel met een glas leidingwater (180 tot 240 ml) te worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop zit of staat.\nNa de inname van Bonviva mogen patiënten gedurende 1 uur niet gaan liggen.\nLeidingwater is de enige vloeistof waarmee Bonviva ingenomen mag worden.\nHoud er rekening mee dat sommige soorten mineraalwater een hogere concentratie calcium kunnen bevatten en daarom niet gebruikt mogen worden.\nPatiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke orofaryngeale ulceratie.\n4.3 Contra-indicaties\n- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)\n- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nMaagdarmstelselaandoeningen Bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.\nDaarom moeten patiënten, vooral degenen met in de anamnese een verlengde passagetijd door de slokdarm, bijzondere aandacht besteden aan de doseringsinstructies en in staat zijn deze op te volgen.\n(zie rubriek 4.2).\nArtsen dienen tijdens de behandeling alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden.\nPatiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bonviva en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.\nOmdat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en bisfosfonaten beide geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening.\nHypocalciëmie Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bonviva.\nAndere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te zijn.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.\nNierfunctiestoornis Vanwege de beperkte klinische ervaring wordt Bonviva niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2).\n3 Osteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\nGalactose-intolerantie Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn het algemeen wordt de orale biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur verlaagd in de aanwezigheid van voedsel.\nIn het bijzonder producten die calcium of andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer), inclusief melk, bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bonviva, wat overeenkomt met de bevindingen in dierstudies.\nDaarom dienen patiënten â s nachts (tenminste 6 uur) te vasten vóór de inname van Bonviva en te blijven vasten gedurende 1 uur na de inname van Bonviva (zie rubriek 4.2).\nCalciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Bonviva.\nDaarom dienen patiënten geen andere orale geneesmiddelen in te nemen gedurende tenminste 6 uur voor de inname van Bonviva en gedurende 1 uur volgend op de inname van Bonviva.\nMetabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.\nVerder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bij therapeutische geneesmiddelconcentraties bepaald) en daarom is er een kleine mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.\nDe secretieroute lijkt niet de bekende zuur en basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.\nTijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549), bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal bij patiënten die gelijktijdig aspirine of NSAIDs gebruikten, na één en na twee jaar gelijk te zijn bij patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks of Bonviva 150 mg eens per maand innamen.\nVan de meer dan 1500 patiënten opgenomen in studie BM 16549 (vergelijk van het maandelijkse met het dagelijkse ibandroninezuur doseerschema), gebruikten na één en na twee jaar respectievelijk 14% en 18% histamine-(H2-)blokkers of protonpomp-remmers.\nBinnen deze groep bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal gelijk bij patiënten behandeld met Bonviva 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\n4 Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en postmenopauzale vrouwen veroorzaakt intraveneuze toediening van ranitidine een toename in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur van ongeveer 20%, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde zuurgraad van de maag.\nAangezien deze toename binnen de normale spreiding van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur ligt, wordt een dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht wanneer Bonviva toegediend wordt met H2- antagonisten of andere actieve stoffen die de pH in de maag verhogen.\nFarmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid aangetoond van een mogelijke interactie met tamoxifen of hormoon substitutietherapie (oestrogeen).\nEr werd geen interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening met melfalan / prednisolon bij patiënten met multipel myeloom.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor mensen is onbekend.\nBonviva mag tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden.\nBorstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening.\nBonviva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de cruciale studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF 4411).\nHet totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.\nHet totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d.w.z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de cruciale studie (MF 4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.\nTijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549) bleken de veiligheidsprofielen van Bonviva 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks overeen te komen.\nHet aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 22,7% en 25,0% voor Bonviva 150 mg eens per maand en 21,5% en 22,5% voor ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks na één en twee jaar respectievelijk.\nDe meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.\nIn de meeste gevallen werd de therapie niet beëindigd.\nTabel 1 en tabel 2 laten een overzicht zien van bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 1% van de patiënten die behandeld werden met ofwel Bonviva 150 mg eens per maand of 2,5 mg dagelijks in studie BM 16549 danwel bij patiënten behandeld met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in studie MF 4411.\nDe tabellen geven de bijwerkingen weer die in de 2 studies met een hogere incidentie voorkwamen dan bij de met placebo behandelde patiënten in studie MF 4411.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 zijn weergegeven in tabel 1 en de cumulatieve gegevens over 2 jaar uit studie BM 16549 zijn weegegeven in tabel 2.\n5 Tabel 1:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 1 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411\nGegevens na 1 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen\nBonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastro-oesophageale reflux\n0,5 1,0\n0,4 0,1\nDiarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Flatulentie Zenuwstelsel- aandoeningen\n2,5 1,8 3,5 2,8 3,3 5,8 3,3 3,5 0,5 1,0\n1,4 1,0 2,1 2,9 4,3 2,9 1,8 2,3 0,4 0,7\nHoofdpijn Algemene aandoeningen\n0,8 1,5\n0,8 0,6\nGriepachtige ziekteverschijnselen *\n3,3 0,3\n0,3 0,2\nVermoeidheid Skeletspierstelsel- aandoeningen\n1,0 0,3\n0,3 0,4\nArtralgie Myalgie Huidaandoeningen\n1,0 0,3 1,5 0,3\n0,4 0,4 1,8 0,8\nRash MedDRA versie 6.1\n0,8 1,0\n1,2 0,7\n* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bonviva 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.\nTabel 2:\nCumulatieve vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100, ⤠1/10) in fase III osteoporosestudies die volgens de onderzoeker mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de behandeling - De gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549 en de gegevens na 3 jaar uit de placebogecontroleerde fractuurstudie MF 4411\nCumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking Maagdarmstelsel- aandoeningen\nBonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastritis\n1,0 0,3\n0,7 0,5\n6\nCumulatieve gegevens na 2 jaar uit studie BM 16549\nGegevens na 3 jaar uit studie MF 4411\nSysteem orgaanklasse / Bijwerking\nBonviva 150 mg ibandroninezuur eens per maand 2,5 mg dagelijks (N=396) (N=395) (%) (%)\nibandroninezuur Placebo 2,5 mg dagelijks (N=975) (N=977) (%) (%)\nGastro-oesophageale reflux\n0,8 1,0\n0,5 0,1\nOesophagitis Diarree Buikpijn Dyspepsie Nausea Zenuwstelsel- aandoeningen\n0 1,0 2,5 2,0 4,0 3,0 4,0 6,3 3,0 3,5\n0,5 0,4 1,4 1,0 2,1 2,9 4,0 2,7 1,8 2,3\nHoofdpijn Algemene aandoeningen\n0,8 1,5\n0,8 0,6\nGriepachtige ziekteverschijnselen * Skeletspierstelsel- aandoeningen\n3,3 0,3\n0,3 0,2\nSpierkramp Pijn aan skeletspieren Artralgie Myalgie\n0,5 1,0 1,0 0,5 1,0 0,5 1,5 0,3\n0,1 0,4 0 0 0,4 0,4 1,8 0,8\nStijfheid van skeletspieren Huidaandoeningen\n1,0 0\n0 0\nRash MedDRA versie 7.1\n0,8 1,0\n1,2 0,7\n* Tijdelijke griepachtige symptomen zijn gerapporteerd voor Bonviva 150 mg eens per maand, met name geassocieerd met de eerste dosis.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen vanzelf gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.\nBijwerkingen voorkomend met een frequentie van 1% of minder\nDe volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4411 die vaker voorkwamen bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks dan bij placebo en bijwerkingen gemeld in studie BM 16549 die vaker voorkwamen bij Bonviva 150 mg eens per maand dan bij ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:\nSoms (1/100- 1/1.000) Maagdarmstelselaandoeningen:\ngastritis, oesophagitis inclusief slokdarmulceraties en stricturen, braken dysfagie\nZenuwstelselaandoeningen:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nduizeligheid rugpijn\nZelden (1/1.000 â 1/10.000)\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nImmuunsysteemaandoeningen:\nduodenitis overgevoeligheidsreacties\n7 Huid- en onderhuidaandoeningen:\nangio-oedeem, gezichtsoedeem, urticaria\nIn de â eens per maand-doseringâ studie waren patiënten opgenomen met gastro-intestinale aandoeningen in de anamnese, inclusief patiënten met ulcera peptica zonder recente bloedingen of ziekenhuisopname en patiënten met behandelde dyspepsie of reflux.\nDe incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal verschilde bij de met 150 mg eens per maand behandelde patiënten niet vergeleken met de met 2,5 mg dagelijks behandelde patiënten.\nLaboratoriumonderzoeken:\nIn de 3 jaar durende cruciale studie met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (MF 4411) was er geen verschil in vergelijking met placebo voor wat betreft de laboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nier-dysfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.\nTussen de groepen in studie BM 16549 werd eveneens geen verschil gezien één jaar en twee jaar na aanvang.\nPost-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bonviva.\nEchter gebaseerd op de kennis van de klasse van stoffen, kan orale overdosering resulteren in bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal (zoals maagklachten, dyspepsie, oesophagitis, gastritis of ulceraties) of hypocalciëmie.\nOm Bonviva te binden, dienen melk of antacida gegeven te worden en bijwerkingen moeten symptomatisch behandeld worden.\nVanwege het risico van slokdarmirritaties mag braken niet opgewekt worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBisfosfonaten, ATC-code:\nM05B A06\nWerkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat, behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.\nHet interfereert niet met de osteoclast aanmaak.\nIbandroninezuur resulteert in een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van het verminderen van toegenomen botturnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.\nFarmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.\nIn vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nBij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.\nDiermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.\nBij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.\nZowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervals) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit\n8 en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte zelfs bij doses in het toxische gebied.\nBij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse en intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur vastgesteld in een klinische studie (MF 4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.\nIn diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).\nIn een fase 1 bio-equivalentiestudie, uitgevoerd met 72 postmenopauzale vrouwen die in totaal 4 doses 150 mg oraal om de 28 dagen toegediend kregen, werd inhibitie van serum CTX al 24 uur na de eerste dosis gezien (mediane inhibitie 28%), met een mediane maximale inhibitie (69%) 6 dagen later.\nNa de derde en vierde dosis was 6 dagen na inname de mediane maximale inhibitie 74%, met verlaging tot een mediane inhibitie van 56% 28 dagen na de vierde dosis.\nIndien niet verder gedoseerd wordt, vermindert de suppressie van biochemische markers van botresorptie.\nKlinische werkzaamheid Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.\nBonviva 150 mg eens per maand\nBotmineraaldichtheid (BMD) Bonviva 150 mg eens per maand bleek minstens even effectief in het verhogen van de BMD als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een 2 jaar durende, dubbelblinde, multicenter studie (BM 16549) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 SD bij aanvang).\nDit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).\nTabel 3:\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM 16549\nGegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM 16549\nGegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM 16549\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI]\nibandroninezuur Bonviva 2,5 mg 150 mg eens per dagelijks maand (N=318) (N=320)\nibandroninezuur Bonviva 2,5 mg dagelijks 150 mg eens (N=294) per maand (N=291)\nLumbale wervelkolom L2- 3,9 [3,4 - 4,3] L4 BMD\n4,9 [4,4 - 5,3]\n5,0 [4,4 - 5,5]\n6,6 [6,0 - 7,1]\nTotale heup BMD 2,0 [1,7 - 2,3] Femurhals BMD 1,7 [1,3 - 2,1] Trochanter BMD 3,2 [2,8 - 3,7]\n3,1 [2,8 - 3,4] 2,2 [1,9 - 2,6] 4,6 [4,2 - 5,1]\n2,5 [2,1 - 2,9] 1,9 [1,4 - 2,4] 4,0 [3,5 - 4,5]\n4,2 [3,8 - 4,5] 3,1 [2,7 - 3,6] 6,2 [5,7 - 6,7]\nVerder bleek Bonviva 150 mg eens per maand voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p=0,002, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.\nEén jaar na aanvang (primaire analyse) bleek 91,3% (p=0,005) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen, een lumbale wervelkolom BMD toename te hebben boven of gelijk aan de uitgangswaarde (BMD responders), vergeleken met 84,0% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen.\nTwee jaar na aanvang bleek 93,5% (p=0,004) en 86,4% van de patiënten die respectievelijk Bonviva 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.\n9 Voor totale heup BMD, had een jaar na aanvang 90,0% (p < 0,001) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 76,7% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen een totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.\nTwee jaar na aanvang had 93,4% (p < 0,001) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 78,4% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.\nIndien een stringenter criterium wordt gehanteerd, waarbij lumbale wervelkolom en totale heup BMD gecombineerd worden, bleek een jaar na aanvang 83,9% (p < 0,001) en 65,7% van de patiënten die respectievelijk Bonviva 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.\nTwee jaar na aanvang voldeden 87,1% (p < 0,001) en 70,5% van de respectievelijk 150 mg eens per maand en 2,5 mg dagelijks groep aan dit criterium.\nBiochemische markers van botturnover Een klinisch significante reductie van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten, dat wil zeggen na 3, 6, 12 en 24 maanden.\nEen jaar na aanvang (primaire analyse) waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 76% voor de Bonviva 150 mg eens per maand dosering en - 67% voor de ibandroninezuur 2,5 mg dagelijkse dosering.\nTwee jaar na aanvang was de mediane relatieve verandering - 68% en - 62% voor respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering.\nEen jaar na aanvang werden 83,5% (p=0,006) van de patiënten die Bonviva 150 mg eens per maand ontvingen en 73,9% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, geïdentificeerd als responders (gedefinieerd als een vermindering ⥠50% ten opzichte van de uitgangwaarde).\nTwee jaar na aanvang werden 78,7% (p=0,002) en 65,6% van de patiënten geïdentificeerd als responders in respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering groepen.\nGebaseerd op de resultaten van studie BM 16549 wordt verwacht dat Bonviva 150 mg eens per maand minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks\nIn de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF 4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).\nIn deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.\nIbandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.\nAan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom 2 tot 5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.\nAlle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.\nDe werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.\nDit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.\nEen relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0.0006).\nEr werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).\nHet anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.\nEr waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.\nDe incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% (p=0,011).\nHet sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).\nTabel 4:\nResultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI)\n10\nPlacebo (N=974)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n62% (40,9; 75,1)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n9,56% (7,5; 11,7)\n4,68% (3,2; 6,2)\nRelatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n49% (14,03; 69,49)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar\n5,33% (3,73; 6,92) 1,26% (0,8; 1,7)\n2,75% (1,61; 3,89) 6,54% (6,1; 7,0)\nBMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n-0,69% (-1,0; -0,4)\n3,36% (3,0; 3,7)\nHet effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5.\nDe vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.\nTabel 5:\nResultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde\nPlacebo (N=587)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n59% (34,5; 74,3)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n12,54% (9,53; 15,55)\n5,36% (3,31; 7,41)\nRelatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n50% (9,49; 71,91)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar\n6,97% (4,67; 9,27) 1,13% (0,6; 1,7)\n3,57% (1,89; 5,24) 7,01% (6,5; 7,6)\nBMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n-0,70% (-1,1; -0,2)\n3,59% (3,1; 4,1)\nVoor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.\nDagelijkse behandeling met 2,5 mg resulteerde in toenemende verhoging van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet\nDrie-jaars wervelkolom BMD toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.\nToenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.\nBiochemische markers van de botturnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot pre-menopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden.\n11 Een klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.\nVolgend op het stoppen van de behandeling, is er een terugkeer tot de pathologische snelheid van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose van voor de behandeling.\nDe histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar van behandeling van post-menopauzale vrouwen vertoonden bot van normale kwaliteit en geen indicatie van een mineralisatie defect.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.\nAbsorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmstelsel treedt snel op na orale toediening en plasmaconcentraties nemen op een dosis-proportionele wijze toe tot 50 mg orale inname; boven deze dosis werden meer dan dosis-proportionele toenames waargenomen.\nMaximale waargenomen plasmaconcentraties werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.\nDe mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel of dranken (anders dan leidingwater) ingenomen wordt.\nDe biologische beschikbaarheid neemt met ongeveer 90% af wanneer ibandroninezuur wordt toegediend met een standaard ontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.\nEr is geen betekenisvolle afname in biologische beschikbaarheid op voorwaarde dat ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.\nZowel de biologische beschikbaarheid als de BMD toenames zijn geringer wanneer voedsel of dranken binnen 60 minuten na inname van ibandroninezuur ingenomen worden.\nDistributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke eliminatie distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische geneesmiddel-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nMetabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.\nEliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nHet niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de faeces.\nDe spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, maar de klaarblijkelijke eliminatie halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.\nAangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.\nVroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.\nTotale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nHet verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.\n12 Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties\nGeslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met verstoorde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende maten van verstoorde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring gelijk of groter dan 30 ml/ min), zoals aangetoond in studie BM 16549, waar de meerderheid van de patiënten een milde tot matig verstoorde nierfunctie had.\nPersonen met ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, wordt Bonviva bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur werd niet beoordeeld bij patiënten met eindstadium nierziekte die onder controle gehouden wordt op een andere manier dan door hemodialyse.\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur bij deze patiënten is onbekend en ibandroninezuur dient onder deze omstandigheden niet gebruikt te worden.\nPatiënten met verstoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nOuderen In een multivariatieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierfunctiestoornis).\nPediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bonviva bij deze leeftijdsgroepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxische effecten bij dieren, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden uitsluitend waargenomen bij honden bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.\nMutageniteit / Carcinogeniteit:\nEr zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nEr was geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij oraal behandelde ratten en konijnen en er waren geen bijwerkingen op de ontwikkeling van F1 nakomelingen bij ratten bij een geëxtrapoleerde blootstelling van tenminste 35 maal boven de humane\n13 blootstelling.\nBijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat waren die bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.\nZe omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern Lactose monohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal anhydraat silica\nTabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nBonviva 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (PVC/ PVDC) met 1 of 3 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n14 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 03/ 265/ 003 EU/ 1/ 03/ 265/ 004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23.02.2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\nDe concentratie ibandroninezuur in de oplossing voor injectie is 1 mg per ml.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).\nEen reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering:\nDe aanbevolen dosis van ibandroninezuur is 3 mg, toegediend als een intraveneuze injectie in 15-30 seconden, elke 3 maanden.\nPatiënten dienen aanvullend calcium en vitamine D te krijgen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).\nIndien een dosis gemist wordt, dient de injectie zodra het past, toegediend te worden.\nVervolgens dienen de injecties elke 3 maanden vanaf de datum van de laatste injectie toegediend te worden.\nSpeciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie waarbij het serumcreatinine lager is dan of gelijk is aan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of waarbij de creatinineklaring (gemeten of geschat) groter is dan of gelijk is aan 30 ml/ min.\nBonviva injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring (gemeten of geschat) lager dan 30 ml/ min, vanwege de beperkte klinische gegevens uit studies met zulke patiënten (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\nOuderen Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).\n16 Pediatrische populatie Er is geen relevante ervaring met Bonviva bij kinderen en Bonviva is niet onderzocht in de pediatrische populatie.\nWijze van toediening:\nVoor intraveneus gebruik.\nHet is vereist dat alleen intraveneus wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n- hypocalciëmie (zie rubriek 4.4)\n- overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nToedieningsfouten Het is belangrijk dat de Bonviva injectie uitsluitend intraveneus wordt toegediend.\nEr dient voor gezorgd te worden dat Bonviva injectie niet intra-arterieel of paraveneus wordt toegediend, aangezien dit weefselbeschadiging kan veroorzaken.\nHypocalciëmie Bonviva kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke afname van de serumcalciumwaarden veroorzaken.\nBestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór aanvang van de behandeling met Bonviva injectie.\nAndere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te worden voor met de behandeling met Bonviva injectie gestart wordt.\nAlle patiënten dienen een adequate aanvullende hoeveelheid calcium en vitamine D te krijgen.\nNierfunctiestoornis Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden tijdens de behandeling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring, wordt Bonviva injectie niet aanbevolen bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μ mol/ l (2,3 mg/ dl) of met een creatinineklaring lager dan 30 ml/ min (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).\nOsteonecrose van de kaak Osteonecrose van de kaak, in het algemeen samenhangend met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten met behandelingsschemaâ s met daarin inbegrepen primair intraveneus toegediende bisfosfonaten.\nVeel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.\nOsteonecrose van de kaak is ook gemeld bij osteoporosepatiënten die orale bisfosfonaten kregen.\nEen tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).\nTijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.\nVoor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen tijdens de therapie met bisfosfonaten, kunnen tandheelkundige operaties de klachten verergeren.\nVoor patiënten waarvoor tandheelkundige operaties noodzakelijk zijn, zijn geen gegevens beschikbaar die aangeven of discontinueren van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van de kaak vermindert.\nDe klinische beoordeling door de behandelend arts dient de richtlijn te zijn voor het behandelingsplan van elke patiënt, gebaseerd op een individuele afweging van de voor- en nadelen.\n17 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMetabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane lever P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het lever cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert.\nVerder is de plasma-eiwitbinding ongeveer 85% - 87% (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties) en daarom is er een lage potentie voor interacties met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nIbandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.\nDe secretieroute lijkt niet de bekende zure of basische transportsystemen te omvatten die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere actieve stoffen.\nFarmacokinetische interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben aangetoond dat er geen interactie plaatsvindt met tamoxifen of hormoonvervangende behandelingen (oestrogeen).\nNa gelijktijdige toediening met melfalan/ prednisolon bij patiënten met multipel myeloom werd geen interactie waargenomen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen.\nStudies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nBonviva mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nBorstvoeding Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.\nStudies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Bonviva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van een orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags werd geëvalueerd bij 1251 patiënten, behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; 73% van deze patiënten kwamen uit de registratie studie waarbij gedurende 3 jaar werd behandeld (MF4411).\nHet totale veiligheidsprofiel van ibandroninezuur 2,5 mg eenmaal daags was in al deze studies vergelijkbaar met dat van placebo.\nHet totale aandeel van patiënten die een bijwerking ondervonden, d. w. z. een bijwerking met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met de studiemedicatie, in de registratie studie (MF4411) was 19,8% voor ibandroninezuur en 17,9% voor placebo.\nTijdens de 2 jaar durende registratie studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM16550) bleken de totale veiligheidsprofielen gelijkaardig tussen de via intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg, 3-maandelijkse toediening en de dagelijkse dosis oraal toegediende ibandroninezuur 2,5 mg.\nHet aantaal patiënten dat een bijwerking ondervond was 26,0% en 28,6% voor de eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie en 20,4% en 22,6% voor de dagelijkse oraal ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg na één en twee jaar respectievelijk.\nDe meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in intensiteit.\nIn de meeste gevallen hadden de bijwerkingen niet tot gevolg dat de therapie werd beëindigd.\nTabel 1 en tabel 2 geven een overzicht van bijwerkingen die na respectievelijk 1 en 2 jaar behandelen werden gezien tijdens de registratie fase III studie BM16550, gerapporteerd werden als mogelijk of\n18 waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie en gezien werden bij meer dan 1% van de met eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg of per intraveneuze injectie toegediende placebo plus oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg behandelde patiënten.\nBijwerkingen gemeld bij met Bonviva 3 mg injectie behandelde patiënten die met een frequentie gelijk aan of minder dan bij oraal behandelde patiënten gerapporteerd werden, zijn niet in het overzicht opgenomen.\nTabel 1 en 2 geven tevens de bijwerkingen weer die gezien werden bij patiënten die 3 jaar werden behandeld met oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg tijdens de anti-fractuurstudie (MF4411).\nVoor beide studies zijn de bijwerkingen weergegeven met een hogere incidentie voorkwamen bij met ibandroninezuur behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten van de studie MF4411.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na één jaar behandelen en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.\n1-jaars gegevens uit studie BM16550\n3-jaars gegevens uit\nstudie MF 4411\nSysteem / klasse Bijwerking\nOrgaan-\nBonviva injectie Placebo injectie + 3 mg elke 3 maanden oraal (N=469) ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks Aant. meldingen (%) (N=465)\nOraal ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nPlacebo (N=975) Aant. meldingen\nAant. meldingen (%)\nAant. meldingen (%)\n(%)\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Gastritis\n5 (1,1)\n4 (0,9)\n7 (0,7)\n5 (0,5)\nDiarree\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n14 (1,4)\n10 (1,0)\nBuikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen\n13 (2,8) 12 (2,6) 8 (1,7) 5 (1,1)\n15 (3,2) 18 (3,9) 12 (2,6) 7 (1,5)\n21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)\n28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)\nSkeletmusculatuur betreffende pijn\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n-\n-\nArtralgie Myalgie Algemene aandoeningen\n11 (2,3) 8(1,7)\n4 (0,9) 4 (0,9)\n4 (0,4) 18 (1,8)\n4 (0,4) 8 (0,8)\nGriepachtige symptomen*\n22 (4,7)\n4 (0,9)\n3 (0,3)\n2 (0,2)\nVermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n3 (0,3)\n4 (0,4)\nHoofdpijn Huidaandoeningen\n5 (1,1)\n3 (0,6)\n8 (0,8)\n6 (0,6)\nRash MedDRA version 7.0\n4 (0,9)\n3 (0,6)\n12 (1,2)\n7 (0,7)\n* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bonviva 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.\nZulke symptomen waren over het\n19 algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nTabel 2:\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/ 100, ⤠1/ 10) uit de fase III osteoporose studie BM16550 na twee jaar behandelen (cumulatieve gegevens) en uit de fase III anti-fractuurstudie MF4411 (drie jaar durende studie), die door de onderzoeker beschouwd werden als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie.\n3-jaars gegevens uit studie MF 4411 2-jaars gegevens uit studie BM16550 Systeem / Orgaan-\nBonviva injectie\nPlacebo injectie +\nOraal\nPlacebo\nklasse\n3 mg elke 3 maanden\noraal\nibandroninezuur\n(N=975)\nBijwerking\n(N=469)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks\n2,5\nmg dagelijks (N=977)\nAant.\nmeldingen (%)\n(N=465)\nAant. meldingen\nMaagdarmstelsel- aandoeningen\nAant. meldingen Aant.\n(%)\nmeldingen (%)\n(%)\nGastritis\n6 (1,3)\n4 (0,9)\n7 (0,7)\n5 (0,5)\nDiarree\n5 (1,1)\n3 (0,6)\n14 (1,4)\n10 (1,0)\nBuikpijn Dyspepsie Misselijkheid Obstipatie Skeletspierstelsel- aandoeningen\n17 (3,6) 14 (3,0) 8 (1,7) 5 (1,1)\n21 (4,5) 19 (4,1) 13 (2,8) 7 (1,5)\n21 (2,1) 40 (4,1) 18 (1,8) 3 (0,3)\n28 (2,9) 26 (2,7) 22 (2,3) 9 (0,9)\nSkeletmusculatuur betreffende pijn\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n-\n-\nArtralgie Myalgie Rugpijn Algemene aandoeningen\n13 (2,8) 8(1,7) 5 (1,1)\n4(0,9) 4 (0,9) 1 (0,2)\n4 (0,4) 18 (1,8) 3 (0,3)\n4 (0,4) 8 (0,8) 2 (0,2)\nGriepachtige symptomen*\n21 (4,5)\n4 (0,9)\n3 (0,3)\n2 (0,2)\nVermoeidheid Zenuwstelsel- aandoeningen\n5 (1,1)\n2 (0,4)\n3 (0,3)\n4 (0,4)\nHoofdpijn Huidaandoeningen\n6 (1,3)\n3 (0,6)\n8 (0,8)\n6 (0,6)\nRash MedDRA version 8.0\n4 (0,9)\n4 (0,9)\n12 (1,2)\n7 (0,7)\n* Tijdelijke griepachtige symptomen, met name geassocieerd met de eerste dosis, zijn gerapporteerd bij patiënten die Bonviva 3 mg elke 3 maanden als intraveneuze injectie kregen toegediend.\nGriepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.\nZulke symptomen waren over het algemeen van korte duur, mild of matig in intensiteit en verdwenen gedurende voortzetting van de behandeling zonder dat medische maatregelen noodzakelijk waren.\nBijwerkingen uit studie BM16650 die voorkwamen met een frequentie ⤠1%:\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSoms (> 1/ 1.000 en < 1/ 100) Skeletspierstelselaandoeningen\nBotpijn\n20 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nAsthenie Toedieningsplaatsreacties\nBloedvataandoeningen\nFlebitis/ tromboflebitis\nZelden (> 1/ 10.000 en < 1/ 1.000) Immuunsysteemaandoeningen:\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOvergevoeligheidsreacties Angio-oedeem Zwelling/ oedeem in gezicht Urticaria\nLaboratoriumonderzoeken:\nIn de 3 jaar durende registratie studie met oraal eenmaal daags (MF 4411) was er in vergelijking met placebo geen verschil voor\ningenomen ibandroninezuur 2,5 mg wat betreft de\nlaboratoriumafwijkingen indicatief voor lever- of nierdisfunctie, een verstoord hematologisch systeem, hypocalciëmie of hypofosfatemie.\nEveneens werd tussen de groepen in de registratie studie met eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie (BM16550) geen verschil gezien.\nPost-marketing ervaring Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten.\nDe meerderheid van de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij osteoporosepatiënten.\nOsteonecrose van de kaak hangt over het algemeen samen met het trekken van tanden en/ of lokale infectie (inclusief osteomyelitis).\nDe diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactoren beschouwd (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bonviva.\nGebaseerd op kennis over deze klasse van stoffen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie.\nKlinisch relevante verlaging van serumspiegels van calcium, fosfor en magnesium dienen respectievelijk gecorrigeerd te worden middels intraveneuze toediening van calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nBisfosfonaten, ATC-code:\nM05B A06\nWerkingsmechanisme Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden.\nHet interfereert niet met de osteoclastaanmaak.\nIbandroninezuur geeft een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van de vermindering van toegenomen bot turnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.\nFarmacodynamische effecten De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie.\nIn vivo ibandroninezuur voorkomt botafbraak experimenteel veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.\nBij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.\n21 Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit.\nBij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.\nZowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervallen) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte, zelfs bij doses in het toxische gebied.\nBij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse als intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur bevestigd in een klinische studie (MF4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.\nIn diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).\nZowel dagelijkse, intermitterende (met een dosisvrij interval van 9-10 weken per kwartaal) orale als intraveneuze ibandroninezuur doses bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakten biochemische veranderingen indicatief voor dosisafhankelijke remming van botresorptie.\nBonviva intraveneuze injectie verlaagde de spiegels van plasma C-telopeptide van de alfa keten van type I collageen (CTX) binnen 3-7 dagen na het starten van de behandeling en verlaagde osteocalcinespiegels binnen 3 maanden.\nNa het beëindigen van de behandeling keren de pathologische verhoogde botresorptiewaarden, geassocieerd met postmenopauzale osteoporose, van voor de behandeling terug.\nDe histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar behandeling van postmenopauzale vrouwen met orale eenmaal daagse doses ibandroninezuur 2,5 mg en intermitterende intraveneuze doses tot 1 mg elke 3 maanden, toonde bot van normale kwaliteit en er was geen indicatie van een mineralisatiedefect.\nEen verwachte afname van bot turnover, normale kwaliteit van bot en afwezigheid van mineralisatieafwijkingen werden tevens gezien na twee jaar behandelen met Bonviva 3 mg injectie.\nKlinische werkzaamheid\nOnafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.\nBonviva 3 mg injectie elke 3 maanden\nBotmineraaldichtheid (BMD)\nEens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg bleek minstens zo effectief als oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, tijdens een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, non-inferioriteitsstudie (BM16550) bij postmenopauzale vrouwen (1386 vrouwen tussen de 55 en 80 jaar) met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T- score lager dan -2,5 SD bij aanvang).\nDit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 3).\nDe primaire analyse van gegevens uit studie BM16550 1 jaar na aanvang en de bevestigende analyse 2 jaar na aanvang toonde de non-inferioriteit van behandeling met elke 3 maanden 3 mg per injectie vergeleken met eenmaal daags 2,5 mg oraal aan, in termen van gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter (Tabel 3).\n22 Tabel 3:\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM16550.\nGegevens 1 jaar na aanvang uit studie BM16550\nGegevens 2 jaar na aanvang uit studie BM16550\nGemiddelde relatieve verandering ten opzichte van uitgangswaarde% [95% BI] Lumbale wervelkolom L2- L4 BMD\nibandroninezuur Bonviva 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=377) (N=365) 3,8 [3,4 - 4,2] 4,8 [4,5 - 5,2]\nibandroninezuur Bonviva 3 mg 2,5 mg eenmaal injectie elke 3 daags maanden (N=334) (N=334) 4,8 [4,3 - 5,4] 6,3 [5,7 - 6,8]\nTotale heup BMD Femurhals BMD Trochanter BMD\n1,8 [1,5 - 2,1] 2,4 [2,0 - 2,7] 1,6 [1,2 - 2,0] 2,3 [1,9 - 2,7] 3,0 [2,6 - 3,4] 3,8 [3,2 - 4,4]\n2,2 [1,8 - 2,6] 3,1 [2,6 - 3,6] 2,2 [1,8 - 2,7] 2,8 [2,3 - 3,3] 3,5 [3,0 - 4,0] 4,9 [4,1 - 5,7]\nVerder bleek eens per 3 maanden toegediende Bonviva 3 mg injectie voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p < 0,001, en twee jaar na aanvang, p < 0,001.\nVoor lumbale wervelkolom BMD, 92,1% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen vertoonden een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar behandeling (d. w. z. responders) vergeleken met 84,9% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal innamen (p=0,002).\nNa 2 jaar behandelen had 92,8% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 84,7% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven lumbale wervelkolom BMD (p=0,001).\nVoor totale heup BMD, waren 82,3% van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen responder na 1 jaar behandeling, vergeleken met 75,1% van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal ingenomen hadden (p=0,02).\nNa 2 jaar behandelen had 85,6% van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 77,0% van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven totale heup BMD (p=0,004).\nHet aandeel van patiënten met een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar van zowel de lumbale wervelkolom en totale heup was 76,2% in de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en 67,2% in de 2,5 mg eenmaal daags orale arm (p=0,007).\nNa twee jaar voldeden 80,1% en 68,8% van de patiënten aan dit criterium in respectievelijk de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en de 2,5 mg eenmaal daags arm (p=0,001).\nBiochemische markers van bot turnover\nKlinisch significante reducties van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten.\nNa twaalf maanden waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 58,6% voor de eens per 3 maanden intraveneuze 3 mg dosering en -62,6% voor de eenmaal daagse orale 2,5 mg dosering.\nTevens werd 64,8% van de patiënten die 3 mg elke 3 maanden per injectie kregen toegediend gekarakteriseerd als responder (gedefinieerd als een afname ⥠50% t. o. v. de uitgangswaarde), vergeleken met 64,9% van de patiënten die 2,5 mg dagelijks oraal innamen.\nSerum CTX-afname werd gedurende 2 jaar gehandhaafd, waarbij meer dan de helft van de patiënten in beide behandelingsgroepen gekarakteriseerd werd als responder.\nGebaseerd op de resultaten van studie BM16550 wordt verwacht dat eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende Bonviva 3 mg minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als de orale behandeling met eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.\n23 Ibandroninezuur eenmaal daags 2,5 mg tabletten\nIn de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 4).\nIn deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime.\nIbandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen.\nAan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom -2 tot -5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden.\nAlle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks.\nDe werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten.\nIbandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen.\nDit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie.\nEen relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0,0006).\nEr werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056).\nHet anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie.\nEr waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.\nDe incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49% na 3 jaar (p=0,011).\nHet sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p < 0,0001).\nTabel 4:\nResultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF4411 (%, 95% BI)\nPlacebo (N=974)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=977)\nRelatieve risico afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n62% (40,9 - 75,1)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n9,56% (7,5 - 11,7)\n4,68% (3,2 - 6,2) 49% (14,03 - 69,49)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar\n5,33% (3,73 - 6,92) 1,26% (0,8 - 1,7) -0,69% (-1,0 - -0,4)\n2,75% (1,61 - 3,89) 6,54% (6,1 - 7,0) 3,36% (3,0 - 3,7)\nHet effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan â 2,5 (tabel 5).\nDe vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.\n24 Tabel 5:\nResultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan â 2,5 als uitgangswaarde.\nPlacebo (N=587)\nibandroninezuur 2,5 mg dagelijks (N=575)\nRelatieve Risico Afname Nieuwe morfometrische vertebrale fracturen\n59% (34,5 - 74,3)\nIncidentie van nieuwe morfometrische vertebrale fracturen Relatieve risico afname van klinische vertebrale fracturen\n12,54% (9,53 - 15,55)\n5,36% (3,31 - 7,41) 50% (9,49 - 71,91)\nIncidentie van klinische vertebrale fracturen BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar BMD â gemiddelde verandering t. o. v. uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.\n6,97% (4,67 - 9,27) 1,13% (0,6 - 1,7) -0,70% (-1,1 - -0,2)\n3,57% (1,89 - 5,24) 7,01% (6,5 - 7,6) 3,59% (3,1 - 4,1)\nVoor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog- risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.\nDagelijkse orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg tabletten resulteerde in progressieve verhogingen van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet\nDrie-jaars wervelkolom BMD-toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde.\nToenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter.\nBiochemische markers van de bot turnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot premenopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden gebruik van eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.\nEen klinische betekenisvolle afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.\nPlasmaconcentraties van ibandroninezuur stijgen in een dosis-proportionele wijze na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 6 mg.\nAbsorptie Niet van toepassing.\nDistributie Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine.\nBij mensen is het klaarblijkelijke uiterste eliminatie-distributievolume tenminste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis.\nEiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87% (in vitro bepaald bij therapeutische\n25 ibandroninezuur-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.\nMetabolisme Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.\nEliminatie Ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.\nDe spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, de klaarblijkelijke eliminatie-halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur.\nAangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en de gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie-halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten.\nVroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.\nTotale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 â 160 ml/ min.\nNierklaring (ongeveer 60 ml/ min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.\nHet verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.\nFarmacokinetiek in bijzondere klinische situaties\nGeslacht De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.\nRas Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie.\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.\nPatiënten met nierinsufficiëntie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende graad van nierinsufficiëntie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).\nEr is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/ min).\nPersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr minder dan 30 ml/ min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/ min.\nNa intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling.\nVanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt Bonviva bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).\nDe farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht.\nDaardoor is de farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten die niet gedialyseerd worden onbekend.\nVanwege de beperkte hoeveelheid gegevens, dient ibandroninezuur niet gebruikt te worden bij patiënten met eindstadium nierziekte.\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.\nDe lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur, dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.\nDosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\n26 Ouderen In een multivariatie-analyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.\nAangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd, is de nierfunctie de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf nierinsufficiëntie).\nPediatrische populatie Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bonviva bij deze leeftijdsgroepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.\nMutageniteit / Carcinogeniteit:\nEr zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen.\nTesten voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.\nReproductietoxiciteit:\nSpecifieke studies voor de 3-maandelijkse dosering zijn niet uitgevoerd.\nUit studies met dagelijkse i. v. doseringen, werd geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij ratten en konijnen gevonden.\nDe gewichtstoename was afgenomen bij F1 nakomelingen van ratten.\nAndere bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat, waren dezelfde bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse.\nZe omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride IJsazijn Natriumacetaat trihydraat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nBonviva oplossing voor injectie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen of andere intraveneus toegediende geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde spuiten (5 ml), gemaakt van kleurloos glas type I en de grijze rubberen plunjer en het afsluitdopje zijn gemaakt van fluororesine-gelamineerd butylrubber, met 3 ml oplossing voor injectie.\n27 Verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nWanneer het product toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infuuslijn, dient het infusaat beperkt te worden tot isotone zoutoplossing of 50 mg/ ml (5%) glucose-oplossing.\nDit geldt ook voor oplossingen gebruikt voor het spoelen van een vlinder of andere medische hulpmiddelen.\nAlle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 03/ 265/ 005 EU/ 1/ 03/ 265/ 006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23.02.2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n28 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nFilmomhulde tabletten:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nOplossing voor injectie in voorgevulde spuit:\nRoche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel\nâ VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in het document â Description of the PharmacoVigilance systemâ ingediend op 16 november 2005, en alle eventuele updates, is ingevoerd en functioneert vóór en tijdens het op de markt zijn van het product.\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in het Risk Management Plan (RMP), rapport nr.\n1021880 ingediend op 23 mei 2006, en eventuele updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.\nVolgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP ingediend worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\n30 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend:\nâ¢\nWanneer er nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten\nâ¢\nBinnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) mijlpaal\nâ¢\nOp verzoek van de EMEA\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBonviva 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als ibandroninenatrium monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat tevens lactose.\nZie de bijsluiter voor aanvullende informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 filmomhulde tablet 3 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nEen keer per maand een tablet Oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\nMaand 1 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 2 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten Maand 3 __/__/__ 3 filmomhulde tabletten\nNoteer de datum waarop u de tablet inneemt Open\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n34 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/265/003 1 filmomhulde tablet EU/1/03/265/004 3 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nbonviva 150 mg\n35 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERFOLIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMID DEL\nBonviva 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING - 1 VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook natriumchloride, ijsazijn, natriumacetaat trihydraat, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\noplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit + 1 injectienaald 4 voorgevulde spuiten + 4 injectienaalden\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nAlleen voor intraveneus gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/265/005 1 voorgevulde spuit EU/1/03/265/006 4 voorgevulde spuiten\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nVOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur Alleen voor i.v. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 mg/3 ml\n6.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBONVIVA 150 mg filmomhulde tabletten Ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\nOnthouden wanneer Bonviva ingenomen moet worden met behulp van de stickers voor uw persoonlijke kalender 1.\nWat is Bonviva en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bonviva inneemt 3.\nHoe wordt Bonviva ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bonviva 6.\nAanvullende informatie\nBlz\n1.\nWAT IS BONVIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBonviva behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.\nHet bevat ibandroninezuur.\nHet bevat geen hormonen.\nBonviva kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.\nBonviva kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.\nEen vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.\nBonviva is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.\nOsteoporose is het dunner en brozer worden van het bot.\nDit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).\nTijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.\nDit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.\nHoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar risico op fracturen als gevolg van osteoporose.\nAndere factoren die het risico op fracturen kunnen verhogen, zijn:\n- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet\n- roken of overmatig alcoholgebruik\n- niet genoeg lopen of andere oefeningen die uw botten belasten\n- een familiegeschiedenis van osteoporose.\nVeel mensen met osteoporose hebben geen symptomen.Wanneer u geen symptomen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.\nOsteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.\nEen gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.\nOsteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.\nBonviva voorkomt het verlies van bot bij osteoporose en helpt om bot weer op te bouwen.\nDaarom zorgt Bonviva ervoor dat het bot minder makkelijk breekt.\n41 Een gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.\nDit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONVIVA INNEEMT\nNeem Bonviva niet in\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bonviva.\n- Als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.\nOverleg in dat geval met uw arts.\nGeef Bonviva niet aan kinderen of jongeren.\nWees extra voorzichtig met Bonviva Sommige mensen moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bonviva gebruiken.\nRaadpleeg uw arts:\n- Wanneer u stoornissen heeft van het mineraal metabolisme (zoals vitamine D gebrek)\n- Wanneer u niet kunt staan of rechtop kunt zitten gedurende een uur achter elkaar\n- Wanneer uw nieren niet normaal functioneren.\n- Wanneer u ooit problemen met uw slokdarm heeft gehad (de buis die uw mond verbindt met uw\nmaag).\nSlokdarmproblemen kunnen klachten geven zoals: ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het slikken van voedsel en/of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven.\nAls u deze symptomen krijgt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nAls u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige o peratie zult ondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bonviva.\nGebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIn het bijzonder:\n- Supplementen die calcium, magnesium, ijzer of aluminium bevatten, omdat deze de werking\nvan Bonviva kunnen beïnvloeden.\n- Aspirine en andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmiddelen (NSAIDs) (onder andere\nibuprofen, natriumdiclofenac en naproxen) kunnen de maag en darm irriteren.\nBisfosfonaten (zoals Bonviva) kunnen dat ook doen.\nWees dus extra voorzichtig als u pijnstillers of ontstekingsremmers neemt terwijl u Bonviva gebruikt..\nNadat u uw maandelijkse Bonviva tablet heeft doorgeslikt moet u 1 uur wachten voordat u andere geneesmiddelen neemt, waaronder spijsverteringstabletten, calcium supplementen of vitaminen.\nInname van Bonviva met voedsel en drank Neem Bonviva niet in met voedsel.\nBonviva werkt minder goed als het samen met voedsel ingenomen wordt.\nU mag leidingwater drinken, maar geen andere vloeistoffen (zie 3.\nHOE WORDT BONVIVA INGENOMEN).\nZwangerschap en borstvoeding Gebruik Bonviva niet wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nWanneer u borstvoeding geeft, kan het zijn dat u hiermee moet stoppen om Bonviva te mogen gebruiken.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\n42 U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bonviva invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Bonviva Bonviva bevat de hulpstof lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT BONVIVA INGENOMEN\nNeem Bonviva altijd exact zoals uw arts het u verteld heeft.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDe gebruikelijke dosis van Bonviva is 1 tablet eens per maand.\nHet innemen van uw maandelijkse tablet Het is belangrijk dat u deze instructies nauwkeurig opvolgt.\nZij zijn opgesteld om ervoor te zorgen dat uw Bonviva tablet uw maag snel bereikt, waardoor de kans op irritatie afneemt.\n- Neem 1 Bonviva 150 mg tablet eens per maand.\n- Kies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is.\nU kunt bijvoorbeeld steeds\ndezelfde datum kiezen (zoals de eerste dag van elke maand) of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand) om uw Bonviva tablet in te nemen.\nKies een datum die het beste bij uw routine past.\n- Neem uw Bonviva tablet tenminste 6 uur nadat u voor het laatst iets gegeten of gedronken\nheeft, ander s dan leidingwater.\n- Neem uw Bonviva tablet\n- -\nâs ochtends na het opstaan en voordat u iets eet of drinkt (op een nuchtere maag).\n-\nNeem Neem\nuw tablet in met een vol glas leidingwater (tenminste 180 ml). uw tablet niet in met mineraalwater, vruchtensap of andere dranken.\n- Slik uw tablet heel door â niet erop kauwen, niet fijnmalen en niet laten smelten in uw mond.\n- Voor het volgende uur (60 minuten) nadat u uw tablet heeft ingenomen\n-\nGa niet liggen; als u niet rechtop blijft (staan of zitten), kan er wat van het geneesmiddel teruglopen in uw slokdarm\n-\nEet niets\n- -\nDrink niets (behalve leidingwater als u dit nodig heeft) Neem g een andere geneesmiddelen.\n-\nNadat\nu een uur gewacht heeft, kunt u uw eerste eten of drinken van de dag gebruiken.\nAls u\neenmaal gegeten heeft, kunt u gaan liggen als u dat wilt en kunt u andere geneesmiddelen innemen.\n43 Neem uw tablet niet in voor het slapen gaan of voordat u opstaat.\nBonviva blijven gebruiken Het is belangrijk dat u Bonviva iedere maand blijft gebruiken, zolang uw arts het u voorschrijft.\nBonviva kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt.\nWat u moet doen als u teveel Bonviva heeft ingenomen Als u per vergissing meer dan 1 tablet heeft ingenomen, drink dan een vol glas melk en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nProbeer niet over te geven en ga niet liggen â dit kan ervoor zorgen dat Bonviva slokdarmirritatie veroorzaakt.\nAls u een dosis vergeet Als u vergeet de tablet op de ochtend van de door u gekozen dag in te nemen, neem dan geen tablet later op deze dag, maar kijk op uw kalender om te zien wanneer uw volgende dosis gepland staat:\nIndien de volgende tablet binnen 1 tot 7 dagen ingenomen moet worden⦠U dient te wachten tot het moment dat u de volgende tablet zou innemen.\nNeem dan een tablet als gewoonlijk.\nNeem vervolgens één tablet een keer per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.\nIndien de volgende tablet meer dan 7 dagen later ingenomen moet worden⦠Neem 1 tablet de volgende morgen, na de dag dat u er weer aan denkt.\nNeem vervolgens één tablet per maand op de oorspronkelijk geplande dagen, zoals aangegeven op uw kalender.\nNeem nooit 2 Bonviva tabletten in dezelfde week.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bonviva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:\n- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.\nVaak voorkomende bijwerkingen zijn brandend maagzuur, verstoorde spijsvertering, diarree, buikpijn, misselijkheid en winderigheid.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en gewrichten en hoofdpijn.\nOok komen griepachtige symptomen (pijn, beroerd voelen, vermoeidheid) vaak voor; deze symptomen zijn gewoonlijk mild en kortdurend, en verdwijnen snel na inname van de eerste dosis.\nU zou dus in staat moeten zijn Bonviva te blijven gebruiken.\nOverleg met uw arts als deze bijwerkingen lastig worden of lange tijd aanhouden.\nBonviva kan de slokdarm irriteren, hoewel u dit meestal kunt voorkomen door uw tablet in te nemen zoals beschreven in deze bijsluiter.\nDe volgende bijwerkingen komen soms voor, maar als u symptomen krijgt zoals ernstige pijn in de borst, ernstige pijn na het doorslikken van voedsel of dranken, ernstige misselijkheid of overgeven, moet u dat uw arts onmiddellijk vertellen.\nAndere soms voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en rugpijn.\nZelden voorkomende bijwerkingen zijn zwelling en jeuk van het gezicht, de lippen en de mond.\n44 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONVIVA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\nNiet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op de buitenverpakking na \"EXP\".\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bonviva\n- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.\nEén tablet bevat 150 mg ibandroninezuur.\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, povidon, microkristallijne cellulose, crospovidon, gezuiverd stearinezuur, colloïdaal watervrij silica\nTabletomhulsel: hypromellose, titaniumdioxide, talk, macrogol 6000\nHoe ziet Bonviva er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nBonviva tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig van vorm, met de markering âBNVAâ op een kant en â150â op de andere kant.\nDe tabletten worden geleverd in blisterstrips van 1 of 3 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\n45 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 - 6 676 900 estonia@gsk.com\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 89 95 01\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371 - 7312687\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\n46 Lietuva UAB âGlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 2 649000 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n47 TEKST OP GEHEUGENSTICKER\nONTHOUDEN WANNEER BONVIVA INGENOMEN MOET WORDEN\nU moet uw Bonviva tablet eens per maand innemen.\nKies een dag van de maand die gemakkelijk te onthouden is:\n- bijvoorbeeld steeds dezelfde datum (zoals de eerste dag van elke maand)\n- of dezelfde dag (zoals de eerste zondag van elke maand).\nGebruik de stickers hieronder om de data te markeren op uw kalender.\nZet een vinkje in de daarvoor bestemde ruimte op de sticker als u uw tablet ingenomen heeft.\nSTICKERS VOOR UW PERSOONLIJKE KALENDER\nMaandelijkse tablet Maandelijkse tablet\nMaandelijkse tablet\nBonviva Bonviva\nBonviva\nHet is belangrijk om Bonviva elke maand te blijven innemen.\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie Ibandroninezuur\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bonviva en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bonviva gebruikt 3.\nHoe wordt Bonviva gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Bonviva 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BONVIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBonviva behoort tot de groep van geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.\nHet bevat ibandroninezuur.\nHet bevat geen hormonen.\nBonviva kan botverlies tegengaan door het voorkomen van verdere botafbraak en het verhogen van de botmassa bij de meeste vrouwen die het middel innemen, hoewel zij het verschil niet zullen kunnen zien of voelen.\nBonviva kan het risico op botbreuken (fracturen) verminderen.\nEen vermindering van wervelfracturen is aangetoond, maar niet van heupfracturen.\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit is een oplossing voor intraveneuze injectie door een daartoe bevoegd persoon.\nInjecteer Bonviva niet zelf.\nBonviva is aan u voorgeschreven om osteoporose te behandelen omdat u een verhoogd risico op fracturen heeft.\nOsteoporose is het dunner en brozer worden van de botten.\nDit komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze (overgang).\nTijdens de menopauze stoppen de eierstokken van een vrouw met het aanmaken van het vrouwelijke hormoon oestrogeen.\nDit hormoon helpt om het skelet van de vrouw gezond te houden.\nHoe eerder een vrouw in de menopauze komt, des te groter is haar kans op fracturen als gevolg van osteoporose.\nAndere factoren die het risico op osteoporose kunnen verhogen, zijn:\n- niet genoeg calcium en vitamine D in het dieet\n- roken of overmatig alcoholgebruik\n- niet voldoende wandelen of andere oefeningen die uw botten belasten\n- een familiegeschiedenis van osteoporose.\nVeel mensen met osteoporose hebben geen verschijnselen.Wanneer u geen verschijnselen heeft, kan het zijn dat u niet weet dat u de aandoening heeft.\nOsteoporose kan er echter voor zorgen dat u sneller botten breekt wanneer u valt of zich stoot.\nEen gebroken bot na de leeftijd van 50 jaar kan een teken zijn van osteoporose.\nOsteoporose kan ook rugpijn, lengteverlies en een kromme rug veroorzaken.\n49 Bonviva voorkomt het verlies van bot door osteoporose en ondersteunt de heropbouw van het verloren bot.\nDaarom zorgt Bonviva ervoor dat het bot minder gemakkelijk breekt.\nEen gezonde levensstijl zal ook helpen om zoveel mogelijk voordeel van uw behandeling te hebben.\nDit omvat het eten van een uitgebalanceerd dieet, rijk aan calcium en vitamine D, wandelen of het doen van andere oefeningen die de botten belasten, niet roken en niet teveel alcohol drinken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BONVIVA GEBRUIKT\nGebruik Bonviva niet\n- als u een laag calciumgehalte in het bloed heeft of deze in het verleden heeft gehad.\nOverleg\nin dat geval met uw arts.\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ibandroninezuur of voor één van de andere\nbestanddelen van Bonviva injectie\nWees extra voorzichtig met Bonviva Sommige patiënten moeten extra voorzichtig zijn wanneer zij Bonviva gebruiken.\nRaadpleeg uw arts:\n- wanneer u problemen met de nieren heeft of heeft gehad, lijdt aan nierfalen of ooit gedialyseerd\nbent of wanneer u een andere ziekte heeft die invloed heeft op uw nieren\n- wanneer u een stoornis heeft van de mineraal stofwisseling (zoals vitamine D gebrek)\n- U dient aanvullende calcium en vitamine D supplementente gebruiken wanneer u Bonviva\ngebruikt.\nWanneer dit voor u niet mogelijk is, dan moet u dit uw arts vertellen.\n- Als u onder tandheelkundige behandeling staat of als u een tandheelkundige operatie zult\nondergaan, vertel dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Bonviva.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding U mag geen Bonviva toegediend krijgen wanneer u zwanger bent, of zwanger kan worden.\nWanneer u borstvoeding geeft, dan moet u hiermee stoppen om Bonviva te mogen gebruiken.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag rijden en machines bedienen, omdat het erg onwaarschijnlijk is dat Bonviva invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT BONVIVA GEBR UIKT\nDe aanbevolen dosering van Bonviva als intraveneuze injectie is 3 mg (1 voorgevulde spuit) eenmaal per 3 maanden.\nDe injectie dient in de ader toegediend te worden door een arts of daartoe bevoegde verpleegkundige.\nU mag de injectie niet bij uzelf toedienen.\nDe oplossing voor injectie mag alleen in een ader worden toegediend, en niet op een andere plek in het lichaam.\nBonviva blijven gebruiken Om zo veel mogelijk baat te hebben bij de behandeling, is het belangrijk dat u de injecties iedere 3 maanden toegediend blijft krijgen, zolang uw arts het u voorschrijft.\nBonviva kan osteoporose alleen behandelen zolang u het gebruikt, ondanks dat u geen verschil zal zien of voelen.\n50 U dient aanvullende calcium en vitamine D producten te gebruiken, zoals geadviseerd door uw arts.\nWat u moet doen als teveel Bonviva werd toegediend Het is mogelijk dat de hoeveelheid calcium, fosfor of magnesium in uw bloed te laag wordt.\nIndien het nodig is, zal uw arts dit corrigeren door u een injectie te geven met deze mineralen.\nWat u moet doen wanneer een dosering Bonviva vergeten werd U dient zo spoedig mogelijk een afspraak te maken voor een nieuwe injectie.\nGa vervolgens vanaf de datum van deze laatste injectie verder met het ontvangen van de injecties iedere 3 maanden.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bonviva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties, die als volgt gedefinieerd worden:\n- zeer vaak: bij meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- niet bekend: frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens.\nBonviva kan, zoals andere gelijksoortige geneesmiddelen, de concentratie calcium in uw bloed verlagen.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde verschijnselen die binnen 1 dag na de eerste injectie ontstaan.\nOngeveer de helft van deze personen (ongeveer 1 op de 20) ervaart pijn in de spieren, botten of gewrichten.\nDe andere helft ervaart mogelijk griepachtige symptomen (koorts, rillingen, verhoging en pijn in de spieren, botten of gewrichten).\nIn de meeste gevallen zijn dit milde verschijnselen en zal er geen behandeling nodig zijn.\nHet gebruik van paracetamol kan de verschijnselen doen verminderen.\nDe verschijnselen moeten snel verdwijnen (binnen twee of drie dagen na de injectie) en treden meestal niet meer op na de tweede injectie.\nWanneer ze toch optreden na de tweede injectie, zullen ze waarschijnlijk milder van aard zijn en na de derde of een volgende injectie volledig verdwijnen.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn:\n- hoofdpijn,\n- vermoeidheid,\n- huiduitslag,\n- diarree\nSoms voorkomende bijwerkingen zijn huidreacties op de plaats van injectie, zoals roodheid, pijn en zwelling.\nZeldzame bijwerkingen zijn zwelling van het gezicht, de lippen en de mond.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BONVIVA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n51 Gebruik Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de verpakking en op de spuit na \"EXP\".\nDiegene die de injectie toedient, dient een eventuele ongebruikte oplossing weg te gooien en de gebruikte spuit en injectienaald in een daarvoor geschikte afvalcontainer te stoppen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten\n- Het werkzame bestanddeel is ibandroninezuur.\nEen voorgevulde spuit bevat 3 mg\nibandroninezuur in 3 ml oplossing (als 3,375 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, azijnzuur, natriumacetaat trihydraat en water voor\ninjecties.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (3 ml), d.w.z. dat het in wezen ânatrium-vrijâ is.\nHoe ziet Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten er uit en wat is de inhoud van de verpakking Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten is een heldere, kleurloze oplossing.\nElke voorgevulde spuit bevat 3 ml oplossing.\nBonviva is beschikbaar in verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of met 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nRegistratiehouder:\nRoche Registration Limited, 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nRoche Diagnostics GmbH Sandhoferstrasse 116 D-68305 Mannheim Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\n52 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 - 6 676 900 estonia@gsk.com\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331\nKÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 - 22 89 95 01\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: +371 - 7312687\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âGlaxoSmithKline Lietuvaâ Tel: +370 5 2 649000 info.lt@gsk.com\n53 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {datum}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n54 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nINFORMATIE VOOR MEDISCH BEROEPSBEOEFENAREN\nZie de samenvatting van de productkenmerken voor meer informatie.\nToediening van Bonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit:\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit dient intraveneus geïnjecteerd te worden in 15-30 seconden.\nDe oplossing is irriterend, daarom is het belangrijk dat de oplossing enkel en alleen intraveneus toegediend wordt.\nIndien er onbedoeld geïnjecteerd wordt in het weefsel rondom de ader, zal de patiënt mogelijk op de plaats van toediening lokale irritatie, pijn en ontsteking ontwikkelen.\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit mag niet gemengd worden met calciumhoudende oplossingen (zoals Ringer-lactaat-oplossing, calcium heparine) of andere geneesmiddelen die intraveneus toegediend worden.\nWanneer Bonviva toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infusielijn, dan dient het intraveneuze infusaat beperkt te worden tot een isotone zoutoplossing of 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing.\nVergeten dosering:\nIndien een dosis vergeten is, dient de injectie zo snel mogelijk toegediend te worden.\nVervolgens dienen de injecties vanaf de datum van de laatste injectie om de drie maanden toegediend te worden.\nOverdosering:\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met Bonviva injectie.\nGebaseerd op de beschikbare kennis over deze groep geneesmiddelen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie, wat paresthesiën kan veroorzaken.\nIn ernstige gevallen kan intraveneuze infusie van gepaste hoeveelheden calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat nodig zijn.\nAlgemeen advies:\nBonviva 3 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke daling van de serumcalciumwaarden veroorzaken.\nHypocalciëmie en andere stoornissen in bot- en mineraalmetabolisme dienen te worden beoordeeld en effectief behandeld te worden alvorens te starten met Bonviva injectietherapie.\nAdequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten.\nAlle patiënten dienen calcium en vitamine D supplementen te ontvangen.\nPatiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden.\nAlle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n55 ANNEX IV\nREDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL\n56 REDENEN VOOR EEN ADDITIONELE RENEWAL Op basis van de gegevens die zijn vrijgekomen na het verlenen van initiële handelsvergunning, is CHMP van mening dat de risico-baten analyse van Bonviva positief blijft.\nCHMP is echter van mening dat het veiligheidsprofiel nauwgezet gemonitord dient te worden om de volgende redenen:\nDe effecten van bisfosfonaten als klasse, zoals osteonecrose van de kaak en atypische stress fracturen vereisen herziening en continue controle en beoordeling.\nRekening houdend met het veiligheidsprofiel van Bonviva en het grote aantal patiënten heden opgenomen in zowel klinische en postmarketing studies voor het product als in de nog lopende postmarketing verplichtingen en de voortdurende meldingen van bijwerkingen aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het veiligheidsprofiel nauwgezet gecontroleerd blijven worden.\nAanpassingen dienen regelmatig via 1-jaars PSUR's aan de CHMP worden aangeleverd.\nGezien het feit dat het veiligheidsprofiel van Bonviva jaarlijkse indiening van PSUR's vereist, heeft CHMP geconcludeerd dat de houder van de vergunning voor in de handel brengen een additionele renewal dient in te dienen over 5 jaar.\n57\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Bonviva"}}},{"rowIdx":59,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/885\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBRIDION\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Bridion?\nBridion is een oplossing voor injectie die de werkzame stof sugammadex bevat (100 mg/ml).\nFormatted\nWanneer wordt Bridion voorgeschreven?\nBridion wordt gebruikt om de werking van de spierverslappers rocuronium en vecuronium op te heffen.\nSpierverslappers zijn middelen die bij bepaalde soorten operaties worden gebruikt om de spieren te verslappen, met inbegrip van de spieren die de patiënt helpen ademhalen.\nSpierverslappers maken het voor de chirurg gemakkelijker de operatie uit te voeren.\nBridion wordt gebruikt om, doorgaans aan het einde van de operatie, de werking van de spierverslappers versneld ongedaan te maken.\nBridion kan worden gebruikt bij volwassenen die rocuronium of vecuronium hebben gekregen, en bij kinderen en adolescenten die rocuronium hebben gekregen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Bridion gebruikt?\nBridion mag uitsluitend worden toegediend door of onder toezicht van een anesthesist (narcosearts).\nHet wordt gegeven als één intraveneuze â bolusinjectieâ (alles in één keer toegediend in een ader).\nDe standaarddosis van Bridion is 2 tot 4 mg per kilogram lichaamsgewicht, afhankelijk van de werking van de spierverslapper op de spieren.\nEen dosis van 16 mg/kg kan worden toegepast als de werking van de spierverslapper snel ongedaan moet worden gemaakt.\nDit kan nodig zijn als patiënten nog tijdens de operatie weer op eigen kracht moet kunnen beginnen ademhalen.\nNaar verwachting zal deze dosis slechts in een beperkt aantal gevallen (minder dan 1%) worden gebruikt.\nBij kinderen en jongeren is de aanbevolen dosis 2 mg/kg lichaamsgewicht.\nBridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten voor herstel na vecuronium of voor een snel herstel na alle spierverslappers, omdat het gebruik van Bridion in deze situaties niet is onderzocht.\nBridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep.\nBridion wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die ernstige nierproblemen hebben.\nHet middel moet met grote voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Bridion?\nDe werkzame stof in Bridion, sugammadex, is een stof die zich selectief aan spierverslappers hecht, namelijk aan de spierverslappers rocuronium en vecuronium, waarmee Bridion een â complexâ vormt dat de spierverslappers deactiveert.\nHierdoor wordt de spierverslappende werking van rocuronium of vecuronium opgeheven en beginnen de spieren weer normaal te werken, met inbegrip van de spieren die de patiënt helpen ademhalen.\nHoe is Bridion onderzocht?\nDe werking van Bridion werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nBridion is onderzocht in vier grote studies bij in totaal 579 volwassenen die een operatie ondergingen waarbij spierverslappers werden toegepast.\nIn twee van de onderzoeken, waarbij in totaal 282 patiënten betrokken waren, werd de werkzaamheid van 2 mg/kg Bridion onderzocht voor het opheffen van matige verslapping van de spieren door rocuronium of vecuronium.\nBridion werd vergeleken met neostigmine (een ander middel dat wordt gebruikt om het effect van spierverslappers ongedaan te maken), dat in het eerste onderzoek werd toegediend na rocuronium of vecuronium en in het tweede onderzoek na cisatracurium (een andere spierverslapper).\nIn het derde onderzoek werd bij 182 patiënten de werkzaamheid van 4 mg/kg Bridion vergeleken met die van neostigmine na sterke verslapping van de spieren door rocuronium of vecuronium.\nIn het vierde onderzoek, waarbij 115 patiënten betrokken waren, werd de werkzaamheid van 16 mg/kg Bridion onderzocht voor het snel opheffen van spierverslapping als gevolg van rocuronium, vergeleken met spontaan herstel na spierverslapping als gevolg van succinylcholine (een andere spierverslapper).\nIn een aanvullend onderzoek werd de werkzaamheid van Bridion onderzocht bij 90 kinderen en adolescenten, bij wie Bridion werd toegediend na rocuronium.\nIn alle studies was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de hoeveelheid tijd die verstreek tot de spieren zich hadden hersteld.\nFormatted\nWelke voordelen bleek Bridion tijdens de studies te hebben?\nBridion was werkzamer dan neostigmine voor wat betreft het verkorten van de tijd die de spieren nodig hebben om zich te herstellen, zowel na matige als na sterke spierverslapping met rocuronium of vecuronium.\nNa matige spierverslapping lag de gemiddelde hersteltijd tussen 1,4 en 2,1 minuten voor 2 mg/kg Bridion, tegenover 17,6 tot 18,9 minuten voor neostigmine.\nNa sterke spierverslapping kostte het herstel gemiddeld circa 3,0 minuten bij 4 mg/kg Bridion, tegenover circa 49,5 minuten voor neostigmine.\nWanneer Bridion werd gebruikt voor een versneld herstel, herstelden patiënten die 16 mg/kg Bridion kregen, na 4,2 minuten, terwijl spontaan herstel 7,1 minuten duurde.\nDe werking van Bridion die werd waargenomen bij volwassenen, was vergelijkbaar met die bij adolescenten en kinderen ouder dan twee jaar.\nEr waren te weinig kinderen jonger dan twee jaar om de veiligheid en werkzaamheid van Bridion in deze leeftijdsgroep vast te stellen.\nFormatted\nWelke risico's houdt het gebruik van Bridion in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Bridion (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is dysgeusie (een bittere of ongewone smaak in de mond).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Bridion.\nBridion mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sugammadex of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nFormatted\nWaarom is Bridion goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Bridion groter zijn dan de risicoâ s ervan voor het omkeren van neuromusculaire blokkade als gevolg van de toediening van rocuronium of vecuronium.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Bridion.\n2/3 Overige informatie over Bridion:\nDe Europese Commissie heeft op 25 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Bridion verleend aan N.V.\nOrganon.\nFormatted\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Bridion.\nFormatted\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/08/466/001\nBridion\n100 mg/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas), rubber stop 2 ml (100 mg/ml) en flip-off dop\n10 x 2 ml\nEU/1/08/466/002\nBridion\n100 mg/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas), rubber stop 5 ml (100 mg/ml) en flip-off dop\n10 x 5 ml\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBridion 100 mg/ml oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 100 mg sugammadex.\n2 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 200 mg sugammadex.\n5 ml bevat sugammadex als natriumzout equivalent aan 500 mg sugammadex.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nHulpstof(fen):\nElke ml bevat 9,7 mg natrium (zie rubriek 4.4).\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie (injectievloeistof).\nEen heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing.\nDe pH ligt tussen 7 en 8 en de osmolaliteit tussen 300 en 500 mOsm/kg.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOpheffing van de door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.\nVoor de pediatrische populatie: bij kinderen en adolescenten wordt het gebruik van sugammadex alleen aanbevolen bij standaardopheffing van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nSugammadex mag alleen worden toegediend door of onder supervisie van een anesthesist.\nHet gebruik van een geschikte neuromusculaire monitortechniek wordt aanbevolen om het herstel van de neuromusculaire blokkade te bewaken.\nZoals na een neuromusculaire blokkade in de anesthesie gebruikelijk is, wordt gedurende de periode direct postoperatief aanbevolen de patiënt te controleren op ongewenste voorvallen inclusief het heroptreden van een blokkade (zie rubriek 4.4).\nIndien bepaalde geneesmiddelen die verdringingsinteracties kunnen veroorzaken, binnen een periode van 6 uur na toediening van sugammadex parenteraal worden toegediend moet de patiënt gecontroleerd worden op tekenen van hernieuwd optreden van een blokkade (zie rubriek 4.4 en 4.5).\nDe aanbevolen dosis sugammadex is afhankelijk van het niveau van de op te heffen neuromusculaire blokkade.\nDe aanbevolen dosis is niet afhankelijk van de toegediende anesthesie.\nSugammadex kan worden gebruikt voor opheffing van verschillende niveaus van door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade:\nVolwassenen\nStandaardopheffing:\nEr wordt een dosis van 4 mg/kg sugammadex aanbevolen indien het herstel ten minste 1-2 posttetanische tellingen (PTC) heeft bereikt na een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde blokkade.\nDe mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 is ongeveer 3 minuten (zie rubriek 5.1).\n2 Een dosis van 2 mg/kg sugammadex wordt aanbevolen als spontaan herstel is opgetreden tot minimaal het terugkeren van T2 na een door rocuronium of vecuronium geïnduceerde blokkade.\nDe mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 is ongeveer 2 minuten (zie rubriek 5.1).\nHet gebruik van de aanbevolen doses voor standaardopheffing na rocuronium zal ten opzichte van een door vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade leiden tot een iets snellere mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 (zie rubriek 5.1).\nOnmiddellijke opheffing van een door rocuronium geïnduceerde blokkade:\nAls er klinische noodzaak bestaat van onmiddellijke opheffing na toediening van rocuronium, wordt een dosis van 16 mg/kg sugammadex aanbevolen.\nAls 16 mg/kg sugammadex 3 minuten na een bolusdosis van 1,2 mg/kg rocuroniumbromide wordt toegediend, kan een mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 van ongeveer 1,5 minuten worden verwacht (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar die het gebruik van sugammadex aanbevelen voor onmiddellijke opheffing na een door vecuronium geïnduceerde blokkade.\nHernieuwde toediening sugammadex:\nIn de uitzonderlijke situatie dat zich postoperatief, na een initiële dosis van 2 mg/kg of 4 mg/kg, opnieuw een blokkade voordoet (zie rubriek 4.4), wordt een herhalingsdosis van 4 mg/kg sugammadex aanbevolen.\nNa een tweede dosis sugammadex moet de patiënt zorgvuldig gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat de neuromusculaire functie terugkeert.\nHernieuwde toediening van rocuronium of vecuronium na sugammadex:\nEr moet rekening gehouden worden met een wachttijd van 24 uur (zie rubriek 4.4).\nAanvullende informatie met betrekking tot speciale populaties\nNierfunctiestoornis:\nBij lichte en matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ⥠30 en < 80 ml/min): de dosisaanbevelingen zijn dezelfde als voor volwassenen.\nHet gebruik van sugammadex bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (inclusief dialysepatiënten (creatinineklaring < 30 ml/min)), wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nOuderen:\nNa toediening van sugammadex bij terugkeer van T2 na een door rocuronium geïnduceerde blokkade was de mediane hersteltijd van de T4/T1-ratio tot 0,9 bij volwassenen (18-64 jaar) 2,2 minuten, bij ouderen (65-74 jaar) 2,6 minuten en bij zeer oude patiënten (75 jaar of ouder) 3,6 minuten.\nHoewel bij ouderen het herstel vaak trager optreedt, dient dezelfde dosisaanbeveling als voor volwassenen te worden aangehouden (zie rubriek 4.4).\nPatiënten met obesitas:\nBij patiënten met obesitas dient de dosering van sugammadex te worden gebaseerd op het feitelijke lichaamsgewicht.\nDezelfde dosisaanbevelingen als voor volwassenen dienen te worden aangehouden.\nLeverfunctiestoornis:\nBij lichte tot matige leverfunctiestoornis: aangezien sugammadex voornamelijk renaal wordt uitgescheiden, zijn er geen dosisaanpassingen vereist.\nEr zijn geen studies gedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis en daarom moeten patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met grote voorzichtigheid worden behandeld (zie rubriek 4.4).\nPediatrische populatie:\nDe gegevens betreffende de pediatrische populatie zijn beperkt (één studie gericht op opheffing van een door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade, bij terugkeer van T2).\nKinderen en adolescenten:\n3 Bij kinderen en adolescenten (2-17 jaar) wordt voor standaardopheffing bij terugkeer van T2 na een door rocuronium geïnduceerde blokkade 2 mg/kg sugammadex aanbevolen.\nAndere situaties van standaardopheffing zijn niet onderzocht en worden daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.\nOnmiddellijke opheffing is bij kinderen en adolescenten niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.\nBridion 100 mg/ml kan worden verdund tot 10 mg/ml ten behoeve van een betere nauwkeurigheid van de dosering in de pediatrische populatie (zie rubriek 6.6).\nVoldragen pasgeborenen en zuigelingen:\nDe ervaring met het gebruik van sugammadex bij zuigelingen (30 dagen tot 2 jaar) is beperkt en voldragen pasgeborenen (jonger dan 30 dagen) zijn niet onderzocht.\nHet gebruik van sugammadex bij voldragen pasgeborenen en zuigelingen wordt daarom niet aanbevolen totdat nadere gegevens beschikbaar komen.\nWijze van toediening\nSugammadex dient intraveneus te worden toegediend als eenmalige bolusinjectie.\nDe bolusinjectie moet snel worden gegeven, binnen 10 seconden rechtstreeks in een ader of in een bestaande intraveneuze lijn (zie rubriek 6.6).\nSugammadex is in klinische onderzoeken uitsluitend als eenmalige bolusinjectie toegediend.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBewaking ademhalingsfunctie tijdens herstel:\nPatiënten moeten kunstmatig worden beademd totdat de spontane ademhaling na opheffing van de neuromusculaire blokkade voldoende is hersteld.\nZelfs bij een volledig herstel van de neuromusculaire blokkade kunnen andere geneesmiddelen die tijdens en na de operatie zijn gebruikt, de ademhalingsfunctie onderdrukken, zodat kunstmatige beademing nog steeds noodzakelijk kan zijn.\nIn geval van hernieuwd optreden van een neuromusculaire blokkade na extubatie moet worden zorg gedragen voor adequate beademing.\nHernieuwd optreden van een blokkade:\nIn klinische onderzoeken werd vooral bij toediening van suboptimale doses (in dose-finding onderzoeken) hernieuwd optreden van de blokkade gerapporteerd.\nOm hernieuwd optreden van neuromusculaire blokkade te voorkomen, dienen de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2) te worden gebruikt.\nWachttijden voor hernieuwde toediening van neuromusculair blokkerende stoffen na opheffing met sugammadex:\nIndien na opheffing met sugammadex hernieuwde toediening van rocuronium of vecuronium is vereist, wordt een wachttijd van 24 uur aanbevolen.\nIndien neuromusculaire blokkade is vereist vóór het verstrijken van de aanbevolen wachttijd, dient een niet-steroïd neuromusculair blokkerende stof te worden gebruikt.\nNierfunctiestoornis:\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) werd een vertraagde uitscheiding van sugammadex of het sugammadex-rocuroniumcomplex waargenomen.\nDeze patiënten vertoonden echter geen tekenen van hernieuwd optreden van neuromusculaire blokkade.\nGegevens van een beperkt aantal patiënten met nierfunctiestoornis bij wie dialyse noodzakelijk was, duiden op een inconsistente daling van plasmaspiegels van sugammadex door hemodialyse.\nHet gebruik van sugammadex bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen.\n4 Interacties als gevolg van het aanhoudende effect van rocuronium of vecuronium:\nWanneer in de postoperatieve periode geneesmiddelen worden gebruikt die een neuromusculaire blokkade versterken, moet vooral worden gelet op de mogelijkheid van hernieuwd optreden van een blokkade.\nZie de bijsluiter van rocuronium of vecuronium voor een lijst van specifieke geneesmiddelen die neuromusculaire blokkade versterken.\nIn geval dat hernieuwd optreden van een blokkade wordt waargenomen, kunnen kunstmatige beademing van de patiënt en hernieuwde toediening van sugammadex noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).\nMogelijke interacties: ⢠Bindingsinteracties:\nDoor de toediening van sugammadex kan de werkzaamheid van bepaalde geneesmiddelen verminderen als gevolg van een daling van de (vrije) plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5, hormonale anticonceptiva).\nIn een dergelijke situatie wordt de arts geadviseerd om het geneesmiddel opnieuw toe te dienen of de toediening van een therapeutisch gelijkwaardig geneesmiddel (bij voorkeur uit een andere chemische klasse) en/of niet-farmacologische interventies te overwegen, afhankelijk van wat passend is. ⢠Verdringingsinteracties:\nDoor de toediening van bepaalde geneesmiddelen na sugammadex, is het theoretisch mogelijk dat rocuronium of vecuronium uit sugammadex worden verdrongen.\nAls gevolg daarvan kan er opnieuw een blokkade optreden.\nIn deze situatie moet de patiënt kunstmatig worden beademd.\nIn geval van infusie dient de toediening van het geneesmiddel dat de verdringing veroorzaakte te worden gestaakt.\nIn situaties waar mogelijke verdringingsinteracties verwacht kunnen worden, dienen patiënten zorgvuldig gecontroleerd te worden op tekenen van hernieuwd optreden van een blokkade (voor maximaal ongeveer 15 minuten), na parenterale toediening van een ander geneesmiddel binnen een periode van 6 uur na toediening van sugammadex.\nOp dit moment worden verdringingsinteracties slechts bij enkele geneesmiddelen verwacht (toremifeen, flucloxacilline en fusidinezuur, zie rubriek 4.5).\nLichte anesthesie:\nWanneer in klinische onderzoeken de neuromusculaire blokkade tijdens de anesthesie met opzet werd opgeheven, werden soms tekenen van lichte anesthesie waargenomen (beweging, hoesten, grimassen en zuigen op de beademingstube).\nIndien de neuromusculaire blokkade wordt opgeheven tijdens voortzetting van de anesthesie, dienen aanvullende doses van het anestheticum en/of opioïd te worden gegeven op geleide van de klinische indicatie.\nLeverfunctiestoornis:\nSugammadex wordt niet gemetaboliseerd of uitgescheiden door de lever; daarom zijn er geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met leverfunctiestoornis.\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moeten met grote voorzichtigheid worden behandeld.\nGebruik in de Intensive Care:\nSugammadex is niet onderzocht bij patiënten, die rocuronium of vecuronium krijgen binnen een Intensive Care-omgeving.\nGebruik voor opheffing van neuromusculair blokkerende stoffen anders dan rocuronium of vecuronium:\nSugammadex mag niet worden gebruikt voor opheffing van blokkades geïnduceerd door niet-steroïde neuromusculair blokkerende stoffen als succinylcholine of benzylisoquinoliniumverbindingen.\nSugammadex mag niet worden gebruikt voor opheffing van neuromusculaire blokkade geïnduceerd door steroïde neuromusculair blokkerende stoffen anders dan rocuronium of vecuronium, aangezien er voor deze situaties geen gegevens zijn met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid.\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over opheffing van door pancuronium geïnduceerde blokkades, maar geadviseerd wordt om sugammadex in deze situatie niet te gebruiken.\n5 Vertraagd herstel:\nAandoeningen waarbij sprake is van een verlengde circulatietijd, zoals cardiovasculaire aandoeningen, gevorderde leeftijd (zie rubriek 4.2 voor de hersteltijd bij ouderen) of oedeemvorming kunnen gepaard gaan met langere hersteltijden.\nAllergische reacties:\nArtsen moeten voorbereid zijn op de mogelijkheid van allergische reacties en de nodige voorzorgsmaatregelen treffen (zie rubriek 4.8).\nPatiënten op een natriumbeperkt dieet:\nElke ml oplossing bevat 9,7 mg natrium.\nEen dosis van 23 mg natrium wordt beschouwd als min of meer â natriumvrijâ.\nIndien er meer dan 2,4 ml oplossing moet worden toegediend, dient hier rekening mee te worden gehouden bij patiënten met een natriumbeperkt dieet.\nVerlenging van het QTc-interval:\nTwee grondig uitgevoerde QTc onderzoeken (N=146), beide met vrijwilligers die bij bewustzijn waren, toonden aan dat sugammadex alleen of in combinatie met rocuronium of vecuronium niet geassocieerd is met een verlenging van het QTc-interval.\nIn beide studies waren voor elk van de 12-13 geëvalueerde meetpunten de eenzijdige 95% bovenste betrouwbaarheidslimieten van het QTc verschil ten opzichte van placebo minder dan de 10 msec marge.\nIn het klinisch programma zijn een aantal gevallen van verlenging van het QTc-interval gemeld (QTc > 500 msec of een QTc toename van > 60 msec) in klinische onderzoeken waarbij patiënten sugammadex kregen toegediend in combinatie met sevofluraan of propofol.\nGedurende anesthesie worden diverse geneesmiddelen (bijv. sevofluraan) toegediend die mogelijk het QTc-interval kunnen verlengen.\nDe routinematige voorzorgsmaatregelen voor de behandeling van aritmie moeten in overweging worden genomen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij volwassenen naar de interactie van sugammadex met andere geneesmiddelen.\nDe informatie in deze rubriek is gebaseerd op de bindingsaffiniteit tussen sugammadex en andere geneesmiddelen, preklinische experimenten en simulaties gebruikmakend van een model dat rekening houdt met de farmacodynamische effecten van neuromusculair blokkerende stoffen en de farmacokinetische interactie tussen neuromusculair blokkerende stoffen en sugammadex.\nOp basis van in-vitrogegevens en rekening houdend met de farmacokinetica en andere relevante informatie, worden er geen klinisch significante farmacodynamische interacties met andere geneesmiddelen verwacht, met uitzondering van de volgende:\nVoor toremifeen, flucloxacilline en fusidinezuur konden verdringingsinteracties niet worden uitgesloten (er zijn geen klinisch relevante bindingsinteracties te verwachten).\nVoor hormonale anticonceptiva kon een klinisch relevante bindingsinteractie niet worden uitgesloten (verdringingsinteracties zijn niet te verwachten).\nInteracties die de werkzaamheid van sugammadex mogelijk kunnen beïnvloeden (zie ook rubriek 4.4):\nToremifeen:\nIn geval van toremifeen, dat een relatief hoge affiniteitconstante en relatief hoge plasmaconcentraties heeft, kan enige verdringing van vecuronium of rocuronium uit het complex met sugammadex optreden.\nHet herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 kan daarom vertraagd zijn bij patiënten die toremifeen hebben gekregen op dezelfde dag als de operatie.\nIntraveneuze toediening van flucloxacilline en fusidinezuur:\nIntraveneuze toediening van fusidinezuur en hoge doses flucloxacilline (infusie van 500 mg of meer) kan een lichte verdringing van rocuronium of vecuronium uit sugammadex veroorzaken.\nHet gebruik van deze geneesmiddelen in de preoperatieve fase kan het herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 enigszins vertragen.\nHet gebruik van deze geneesmiddelen moet worden vermeden tijdens de bewakingsperiode van 6 uur in de postoperatieve fase na standaardopheffing (zie rubriek 4.4).\nIndien toediening\n6 van flucloxacilline of fusidinezuur binnen deze periode niet kan worden vermeden, dient de ademhaling nauwlettend in de gaten te worden gehouden, vooral tijdens de eerste 15 minuten na toediening.\nZie rubriek 4.2 voor hernieuwde toediening van sugammadex.\nInteracties die de werkzaamheid van andere geneesmiddelen mogelijk kunnen beïnvloeden (zie ook rubriek 4.4):\nHormonale anticonceptiva:\nDe interactie tussen 4 mg/kg sugammadex en een progestageen leidt naar verwachting tot een verlaging van de blootstelling aan progestageen (34% van AUC), vergelijkbaar met de verlaging die optreedt wanneer een gemiste dagelijkse dosis van een oraal anticonceptivum 12 uur te laat wordt ingenomen, hetgeen tot een verminderde effectiviteit kan leiden.\nVoor oestrogenen is het effect naar verwachting lager.\nDaarom wordt de toediening van een bolusdosis sugammadex beschouwd als gelijkstaand aan één overgeslagen dagelijkse dosis orale contraceptieve steroïden (gecombineerd of uitsluitend progestageen).\nIndien sugammadex op dezelfde dag wordt toegediend als een oraal anticonceptivum, wordt er verwezen naar het advies met betrekking tot een vergeten tablet in de bijsluiter van het orale anticonceptivum.\nIn het geval van niet-orale hormonale anticonceptiva dient de patiënt gedurende de volgende 7 dagen een aanvullende niet-hormonale anticonceptiemethode te gebruiken en het advies in de bijsluiter van het product raadplegen.\nInterferentie met laboratoriumtests:\nIn het algemeen interfereert sugammadex niet met laboratoriumtests, met als mogelijke uitzondering de progesteronbepaling in serum en bepaalde stollingsparameters (geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), protrombinetijd (PT) en de protrombinetijd (international normalized ratio) (PT(inr)).\nDeze interferentie werd waargenomen in plasmamonsters met een concentratie sugammadex in hetzelfde bereik als verkregen voor Cmax na een dosis van 16 mg/kg.\nDe klinische relevantie van deze bevindingen is onduidelijk, aangezien dit niet is onderzocht bij patiënten.\nPediatrische populatie\nEr is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nDe bovengenoemde interacties voor volwassenen en de waarschuwingen in rubriek 4.4 moeten ook in aanmerking worden genomen voor de pediatrische populatie.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor sugammadex geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het toedienen van sugammadex aan zwangere vrouwen.\nHet is niet bekend of sugammadex wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nExperimenteel onderzoek bij dieren heeft uitscheiding van sugammadex in de moedermelk aangetoond.\nDe orale absorptie van cyclodextrines is in het algemeen laag en er zijn geen effecten bij de zuigeling te verwachten na toediening van een eenmalige dosis aan een vrouw die borstvoeding geeft.\nSugammadex kan worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van sugammadex is beoordeeld op basis van een geïntegreerde veiligheidsdatabase van ongeveer 1700 patiënten en 120 vrijwilligers.\nDe meest gerapporteerde bijwerking dysgeusie (metalen\n7 of bittere smaak) werd vooral waargenomen na doses van 32 mg/kg sugammadex of hoger.\nIn een paar gevallen zijn allergieachtige reacties (bijv. bloedstuwing, erythemateuze huiduitslag) gerapporteerd na gebruik van sugammadex waarvan er een als milde allergische reactie is bevestigd.\nSysteem/orgaanklassen Immuunsysteemaandoeningen\nFrequentie Soms (⥠1/1000, < 1/100)\nBijwerking Allergische reacties (zie rubriek 4.4)\nLetsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties\nVaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1000, < 1/100)\nComplicaties bij anesthesie (zie rubriek 4.4) Ongewenste awareness gedurende anesthesie\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak (⥠1/10) bij vrijwilligers\nDysgeusie\nComplicaties bij anesthesie:\nComplicaties bij anesthesie, indicatief voor herstel van neuromusculaire functie, zijn beweging van een ledemaat of het lichaam of hoesten gedurende de anesthesieprocedure of gedurende de operatie, grimassen of zuigen op de beademingstube.\nZie rubriek 4.4 lichte anesthesie.\nAwareness:\nNa behandeling met sugammadex zijn een paar gevallen van awareness gerapporteerd.\nDe relatie tot gebruik van sugammadex is onzeker.\nHernieuwd optreden van een blokkade:\nIn de database van samengevoegde fase I-III studies met een placebogroep was de incidentie van het hernieuwd optreden van een blokkade, gemeten met neuromusculaire monitortechniek, 2% na gebruik van sugammadex en 0% in de placebogroep.\nVrijwel al deze gevallen kwamen voor in dose-finding onderzoeken waarin suboptimale doses (minder dan 2 mg/kg) werden toegediend (zie rubriek 4.4).\nAanvullende informatie met betrekking tot speciale populaties\nLongpatiënten:\nIn één klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van longcomplicaties werd bij twee patiënten bronchospasme gemeld als mogelijke bijwerking en een causaal verband kon niet volledig worden uitgesloten.\nNet als bij alle patiënten met een voorgeschiedenis van longcomplicaties, dient de arts zich bewust te zijn van het mogelijke optreden van bronchospasmen.\nPediatrische populatie\nUit een beperkte database blijkt dat het veiligheidsprofiel van sugammadex (tot maximaal 4 mg/kg) bij pediatrische patiënten gelijk is aan dat bij volwassenen.\n4.9 Overdosering\nIn klinische onderzoeken is 1 geval van onbedoelde overdosering met 40 mg/kg gerapporteerd zonder enige aanzienlijke bijwerkingen.\nIn een tolerantiestudie bij de mens werd sugammadex toegediend in doses van maximaal 96 mg/kg.\nEr werden geen dosisgerelateerde of ernstige bijwerkingen gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: alle overige therapeutische producten, ATC-code:\nV03AB35\n8 Werkingsmechanisme:\nSugammadex is een gemodificeerd gammacyclodextrine, een â Selective Relaxant Binding Agentâ.\nHet vormt een complex met de neuromusculair blokkerende stoffen rocuronium of vecuronium in plasma en reduceert daardoor de hoeveelheid neuromusculair blokkerende stof die zich kan binden aan nicotinereceptoren in de neuromusculaire junctie.\nDit resulteert in de opheffing van de door rocuronium of vecuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade.\nFarmacodynamische effecten:\nIn dosisresponsstudies van door rocuronium geïnduceerde blokkades (0,6, 0,9, 1,0 en 1,2 mg/kg rocuroniumbromide met en zonder onderhoudsdoses) en door vecuronium geïnduceerde blokkades (0,1 mg/kg vecuroniumbromide met of zonder onderhoudsdoses) is sugammadex toegediend in doses variërend van 0,5 mg/kg tot 16 mg/kg op verschillende tijdstippen/dieptes van de blokkade.\nBij deze studies werd een duidelijke dosisresponsrelatie waargenomen.\nKlinische werkzaamheid en veiligheid:\nSugammadex kan worden toegediend op verschillende tijdstippen na toediening van rocuronium- of vecuroniumbromide:\nStandaardopheffing â diepe neuromusculaire blokkade:\nIn een pivotal studie werden patiënten willekeurig ingedeeld bij de rocuronium- of de vecuroniumgroep.\nNa de laatste dosis rocuronium of vecuronium, bij 1-2 PTCâ s, werd 4 mg/kg sugammadex of 70 mcg/kg neostigmine toegediend in willekeurige volgorde.\nDe tijd van het begin van de toediening van sugammadex of neostigmine tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 was:\nTijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij diepe neuromusculaire blokkade (1-2 PTCâ s) na rocuronium of vecuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9\nNeuromusculair blokkerende\nBehandelingsregime\nstof Rocuronium\nSugammadex (4 mg/kg)\nNeostigmine (70 mcg/kg)\nN Mediaan (minuten) Spreiding Vecuronium\n37 2,7 1,2-16,1\n37 49,0 13,3-145,7\nN Mediaan (minuten) Spreiding\n47 3,3 1,4-68,4\n36 49,9 46,0-312,7\nStandaardopheffing â gematigde neuromusculaire blokkade:\nIn een ander pivotal studie werden patiënten willekeurig ingedeeld bij de rocuronium- of de vecuroniumgroep.\nNa de laatste dosis rocuronium of vecuronium werd bij terugkeer van T2 2 mg/kg sugammadex of 50 mcg/kg neostigmine toegediend in willekeurige volgorde.\nDe tijd van het begin van de toediening van sugammadex of neostigmine tot het herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 was:\nTijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij terugkeer van T2 na rocuronium of vecuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9\nNeuromusculair blokkerende\nBehandelingsregime\nstof Rocuronium\nSugammadex (2 mg/kg)\nNeostigmine (50 mcg/kg)\nN Mediaan (minuten) Spreiding\n48 1,4 0,9-5,4\n48 17,6 3,7-106,9\n9 Vecuronium N Mediaan (minuten) Spreiding\n48 2,1 1,2-64,2\n45 18,9 2,9-76,2\nOpheffing van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade met sugammadex werd vergeleken met de opheffing van de door cisatracurium geïnduceerde neuromusculaire blokkade met neostigmine.\nBij terugkeer van T2 werd een dosis van 2 mg/kg sugammadex of 50 mcg/kg neostigmine toegediend.\nSugammadex leidde tot een snellere opheffing van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade dan de opheffing met neostigmine van de door cisatracurium geïnduceerde neuromusculaire blokkade:\nTijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex of neostigmine bij terugkeer van T2 na rocuronium of cisatracurium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9 Neuromusculair blokkerende\nBehandelingsregime\nstof\nRocuronium en sugammadex (2 mg/kg)\nCisatracurium en neostigmine (50 mcg/kg)\nN Mediaan (minuten) Spreiding\n34 1,9 0,7-6,4\n39 7,2 4,2-28,2\nVoor onmiddellijke opheffing:\nDe hersteltijd van de door succinylcholine geïnduceerde neuromusculaire blokkade (1 mg/kg) werd vergeleken met door sugammadex (16 mg/kg, 3 minuten later) geïnduceerd herstel van de door rocuronium geïnduceerde neuromusculaire blokkade (1,2 mg/kg).\nTijd (minuten) vanaf toediening van rocuronium en sugammadex of succinylcholine tot herstel van de T1 10% Neuromusculaire blokkerende\nBehandelingsregime\nstof\nRocuronium en sugammadex (16 mg/kg)\nSuccinylcholine (1 mg/kg)\nN Mediaan (minuten) Bereik\n55 4,2 3,5-7,7\n55 7,1 3,7-10,5\nIn een gepoolde analyse werden de volgende hersteltijden voor 16 mg/kg sugammadex na 1,2 mg/kg rocuroniumbromide gerapporteerd:\nTijd (minuten) vanaf toediening van sugammadex bij 3 minuten na rocuronium tot herstel van de T4/T1-ratio tot 0,9, 0,8 of 0,7\nT4/T1 tot 0,9\nT4/T1 tot 0,8\nT4/T1 tot 0,7\nN Mediaan (minuten)\n65 1,5\n65 1,3\n65 1,1\nSpreiding\n0,5-14,3\n0,5-6,2\n0,5-3,3\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetische parameters van sugammadex zijn berekend uit de totale som van niet- complexgebonden en complexgebonden concentraties van sugammadex.\nAangenomen wordt dat de farmacokinetische parameters zoals klaring en distributievolume gelijk zijn voor niet- complexgebonden en complexgebonden sugammadex in patiënten onder narcose.\nDistributie:\n10 Het distributievolume bij steady-state van sugammadex is ongeveer 11 tot 14 liter.\nNoch sugammadex noch het complex van sugammadex en rocuronium bindt aan plasmaproteïnen of erytrocyten, zoals in vitro is aangetoond in van mannen afkomstig humaan plasma en vol bloed.\nSugammadex vertoont lineaire kinetica in het dosisbereik van 1 tot 16 mg/kg bij toediening als een IV bolusdosis.\nMetabolisme:\nIn preklinisch en klinisch onderzoek werden geen metabolieten van sugammadex waargenomen en werd sugammadex alleen in ongewijzigde vorm via de nieren geëlimineerd.\nEliminatie:\nDe eliminatiehalfwaardetijd (t½) van sugammadex bij volwassenen is 1,8 uur en de plasmaklaring wordt geschat op 88 ml/min.\nEen massabalansonderzoek heeft aangetoond dat > 90% van de dosis binnen 24 uur werd uitgescheiden.\n96% van de dosis werd uitgescheiden in de urine, waarvan minstens 95% kon worden toegeschreven aan ongewijzigd sugammadex.\nUitscheiding via feces of uitgeademde lucht bedroeg minder dan 0,02% van de dosis.\nToediening van sugammadex aan gezonde vrijwilligers resulteerde in een verhoogde renale eliminatie van rocuronium in complexvorm.\nSpeciale populaties:\nOuderen en nierfunctiestoornis:\nDe farmacokinetische parameters gebaseerd op farmacokinetische modellen bij representatieve ouderen en/of patiënten met nierfunctiestoornis worden hieronder weergegeven:\nRepresentatieve patiënt (75 kg lichaamsgewicht)\nKlaring (ml/min)\nDistributievolume bij steady-state (l)\nEliminatie- halfwaardetijd (uur)\nVolwassene Normaal CrKL:\n(40 jaar) 100 ml/min\n88 (25,0%)\n11,4 (22,9%)\n1,8 (32,9%)\nVolwassene Lichte (40 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:\n50 ml/min\n71 (23,6%)\n11,4 (23,0%)\n2,2 (33,3%)\nVolwassene Matige (40 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:\n30 ml/min\n28 (24,4%)\n11,4 (23,5%)\n5,2 (32,9%)\nOudere Normaal CrKL:\n(75 jaar) 80 ml/min\n80 (24,0%)\n13,5 (24,4%)\n2,4 (34,9%)\nOudere Lichte (75 jaar) nierfunctiestoornis CrKL:\n50 ml/min\n72 (24,5%)\n13,2 (24,2%)\n2,6 (34,6%)\nOudere Matige (75 jaar) nierfunctiestoornis CrCL:\n30 ml/min\n28 (24,7%)\n13,4 (23,8%)\n6,1 (36,5%)\nGemiddelde en variatiecoëfficiënt (%) worden weergegeven.\nPediatrische patiënten:\nDe farmacokinetiek bij pediatrische patiënten (n=51) in de leeftijd variërend van 0 tot 17 jaar werd beoordeeld met behulp van een farmacokinetische (PK) populatieanalyse.\nBij patiënten onder de 18 jaar stijgen het distributievolume en de klaring met de leeftijd van de patiënt.\nDe variabiliteit van plasmaconcentraties van sugammadex bij pediatrische patiënten is vergelijkbaar met de variabiliteit\n11 bij volwassen patiënten.\nDe farmacokinetische (PK) parameters van twee representatieve pediatrische patiënten zijn hieronder samengevat:\nPK-parameters van sugammadex bij representatieve pediatrische patiënten PK-parameter Eliminatiehalfwaardetijd (uur) Distributievolume bij steady-state (l)\nKind (leeftijd:\n8 jaar) 0,9 3,1\nAdolescent (leeftijd:\n15 jaar) 1,7 9,1\nKlaring (ml/min)\n41\n71\nGeslacht:\nEr werden geen verschillen tussen de geslachten waargenomen.\nRas:\nIn een onderzoek bij gezonde Japanse en blanke patiënten werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetische parameters waargenomen.\nDe beperkte gegevens geven geen aanwijzing voor verschillen in farmacokinetische parameters bij negroïden of Afrikaanse Amerikanen.\nLichaamsgewicht:\nEen farmacokinetische populatieanalyse van volwassen en oudere patiënten heeft geen klinisch relevant verband aangetoond van de klaring en het distributievolume met het lichaamsgewicht.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxisch potentieel, reproductietoxiciteit, lokale tolerantie of compatibiliteit met bloed.\nSugammadex wordt uit de meeste organen snel geklaard; bij de rat treedt echter enige retentie van de verbinding op in botten en gebit.\nHet bestanddeel dat hoogstwaarschijnlijk bij de reversibele binding is betrokken, is hydroxyapatiet, de anorganische matrix in deze weefsels.\nPreklinisch onderzoek bij jongvolwassen en volwassen ratten heeft aangetoond dat deze retentie geen nadelige invloed heeft op de kleur van het gebit en de kwaliteit, structuur, turnover en ontwikkeling van het bot.\nBij juveniele ratten werd een witachtige verkleuring van de snijtanden waargenomen en bij herhaalde toediening verstoring van de glazuurvorming, maar pas bij blootstellingniveaus van 48-480 maal de klinische blootstelling bij 4 mg/kg.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.\nFysische onverenigbaarheid is gerapporteerd met verapamil, ondansetron en ranitidine.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n12 Na de eerste opening en reconstitutie is chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 48 uur bij 2 ° C tot 25 ° C.\nVanuit microbiologisch oogpunt dient het gereconstitueerde product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en bewaarcondities voorafgaand aan gebruik; dit is normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C, tenzij reconstitutie is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType I glazen injectieflacon voor eenmalig gebruik, afgesloten met een grijze chlorobutyl rubber stop met aluminium krulkapje en flip-off dop.\nDe rubber stop van de injectieflacon bevat geen latex.\nVerpakkingsgrootten:\n10 injectieflacons van 2 ml of 10 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nIndien Bridion wordt toegediend via dezelfde infuuslijn die ook wordt gebruikt voor andere geneesmiddelen, is het belangrijk dat de infuuslijn voldoende wordt gespoeld (bijv. met natriumchloride 9 mg/ml (0,9% oplossing)) tussen de toediening van Bridion en geneesmiddelen waarvoor onverenigbaarheid met Bridion is aangetoond of waarvoor verenigbaarheid met Bridion niet is vastgesteld.\nSugammadex kan worden geïnjecteerd in de intraveneuze lijn van een lopend infuus met de volgende intraveneuze oplossingen: natriumchloride 9 mg/ml (0,9%), glucose 50 mg/ml (5%), natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) en glucose 25 mg/ml (2,5%), Ringer-lactaatoplossing, Ringer-oplossing, glucose 50 mg/ml (5%) in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).\nVoor pediatrische patiënten kan Bridion worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) tot een concentratie van 10 mg/ml (zie rubriek 6.3).\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nN.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n13 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nN.V.\nOrganon Kloosterstraat 6 Postbus 20 5340 BH Oss, Nederland\nOrganon (Ireland) Ltd., Drynam Road, Swords Co.\nDublin Ierland\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.2 in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, functioneert voordat en terwijl het product in de handel is\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van onderzoeken en verdere farmacovigilantie-activiteiten die beschreven zijn in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management Plan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende herziene versies van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.\nZoals beschreven in de CHMP richtlijn over Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor gebruik bij mensen, dient de herziene versie van het RMP gelijktijdig ingediend te worden met het volgende Periodieke Veiligheidsrapport (PSUR).\n15 Bovendien dient een herziene versie van het RMP ingediend te worden ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of risicoverminderende activiteiten ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicoverminderende) mijlpaal wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA\n16 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n17 A.\nETIKETTERING\n18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nVOUWKARTON, 10 x 5 ml injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).\n5 ml = 500 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe oplossing bevat ook: zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\nZie bijsluiter voor aanvullende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIV Intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGooi alle ongebruikte oplossing weg.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n19 Bewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNa eerste opening en verdunning bewaren bij 2-8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nN.V.\nOrganon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACONETIKET, 10 x 5 ml injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBridion 100 mg/ml injectievloeistof sugammadex IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nVOUWKARTON, 10 x 2 ml injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).\n2 ml = 200 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nDe oplossing bevat ook: zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\nZie bijsluiter voor aanvullende informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIV Intraveneus gebruik.\nVoor eenmalig gebruik.\nGooi alle ongebruikte oplossing weg.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n22 Bewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNa eerste opening en verdunning bewaren bij 2-8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nN.V.\nOrganon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACONETIKET, 10 x 2 ml injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBridion 100 mg/ml injectievloeistof sugammadex IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2 ml\n6.\nOVERIGE\n24 B.\nBIJSLUITER\n25 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBridion 100 mg/ml oplossing voor injectie sugammadex\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw anesthesist. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw anesthesist of arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Bridion en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Bridion krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Bridion toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe wordt Bridion bewaard 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BRIDION EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBridion behoort tot de geneesmiddelengroep die Selective Relaxant Binding Agents wordt genoemd.\nHet wordt gebruikt om het herstel van uw spieren na een operatie te versnellen.\nBij bepaalde operaties moeten uw spieren volledig ontspannen zijn.\nZo kan de chirurg de operatie makkelijker uitvoeren.\nDaarom worden bij de algehele narcose die u krijgt geneesmiddelen gebruikt die uw spieren ontspannen.\nDit zijn zogenaamde spierverslappers en voorbeelden daarvan zijn rocuroniumbromide en vecuroniumbromide.\nAangezien deze geneesmiddelen ook uw ademhalingsspieren ontspannen, heeft u hulp nodig bij het ademhalen (kunstmatige beademing) tijdens en na uw operatie, totdat u weer zelfstandig kunt ademhalen.\nBridion wordt gebruikt om de werking van de spierverslappers te stoppen.\nDit gebeurt doordat het zich bindt aan het rocuroniumbromide of vecuroniumbromide in uw lichaam.\nBridion wordt gegeven om uw herstel van de spierverslapping te versnellen â bijvoorbeeld aan het eind van de operatie, zodat u sneller weer normaal kunt ademhalen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BRIDION KRIJGT TOEGEDIEND\nU moet geen Bridion toegediend krijgen ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor sugammadex of voor één van de andere bestanddelen van Bridion. â Vertel het uw anesthesist als dit voor u geldt.\nWees extra voorzichtig met Bridion ⢠of u een nierziekte heeft of in het verleden heeft gehad.\nDit is belangrijk omdat Bridion via uw nieren uit uw lichaam wordt verwijderd. ⢠of u een hartaandoening heeft of in het verleden heeft gehad. ⢠of u een leveraandoening heeft of in het verleden heeft gehad. ⢠of bij u sprake is van vochtretentie (oedeem). ⢠of u op een zoutbeperkt dieet staat. â Vertel het uw anesthesist als een van bovenstaande voor u geldt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n26 â Vertel het uw anesthesist als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, ook de geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of kruidenmiddelen.\nBridion kan invloed hebben op of worden beïnvloed door andere geneesmiddelen.\nSommige geneesmiddelen verminderen het effect van Bridion â Het is met name belangrijk dat u uw anesthesist vertelt of u onlangs de volgende geneesmiddelen heeft gebruikt: ⢠toremifeen (gebruikt voor de behandeling van borstkanker). ⢠flucloxacilline (een antibioticum). ⢠fusidinezuur (een antibioticum).\nBridion kan invloed hebben op hormonale anticonceptiva ⢠Bridion kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva â met inbegrip van de â pilâ, anticonceptiering, implantaten of een hormonaal intra-uterien systeem (IUS, spiraaltje) â verminderen omdat het ervoor zorgt dat u minder van het progestageen hormoon opneemt.\nDe hoeveelheid progestageen die verloren gaat door het gebruik van Bridion, is ongeveer hetzelfde als wanneer u één dag de pil zou overslaan. â Als u de pil gebruikt op dezelfde dag als dat u Bridion krijgt toegediend, volg dan de instructies voor een vergeten tablet in de bijsluiter van uw pil. â Als u andere hormonale anticonceptiva gebruikt (bijvoorbeeld een anticonceptiering, implantaat of IUS), dient u de komende 7 dagen een aanvullende, niet-hormonale anticonceptiemethode (zoals een condoom) te gebruiken en het advies in de bijsluiter te volgen.\nEffecten op bloedtesten In het algemeen heeft Bridion geen effect op laboratoriumtesten.\nHet kan echter wel de resultaten van een bloedtest voor het hormoon progesteron en bepaalde stollingstesten beïnvloeden.\nZwangerschap en borstvoeding â Vertel het uw anesthesist als u zwanger bent of kunt zijn.\nU kunt Bridion toch nog toegediend krijgen, maar dit moet eerst besproken worden.\nSugammadex kan tijdens het geven van borstvoeding gebruikt worden.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts zal u vertellen wanneer het veilig is om een motorvoertuig te besturen of machines te bedienen nadat u Bridion toegediend heeft gekregen.\nVan Bridion is niet bekend dat het invloed heeft op de alertheid of het concentratievermogen.\n3.\nHOE WORDT BRIDION TOEGEDIEND\nDe dosis Uw anesthesist zal de voor u benodigde dosis van Bridion vaststellen op basis van: ⢠uw gewicht ⢠in hoeverre de spierverslapper nog effect bij u heeft.\nDe gebruikelijke dosis is 2-4 mg per kg lichaamsgewicht.\nEr kan een hogere dosis worden gegeven als de anesthesist wil dat u sneller herstelt.\nDe dosis van Bridion voor kinderen is 2 mg/kg (kinderen en adolescenten van 2-17 jaar).\nHoe wordt Bridion toegediend Bridion wordt door uw anesthesist toegediend.\nHet wordt als enkelvoudige injectie in een ader (intraveneus) ingespoten.\nWat u moet doen als u meer Bridion toegediend heeft gekregen dan zou mogen\n27 Aangezien uw anesthesist uw toestand nauwlettend zal bewaken, is het niet waarschijnlijk dat u te veel Bridion krijgt toegediend.\nMocht dit toch gebeuren, dan zal dit waarschijnlijk geen problemen veroorzaken.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Bridion bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAls deze bijwerkingen optreden tijdens de narcose, zullen ze door uw anesthesist worden opgemerkt en behandeld.\nBijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op 10 patiënten) ⢠Een tijdelijke onaangename smaak in uw mond.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) ⢠Lichte anesthesie â u kunt uit diepe slaap beginnen te komen, zodat u meer anesthetica nodig heeft.\nDit kan er voor zorgen dat u gaat bewegen of hoesten aan het eind van de operatie. ⢠Uw spieren kunnen weer slap worden na de operatie (als een te lage dosis is toegediend).\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij 1 tot 10 van de 1.000 patiënten) ⢠Wakker zijn gedurende de operatie (awareness onder anesthesie). ⢠Kortademigheid als gevolg van spierkrampen van de luchtwegen (bronchospasme) trad op bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma. ⢠Allergische (overgevoeligheids) reacties â zoals huiduitslag of roodverkleuring van de huid.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE WORDT BRIDION BEWAARD\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Bridion niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon en de doos.\nBewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNa eerste opening en verdunning bewaren bij 2 tot 8 ° C en binnen 24 uur gebruiken.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Bridion\n- Het werkzame bestanddeel is sugammadex.\n1 ml oplossing voor injectie bevat 100 mg sugammadex (als natriumzout).\n- De andere bestanddelen zijn water voor injecties, zoutzuur 3,7% en/of natriumhydroxide (voor\npH-aanpassing).\nHoe ziet Bridion er uit en wat is de inhoud van de verpakking Bridion is een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing voor injectie.\n28 Er zijn twee verschillende verpakkingsgrootten, een met 10 injectieflacons met 2 ml en een met 10 injectieflacons met 5 ml oplossing voor injectie.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant N.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland\nFabrikanten ⢠N.V.\nOrganon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., Drynam Road, Swords, Co.\nDublin, Ierland\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nVoor gedetailleerde informatie wordt verwezen naar de Samenvatting van de Productkenmerken van BRIDION.\n29\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"bridion"}}},{"rowIdx":60,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/472\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBUSILVEX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Busilvex?\nBusilvex is een concentraat waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.\nHet bevat de werkzame stof busulfan.\nWanneer wordt Busilvex voorgeschreven?\nBusilvex wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen als voorbereidende behandeling voor een transplantatie van hematopoietische stamcellen (cellen die bloedcellen aanmaken).\nDit soort transplantatie wordt toegepast bij patiënten bij wie bloedvormende cellen dienen te worden vervangen omdat ze een bloedziekte (zoals een zeldzame vorm van anemie) of bloedkanker hebben.\nDe behandeling met Busilvex wordt dan gevolgd door een behandeling met een ander geneesmiddel, met name cyclofosfamide bij volwassenen en cyclofosfamide of melfalan bij kinderen.\nGezien het geringe aantal patiënten in de Europese Unie dat dit soort voorbereidende behandeling en transplantatie ondergaat, werd busulfan op 29 december 2000 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel gebruikt bij zeldzame aandoeningen).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Busilvex gebruikt?\nBusilvex dient te worden gebruikt door een arts met ervaring in behandelingen die toegediend worden voorafgaand aan een transplantatie.\nDe aanbevolen dosis Busilvex bij volwassenen is 0,8 mg/kg lichaamsgewicht.\nBij kinderen tot 17 jaar varieert de aanbevolen dosis Busilvex van 0,8 tot 1,2 mg/kg, naargelang het gewicht van het kind.\nBusilvex wordt toegediend als centraal intraveneus infuus (langzame indruppeling in een centrale ader in de borstkas).\nElke infusie duurt twee uur en wordt gedurende vier opeenvolgende dagen om de zes uur toegediend aan de patiënt voorafgaand aan een behandeling met cyclofosfamide of melfalan en de transplantatie.\nVoordat de patiënten Busilvex krijgen, worden ze behandeld met anticonvulsieve geneesmiddelen (om epileptische aanvallen te voorkomen) en anti-emetische geneesmiddelen (om braken te voorkomen).\nHoe werkt Busilvex?\nBusulfan, de werkzame stof in Busilvex, behoort tot de groep geneesmiddelen die â alkylerende middelenâ worden genoemd.\nDeze stoffen zijn â cytotoxischâ: ze doden cellen, voornamelijk cellen die zich snel ontwikkelen, zoals kankercellen of stamcellen.\nBusulfan wordt vóór een transplantatie gebruikt om abnormale cellen en de bestaande hematopoietische stamcellen van de patiënt te\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. vernietigen.\nDit wordt â myeloablatieâ genoemd.\nVervolgens wordt cyclofosfamide of melfalan toegediend om het immuunsysteem te onderdrukken, zodat de natuurlijke afweer van het lichaam vermindert.\nDit helpt de transplantaatcellen â aan te slaanâ (d.w.z. dat de cellen beginnen te groeien en normale bloedcellen beginnen te produceren).\nHoe is Busilvex onderzocht?\nDe werking van Busilvex werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe aanvrager heeft ook gegevens afkomstig uit wetenschappelijke tijdschriften gepresenteerd.\nBusilvex is bestudeerd bij patiënten, hoofdzakelijk met bloedkanker, die een transplantatie van hemopoëtische stamcellen nodig hadden.\nEr zijn twee belangrijke klinische studies bij 103 volwassenen en één studie bij 55 kinderen uitgevoerd.\nDe voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren het aantal patiënten met myeloablatie (verminderde hoeveelheid witte bloedcellen en bloedplaatjes) en het aanslaan (tijdsduur voor het opnieuw toenemen in aantal van de witte bloedcellen).\nWelke voordelen bleek Busilvex tijdens de studies te hebben?\nBij alle volwassenen en kinderen trad myeloablatie op.\nAanslaan werd gemiddeld na 10 dagen bij volwassenen of na 11 dagen bij kinderen bereikt in het geval van â autotransplantatieâ (wanneer de patiënten hun eigen, vóór de behandeling verkregen en bewaarde cellen krijgen).\nAanslaan werd gemiddeld na 13 dagen bij volwassenen en na 21 dagen bij kinderen bereikt in het geval van â allotransplantatieâ (wanneer de patiënten cellen van een donor krijgen).\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Busilvex in?\nNaast een afname van het aantal bloedcellen, wat het beoogde effect van het geneesmiddel is, zijn infecties, leveraandoeningen zoals afsluiting van een leverader, graft-versus-host disease (waarbij de transplantaatcellen het lichaam aanvallen) en aandoeningen van de luchtwegen (longen) de meest ernstige bijwerkingen van Busilvex.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Busilvex.\nBusilvex mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor busulfan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn.\nVrouwen die borstvoeding geven moeten hiermee stoppen bij aanvang van de behandeling met Busilvex.\nBusilvex kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen beïnvloeden.\nDaarom is het niet raadzaam voor vrouwelijke patiënten om zwanger te worden tijdens de behandeling en tot zes maanden na afloop; mannelijke patiënten wordt aangeraden geen kind te verwekken gedurende de behandeling en tot zes maanden daarna.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Busilvex gelijktijdig wordt gebruikt met andere geneesmiddelen, zoals itraconazol (om bepaalde infecties te behandelen), ketobemidon (om pijn te behandelen) en paracetamol.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nWaarom is Busilvex goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Busilvex is aangetoond en dat het een alternatief is voor busulfan-tabletten, die nadelen hebben zoals het grote aantal tabletten dat moet worden ingenomen.\nHet Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Busilvex groter zijn dan de risicoâ s als voorbereidende behandeling voorafgaand aan een hematopoietische stamceltransplantatie.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Busilvex.\nOverige informatie over Busilvex:\nDe Europese Commissie heeft op 9 juli 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Busilvex verleend aan de firma Pierre Fabre Médicament.\nDe handelsvergunning werd op 9 juli 2008 verlengd.\nKlik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Busilvex als weesgeneesmiddel hier.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Busilvex.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n2/2\nEU Nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/03/254/002\nBusilvex\n6 mg/ml\nconcentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nintraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n8 injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBusilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in 10 ml).\nNa verdunning:\n1 ml oplossing bevat 0,5 mg busulfan.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nConcentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (steriel concentraat).\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBusilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten als deze combinatie beschouwd wordt als de beste optie.\nBusilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie bij pediatrische patiënten.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe toediening van Busilvex moet worden uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van een arts met ervaring in de voorbereidende behandeling voor een hemopoëtische stamceltransplantatie.\nBusilvex wordt toegediend voorafgaand aan de conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).\nDosering bij volwassenen De aanbevolen dosering en het toedieningsschema is:\n- 0,8 mg/kg lichaamsgewicht busulfan als een twee uur durende intraveneuze infusie, elke 6 uur\ngedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses,\n- gevolgd door 60 mg/kg/dag cyclofosfamide gedurende 2 dagen, minimaal 24 uur na de 16de\ndosis Busilvex (zie rubriek 4.5).\nDosering bij pediatrische patiënten (0 tot 17 jaar) De aanbevolen dosis Busilvex is als volgt:\nWerkelijk\nlichaamsgewicht (kg) < 9 9 tot < 16 16 tot 23 > 23 tot 34 > 34\nBusilvex dosis (mg/kg) 1,0 1,2 1,1 0,95 0,8\n1\ngevolgd door:\n- 4 cycli van 50 mg/kg lichaamsgewicht (BW) cyclofosfamide (BuCy4) of\n- één toediening van 140 mg/m² melfalan (BuMel)\nminimaal 24 uur na de 16de dosis Busilvex (zie rubriek 4.5).\nBusilvex wordt toegediend als een twee uur durende infusie, elke 6 uur, gedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses, voorafgaand aan cyclofosfamide of melfalan en een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).\nToediening Voorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund (zie rubriek 6.6).\nDe eindconcentratie dient ongeveer 0,5 mg/ml busulfan te zijn.\nBusilvex moet worden toegediend m.b.v. een intraveneus infuus via een centraalveneuze katheter.\nBusilvex moet niet worden gegeven als snelle intraveneuze injectie, als bolus of als perifere injectie.\nAlle patiënten dienen voorbehandeld te worden met anticonvulsieve geneesmiddelen om epileptische aanvallen te voorkomen, welke gerapporteerd werden bij het gebruik van hoge doses busulfan.Aanbevolen wordt anticonvulsiva te geven van 12 uur voor Busilvex tot 24 uur na de laatste dosis Busilvex.\nBij de volwassenen kregen alle onderzochte patiënten fenytoïne.\nEr is geen ervaring met andere anticonvulsieve stoffen zoals benzodiazepinen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).\nBij de kinderen kregen de onderzochte patiënten ofwel fenytoïne of benzodiazepinen.\nVoorafgaand aan de eerste dosis Busilvex en verder volgens een vast schema tijdens de behandeling dienen anti-emetica gegeven te worden volgens gebruik ter plaatse.\nObese patiënten\nBij volwassenen Bij obese patiënten moet overwogen worden de dosering aan te passen op basis van het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW).\nHet ideale lichaamsgewicht (IBW) wordt als volgt berekend:\nIBW mannen (kg) = 50 + 0,91x(lengte in cm - 152); IBW vrouwen (kg) = 45 + 0,91x(lengte in cm - 152).\nHet gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW) wordt als volgt berekend:\nAIBW = IBW + 0,25x(werkelijk lichaamsgewicht - IBW).\nBij pediatrische patiënten Gebruik van het geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij obese kinderen en adolescenten met een body mass index Gewicht (kg) / (m²) > 30 kg/m2 tot meer informatie beschikbaar is.\nPatiënten met nierklachten:\nEr zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met nierklachten, maar omdat busulfan in matige hoeveelheden via de urine wordt uitgescheiden, wordt een aanpassing van de dosis bij deze patiënten niet aanbevolen.\nExtra oplettendheid is echter wel geboden (zie 4.8 en 5.2).\nPatiënten met een verminderde leverfunctie:\nBusilvex en busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\n2 Extra oplettendheid is wel geboden, met name bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\nOudere patiënten:\nPatiënten ouder dan 50 (n=23) zijn met goed resultaat behandeld met Busilvex, zonder aanpassing van de dosis.\nDe hoeveelheid gegevens over het veilige gebruik van Busilvex bij patiënten boven de 60 jaar is echter beperkt.\nVoor ouderen moet dezelfde dosis (zie rubriek 5.2) als voor volwassenen (< 50 jaar) worden gebruikt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nZwangerschap (zie rubriek 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij alle patiënten die met de aanbevolen dosering en volgens het behandelschema zijn behandeld met Busilvex treedt een sterke myelosuppressie op.\nEr kan een ernstige granulocytopenie, trombocytopenie of anemie ontstaan, of elke combinatie daarvan.\nTijdens de behandeling en dit tot aan het herstel dienen regelmatig bloedmonsters te worden onderzocht, bv. door de differentiële telling van de witte bloedcellen en bepaling van het aantal bloedplaatjes.\nTer preventie en behandeling van infecties tijdens de duur van de neutropenie dient het profylactische of empirische gebruik van infecties tegengaande middelen (bacteriën, fungi, virussen) te worden overwogen.\nIndien medisch geïndiceerd dient de hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen te worden ondersteund en kan ook gebruik gemaakt worden van groeifactoren, zoals een stimulerend middel voor granulocytkolonie (G-CSF).\nBij volwassenen was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 4 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l en dit herstelde na gemiddeld 10 c.q.\n13 dagen na een autologe resp. allogene transplantatie (een gemiddelde duur van neutropenie van 6, respectievelijk 9 dagen).\nTrombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) kwam na gemiddeld 5\n- 6 dagen voor bij 98% van de patiënten.\nAnemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 69% van de\npatiënten.\nBij pediatrische patiënten was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 3 dagen na de transplantatie bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l; dit duurde 5 en 18,5 dagen bij een autologe, respectievelijk een allogene transplantatie.\nBij kinderen trad trombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) op bij 100% van de patiënten.\nAnemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 100% van de patiënten.\nDe Fanconi anemiecellen zijn overgevoelig voor cross-linking agentia.\nEr is een beperkte klinische ervaring met het gebruik van busulfan als onderdeel van een conditionerende kuur voor HPCT bij kinderen met Fanconi-anemie.\nDientengevolge moet Busilvex met voorzichtigheid gebruikt worden bij dit type patiënten.\nZowel busilvex als busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nOmdat busulfan voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, moet extra worden opgelet wanneer Busilvex gebruikt wordt bij patiënten met een bestaande verminderde leverfunctie, vooral bij een ernstig verminderde functie.\nOm een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te kunnen constateren bij de behandeling van dergelijke patiënten, dienen de waarden van serumtransaminase, alkalinefosfatase en bilirubine regelmatig te worden bepaald gedurende 28 dagen na de transplantatie.\nEen veno-occlusieve aandoening van de lever is een belangrijke mogelijke complicatie tijdens de behandeling met Busilvex.\nBij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan, sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie, of waarbij eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat er mogelijk een verhoogd risico (zie rubriek 4.8).\n3 Extra voorzichtigheid is geboden als paracetamol samen met of voorafgaand (minder dan 72 uur) aan Busilvex wordt gebruikt, vanwege een mogelijk verminderd metabolisme van busulfan (zie rubriek 4.5).\nTijdens klinische onderzoeken zijn bij geen van de behandelde patiënten harttamponades of andere specifieke met Busilvex verbandhoudende verschijnselen van cardiale toxiciteit opgetreden.\nBij patiënten die met Busilvex worden behandeld moet de hartfunctie echter regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).\nHoewel er geen duidelijke etiologie kon worden vastgesteld, is er bij de onderzoeken met Busilvex een geval opgetreden van ARDS (acute respiratory distress syndrome), met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.\nDaarnaast kan busulfan een longvergiftiging veroorzaken waardoor het totale effect van andere cytotoxische stoffen kan toenemen.\nDaarom moet er bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan van het mediastinum of de longen extra aandacht worden geschonken aan dit pulmonair aspect (zie rubriek 4.8).\nTijdens de behandeling met Busilvex moet het regelmatig controleren van de nierfunctie worden overwogen (zie rubriek 4.8).\nBij hoog gedoseerde busulfanbehandelingen is verslag gedaan van epileptische aanvallen.\nBij de behandeling met de aanbevolen dosis Busilvex van patiënten met een geschiedenis van epileptische aanvallen dient extra voorzichtigheid in acht te worden genomen.\nPatiënten dienen een afdoende anticonvulsieve profylaxe te krijgen.\nBij volwassenen is bij alle Busilvex-gegevens fenytoïne gebruikt.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van andere anticonvulsieve stoffen zoals benzodiazepinen.\nHet is daarom niet bekend wat de invloed is van anticonvulsiva (andere dan fenytoïne) op de farmacokinetiek van busulfan.\n(zie rubrieken 4.2 en 4.5) Bij pediatrische patiënten zijn de gegevens omtrent Busilvex verkregen met gebruikmaking van benzodiazepinen of fenytoïne.\nHet verhoogde risico van een secundaire maligniteit dient aan de patiënt te worden uitgelegd.\nOp basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de International Agency for Research on Cancer (IARC) geclassificeerd als een menselijk carcinogeen.\nDe Wereld Gezondheids Organisatie heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker.\nVan de met busulfan behandelde leukemiepatiënten ontwikkelden velen verschillende cytologische afwijkingen en bij sommigen ontstonden carcinomen.\nBusulfan is waarschijnlijk leukemogeen.\nVruchtbaarheid:\nBusulfan kan de vruchtbaarheid verminderen.\nDaarom wordt aan met Busilvex behandelde mannen geadviseerd tijdens, en gedurende zes maanden na de behandeling geen kinderen te verwekken en advies te vragen over het voorafgaand aan de behandeling invriezen van sperma, aangezien de behandeling met Busilvex een onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken.\nBij pre- menopauzale patiënten treden vaak een met menopauzeklachten gepaard gaande ovariumsuppressie en amenorroe op.\nDe behandeling met busulfan heeft bij een pre-adolescent meisje geleid tot het niet op gang komen van de puberteit vanwege een ovariumfunctiestoornis.\nBij mannelijke patiënten kwamen impotentie, steriliteit, azoöspermie en testiculaire atrofie voor.\nOok het oplosmiddel dimethylacetamide (DMA) kan de vruchtbaarheid verminderen.\nDMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen specifieke klinische onderzoeken gedaan naar de onderlinge geneesmiddelwisselwerkingen tussen intraveneuze busulfan en itraconazol.\nIn gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat het toedienen van itraconazol aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen de klaring van busulfan mogelijk vermindert.\nAls bij intraveneuze busulfan itraconazol wordt gebruikt als schimmelprofylaxe moeten patiënten gecontroleerd worden op aanwijzingen voor een busulfanvergiftiging.\n4 In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat ketobemidon (analgeticum) mogelijk een verhoogde busulfanspiegel in het plasma veroorzaakt.\nDaarom is bij het gecombineerde gebruik van deze twee middelen extra oplettendheid geboden.\nVoor volwassenen is aangaande de BuCy2-behandeling gemeld dat het tijdsinterval tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide van invloed kan zijn op de ontwikkeling van vergiftigingsverschijnselen.\nBij patiënten waarbij de tijdruimte tussen de laatste orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide groter was dan 24 uur was er een verminderde incidentie van HVOD (afsluiting van een leverader) en andere met de behandeling verbandhoudende vergiftigingen.\nBij pediatrische patiënten is bij de BuMel-behandeling gemeld dat de toediening van melfalan binnen 24 uur na de laatste orale toediening van busulfan van invloed kan zijn op het optreden van vergiftigingen.\nAangaande paracetamol is beschreven dat het de glutathionspiegel in bloed en weefsels verlaagt, zodat er bij gecombineerd gebruik met busulfan een verminderde busulfanklaring kan optreden (zie rubriek 4.4).\nAan alle patiënten in de klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan is als profylaxe voor epileptische aanvallen fenytoïne of benzodiazepinen gegeven.\nHet gelijktijdig systemisch toedienen van fenytoïne aan patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen toegediend versterkte de klaring van busulfan door het induceren van glutathion-S-transferase.\nVoor dit effect is er echter in de intraveneuze gegevens geen bewijs gevonden (zie rubriek 4.4).\nBij het gebruik van benzodiazepinen als diazepam, clonazepam of lorazepam ter preventie van epileptische aanvallen samen met hooggedoseerde busulfan was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nBij het gecombineerde gebruik van busulfan en fluconazol (anti-schimmelmiddel) of 5-HT3-anti- emetica als ondansetron of granisetron was er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Bij zwangere vrouwen is HPCT gecontraïndiceerd en daarom is Busilvex gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.\nIn preklinische onderzoeken heeft busulfan embryofoetale letaliteit en misvormingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3).\nEr zijn geen adequate gegevens naar het effect van het gebruik van busulfan of DMA bij zwangere vrouwen.\nBij een lage dosis orale busulfan zijn er enkele gevallen van congenitale afwijkingen voorgekomen die niet noodzakelijkerwijze aan het actieve middel te wijten waren.\nBlootstelling in het derde trimester van de zwangerschap kan een verminderde intra-uteriene groei tot gevolg hebben.\nVrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken, moeten tijdens en tot 6 maand na de behandeling een zwangerschap voorkomen.\nBorstvoeding Het is niet bekend of busulfan en DMA in de moedermelk worden uitgescheiden.\nOmdat uit onderzoek bij mensen en dieren is gebleken dat busulfan potentieel carcinogeen is, moet de borstvoeding bij het begin van de behandeling worden gestaakt.\nVruchtbaarheid Busulfan en DMA kunnen schadelijk zijn voor mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.\nHet wordt hierom aanbevolen geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na behandeling en om advies in te winnen met betrekking tot cryopreservatie van sperma voorafgaand aan de behandeling wegens het risico op mogelijk onomkeerbare onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\n5 Niet van toepassing.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen bij volwassenen\nDe gegevens over ongewenste bijwerkingen komen uit twee klinische onderzoeken (n=103) met Busilvex.\nErnstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van bloed, lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.\nDaaronder vallen ontsteking en graft versus host disease (GVHD) die, hoewel er geen direct verband was, de belangrijkste oorzaken waren van morbiditeit en mortaliteit, vooral bij allogene HPCT.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nMyelosuppressie en immunosuppressie waren de gewenste therapeutische effecten van de voorbereidende behandeling.\nOm die reden was er bij alle patiënten sprake van een ernstige cytopenie: leucopenie 96%, trombocytopenie 94% en anemie 88%.\nDe gemiddelde tijd tot neutropenie was bij zowel de autologe als allogene patiënten 4 dagen.\nDe gemiddelde duur van de neutropenie was 6 dagen bij autologe en 9 dagen bij allogene patiënten.\nImmuunsysteemaandoeningen:\nDe incidentie van acute graft versus host disease (a-GVHD) - gegevens is verzameld in het OMC-BUS-4-onderzoek (allogeen) (n=61).\nBij in totaal 11 patiënten (18%) trad een a-GVHD op.\nDe incidentie van a-GVHD graad I - II was 13% (8/61), de incidentie van graad III - IV was 5% (3/61).\nDe acute GVHD werd bij 3 patiënten als ernstig beoordeeld.\nVan chronische GVHD (c-GVHD) is verslag gedaan als deze ernstig was of de oorzaak van overlijden; bij 3 patiënten werd dit als doodsoorzaak aangegeven.\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\n39% van de patiënten (40/103) had last van één of meer infecties en hiervan werd 83% (33/40) als licht of matig beoordeeld.\nBij 1% (1/103) trad een fatale pneumonie op en de pneumonie was levensbedreigend bij 3% van de patiënten.\nAndere infecties werden bij 3% van de patiënten als ernstig beoordeeld.\nKoorts kwam voor bij 87% van de patiënten; deze was licht tot matig bij 84% en hoog bij 3% van de patiënten.\n47% van de patiënten had last van koude rillingen die licht tot matig waren bij 46% en ernstig bij 1% van de patiënten.\nLever- en galaandoeningen:\nBij 15% van de ernstige bijwerkingen was er sprake van leververgiftiging.\nEen HVOD is na de transplantatie een bekende potentiële complicatie van een voorbereidende behandeling.\nBij zes van de 103 patiënten (6%) trad een HVOD op.\nHVOD kwam voor bij:\n8,2% (5/61) van de allogene patiënten (en was fataal bij 2 patiënten) en 2,5% (1/42) van de autologe patiënten.\nOok verhoogde bilirubine (n=3) en verhoogde AST (n=1) kwamen voor.\nTwee van de hiervoor genoemde vier patiënten met een ernstige serumhepatotoxiciteit behoorden tot de patiënten met een gediagnosticeerde HVOD.\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nBij de onderzoeken met Busilvex trad bij één patiënt een acute ARDS (acute respiratory distress syndrome) op met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop.\nDaarnaast vermeldt het literatuuroverzicht dat bij het gebruik van orale busulfan veranderingen aan de cornea en de ooglens kunnen optreden.\nBijwerkingen bij pediatrische patiënten\nGegevens over bijwerkingen zijn afkomstig van het klinische onderzoek met pediatrische patiënten (n = 55).\nErnstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van lever en ademhaling zijn beoordeeld als verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.\n6 Immuunsysteemaandoeningen:\nDe incidentiegegevens over acute graft versus host disease (a-GVHD) zijn verzameld bij allogene patiënten (n = 28).\nBij in totaal 14 patiënten (50%) trad een a-GVHD op.\nDe incidentie van a-GVHD graad I - II was 46,4% (13/28), de incidentie van graad III - IV was 3,6% (1/28).\nVan chronische GVHD is alleen verslag gedaan als dit de oorzaak van overlijden was; 1 patiënt overleed 13 maanden na de transplantatie.\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nInfecties (gedocumenteerde en niet-gedocumenteerde febriele neutropenie) kwamen voor bij 89% van de patiënten (49/55).\nEen geringe tot matige koorts werd gemeld bij 76% van de patiënten.\nLever- en galaandoeningen:\nGraad 3 verhoogde transaminases kwamen voor bij 24% van de patiënten.\nVeno-occlusieve aandoeningen (VOD) kwamen voor bij 15% (4/27) en 7% (2/28) van de autologe, respectievelijk allogene transplantaties.\nDe waargenomen VOD was niet fataal of ernstig en herstelde in alle gevallen.\nOnderstaand worden de bijwerkingen vermeld die zowel bij volwassenen als pediatrische patiënten in meer dan een enkel geval zijn voorgekomen, per systeem/orgaanklasse en per frequentie.\nPer frequentiegroep worden de bijwerkingen getoond op volgorde van afnemende ernstigheid.\nFrequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100).\nOrgaansysteem Infecties en infestaties\nZeer vaak Rhinitis Pharyngitis\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeutropenie Trombocytopenie Febriele neutropenie Anemie Pancytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen\nAllergische reactie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nAnorexia Hyperglykemie Hypocalciëmie Hypokaliemie Hypomagnesemie Hypofosfatemie\nHyponatremie\nPsychische stoornissen\nAngst Depressie Slapeloosheid\nVerwarring\nDelirium Nervositeit Hallucinaties Agitatie\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn Duizeligheid\nEpileptische aanvallen Encefalopatie Cerebrale bloeding\nHartaandoeningen\nTachycardie\nAritmie Atriumfibrilleren Cardiomegalie Pericardiale effusie Pericarditis\nVentriculaire extrasystoles Bradycardie\n7 Vasculaire aandoeningen\nHypertensie Hypotensie Trombose Vasodilatatie\nTrombose van dijbeenslagader Capillair leak- syndroom\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nDyspnoe Hoest Epistaxis Hikken Neusbloedingen\nHyperventilatie Ademnood Alveolaire bloedingen Astma Atelectase Pleurale effusie\nHypoxie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nStomatitis Diarree Buikpijn Misselijkheid Braken Dyspepsie Ascites Constipatie Anaal ongemak\nHematemese Ileus Oesophagitis\nBloedingen van het maagdarmstelsel\nLever- en galaandoeningen\nHepatomegalie Geelzucht\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nUitslag Pruritus Alopecie\nVervellen van de huid Erytheem Pigmentatiestoornis- sen\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMyalgie Rugpijn Arthralgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nDysurie Oligurie\nHematurie Matige nier- insufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAsthenie Koude rillingen Koorts Pijn aan de borst\nOedeem Oedeem algemeen\nPijn\nPijn of ontsteking op de plaats van de injectie\nSlijmvliesontsteking\n8 Onderzoeken\nVerhoogde transaminases Verhoogde bilirubine Verhoogde GGT Verhoogde alkalische fosfatase Gewichtstoename\nVerhoogde Bun Verminderde ejectiefractie\nAfwijkende ademgeluiden Verhoogde creatinine\n4.9 Overdosering\nHet belangrijkste toxische effect is een sterke myeloablatie en pancytopenie, maar ook het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maagdarmkanaal kunnen worden aangetast.\nEr bestaat geen bekend antidotum voor Busilvex, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie.\nAls er geen hemopoëtische stamceltransplantatie zou worden uitgevoerd, zou de aanbevolen dosering Busilvex een overdosis zijn.\nDe hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en indien geïndiceerd moeten krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.\nEr is tweemaal gemeld dat busulfan kan worden gedialyseerd; bij overdosering moet de mogelijkheid van dialyse dus worden overwogen.\nOmdat busulfan gemetaboliseerd wordt via conjugatie met glutathion kan gedacht worden aan het toedienen van glutathion.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat er bij een overdosis Busilvex eveneens sprake is van een verhoogde blootstelling aan DMA.\nBij de mens waren de belangrijkste toxische effecten hepatotoxiciteit en effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS).\nDe meer ernstige bijwerkingen worden voorafgegaan door aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.\nEr is geen bekend specifiek antidotum voor een overdosis DMA.\nBij een overdosis bestaat de behandeling onder meer uit algemeen ondersteunende maatregelen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAlkylsulfonaten, ATC-code:\nL01AB01.\nBusulfan is een krachtige cytotoxische en bifunctioneel alkylerende stof.\nIn waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen die het DNA kunnen alkyleren; dit wordt beschouwd als een belangrijk fysiologisch mechanisme voor het cytotoxische effect van het middel.\nKlinische onderzoeken met volwassenen\nDe gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex, in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy2-behandeling voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig uit twee klinische onderzoeken (OMC-BUS-4 en OMC-BUS-3).\nEr zijn twee prospectieve, open label, fase II onderzoeken, met één arm, zonder controlegroep, uitgevoerd met patiënten met een hematologische aandoening, waarbij het merendeel van de patiënten een gevorderd stadium van de aandoening had.\n9 Tot de aandoeningen behoorden acute leukemie na de eerste remissie, in het eerste of volgende recidief, in eerste remissie (hoog risico), of met een niet geslaagde inductie; chronische myelogene leukemie in een chronisch of gevorderd stadium: primair refractaire of resistent recidieve morbus Hodgkin of non-Hodgkin-lymfoom, en myelodysplastisch syndroom.\nDe patiënten kregen busulfan toegediend in doses van 0,8 mg/kg, elke 6 uur een intraveneuze infusie, tot een totaal van 16 doses, gevolgd door cyclofosfamide, 60 mg/kg, eenmaal per dag gedurende twee dagen (BuCy2-behandeling).\nIn deze onderzoeken waren de primaire parameters voor de beoordeling van de werkzaamheid de myeloablatie, het aanslaan, het recidief en de overleving.\nIn beide onderzoeken kregen alle patiënten 16 van 16 doses Busilvex toegediend.\nEr werden geen patiënten uit het onderzoek genomen vanwege met Busilvex verbandhoudende bijwerkingen.\nBij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op.\nDe tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5x109/l was 13 dagen (spreiding 9 tot 29 dagen) bij de allogene patiënten (OMC- BUS 4) en 10 dagen (spreiding 8 tot 19 dagen) bij de autologe patiënten (OMC-BUS 3).\nAlle evalueerbare patiënten sloegen aan.\nEr is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.\nBij patiënten met een allotransplantatie was de algehele mortaliteit en non-recidiefmortaliteit bij +100 dagen na de transplantatie 13% (8/61), respectievelijk 10% (6/61).\nIn dezelfde periode waren er in de autologe groep geen gevallen van overlijden.\nKlinische onderzoeken met pediatrische patiënten De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex in combinatie met cyclofosfamide bij de BuCy4-behandeling, of in combinatie met melfalan bij de BuMel-behandeling, voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig van het klinische onderzoek F60002 IN 101 G0.\nDe patiënten kregen de in rubriek 4.2 genoemde dosering.\nBij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op.\nDe tijd tot een absolute neutrofielentelling (ANC) hoger dan 0,5 x 109/l was 21 dagen (spreiding 12 tot 47 dagen) bij de allogene patiënten en 11 dagen (spreiding 10 tot 15 dagen) bij de autologe patiënten.\nAlle kinderen sloegen aan.\nEr is geen sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie.\nBij 93% van de allogene patiënten was sprake van een volledig chimerisme.\nEr waren geen behandelinggerelateerde overlijdens in de eerste 100 dagen na de transplantatie en tot één jaar na de transplantatie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van Busilvex is onderzocht.\nDe gegevens over het metabolisme en de eliminatie zijn gebaseerd op orale busulfan.\nFarmacokinetiek bij volwassenen Absorptie De farmacokinetiek van intraveneuze busulfan is onderzocht bij 124 evalueerbare patiënten, na in totaal 16 doses, gegeven via 2 uur durende intraveneuze infusen, verdeeld over vier dagen.\nNa intraveneuze infusie van busulfan is de dosis onmiddellijk en volledige beschikbaar.\nBij volwassen patiënten bij wie orale en intraveneuze doses busulfan werden toegediend van respectievelijk 1 mg/kg en 0,8 mg/kg, werden vergelijkbare plasmaconcentraties gemeten.\nBij een farmacokinetische populatieanalyse, uitgevoerd op 102 patiënten, is een lage inter-(CV=21%) en intra-(CV=12%) patiëntvariabiliteit van de blootstelling aan busulfan gemeten.\nDistributie Het eindvolume van de distributie Vz was 0,62 - 0,85 l/kg.\nHoewel deze concentraties waarschijnlijk onvoldoende zijn voor een anti-neoplastisch effect is de busulfanconcentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma.\nDe reversibele binding aan plasma-eiwitten was ongeveer 7% terwijl de irreversibele binding, voornamelijk aan albumine, ongeveer 32% was.\nMetabolisme\n10 Busulfan wordt vooral gemetaboliseerd via conjugatie met glutathion (zowel spontaan als via tussenkomst van glutathion-S-transferase).\nHet glutathionconjugaat wordt vervolgens in de lever verder gemetaboliseerd via oxidatie.\nWaarschijnlijk draagt geen van de metabolieten significant bij aan de werkzaamheid of toxiciteit.\nEliminatie De volledige klaring in het plasma was 2,25 - 2,74 ml/min/kg.\nDe terminale halfwaardetijd was 2,8 - 3,9 uur.\nOngeveer 30% van de toegediende doses werd in de loop van 48 uur uitgescheiden via de urine, waarvan ongeveer 1% ongewijzigde busulfan.\nDe eliminatie via de ontlasting is verwaarloosbaar.\nDe achtergrond voor het onvolledige herstel is wellicht een irreversibele proteïnebinding.\nMogelijk is er een bijdrage van lang in het lichaam verblijvende metabolieten.\nFarmacokinetische lineariteit De dosisafhankelijke toename van de blootstelling aan busulfan is bepaald door middel van intraveneuze busulfan tot maximaal 1 mg/kg.\nFarmacokinetische/farmacodynamische verbanden De literatuur betreffende busulfan noemt een therapeutisch venster tussen 900 en 1500 µMol.min voor AUC.\nBij klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan bleef 90% van de AUC van de patiënten onder de bovengrens van de AUC (1500 µMol.min) en bij tenminste 80% bleef deze binnen het beoogde therapeutische venster (900-1500 µMol.min.).\nBijzondere populaties De effecten van nierstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.\nDe effecten van leverstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.\nToch kan het risico van levertoxiciteit bij deze populatie verhoogd zijn.\nDe beschikbare gegevens over intraveneuze busulfan bij patiënten ouder dan 60 jaar leveren geen aanwijzingen voor het feit dat de leeftijd van invloed is op de klaring van busulfan.\nFarmacokinetiek bij pediatrische patiënten Er is een continue spreiding van de klaring van 2,49 tot 3,92 ml/minuut/kg bij kinderen in de leeftijd van < 6 maanden tot 17 jaar bewezen.\nDe terminale halfwaardetijd lag tussen 2,26 en 2,52 uur.\nDe in rubriek 4.2 aanbevolen dosering zorgt ervoor dat een gelijke AUC kan worden bereikt, ongeacht de leeftijd van de kinderen, waarbij het beoogde bereik van de AUC dezelfde is als bij volwassenen.\nDe inter- en intrapatiëntvariabiliteit van de plasmablootstelling was lager dan respectievelijk 20% en 10%.\nFarmacokinetische/farmacodynamische relaties:\nHet feit dat het aanslaan bij alle patiënten in de fase II-trials succesvol was, duidt erop dat de beoogde AUCs juist waren.\nHet voorkomen van VOD was niet gerelateerd aan overblootstelling.\nEr werd een farmacokinetische/farmacodynamische relatie waargenomen tussen stomatitis en AUCs bij autologe patiënten en tussen verhoging van bilirubine en AUCs in een gecombineerde autologe en allogene patiëntenanalyse.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBusulfan is mutageen en clastogeen.\nBusulfan is mutageen gebleken bij Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster en gerst.\nBusulfan induceerde zowel in vitro (knaagdiercellen en menselijke cellen) als in vivo (knaagdieren en mensen) chromosomale afwijkingen.\nIn cellen van patiënten die orale busulfan kregen, zijn verschillende chromosoomafwijkingen vastgesteld.\nBusulfan behoort tot een klasse stoffen die op basis van het werkingsmechanisme ervan potentieel carcinogeen zijn.\nOp basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de IARC geclassificeerd als een menselijk carcinogeen.\nDe WHO heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker.\nDe resultaten bij proefdieren ondersteunen\n11 het carcinogene potentieel van busulfan.\nNa intraveneuze toediening van busulfan bij muizen was er een significant verhoogde incidentie van thymus- en ovariumtumoren.\nBusulfan is teratogeen bij ratten, muizen en konijnen.\nOptredende misvormingen en afwijkingen waren o.a. belangrijke veranderingen in het skeletspierstelsel, gewichtstoename en lichaamsomvang.\nBij zwangere ratten veroorzaakte busulfan steriliteit bij zowel mannelijk als vrouwelijk nageslacht door het ontbreken van kiemcellen in de testes en de ovaria.\nEr is aangetoond is dat busulfan steriliteit bij knaagdieren veroorzaakte.\nBusulfan verminderde het aantal oöcyten bij vrouwelijke ratten en veroorzaakte steriliteit bij mannelijke ratten en hamsters.\nHerhaalde doses DMA veroorzaakten tekenen van levertoxiciteit, met als eerste aanwijzing een verhoging van de klinische serumenzymen, gevolgd door histopathologische afwijkingen in de hepatocyten.\nHogere doses kunnen levernecrose veroorzaken en na een enkelvoudige hoge blootstelling kunnen leverbeschadigingen optreden.\nDMA is teratogeen bij ratten.\nDoses van 400 mg/kg/dag DMA die tijdens de organogenese werden toegediend veroorzaakten significante ontwikkelingsafwijkingen.\nDe misvormingen omvatten onder meer ernstige afwijkingen van het hart en/of de grote bloedvaten: een gemeenschappelijke truncus arteriosus en een afwezige ductus arteriosus, coarctatie van de truncus pulmonalis en de longslagaders, intraventriculaire defecten van de hart.\nAndere vaak voorkomende afwijkingen waren een gespleten gehemelte, anasarca en skeletafwijkingen van de wervels en ribben.\nDMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren.\nEen enkele s.c. dosis van 2,2 g/kg, toegediend op de 4e dag van de zwangerschap, beëindigde die zwangerschap bij 100% van de onderzochte hamsters.\nBij ratten veroorzaakte een gedurende negen dagen dagelijks gegeven dosis van 450 mg/kg DMA een stilstand van de spermatogenese.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nDimethylacetamide Macrogol 400.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nGebruik voor Busilvex geen polycarbonaat spuiten.\n6.3 Houdbaarheid\nFlacons:\n2 jaar.\nVerdunde oplossing:\nDe chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende:\n- 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 ° C ± 5 ° C.\n- 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 ° C â 8 ° C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 ° C ±\n5 ° C (inclusief infusietijd).\nMicrobiologisch gezien dient het product meteen na verdunning gebruikt te worden.\nAls de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden- en condities tot aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde 12 aseptische condities zouden deze tijden en omstandigheden normalerwijze niet langer of slechter mogen zijn dan hiervoor genoemd.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nDe verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren.\nVoor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in heldere type I glazen flacons met butylrubberen stop, bedekt met een paarse flip-off aluminium verzegeling.\nVerpakkingsformaat:\n8 flacons per verpakking.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en overige omgang met product\nBereiden van Busilvex\nWerk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelproducten tegen kanker..\nWerk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.\nNet als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex-oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.\n- Het gebruik van handschoenen en beschermende kleding wordt aanbevolen.\n- Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde\nBusilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.\nBerekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel\nBusilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.\nDe hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.\nVoorbeeld:\nDe toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:\n⢠Hoeveelheid Busilvex:\nY (kg) x D (mg/kg) = A ml te verdunnen Busilvex 6 (mg/ml)\nY: lichaamsgewicht van de patiënt in kg D: dosis Busilvex (zie rubriek 4.2)\n⢠Hoeveelheid oplosmiddel:\n(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel.\nVoeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).\n13 Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie ⢠Busilvex dient bereid te worden door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, met behulp van steriele transfertechnieken.\nGebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:\n-\nhet berekende volume Busilvex dient uit de flacon gezogen te worden,\n-\nde inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat.\nBusilvex dient altijd toegevoegd te worden aan het oplosmiddel; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex.\nBusilvex dient niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%) gedaan te worden.\n⢠De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.\nNa verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.\nVerdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.\nInstructies voor gebruik\nSpoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).\nHet overgebleven geneesmiddelproduct mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.\nDe totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 uur toegediend te worden.\nGeringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten.\nIn dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddelproduct; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.\nHet infuus mag niet toegediend worden samen met een andere intraveneuze oplossing.\nPolycarbonaat spuiten dienen niet gebruikt te worden in combinatie met Busilvex.\nUitsluitend voor enkelvoudig gebruik.\nEr mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden afgevoerd volgens de lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelproducten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPierre Fabre Médicament, place Abel Gance 45, F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 9.EU/1/03/254/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n09 juli 2003 Datum van meest recente hernieuwing:\n08 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nPierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n{doosje met 8 flacons van 10 ml)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBusilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie busulfan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nÃén ml concentraat bevat 6 mg busulfan en na verdunning is de concentratie 0,5 mg/ml\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nElke flacon bevat dimethylacetamide en macrogol 400\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nConcentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Doosje met 8 flacons van 10 ml voor enkelvoudig gebruik 60 mg per flacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik (IV) Moet voor gebruik worden verdund Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nCytotoxische stof, bijzondere aanwijzingen voor verwerking\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n20 Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPierre Fabre Médicament Place Abel Gance 45 F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/254/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel voor specifieke medische toepassingen.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n21 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n{doosje met 4 flacons van 10 ml)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBusilvex 6 mg/ml busulfan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n60 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nConcentraat 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik (IV) Moet voor gebruik worden verdund\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE 22 AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/03/254/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n{10 ml type I glazen flacon}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nBusilvex 6 mg/ml steriel concentraat IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n60 mg/10 ml\n6.\nOVERIGE\n24 BIJSLUITER\n25 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBusilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie busulfan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Busilvex en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Busilvex gebruikt 3.\nHoe wordt Busilvex gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Busilvex 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BUSILVEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBusilvex bevat de stof busulfan, behorend tot een groep geneesmiddelen die alkylerende stoffen worden genoemd.\nVoordat de transplantatie plaatsvindt, vernietigt Busilvex het oorspronkelijke beenmerg.\nBusilvex wordt bij volwassenen, pasgeborenen, kinderen en adolescenten gebruikt als behandeling voorafgaand aan een transplantatie.\nBij volwassenen wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide.\nBij pasgeborenen, kinderen en adolescenten wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide of melfalan.\nDit voorbereidende middel wordt gegeven voordat u een transplantatie krijgt met ofwel beenmerg ofwel hemopoëtische stamcellen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BUSILVEX GEBRUIKT\nGebruik Busilvex niet:\nâ als u allergisch (overgevoelig) bent voor busulfan of voor één van de andere bestanddelen van Busilvex â als u zwanger of mogelijk zwanger bent\nWees extra voorzichtig met Busilvex:\nBusilvex is een krachtig cytotoxisch geneesmiddel dat een sterke afname van bloedcellen veroorzaakt.\nBij de aanbevolen dosis is dit het beoogde effect.\nTijdens de behandeling wordt u daarom nauwkeurig onder controle gehouden.\nNa het gebruik van Busilvex is er mogelijk een verhoogd risico op het later ontstaan van andere maligniteiten.\nWaarschuw uw arts in de volgende gevallen: â u hebt lever-, nier-, hart- of longklachten 26 â u hebt eerder epileptische aanvallen gehad â u gebruikt op dit moment andere geneesmiddelen\nNa de behandeling met busulfan kunt u mogelijk niet meer zwanger worden (onvruchtbaarheid).\nAls u zich zorgen maakt over het krijgen van kinderen, bespreek dit dan voor de behandeling met uw arts.\nBusilvex kan ook menopauzeklachten veroorzaken en bij pre-adolescente meisjes kan verhinderd worden dat de puberteit op gang komt.\nAan met Busilvex behandelde mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en zes maanden daaropvolgend geen kinderen te verwekken.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nBusilvex kan een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen.\nExtra voorzichtigheid is geboden als u itraconazol (bij bepaalde soorten infecties) of ketobemidon (een pijnstiller) gebruikt, want daardoor kunnen de bijwerkingen verergeren.\nWees voorzichtig met het gebruik van paracetamol gedurende 72 uur voorafgaand aan en tijdens de toediening van Busilvex.\nZwangerschap en borstvoeding\nWaarschuw uw arts als u zwanger bent, mogelijk zwanger bent of borstvoeding geeft voordat u met Busilvex wordt behandeld.\nVrouwen mogen tijdens de behandeling met Busilvex en 6 maanden daaropvolgend niet zwanger zijn.\nVrouwen dienen borstvoeding voorafgaand aan de behandeling met Busilvex te beëindigen.\nZorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met Busilvex.\n3.\nHOE WORDT BUSILVEX GEBRUIKT\nDosering:\nBij volwassenen:\nDe dosis wordt berekend aan de hand van uw lichaamsgewicht.\nIn combinatie met cyclofosfamide is de aanbevolen dosis Busilvex bij volwassen patiënten 0,8 mg per kg lichaamsgewicht.\nBij pasgeboren, kinderen en adolescenten (0 tot 17 jaar):\nDe aanbevolen dosis Busilvex in combinatie met cyclofosfamide of melfalan is gebaseerd op uw lichaamsgewicht en ligt tussen 0,8 en 1,2 mg/kg.\nToediening:\nâ Busilvex wordt, na verdunning van de inhoud van één flacon, als centraal intraveneus infuus toegediend door een bevoegd geneeskundige.\nElke infusie duurt 2 uur. â Busilvex wordt elke 6 uur toegediend, gedurende 4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de transplantatie.\nGeneesmiddelen die u voorafgaand aan Busilvex krijgt:\nVoordat u Busilvex krijgt, wordt u behandeld met\n27 â anticonvulsieve geneesmiddelen waarmee epileptische aanvallen worden voorkomen (fenytoïne of benzodiazepinen) en â anti-emetische geneesmiddelen die braken voorkomen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Busilvex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nErnstige bijwerkingen:\nDe ernstigste bijwerkingen van de behandeling met Busilvex of de transplantatie kunnen de afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (dit is een bedoeld effect van geneesmiddel en is de voorbereiding op het transplantatie-infuus), infectie, leveraandoeningen zoals afsluiting van een leverader, graft versus host disease (het transplantaat valt uw lichaam aan) en longcomplicaties omvatten.\nUw arts zal de bepaling van de bloedcellen en van de leverenzymen regelmatig controleren om afwijkingen te kunnen opsporen en behandelen.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):\nBloed: afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (rode en witte) en bloedplaatjes.\nZenuwstelsel: slapeloosheid, angst, duizeligheid en depressie.\nVoeding en stofwisseling: gebrek aan eetlust, afname van de hoeveelheden magnesium, calcium, kalium en fosfaat in het bloed en verhoging van de bloedsuikerspiegel.\nHart: snellere hartslag, hogere of lagere bloeddruk, vasodilatatie (verwijde bloedvaten) en stolsels.\nAdemhaling: ademnood, afscheiding uit de neus (rhinitis), keelpijn, hoest, hikken, neusbloedingen, afwijkende ademgeluiden.\nMaag en darmen: misselijkheid, ontsteking van het slijmvlies van de mond, braken, buikpijn, diarree, verstopping, zuurbranden, anaal ongemak, vloeistof in de buik.\nLever: vergrote lever, geelzucht.\nHuid: uitslag, jeuk, haaruitval.\nSpieren en botten: pijn in de rug, spieren en gewrichten.\nNieren: verhoogde uitscheiding van creatinine, ongemak bij het plassen en minder plassen.\nAlgemeen: koorts, hoofdpijn, zwakte, koude rillingen, pijn, allergische reactie, oedeem, algemene pijn of ontsteking op de plaats van de injectie, pijn aan de borst, ontsteking van slijmvliezen.\nOnderzoeken: verhoogde leverenzymen, gewichtstoename.\nVaak voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers van de 100 patiënten):\nZenuwstelsel: verwarring.\nVoeding en stofwisseling: lage natriumspiegel in het bloed.\nHart: veranderingen en afwijkingen in het hartritme, vasthouden van vocht of ontsteking rond het hart, vermindering van het hartminuutvolume.\nAdemhaling: versnelde ademhaling, ademnood, alveolaire bloedingen, astma, collaps van kleine delen van de longen, vloeistof rond de longen.\nMaag en darmen: ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm, verlamming van de darmen, bloedbraken.\nHuid:\nAfwijkend gekleurde huid, roodheid van de huid, vervellen van de huid.\nNieren: toename van de hoeveelheid stikstofcomponenten in het bloed, bloed in de urine, matig verminderde nierfunctie.\nSoms voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 patiënten) Zenuwstelsel: delirium, nervositeit, hallucinaties, agitatie, afwijkende hersenfuncties, hersenbloeding en epileptische aanvallen.\nHart: stolsels in de dijbeenslagader, trombose, extra hartslagen, langzamer slaan van het hart, diffuse lekkage van vloeistof uit de capillairen (kleine bloedvaten).\nAdemhaling: afname van de hoeveelheid zuurstof in het bloed.\nMaag en darmen: bloeding in de maag en/of de darmen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BUSILVEX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n28 Gebruik Busilvex niet na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nâ Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C).\nVerdunde oplossing:\nDe chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 ° C ± 5 ° C of 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 ° C â 8 ° C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 ° C ± 5 ° C (inclusief infusietijd).\nNiet in de vriezer bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Busilvex\n- Het werkzame bestanddeel is busulfan.\nEén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in de\nflacon).\nNa verdunning: één ml oplossing bevat ongeveer 0,5 mg busulfan.\n- De andere bestanddelen zijn dimethylacetamide en macrogol 400\nHoe ziet Busilvex er uit en wat is de inhoud van de verpakking Busilvex is een concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie en wordt geleverd in kleurloze glazen flacons; elke flacon bevat 60 mg busulfan.\nVerdund is Busilvex een heldere kleurloze oplossing.\nBusilvex wordt geleverd in een doos met 8 flacons.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Pierre Fabre Médicament, place Abel Gance 45, F-92654 Boulogne Billancourt cedex Frankrijk\nFabrikant:\nPierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International Avenue du béarn F-64320 Idron Frankrijk\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:\n< ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nBEREIDINGSHANDLEIDING\nBusilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Busulfan\nLees deze handleiding aandachtig door voordat Busilvex wordt bereid en toegediend.\n1.\nAFLEVERING 29 Busilvex wordt geleverd als heldere kleurloze oplossing in 10 ml flacons van helder glas (type I).\nVoorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund.\n2.\nAANBEVELING VOOR HET VEILIG VERWERKEN VAN HET MIDDEL\nWerk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelproducten tegen kanker.\nWerk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v. een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.\nNet als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex oplossingen voorzichtig worden verwerkt en bereid.\n- Aanbevolen wordt handschoenen en beschermende kleding te dragen.\n- Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde\nBusilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.\nBerekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel\nBusilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.\nDe hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.\nDe toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend: voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:\n⢠Hoeveelheid Busilvex:\nY (kg) x D (mg/kg) = A ml te verdunnen Busilvex 6 (mg/ml)\nY: lichaamsgewicht van de patiënt in kg D: dosis Busilvex (zie SKP rubriek 4.2)\n⢠Hoeveelheid oplosmiddel:\n(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel\nVoeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor injectie 5%).\nBereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie Busilvex dient bereid te worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met behulp van steriele transfertechnieken. ⢠Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:\n-\nhet berekende volume Busilvex dient uit de flacon gezogen te worden,\n-\nde inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat.\nBusilvex dient altijd aan het oplosmiddel toegevoegd te worden; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex.\nBusilvex dient\n30 niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie 5% gedaan te worden.\n⢠De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.\nNa verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.\nVerdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.\nInstructies voor gebruik\nSpoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).\nHet overgebleven geneesmiddelproduct mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.\nDe totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 uur toegediend te worden.\nGeringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten.\nIn dat geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddelproduct; daarna moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose (5%) oplossing voor injectie.\nBusilvex dient niet samen met een andere intraveneuze oplossing in een infuus toegediend te worden.\nPolycarbonaat spuiten dienen niet in combinatie met Busilvex gebruikt te worden.\nUitsluitend voor enkelvoudig gebruik.\nEr mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt, zonder vaste deeltjes.\n3.\nPROCEDURE VOOR DE MANIER VAN VERWIJDEREN\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden afgevoerd volgens de lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelproducten..\n31\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"busilvex"}}},{"rowIdx":61,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/698\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nBYETTA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Byetta?\nByetta is een oplossing voor injectie die de werkzame stof exenatide bevat.\nHet is verkrijgbaar als voorgevulde injectiepen die 5 of 10 microgram exenatide per dosis afgeeft.\nWanneer wordt Byetta voorgeschreven?\nByetta wordt met andere antidiabetica (metformine en/of sulfonylureumderivaten) gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes bij patiënten bij wie de bloedsuikerspiegels niet adequaat onder controle kunnen worden gebracht met de maximaal verdraagbare doses van de andere geneesmiddelen.\nType-2-diabetes wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Byetta gebruikt?\nByetta wordt toegediend door injectie onder de huid van het bovenbeen, de buik of de bovenarm met behulp van de injectiepen.\nDe pen wordt met een gebruikershandleiding geleverd.\nDe behandeling met Byetta moet worden gestart met een dosis van 5 microgram tweemaal daags gedurende ten minste één maand.\nDaarna kan de dosis worden verhoogd tot 10 microgram tweemaal daags.\nEen hogere dosis dan 10 microgram tweemaal daags wordt niet aanbevolen.\nDe eerste dosis van de dag wordt toegediend binnen één uur voor het ontbijt en de tweede dosis binnen één uur voor de avondmaaltijd.\nByetta mag nooit na een maaltijd worden toegediend.\nZorgvuldigheid moet worden betracht wanneer Byetta aan sulfonylureumderivaten wordt toegevoegd, aangezien er een risico van hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) bestaat.\nToevoeging van Byetta aan metformine gaat niet met dit risico gepaard.\nByetta mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen.\nPatiënten die met Byetta worden behandeld, moeten zich aan hun dieet en bewegingsprogrammaâ s blijven houden.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Byetta is niet vastgesteld bij patiënten onder de 18 jaar.\nHoe werkt Byetta?\nType 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline produceert om de suikerspiegel in het bloed onder controle te houden of waarbij het lichaam insuline niet effectief kan gebruiken.\nExenatide, het werkzame bestanddeel in Byetta, is een â incretinemimeticumâ.\nDit betekent\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. dat het op dezelfde manier werkt als incretines (in de darm geproduceerde hormonen): het verhoogt de hoeveelheid insuline die de alvleesklier in reactie op voedsel afgeeft.\nHierdoor wordt onder meer de bloedsuikerspiegel gereguleerd.\nHoe is Byetta onderzocht?\nDe werking van Byetta werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nByetta is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken met bijna 2 400 patiënten.\nIn drie van deze onderzoeken werd Byetta vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) bij toediening als aanvullende behandeling bij patiënten die al metformine (336 patiënten), sulfonylureumderivaten (377 patiënten) of beide typen antidiabetica (733 patiënten) gebruikten.\nIn beide andere studies werd toevoeging van Byetta vergeleken met toevoeging van een insuline aan een bestaande behandeling met metformine en sulfonylureumderivaten.\nIn één studie werd Byetta vergeleken met insuline glargine (456 patiënten) en in de andere studie werd Byetta vergeleken met bifasische insuline (483 patiënten).\nIn alle studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering van het gehalte van een stof in het bloed die geglycosyleerd (versuikerd) hemoglobine (HbA1c) heet.\nUit de HbA1c- spiegels kan worden afgeleid hoe goed de bloedsuikerspiegel wordt gereguleerd.\nWelke voordelen bleek Byetta tijdens de studies te hebben?\nByetta was werkzamer dan placebo wat betreft verlaging van de HbA1c-spiegels wanneer het werd gebruikt in combinatie met andere antidiabetica.\nBij een dosis van 5 microgram tweemaal daags daalden de HbA1c-spiegels na 30 weken met 0,46 tot 0,66% en bij een dosis van 10 microgram tweemaal daags met 0,86 tot 0,91%.\nMet placebo werd weinig of geen effect waargenomen.\nByetta was even effectief als geïnjecteerde insuline.\nEen dosis van 10 microgram Byetta tweemaal daags verlaagde de HbA1c met 1,13% ten opzichte van 1,10% met insuline glargine na 6 maanden behandeling.\nIn de laatste studie verlaagde een dosis van 10 microgram Byetta tweemaal daags de HbA1c na een jaar met 1,01% ten opzichte van 0,86% met bifasische insuline.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Byetta in?\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen van Byetta (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) lage bloedsuikerspiegel (bij toepassing in combinatie met een sulfonylureumderivaat) misselijkheid, braken en diarree.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Byetta.\nByetta mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor exenatide of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Byetta goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Byetta in combinatie met metformine en/of sulfonylureumderivaten groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes die hun ziekte niet met de maximaal verdraagbare dosis van genoemde geneesmiddelen onder controle kunnen krijgen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Byetta.\nOverige informatie over Byetta:\nDe Europese Commissie heeft op 20 november 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Byetta verleend aan Eli Lilly Nederland B.V.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Byetta.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.\n2/2\nEU-nummer EU/1/06/362/001 EU/1/06/362/002 EU/1/06/362/003 EU/1/06/362/004\nFantasienaam BYETTA BYETTA BYETTA BYETTA\nSterkte 5 microgram 5 microgram 10 microgram 10 microgram\nFarmaceutische vorm Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nToedieningsweg subcutaan gebruik subcutaan gebruik subcutaan gebruik subcutaan gebruik\nVerpakking Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas) Voorgevulde pen (glas)\nInhoud 1,2 ml 1,2 ml 2,4 ml 2,4 ml\nVerpakkingsgrootte 1 voorgevulde pen 3 voorgevulde pennen 1 voorgevulde pen 3 voorgevulde pennen\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBYETTA, 5 microgram, oplossing voor injectie, voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke dosis bevat 5 microgram (µg) synthetische exenatide in 20 microliter (µl), (0,25 mg exenatide per ml).\nHulpstoffen:\nElke dosis bevat 44 µg metacresol.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosis, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie, voorgevulde pen.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBYETTA is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische controle werd bereikt bij maximaal verdraagbare doseringen van deze orale behandelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nTer verbetering van de verdraagbaarheid dient behandeling met BYETTA te worden gestart met 5 μ g exenatide per dosis tweemaal daags gedurende ten minste één maand.\nDe dosis van exenatide kan voor verdere verbetering van de glykemische controle vervolgens worden verhoogd tot 10 μ g tweemaal daags.\nDoseringen hoger dan 10 μ g tweemaal daags worden niet aanbevolen.\nBYETTA is zowel beschikbaar als een 5 μ g of een 10 μ g exenatide per dosis voorgevulde pen.\nBYETTA kan worden toegediend op elk gewenst moment binnen de 60 minuten voorafgaand aan de ochtend- en avondmaaltijd (of de twee hoofdmaaltijden, met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer).\nBYETTA mag niet na een maaltijd worden toegediend.\nAls er een injectie is vergeten, dient de behandeling met de volgende geplande dosis te worden voortgezet.\nElke dosis moet subcutaan in de dij, buik of bovenarm worden geïnjecteerd.\nBYETTA wordt aanbevolen voor gebruik door patiënten met diabetes mellitus type 2 die al metformine en/of een sulfonylureumderivaat krijgen.\nWanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met metformine, kan de huidige dosis metformine worden voortgezet aangezien geen verhoogd risico van hypoglykemie wordt verwacht in vergelijking met metformine alleen.\nWanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met een sulfonylureumderivaat, moet een verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico van hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4.).\n2 De dosering van BYETTA hoeft niet dagelijks aangepast te worden op basis van zelfcontrole van bloedglucosewaarden.\nEchter, het zelf meten van de bloedglucose kan nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.\nEr is beperkte ervaring met de combinatie van BYETTA met thiazolidinedionen (zie rubriek 5.1).\nSpecifieke patiëntgroepen Ouderen BYETTA dient voorzichtig gebruikt te worden.\nDe dosisverhoging van 5 μ g naar 10 μ g dient met conservatief beleid te gebeuren bij patiënten ouder dan 70 jaar.\nDe klinische ervaring met patiënten ouder dan 75 jaar is erg beperkt.\nPatiënten met nierinsufficiëntie Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA noodzakelijk voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min).\nBij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring:\n30 â 50 ml/min) moet de dosisverhoging van 5 µg naar 10 µg voorzichtig worden uitgevoerd (zie rubriek 5.2).\nBYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).\nPatiënten met leverfunctiestoornis Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA nodig bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten De veiligheid en effectiviteit van exenatide is niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBYETTA mag niet worden gebruikt door patiënten met type 1 diabetes mellitus of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.\nBYETTA mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die insuline behandeling nodig hebben als gevolg van disfunctie van de bètacellen.\nIntraveneuze of intramusculaire injectie van BYETTA wordt niet aanbevolen.\nBij patiënten met terminale nierziekte die worden gedialyseerd, namen de frequentie en ernst van ongewenste gastro-intestinale effecten toe bij toediening van enkelvoudige doses BYETTA 5 μ g.\nBYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).\nDe klinische ervaring bij patiënten met matige nierinsufficiëntie is erg beperkt.\nEr zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van een veranderde nierfunctie geweest, waaronder een toegenomen serumkreatinine, nierinsufficiëntie, verslechterd chronisch nierfalen en acuut chronisch nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig was.\nSoms betrof dit patiënten die voorvallen ondervonden die invloed kunnen hebben op de hydratatie, waaronder misselijkheid, overgeven, en/of diarree en/of die geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat deze de nierfunctie/hydratatiestatus beïnvloeden.\nGelijktijdig gebruikte middelen waren angiotensine- omzettend enzymremmers, angiotensine-II antagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire\n3 geneesmiddelen en diuretica.\nOmkeerbaarheid van de veranderde nierfunctie is waargenomen bij ondersteunende behandeling en het staken van het gebruik van middelen die mogelijk de oorzaak waren, waaronder BYETTA.\nBYETTA is niet onderzocht bij patiënten met ernstige ziekte van het maagdarmstelsel, waaronder gastroparese.\nHet gebruik van BYETTA gaat vaak gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en diarree.\nDaarom wordt het gebruik van BYETTA niet aanbevolen bij patiënten met ernstige gastro-intestinale ziekte.\nEr zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van acute pancreatitis geweest.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke kenmerken van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige abdominale pijn.\nGenezing van pancreatitis is waargenomen bij ondersteunende behandeling.\nAls er een vermoeden van pancreatitis is, dient het gebruik van BYETTA en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen gestaakt te worden.\nHet gelijktijdige gebruik van BYETTA met insuline, derivaten van D-fenylalanine (meglitiniden) of alfaglucosidaseremmers is niet onderzocht en kan niet worden aanbevolen.\nDe ervaring bij patiënten met BMI ⤠25 is beperkt.\nDit geneesmiddel bevat metacresol, wat allergische reacties kan veroorzaken.\nHypoglykemie Bij gebruik van BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo in combinatie met een sulfonylureumderivaat.\nIn klinische studies hadden patiënten met lichte nierinsufficiëntie die een combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen, een verhoogd optreden van hypoglykemie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.\nOm het risico van hypoglykemie bij gebruik van een sulfonylureumderivaat te verlagen, dient verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat te worden overwogen.\nInteracties Het vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.\nBYETTA dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten die orale geneesmiddelen krijgen waarvoor snelle gastro-intestinale absorptie noodzakelijk is en geneesmiddelen met een smalle therapeutische ratio.\nSpecifieke aanbevelingen betreffende de inname van deze geneesmiddelen in relatie tot BYETTA worden gegeven in rubriek 4.5.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.\nPatiënten die geneesmiddelen krijgen met een smalle therapeutische ratio of geneesmiddelen die zorgvuldige klinische controle vereisen, moeten nauwlettend worden gevolgd.\nDeze geneesmiddelen dienen op een gestandaardiseerde manier te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.\nAls dergelijke geneesmiddelen met voedsel moeten worden ingenomen, moet patiënten worden geadviseerd deze, indien mogelijk, in te nemen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.\nVoor orale geneesmiddelen die voor de werkzaamheid hoofdzakelijk afhankelijk zijn van drempelconcentraties, zoals antibiotica, moet patiënten worden geadviseerd deze geneesmiddelen ten minste 1 uur voor de BYETTA-injectie in te nemen.\nHet is niet aannemelijk dat BYETTA enig klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine of sulfonylureumderivaten.\nDaarom is er geen beperking nodig van het tijdstip waarop deze geneesmiddelen dienen te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.\n4 Maagsapresistente recepturen die bestanddelen bevatten die gevoelig zijn voor degradatie in de maag, zoals protonpompremmers, dienen tenminste 1 uur vóór of meer dan 4 uur ná injectie met BYETTA ingenomen te worden.\nParacetamol Paracetamol werd gebruikt als een modelgeneesmiddel voor de beoordeling van het effect van exenatide op de maaglediging.\nWanneer 1000 mg paracetamol werd toegediend met 10 µg BYETTA (0 uur) en 1 uur, 2 uur en 4 uur na injectie van BYETTA, nam de AUC van paracetamol af met respectievelijk 21%, 23%, 24% en 14%, daalde de Cmax met respectievelijk 37%, 56%, 54% en 41%, en nam de tmax toe van 0,6 uur in de controleperiode tot respectievelijk 0,9 uur, 4,2 uur, 3,3 uur en 1,6 uur.\nAUC, Cmax en tmax van paracetamol veranderden niet significant wanneer paracetamol 1 uur vóór injectie van BYETTA werd toegediend.\nGebaseerd op deze onderzoeksresultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor paracetamol.\nHMG-CoA-reductaseremmers AUC en Cmax van lovastatine werden met respectievelijk ongeveer 40% en 28% verlaagd, en Tmax werd met ongeveer 4 uur vertraagd wanneer BYETTA (10 μ g tweemaal daags) gelijktijdig met een enkelvoudige dosis lovastatine (40 mg) werd toegediend in vergelijking met toediening van alleen lovastatine.\nIn de 30 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken ging gelijktijdig gebruik van BYETTA en HMG-CoA-reductaseremmers niet gepaard met consistente veranderingen in lipidenprofielen (zie rubriek 5.1).\nHoewel er geen vooraf vastgestelde aanpassing van de dosis nodig is, dient men bedacht te zijn op mogelijke veranderingen in LDL-C of totaal cholesterol.\nLipidenprofielen dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nDigoxine, lisinopril en warfarine Een vertraging in Tmax van ongeveer 2 uur werd waargenomen wanneer digoxine, lisinopril of warfarine 30 min. na exenatide werd toegediend.\nEr werden geen klinisch relevante effecten op Cmax of AUC waargenomen.\nEchter, sinds de marktintroductie, is verhoogd INR gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van warfarine en BYETTA.\nINR dient regelmatig gecontroleerd te worden bij aanvang en dosisverhoging van de BYETTA behandeling bij patiënten die warfarine en/of cumarinederivaten krijgen (zie rubriek 4.8).\nEthinyl estradiol en levonorgestrel De toediening van een combinatie van orale anticonceptiva (30 μ g ethinyl estradiol plus 150 μ g levonorgestrel) één uur voor BYETTA (10 μ g BID) gaf geen veranderingen in de AUC, Cmax of de Cmax van zowel ethinylestradiol als levonorgestrel.\nToediening van orale anticonceptiva 30 minuten na BYETTA had geen effect op de AUC, maar resulteerde in een vermindering van de Cmax van ethinylestradiol met 45% en de Cmax van levonorgestrel met 41% en een vertraging van de Tmax van 2 tot 4 uur door een vertraagde maaglediging.\nDe vermindering van de Cmax is van beperkte klinische relevantie en een dosisaanpassing van orale anticonceptiva is niet nodig.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van BYETTA bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nBYETTA dient niet door zwangere vrouwen te worden gebruikt en het gebruik van insuline wordt aanbevolen.\nIndien een patiënt zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, dient behandeling met BYETTA te worden gestaakt.\nHet is niet bekend of exenatide bij de mens overgaat in de moedermelk.\nBYETTA mag niet worden gebruikt wanneer borstvoeding wordt gegeven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer BYETTA wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat moet patiënten worden geadviseerd voorzorgen te nemen om hypoglykemie\n5 tijdens het besturen van voertuigen/deelname aan het verkeer en het gebruik van machines te voorkomen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn tabel 1 staan de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens fase-3-onderzoeken.\nDe tabel vermeldt bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠5% en zich vaker voordeden bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.\nDe tabel vermeldt tevens bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠1% en met een statistisch significant hogere en/of ⥠2 maal zo hoge incidentie bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.\nDe reacties zijn hieronder weergegeven als MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.\nPatiëntfrequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100, < 1/10).\nTabel 1:\nBijwerkingen gemeld in langlopende gecontroleerde fase-3-onderzoeken1\nTermen voor orgaansysteem/bijwerking\nFrequentie van optreden\nReacties\nVaak\nZeer vaak\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie (met metformine en een sulfonylureumderivaat) 2\nX\nHypoglykemie (met een sulfonylureumderivaat)\nX\nVerminderde eetlust Zenuwstelselaandoeningen\nX\nHoofdpijn 2 Duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen\nX X\nMisselijkheid Braken Diarree Dyspepsie Buikpijn Gastro-oesofageale refluxziekte Abdominale distensie Huid- en onderhuidaandoeningen\nX X X X\nX X X\nHyperhidrose 2 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nX\nSchrikachtigheid 2\nX\nAsthenie\nX\nN = 1788 met BYETTA behandelde intent-to-treat (ITT) - patiënten.\n1 Gegevens afkomstig van comparatorgecontroleerde fase-3-onderzoeken versus placebo, insuline glargine of 30% oplosbaar insuline aspart / 70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (bifasisch insuline aspart) waarin de patiënten naast BYETTA of een comparator metformine, thiazolidinedionen of sulfonylureumderivaten kregen toegediend.\n2 In met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken waarin metformine en een sulfonylureumderivaat gelijktijdig werden toegediend, was voor patiënten behandeld met insuline en BYETTA de incidentie ten aanzien van deze bijwerkingen vergelijkbaar.\n6 Hypoglykemie In onderzoek met patiënten die behandeld werden met BYETTA en een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), was het optreden van hypoglykemie toegenomen in vergelijking tot placebo (23,5% en 25,2% versus 12,6% en 3,3%) en bleek afhankelijk van de dosering van zowel BYETTA als het sulfonylureum.\nDe meeste episodes van hypoglykemie waren licht tot matig in intensiteit en alle verdwenen na orale toediening van carbohydraat.\nMisselijkheid De meest gemelde bijwerking was misselijkheid.\nVan de patiënten behandeld met 5 µg of 10 µg BYETTA maakte over het algemeen 40 â 50% melding van ten minste één episode van misselijkheid.\nDe meeste episoden van misselijkheid waren licht tot matig van aard en traden dosisafhankelijk op.\nBij voortzetting van de behandeling namen bij de meeste patiënten die in eerste instantie last hadden van misselijkheid, de frequentie en ernst hiervan af.\nDe incidentie van terugtrekking uit de langlopende gecontroleerde onderzoeken (16 weken of langer) in verband met bijwerkingen was 8% voor patiënten behandeld met BYETTA, 3% voor patiënten behandeld met placebo en 1% voor patiënten behandeld met insuline.\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten behandeld met BYETTA die leidden tot terugtrekking waren misselijkheid (4% van de patiënten) en braken (1%).\nVan de patiënten behandeld met placebo of insuline trok < 1% zich terug in verband met misselijkheid of braken.\nNa 82 weken werden gedurende de open-label-extensie-onderzoeken vergelijkbare typen bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten als bij de controletrials.\nReacties op de injectieplaats Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij ongeveer 5,1% van de proefpersonen die BYETTA kregen in langlopende (16 weken of langer) gecontroleerde onderzoeken.\nDeze reacties waren doorgaans licht van aard en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van BYETTA.\nImmunogeniciteit Overeenkomstig de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen op basis van eiwitten en peptiden kunnen patiënten na behandeling met BYETTA antilichamen tegen exenatide ontwikkelen.\nBij de meeste patiënten die antilichamen ontwikkelen, dalen de antilichaamtiters na verloop van tijd en blijven laag gedurende de 82 weken.\nOver het geheel genomen was het percentage antilichaampositieve patiënten in de verschillende klinische onderzoeken consistent.\nBij patiënten die antilichamen tegen exenatide ontwikkelden, kwamen de aantallen en typen bijwerkingen overeen met die van degenen zonder antilichamen tegen exenatide.\nIn de drie placebogecontroleerde onderzoeken had bij 30 weken (n = 963) 38% van de patiënten lage titers van antilichamen tegen exenatide.\nIn deze groep was de mate van glykemische controle (HbA1c) over het algemeen vergelijkbaar met die bij degenen zonder antilichaamtiters.\nNog eens 6% van de patiënten had hogere antilichaamtiters bij 30 weken.\nOngeveer de helft van deze 6% (3% van het totale aantal patiënten dat BYETTA in de gecontroleerde onderzoeken kreeg toegediend) had geen duidelijke glykemische respons op BYETTA; de rest had een glykemische respons die overeenkwam met die van patiënten zonder antilichamen.\nIn twee met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken (n = 475) werden vergelijkbare werkzaamheid en bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten met en zonder antilichaamtiters.\nOnderzoek van antilichaampositieve monsters van één langlopend niet-gecontroleerd onderzoek liet geen significante kruisreactiviteit zien met soortgelijke endogene peptiden (glucagon of GLP-1).\nSpontane meldingen Sinds de marktintroductie van BYETTA zijn de volgende additionele bijwerkingen gemeld:\nImmuunsysteemaandoeningen: anafylactische reactie, zeer zelden.\n7 Voedings- en stofwisselingsstoornissen: uitdroging, in het algemeen als gevolg van misselijkheid, braken, en/of diarree.\nZenuwstelselaandoeningen: stoornis in de smaakgewaarwording, slaperigheid.\nMaagdarmstelselaandoeningen: ructus, obstipatie, flatulentie, acute pancreatitis (zie rubriek 4.4).\nNier-en urinewegstoornissen: veranderde nierfunctie, waaronder acuut nierfalen, verslechterd chronisch nierfalen, nierinsufficiëntie, toegenomen serumkreatinine (zie rubriek 4.4).\nHuid- en onderhuidaandoeningen: vlekkerige of pukkelvormige huiduitslag, jeuk, urticaria, angioneurotisch-oedeem,\nOnderzoeken: international normalised ratio (INR) verhoogd met gelijktijdig gebruik van warfarine, in sommige rapportages geassocieerd met bloedingen (zie rubriek 4.5).\n4.9 Overdosering\nKlachten en verschijnselen van een overdosis kunnen onder meer zijn ernstige misselijkheid, ernstig braken en snel dalende bloedglucoseconcentraties.\nIn geval van een overdosis moet de aangewezen ondersteunende behandeling (mogelijk parenteraal) worden gestart afhankelijk van de klinische klachten en verschijnselen van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code:\nA10BX04.\nWerkingsmechanisme Exenatide is een incretinemimeticum dat een aantal antihyperglykemische werkingen vertoont van glucagonachtig peptide-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1).\nDe aminozuurvolgorde van exenatide overlapt gedeeltelijk die van humaan GLP-1.\nHet is aangetoond dat exenatide in vitro bindt aan de bekende humane GLP-1-receptor en deze activeert; het werkingsmechanisme ervan wordt gemedieerd door cyclisch AMP en/of andere intracellulaire signaleringsroutes.\nExenatide verhoogt de secretie van insuline door pancreatische bètacellen op een glucose-afhankelijke basis.\nAls bloedglucoseconcentraties dalen, neemt de insulineafgifte af.\nWanneer exenatide werd gebruikt in combinatie met metformine alleen, werd geen toename in het optreden van hypoglykemie gezien in vergelijking tot placebo in combinatie met metformine.\nDit zou veroorzaakt kunnen worden door het glucose-afhankelijke insulinotropisch mechanisme (zie rubriek 4.4).\nExenatide onderdrukt de glucagonafgifte, waarvan bekend is dat deze veel te hoog is bij type 2 diabetes.\nLagere glucagonconcentraties leiden tot verminderde hepatische glucoseafgifte.\nEchter exenatide vermindert niet de normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie.\nExenatide vertraagt de maaglediging waardoor de snelheid van opname van de maaltijdafkomstige glucose in het bloed afneemt.\nFarmacodynamische effecten BYETTA verbetert de glykemische controle door middel van de onmiddellijke en langdurige effecten van verlaging van zowel de postprandiale als nuchtere glucoseconcentraties bij patiënten met type 2 diabetes.\n8 Klinische werkzaamheid De klinische onderzoeken bestonden uit 3945 proefpersonen (2997 behandeld met exenatide), 56% mannen en 44% vrouwen, 319 proefpersonen (230 behandeld met exenatide) waren ⥠70 jaar oud en 34 proefpersonen (27 behandeld met exenatide) waren ⥠75 jaar oud.\nBYETTA verlaagde het HbA1c en lichaamsgewicht bij patiënten die gedurende 30 weken werden behandeld in drie placebogecontroleerde onderzoeken, ongeacht of BYETTA werd toegevoegd aan metformine, een sulfonylureumderivaat of een combinatie van beide.\nDeze verlagingen van HbA1c werden doorgaans waargenomen op 12 weken na aanvang van de behandeling.\nZie tabel 2.\nIn de groep van patiënten met 10 µg tweemaal daags die beide placebogecontroleerde onderzoeken en de niet- gecontroleerde extensie voltooiden (n = 137) hield de daling van HbA1c aan en bleef het gewichtsverlies doorgaan gedurende ten minste 82 weken.\nTabel 2:\nDe gecombineerde resultaten van de 30 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken (intent-to-treat patiënten)\nPlacebo\nBYETTA 5µg tweemaal daags\nBYETTA 10µg tweemaal daags\nN Uitgangswaarde HbA1c (%) HbA1c (%) verandering t.o.v. uitgangswaarde\n483 8,48 0,08\n480 8,42 -0,59\n483 8,45 -0,89\nDeel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7%\n7,9\n25,3\n33,6\nDeel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7% (patiënten die onderzoek voltooiden)\n10,0\n29,6\n38,5\nUitgangswaarde gewicht (kg) Verandering van gewicht t.o.v. uitgangswaarde (kg)\n99,26 -0,65\n97,10 -1,41\n98,11 -1,91\nIn een 16 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek, werd BYETTA (n=121) of placebo (n=112) toegevoegd aan de bestaande thiazolidinedionbehandeling, met of zonder metformine.\nBYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) bereikte een statistisch significante afname t.o.v. uitgangswaarde HbA1c in vergelijking met placebo (-0,8% versus +0,1%) evenals een significante afname van het lichaamsgewicht (-1,5 versus -0,2 kg).\nWanneer BYETTA werd gebruikt in combinatie met een thiazolidinedion was de frequentie van optreden van hypoglykemie vergelijkbaar met dat van placebo in combinatie met een thiazolidinedion.\nDe ervaring bij patiënten > 65 jaar en bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nIn insuline-comparator onderzoeken, verbeterde BYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat significant (statistisch en klinisch) de glykemische controle zoals gemeten d.m.v.\nHbA1c daling.\nDit behandelingseffect was vergelijkbaar met dat van insuline glargine in een 26 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,9 IE/dag met een spreiding van 4-95 IE/dag aan het einde van het onderzoek) en bifasisch insuline aspart in een 52 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,4 IE/dag met een spreiding van 3-78 IE/dag, aan het einde van het onderzoek).\nBYETTA verlaagde het HbA1c van 8,21 (n=228) en 8,6% (n=222) met 1,13 en 1,01% terwijl insuline glargine dit verlaagde van 8,24 (n=227) met 1,10% en bifasisch insuline aspart van 8,67 (n=224) met 0,86%.\nGewichtsverlies vanaf het oorspronkelijke lichaamsgewicht van 2,3 kg (2,6%) werd bereikt met BYETTA in de 26 weken durende studie en een verlies van 2,5 kg (2,7%) in de 52 weken durende studie terwijl behandeling met insuline werd geassocieerd met gewichtstoename.\nVerschillen in de behandeling (BYETTA minus comparator) waren -4,1 kg in de 26 weken durende studie en -5,4 kg in de 52 weken durende studie.\nIn insuline comparator onderzoeken lieten 7-punts zelfbepaalde bloedglucoseprofielen (vóór en na de maaltijden en om 3 uur â s nachts) significant afgenomen\n9 glucosewaarden zien vergeleken bij insuline in de postprandiale perioden na BYETTA-injectie.\nDe bloedglucosewaarden voor de maaltijd waren over het algemeen lager bij patiënten die insuline namen in vergelijking tot BYETTA.\nGemiddelde dagelijkse bloedglucosewaarden waren vergelijkbaar voor BYETTA en insuline.\nIn deze studies was het optreden van hypoglykemie vergelijkbaar voor BYETTA en insulinebehandeling.\nBYETTA heeft geen nadelige effecten op lipidenparameters laten zien.\nEen trend van een afname van de triglyceriden is waargenomen bij gewichtsverlies.\nKlinische onderzoeken met BYETTA duidden op een verbeterde bètacelfunctie aan de hand van maten als de beoordeling met het homeostasemodel van de bètacelfunctie (homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) en de pro-insuline/insulineratio.\nEen farmacodynamisch onderzoek bij patiënten met type 2 diabetes (n=13) liet een herstel zien van eerste fase insuline secretie en verbeterde tweede fase insuline secretie als respons op een intraveneuze bolus van glucose.\nEen afname in het lichaamsgewicht werd geconstateerd bij patiënten behandeld met BYETTA onafhankelijk van het optreden van misselijkheid hoewel de afname groter was in de groep met misselijkheid (gemiddelde afname 2,4 kg versus 1,7 kg) in de lange termijn gecontroleerde onderzoeken t/m 52 weken.\nToediening van exenatide heeft aangetoond de voedselinname te verlagen als gevolg van verminderde eetlust en verhoogde verzadiging.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na subcutane toediening aan patiënten met type 2 diabetes bereikt exenatide mediane piekplasmaconcentraties in 2 uur.\nDe gemiddelde piekconcentratie van exenatide (Cmax) bedroeg 211 pg/ml en de algehele gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC0-oneindig) bedroeg 1036 pg ⢠h/ml na subcutane toediening van een 10 μ g dosis exenatide.\nBlootstelling aan exenatide nam proportioneel toe binnen het therapeutische dosisbereik van 5 μ g tot 10 μ g.\nEen vergelijkbare blootstelling wordt bereikt met subcutane toediening van exenatide in de buik, dij of arm.\nVerdeling Het gemiddelde verdelingsvolume van exenatide na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis exenatide bedraagt 28 l.\nAfbraak en eliminatie Uit niet-klinische onderzoeken is gebleken dat exenatide hoofdzakelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daaropvolgende proteolytische afbraak.\nIn klinische onderzoeken bedroeg de gemiddelde klaring van exenatide 9 l/uur en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt 2,4 uur.\nDeze farmacokinetische kenmerken van exenatide zijn onafhankelijk van de dosis.\nSpeciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) was de klaring van exenatide licht verminderd in vergelijking met de klaring bij personen met normale nierfunctie (afname met 13% bij lichte en met 36% bij matige nierinsufficiëntie).\nDe klaring was significant verminderd met 84% bij patiënten met terminale nierziekte die werden gedialyseerd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.\nExenatide wordt voornamelijk geklaard door de nier; daarom heeft leverfunctiestoornis waarschijnlijk geen invloed op de exenatideconcentraties in het bloed.\nGeslacht en ras Geslacht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van exenatide.\n10 Ouderen Gegevens bij ouderen zijn beperkt, maar duiden niet op opvallende veranderingen in blootstelling aan exenatide bij een hogere leeftijd tot ongeveer 75 jaar.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens voor patiënten > 75 jaar.\nKinderen en adolescenten In een farmacokinetische studie met enkelvoudige dosering bij 13 patiënten met type 2 diabetes tussen de 12 en 16 jaar, resulteerde de toediening van exenatide (5 μ g) in een iets lagere gemiddelde AUC (16% lager) en Cmax (25% lager) vergeleken met die zijn waargenomen bij volwassen patiënten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.\nBij vrouwtjesratten die 2 jaar exenatide kregen, werd een verhoogde incidentie van goedaardige C- celadenomaâ s in de schildklier waargenomen bij de hoogste dosis, 250 µg/kg/dag, een dosis die een plasmablootstelling aan exenatide opleverde die 130 maal de klinische blootstelling bij de mens is.\nDeze incidentie was niet statistisch significant bij aanpassing voor overleving.\nEr was geen tumorigene respons bij mannetjesratten of bij muizen van beide geslachten.\nOnderzoeken bij dieren duidden niet op directe schadelijke effecten ten aanzien van vruchtbaarheid of zwangerschap.\nHoge doses exenatide in de periode halverwege de zwangerschapsduur hadden effect op het skelet en verminderden de foetusgroei bij muizen en bij konijnen.\nNeonatale groei bleef achter bij muizen die aan hoge doses waren blootgesteld aan het eind van de zwangerschapsduur en tijdens de lactatieperiode.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nmetacresol mannitol ijsazijnzuur natriumacetaattrihydraat water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid van pen in gebruik:\n30 dagen.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C) Niet in de vriezer bewaren.\nBij gebruik Bewaren beneden 25 ° C.\n11 De pen mag niet worden bewaard met de naald erop bevestigd.\nPlaats de dop terug op de pen om te beschermen tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nEen type-I glazen patroon met een (bromobutyl) rubber zuiger, rubber schijf en aluminium verzegeling.\nElke patroon is gemonteerd in een wegwerppen-injector (pen).\nElke voorgevulde pen bevat 60 doses van de steriel bewaarde oplossing (ca.\n1,2 ml).\nVerpakkingsgrootten van 1 en 3 pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nInjectienaalden zijn niet bijgesloten.\nDe volgende zijn voorbeelden van wegwerpnaalden die gebruikt kunnen worden voor de BYETTA pen:\n29, 30 of 31 gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en 12,7, 8 of 5 mm lengte.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies.\nDe patiënt moet instructie krijgen om na elke injectie de naald weg te gooien.\nAlles van het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik BYETTA dient door één enkel persoon gebruikt te worden.\nDe instructies voor gebruik van de pen, ingesloten bij de bijsluiter, dienen zorgvuldig gevolgd te worden.\nDe pen wordt bewaard zonder de naald.\nBYETTA dient niet gebruikt te worden indien er deeltjes zichtbaar zijn of indien de oplossing troebel en/of gekleurd is.\nBYETTA dat bevroren is geweest, mag niet gebruikt worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/362/001 â 2\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n20 november 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBYETTA, 10 microgram, oplossing voor injectie, voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke dosis bevat 10 microgram (µg) synthetische exenatide in 40 microliter (µl), (0,25 mg exenatide per ml).\nHulpstoffen:\nElke dosis bevat 88 µg metacresol.\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosis, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie, voorgevulde pen.\nHeldere, kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBYETTA is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische controle werd bereikt bij maximaal verdraagbare doseringen van deze orale behandelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nTer verbetering van de verdraagbaarheid dient behandeling met BYETTA te worden gestart met 5 μ g exenatide per dosis tweemaal daags gedurende ten minste één maand.\nDe dosis van exenatide kan voor verdere verbetering van de glykemische controle vervolgens worden verhoogd tot 10 μ g tweemaal daags.\nDoseringen hoger dan 10 μ g tweemaal daags worden niet aanbevolen.\nBYETTA is zowel beschikbaar als een 5 μ g of een 10 μ g exenatide per dosis voorgevulde pen.\nBYETTA kan worden toegediend op elk gewenst moment binnen de 60 minuten voorafgaand aan de ochtend- en avondmaaltijd (of de twee hoofdmaaltijden, met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer).\nBYETTA mag niet na een maaltijd worden toegediend.\nAls er een injectie is vergeten, dient de behandeling met de volgende geplande dosis te worden voortgezet.\nElke dosis moet subcutaan in de dij, buik of bovenarm worden geïnjecteerd.\nBYETTA wordt aanbevolen voor gebruik door patiënten met diabetes mellitus type 2 die al metformine en/of een sulfonylureumderivaat krijgen.\nWanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met metformine, kan de huidige dosis metformine worden voortgezet aangezien geen verhoogd risico van hypoglykemie wordt verwacht in vergelijking met metformine alleen.\nWanneer BYETTA wordt toegevoegd aan behandeling met een sulfonylureumderivaat, moet een verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico van hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4.).\n13 De dosering van BYETTA hoeft niet dagelijks aangepast te worden op basis van zelfcontrole van bloedglucosewaarden.\nEchter, het zelf meten van de bloedglucose kan nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.\nEr is beperkte ervaring met de combinatie van BYETTA met thiazolidinedionen (zie rubriek 5.1).\nSpecifieke patiëntgroepen Ouderen BYETTA dient voorzichtig gebruikt te worden.\nDe dosisverhoging van 5 μ g naar 10 μ g dient met conservatief beleid te gebeuren bij patiënten ouder dan 70 jaar.\nDe klinische ervaring met patiënten ouder dan 75 jaar is erg beperkt.\nPatiënten met nierinsufficiëntie Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA noodzakelijk voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 â 80 ml/min).\nBij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring:\n30 - 50 ml/min) moet de dosisverhoging van 5 µg naar 10 µg voorzichtig worden uitgevoerd (zie rubriek 5.2).\nBYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).\nPatiënten met leverfunctiestoornis Er is geen doseringsaanpassing van BYETTA nodig bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten De veiligheid en effectiviteit van exenatide is niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBYETTA mag niet worden gebruikt door patiënten met type 1 diabetes mellitus of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.\nBYETTA mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die insuline behandeling nodig hebben als gevolg van disfunctioneren van de bètacellen.\nIntraveneuze of intramusculaire injectie van BYETTA wordt niet aanbevolen.\nBij patiënten met terminale nierziekte die worden gedialyseerd, namen de frequentie en ernst van ongewenste gastro-intestinale effecten toe bij toediening van enkelvoudige doses BYETTA 5 μ g.\nBYETTA wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).\nDe klinische ervaring bij patiënten met matige nierinsufficiëntie is erg beperkt.\nEr zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van een veranderde nierfunctie geweest, waaronder een toegenomen serumkreatinine, nierinsufficiëntie, verslechterd chronisch nierfalen en acuut chronisch nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig was.\nSoms betrof dit patiënten die voorvallen ondervonden die invloed kunnen hebben op de hydratatie, waaronder misselijkheid, overgeven, en/of diarree en/of die geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat deze de nierfunctie/hydratatiestatus beïnvloeden.\nGelijktijdig gebruikte middelen waren angiotensine- omzettend enzymremmers, angiotensine-II antagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire\n14 geneesmiddelen en diuretica.\nOmkeerbaarheid van de veranderde nierfunctie is waargenomen bij ondersteunende behandeling en het staken van het gebruik van middelen die mogelijk de oorzaak waren, waaronder BYETTA.\nBYETTA is niet onderzocht bij patiënten met ernstige ziekte van het maagdarmstelsel, waaronder gastroparese.\nHet gebruik van BYETTA gaat vaak gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en diarree.\nDaarom wordt het gebruik van BYETTA niet aanbevolen bij patiënten met ernstige gastro-intestinale ziekte.\nEr zijn zeldzame, spontaan gemelde voorvallen van acute pancreatitis geweest.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke kenmerken van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige abdominale pijn.\nGenezing van pancreatitis is waargenomen bij ondersteunende behandeling.\nAls er een vermoeden van pancreatitis is, dient het gebruik van BYETTA en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen gestaakt te worden.\nHet gelijktijdige gebruik van BYETTA met insuline, derivaten van D-fenylalanine (meglitiniden) of alfaglucosidaseremmers is niet onderzocht en kan niet worden aanbevolen.\nDe ervaring bij patiënten met BMI ⤠25 is beperkt.\nDit geneesmiddel bevat metacresol, wat allergische reacties kan veroorzaken.\nHypoglykemie Bij gebruik van BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat was de incidentie van hypoglykemie hoger dan bij placebo in combinatie met een sulfonylureumderivaat.\nIn klinische studies hadden patiënten met lichte nierinsufficiëntie die een combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen, een verhoogd optreden van hypoglykemie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.\nOm het risico van hypoglykemie bij gebruik van een sulfonylureumderivaat te verlagen, dient verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat te worden overwogen.\nInteracties Het vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.\nBYETTA dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten die orale geneesmiddelen krijgen waarvoor snelle gastro-intestinale absorptie noodzakelijk is en geneesmiddelen met een smalle therapeutische ratio.\nSpecifieke aanbevelingen betreffende de inname van deze geneesmiddelen in relatie tot BYETTA worden gegeven in rubriek 4.5.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet vertragende effect van BYETTA op de maaglediging kan de mate en snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.\nPatiënten die geneesmiddelen krijgen met een smalle therapeutische ratio of geneesmiddelen die zorgvuldige klinische controle vereisen, moeten nauwlettend worden gevolgd.\nDeze geneesmiddelen dienen op een gestandaardiseerde manier te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.\nAls dergelijke geneesmiddelen met voedsel moeten worden ingenomen, moet patiënten worden geadviseerd deze, indien mogelijk, in te nemen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.\nVoor orale geneesmiddelen die voor de werkzaamheid hoofdzakelijk afhankelijk zijn van drempelconcentraties, zoals antibiotica, moeten patiënten worden geadviseerd deze geneesmiddelen ten minste 1 uur voor de BYETTA-injectie in te nemen.\nHet is niet aannemelijk dat BYETTA enig klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van metformine of sulfonylureumderivaten.\nDaarom is er geen beperking nodig van het tijdstip waarop deze geneesmiddelen dienen te worden ingenomen in relatie tot de BYETTA-injectie.\n15 Maagsapresistente recepturen die bestanddelen bevatten die gevoelig zijn voor degradatie in de maag, zoals proton pompremmers, dienen tenminste 1 uur vóór of meer dan 4 uur ná injectie met BYETTA ingenomen te worden.\nParacetamol Paracetamol werd gebruikt als een modelgeneesmiddel voor de beoordeling van het effect van exenatide op de maaglediging.\nWanneer 1000 mg paracetamol werd toegediend met 10 µg BYETTA (0 uur) en 1 uur, 2 uur en 4 uur na injectie van BYETTA, nam de AUC van paracetamol af met respectievelijk 21%, 23%, 24% en 14%, daalde de Cmax met respectievelijk 37%, 56%, 54% en 41%, en nam de tmax toe van 0,6 uur in de controleperiode tot respectievelijk 0,9 uur, 4,2 uur, 3,3 uur en 1,6 uur.\nAUC, Cmax en tmax van paracetamol veranderden niet significant wanneer paracetamol 1 uur vóór injectie van BYETTA werd toegediend.\nGebaseerd op deze onderzoeksresultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor paracetamol.\nHMG-CoA-reductaseremmers AUC en Cmax van lovastatine werden met respectievelijk ongeveer 40% en 28% verlaagd, en Tmax werd met ongeveer 4 uur vertraagd wanneer BYETTA (10 μ g tweemaal daags) gelijktijdig met een enkelvoudige dosis lovastatine (40 mg) werd toegediend in vergelijking met toediening van alleen lovastatine.\nIn de 30 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken ging gelijktijdig gebruik van BYETTA en HMG-CoA-reductaseremmers niet gepaard met consistente veranderingen in lipidenprofielen (zie rubriek 5.1).\nHoewel er geen vooraf vastgestelde aanpassing van de dosis nodig is, dient men bedacht te zijn op mogelijke veranderingen in LDL-C of totaal cholesterol.\nLipidenprofielen dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nDigoxine, lisinopril en warfarine Een vertraging in Tmax van ongeveer 2 uur werd waargenomen wanneer digoxine, lisinopril of warfarine 30 min. na exenatide werd toegediend.\nEr werden geen klinisch relevante effecten op Cmax of AUC waargenomen.\nEchter, sinds de marktintroductie, is verhoogd INR gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van warfarine en BYETTA.\nINR dient regelmatig gecontroleerd te worden bij aanvang en dosisverhoging van de BYETTA behandeling bij patiënten die warfarine en/of cumarinederivaten krijgen (zie rubriek 4.8).\nEthinyl estradiol en levonorgestrel De toediening van een combinatie van orale anticonceptiva (30 μ g ethinyl estradiol plus 150 μ g levonorgestrel) één uur voor BYETTA (10 μ g BID) gaf geen veranderingen in de AUC, Cmax of de Cmax van zowel ethinylestradiol als levonorgestrel.\nToediening van orale anticonceptiva 30 minuten na BYETTA had geen effect op de AUC, maar resulteerde in een vermindering van de Cmax van ethinylestradiol met 45% en de Cmax van levonorgestrel met 41% en een vertraging van de Tmax van 2 tot 4 uur door een vertraagde maaglediging.\nDe vermindering van de Cmax is van beperkte klinische relevantie en een dosisaanpassing van orale anticonceptiva is niet nodig.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van BYETTA bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nBYETTA dient niet door zwangere vrouwen te worden gebruikt en het gebruik van insuline wordt aanbevolen.\nIndien een patiënt zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, dient behandeling met BYETTA te worden gestaakt.\nHet is niet bekend of exenatide bij de mens overgaat in de moedermelk.\nBYETTA mag niet worden gebruikt als borstvoeding wordt gegeven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer BYETTA wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat moet patiënten worden geadviseerd voorzorgen te nemen om hypoglykemie\n16 tijdens het besturen van voertuigen/deelname aan het verkeer en het gebruik van machines te voorkomen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn tabel 1 staan de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens fase-3-onderzoeken.\nDe tabel vermeldt bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠5% en zich vaker voordeden bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.\nDe tabel vermeldt tevens bijwerkingen die optraden met een incidentie van ⥠1% en met een statistisch significant hogere en/of ⥠2 maal zo hoge incidentie bij met BYETTA behandelde patiënten dan bij patiënten behandeld met insuline of placebo.\nDe reacties zijn hieronder weergegeven als MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.\nPatiëntfrequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100, < 1/10).\nTabel 1:\nBijwerkingen gemeld in langlopende gecontroleerde fase-3-onderzoeken1\nTermen voor orgaansysteem/bijwerking\nFrequentie van optreden\nReacties\nVaak\nZeer vaak\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie (met metformine en een sulfonylureumderivaat) 2\nX\nHypoglykemie (met een sulfonylureumderivaat)\nX\nVerminderde eetlust Zenuwstelselaandoeningen\nX\nHoofdpijn 2 Duizeligheid Maagdarmstelselaandoeningen\nX X\nMisselijkheid Braken Diarree Dyspepsie Buikpijn Gastro-oesofageale refluxziekte Abdominale distensie Huid- en onderhuidaandoeningen\nX X X X\nX X X\nHyperhidrose 2 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nX\nSchrikachtigheid 2\nX\nAsthenie\nX\nN = 1788 met BYETTA behandelde intent-to-treat (ITT) - patiënten.\n1 Gegevens afkomstig van comparatorgecontroleerde fase-3-onderzoeken versus placebo, insuline glargine of 30% oplosbaar insuline aspart/70% insuline aspart protamine in kristallijne vorm (bifasisch insuline aspart) waarin de patiënten naast BYETTA of een comparator metformine, thiazolidinedionen of sulfonylureumderivaten kregen toegediend.\n2 In met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken waarin metformine en een sulfonylureumderivaat gelijktijdig werden toegediend, was voor patiënten behandeld met insuline en BYETTA de incidentie ten aanzien van deze bijwerkingen vergelijkbaar.\n17 Hypoglykemie In onderzoek met patiënten die behandeld werden met BYETTA en een sulfonylureumderivaat (met of zonder metformine), was het optreden van hypoglykemie toegenomen in vergelijking tot placebo (23,5% en 25,2% versus 12,6% en 3,3%) en bleek afhankelijk van de dosering van zowel BYETTA als het sulfonylureum.\nDe meeste episodes van hypoglykemie waren licht tot matig in intensiteit en alle verdwenen na orale toediening van carbohydraat.\nMisselijkheid De meest gemelde bijwerking was misselijkheid.\nVan de patiënten behandeld met 5 µg of 10 µg BYETTA maakte over het algemeen 40 - 50% melding van ten minste één episode van misselijkheid.\nDe meeste episoden van misselijkheid waren licht tot matig van aard en traden dosisafhankelijk op.\nBij voortzetting van de behandeling namen bij de meeste patiënten die in eerste instantie last hadden van misselijkheid, de frequentie en ernst hiervan af.\nDe incidentie van terugtrekking uit de langlopende gecontroleerde onderzoeken (16 weken of langer) in verband met bijwerkingen was 8% voor patiënten behandeld met BYETTA, 3% voor patiënten behandeld met placebo en 1% voor patiënten behandeld met insuline.\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten behandeld met BYETTA die leidden tot terugtrekking waren misselijkheid (4% van de patiënten) en braken (1%).\nVan de patiënten behandeld met placebo of insuline trok < 1% zich terug in verband met misselijkheid of braken.\nNa 82 weken werden gedurende de open-label-extensie-onderzoeken vergelijkbare typen bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten als bij de controletrials.\nReacties op de injectieplaats Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij ongeveer 5,1% van de proefpersonen die BYETTA kregen in langlopende (16 weken of langer) gecontroleerde onderzoeken.\nDeze reacties waren doorgaans licht van aard en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van BYETTA.\nImmunogeniciteit Overeenkomstig de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen op basis van eiwitten en peptiden kunnen patiënten na behandeling met BYETTA antilichamen tegen exenatide ontwikkelen.\nBij de meeste patiënten die antilichamen ontwikkelen, dalen de antilichaamtiters na verloop van tijd en blijven laag gedurende de 82 weken.\nOver het geheel genomen was het percentage antilichaampositieve patiënten in de verschillende klinische onderzoeken consistent.\nBij patiënten die antilichamen tegen exenatide ontwikkelden, kwamen de aantallen en typen bijwerkingen overeen met die van degenen zonder antilichamen tegen exenatide.\nIn de drie placebogecontroleerde onderzoeken had bij 30 weken (n = 963) 38% van de patiënten lage titers van antilichamen tegen exenatide.\nIn deze groep was de mate van glykemische controle (HbA1c) over het algemeen vergelijkbaar met die bij degenen zonder antilichaamtiters.\nNog eens 6% van de patiënten had hogere antilichaamtiters bij 30 weken.\nOngeveer de helft van deze 6% (3% van het totale aantal patiënten dat BYETTA in de gecontroleerde onderzoeken kreeg toegediend) had geen duidelijke glykemische respons op BYETTA; de rest had een glykemische respons die overeenkwam met die van patiënten zonder antilichamen.\nIn twee met insuline als comparator gecontroleerde onderzoeken (n = 475) werden vergelijkbare werkzaamheid en bijwerkingen waargenomen bij met BYETTA behandelde patiënten met en zonder antilichaamtiters.\nOnderzoek van antilichaampositieve monsters van één langlopend niet-gecontroleerd onderzoek liet geen significante kruisreactiviteit zien met soortgelijke endogene peptiden (glucagon of GLP-1).\nSpontane meldingen Sinds marktintroductie van BYETTA zijn de volgende additionele bijwerkingen gemeld:\nImmuunsysteemaandoeningen: anafylactische reactie, zeer zelden.\n18 Voedings- en stofwisselingsstoornissen: uitdroging, in het algemeen als gevolg van misselijkheid, braken, en/of diarree.\nZenuwstelselaandoeningen: stoornis in de smaakgewaarwording, slaperigheid.\nMaagdarmstelselaandoeningen: ructus, obstipatie, flatulentie, acute pancreatitis (zie rubriek 4.4).\nNier-en urinewegstoornissen: veranderde nierfunctie, waaronder acuut nierfalen, verslechterd chronisch nierfalen, nierinsufficiëntie, toegenomen serumkreatinine (zie rubriek 4.4).\nHuid- en onderhuidaandoeningen: vlekkerige of pukkelvormige huiduitslag, jeuk, urticaria, angioneurotisch-oedeem,\nOnderzoeken: international normalised ratio (INR) verhoogd met gelijktijdig gebruik van warfarine, in sommige rapportages geassocieerd met bloedingen (zie rubriek 4.5).\n4.9 Overdosering\nKlachten en verschijnselen van een overdosis kunnen onder meer zijn ernstige misselijkheid, ernstig braken en snel dalende bloedglucoseconcentraties.\nIn geval van een overdosis moet de aangewezen ondersteunende behandeling (mogelijk parenteraal) worden gestart afhankelijk van de klinische klachten en verschijnselen van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code:\nA10BX04.\nWerkingsmechanisme Exenatide is een incretinemimeticum dat een aantal antihyperglykemische werkingen vertoont van glucagonachtig peptide-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1).\nDe aminozuurvolgorde van exenatide overlapt gedeeltelijk die van humaan GLP-1.\nHet is aangetoond dat exenatide in vitro bindt aan de bekende humane GLP-1-receptor en deze activeert; het werkingsmechanisme ervan wordt gemedieerd door cyclisch AMP en/of andere intracellulaire signaleringsroutes.\nExenatide verhoogt de secretie van insuline door pancreatische bètacellen op een glucose-afhankelijke basis.\nAls bloedglucoseconcentraties dalen, neemt de insulineafgifte af.\nWanneer exenatide werd gebruikt in combinatie met metformine alleen, werd geen toename in het optreden van hypoglykemie gezien in vergelijking tot placebo in combinatie met metformine.\nDit zou veroorzaakt kunnen worden door het glucose-afhankelijke insulinotropisch mechanisme (zie rubriek 4.4).\nExenatide onderdrukt de glucagonafgifte, waarvan bekend is dat deze veel te hoog is bij type 2 diabetes.\nLagere glucagonconcentraties leiden tot verminderde hepatische glucoseafgifte.\nEchter exenatide vermindert niet de normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie.\nExenatide vertraagt de maaglediging waardoor de snelheid van opname van de maaltijdafkomstige glucose in het bloed afneemt..\nFarmacodynamische effecten BYETTA verbetert de glykemische controle door middel van de onmiddellijke en langdurige effecten van verlaging van zowel de postprandiale als nuchtere glucoseconcentraties bij patiënten met type 2 diabetes.\n19 Klinische werkzaamheid De klinische onderzoeken bestonden uit 3945 proefpersonen (2997 behandeld met exenatide), 56% mannen en 44% vrouwen, 319 proefpersonen (230 behandeld met exenatide) waren ⥠70 jaar oud en 34 proefpersonen (27 behandeld met exenatide) waren ⥠75 jaar oud.\nBYETTA verlaagde het HbA1c en lichaamsgewicht bij patiënten die gedurende 30 weken werden behandeld in drie placebogecontroleerde onderzoeken, ongeacht of BYETTA werd toegevoegd aan metformine, een sulfonylureumderivaat of een combinatie van beide.\nDeze verlagingen van HbA1c werden doorgaans waargenomen op 12 weken na aanvang van de behandeling.\nZie tabel 2.\nIn de groep van patiënten met 10 µg tweemaal daags die beide placebogecontroleerde onderzoeken en de niet- gecontroleerde extensie voltooiden (n = 137) hield de daling van HbA1c aan en bleef het gewichtsverlies doorgaan gedurende ten minste 82 weken.\nTabel 2:\nDe gecombineerde resultaten van de 30 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken (intent-to-treat patiënten)\nPlacebo\nBYETTA 5µg tweemaal daags\nBYETTA 10µg tweemaal daags\nN Uitgangswaarde HbA1c (%) HbA1c (%) verandering t.o.v. uitgangswaarde\n483 8,48 0,08\n480 8,42 -0,59\n483 8,45 -0,89\nDeel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7%\n7,9\n25,3\n33,6\nDeel van de patiënten (%) die een HbA1c bereikten lager dan 7% (patiënten die onderzoek voltooiden)\n10,0\n29,6\n38,5\nUitgangswaarde gewicht (kg) Verandering van gewicht t.o.v. uitgangswaarde (kg)\n99,26 -0,65\n97,10 -1,41\n98,11 -1,91\nIn een 16 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek, werd BYETTA (n=121) of placebo (n=112) toegevoegd aan de bestaande thiazolidinedionbehandeling, met of zonder metformine.\nBYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) bereikte een statistisch significante afname t.o.v. uitgangswaarde HbA1c in vergelijking met placebo (-0,8% versus +0,1%) evenals een significante afname van het lichaamsgewicht (-1,5 versus -0,2 kg).\nWanneer BYETTA werd gebruikt in combinatie met een thiazolidinedion was de frequentie van optreden van hypoglykemie vergelijkbaar met dat van placebo in combinatie met een thiazolidinedion.\nDe ervaring bij patiënten > 65 jaar en bij patiënten met nierfunctiestoornis is beperkt.\nIn insuline-comparator onderzoeken, verbeterde BYETTA (5 µg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 10 µg tweemaal daags) in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat significant (statistisch en klinisch) de glykemische controle zoals gemeten d.m.v.\nHbA1c daling.\nDit behandelingseffect was vergelijkbaar met dat van insuline glargine in een 26 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,9 IE/dag met een spreiding van 4-95 IE/dag aan het einde van het onderzoek) en bifasisch insuline aspart in een 52 weken durend onderzoek (gemiddelde insulinedosis 24,4 IE/dag met een spreiding van 3-78 IE/dag, aan het einde van het onderzoek).\nBYETTA verlaagde het HbA1c van 8,21 (n=228) en 8,6% (n=222) met 1,13 en 1,01% terwijl insuline glargine dit verlaagde van 8,24 (n=227) met 1,10% en bifasisch insuline aspart van 8,67 (n=224) met 0,86%.\nGewichtsverlies vanaf het oorspronkelijke lichaamsgewicht van 2,3 kg (2,6%) werd bereikt met BYETTA in de 26 weken durende studie en een verlies van 2,5 kg (2,7%) in de 52 weken durende studie terwijl behandeling met insuline werd geassocieerd met gewichtstoename.\nVerschillen in de behandeling (BYETTA minus comparator) waren -4,1 kg in de 26 weken durende studie en - 5,4 kg in de 52 weken durende studie.\nIn insuline comparator onderzoeken lieten 7-punts zelfbepaalde\n20 bloedglucoseprofielen (vóór en na de maaltijden en om 3 uur â s nachts) significant afgenomen glucosewaarden zien vergeleken bij insuline in de postprandiale perioden na BYETTA-injectie.\nDe bloedglucosewaarden voor de maaltijd waren over het algemeen lager bij patiënten die insuline namen in vergelijking tot BYETTA.\nGemiddelde dagelijkse bloedglucosewaarden waren vergelijkbaar voor BYETTA en insuline.\nIn deze studies was het optreden van hypoglykemie vergelijkbaar voor BYETTA en insulinebehandeling.\nBYETTA heeft geen nadelige effecten op lipidenparameters laten zien.\nEen trend van een afname van de triglyceriden is waargenomen bij gewichtsverlies.\nKlinische onderzoeken met BYETTA duidden op een verbeterde bètacelfunctie aan de hand van maten als de beoordeling met het homeostasemodel van de bètacelfunctie (homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) en de pro-insuline/insulineratio.\nEen farmacodynamisch onderzoek bij patiënten met type 2 diabetes (n=13) liet een herstel zien van eerste fase insuline secretie en verbeterde tweede fase insuline secretie als respons op een intraveneuze bolus van glucose.\nEen afname in het lichaamsgewicht werd geconstateerd bij patiënten behandeld met BYETTA onafhankelijk van het optreden van misselijkheid hoewel de afname groter was in de groep met misselijkheid (gemiddelde afname 2,4 kg versus 1,7 kg) in de lange termijn gecontroleerde onderzoeken t/m 52 weken.\nToediening van exenatide heeft aangetoond de voedselinname te verlagen als gevolg van verminderde eetlust en verhoogde verzadiging.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Na subcutane toediening aan patiënten met type 2 diabetes bereikt exenatide mediane piekplasmaconcentraties in 2 uur.\nDe gemiddelde piekconcentratie van exenatide (Cmax) bedroeg 211 pg/ml en de algehele gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC0-oneindig) bedroeg 1036 pg ⢠h/ml na subcutane toediening van een 10 μ g dosis exenatide.\nBlootstelling aan exenatide nam proportioneel toe binnen het therapeutische dosisbereik van 5 μ g tot 10 μ g.\nEen vergelijkbare blootstelling wordt bereikt met subcutane toediening van exenatide in de buik, dij of arm.\nVerdeling Het gemiddelde verdelingsvolume van exenatide na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis exenatide bedraagt 28 l.\nAfbraak en eliminatie Uit niet-klinische onderzoeken is gebleken dat exenatide hoofdzakelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daaropvolgende proteolytische afbraak.\nIn klinische onderzoeken bedroeg de gemiddelde klaring van exenatide 9 l/uur en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt 2,4 uur.\nDeze farmacokinetische kenmerken van exenatide zijn onafhankelijk van de dosis.\nSpeciale populaties Patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) was de klaring van exenatide licht verminderd in vergelijking met de klaring bij personen met normale nierfunctie (afname met 13% bij lichte en met 36% bij matige nierinsufficiëntie).\nDe klaring was significant verminderd met 84% bij patiënten met terminale nierziekte die werden gedialyseerd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met leverinsufficiëntie Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.\nExenatide wordt voornamelijk geklaard door de nier; daarom heeft leverfunctiestoornis waarschijnlijk geen invloed op de exenatideconcentraties in het bloed.\n21 Geslacht en ras Geslacht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van exenatide.\nOuderen Gegevens bij ouderen zijn beperkt, maar duiden niet op opvallende veranderingen in blootstelling aan exenatide bij een hogere leeftijd tot ongeveer 75 jaar.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens voor patiënten > 75 jaar.\nKinderen en adolescenten In een farmacokinetische studie met enkelvoudige dosering bij 13 patiënten met type 2 diabetes tussen de 12 en 16 jaar, resulteerde de toediening van exenatide (10 μ g) in een iets lagere gemiddelde AUC (16% lager) en Cmax (25% lager) vergeleken met die zijn waargenomen bij volwassen patiënten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.\nBij vrouwtjesratten die 2 jaar exenatide kregen, werd een verhoogde incidentie van goedaardige C - celadenomaâ s in de schildklier waargenomen bij de hoogste dosis, 250 µg/kg/dag, een dosis die een plasmablootstelling aan exenatide opleverde die 130 maal de klinische blootstelling bij de mens is.\nDeze incidentie was niet statistisch significant bij aanpassing voor overleving.\nEr was geen tumorigene respons bij mannetjesratten of bij muizen van beide geslachten.\nOnderzoeken bij dieren duidden niet op directe schadelijke effecten ten aanzien van vruchtbaarheid of zwangerschap.\nHoge doses exenatide in de periode halverwege de zwangerschapsduur hadden effect op het skelet en verminderden de foetusgroei bij muizen en bij konijnen.\nNeonatale groei bleef achter bij muizen die aan hoge doses waren blootgesteld aan het eind van de zwangerschapsduur en tijdens de lactatieperiode.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nmetacresol mannitol ijsazijnzuur natriumacetaattrihydraat water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid van pen in gebruik:\n30 dagen.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C) Niet in de vriezer bewaren.\n22 Bij gebruik Bewaren beneden 25 ° C.\nDe pen mag niet worden bewaard met de naald erop bevestigd.\nPlaats de dop terug op de pen om te beschermen tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nEen type-I glazen patroon met een (bromobutyl) rubber zuiger, rubber schijf en aluminium verzegeling.\nElke patroon is gemonteerd in een wegwerppen-injector (pen).\nElke voorgevulde pen bevat 60 doses van de steriel bewaarde oplossing (ca.\n2,4 ml).\nVerpakkingsgrootten van 1 en 3 pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nInjectienaalden zijn niet bijgesloten.\nDe volgende zijn voorbeelden van wegwerpnaalden die gebruikt kunnen worden voor de BYETTA pen:\n29, 30 of 31 gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en 12,7, 8 of 5 mm lengte.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies.\nDe patiënt moet instructie krijgen om na elke injectie de naald weg te gooien.\nAlles van het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik BYETTA dient door één enkel persoon gebruikt te worden.\nDe instructies voor gebruik van de pen, ingesloten bij de bijsluiter, dienen zorgvuldig gevolgd te worden.\nDe pen wordt bewaard zonder de naald.\nBYETTA dient niet gebruikt te worden indien er deeltjes zichtbaar zijn of indien de oplossing troebel en/of gekleurd is.\nBYETTA dat bevroren is geweest, mag niet gebruikt worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/362/003 â 4\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n20 november 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n23 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n24 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nLilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.\nKG Teichweg 3 35396 Giessen Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning dient ervoor in te staan dat het Farmacovigilantiesysteem op orde is en functioneert voordat het product op de markt komt en zolang als het product op de markt in gebruik is.\n25 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n26 A.\nETIKETTERING\n27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n{DOOS VAN ÃÃN} {DOOS VAN DRIE}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen Exenatide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke dosis bevat 5 microgram exenatide.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nMannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat, water voor injecties.\nBevat metacresol.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, voorgevulde pen.\n1 pen (60 doses) 3 pennen (3x 60 doses)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter en de gebruikershandleiding van de pen lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nAls de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik, neem dan contact op met uw apotheker.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ) Gooi de pen weg 30 dagen na eerste gebruik.\n28 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren.\nEenmaal in gebruik:\nTot en met 30 dagen te bewaren beneden 25 ° C.\nNiet bewaren met een daarop bevestigde naald.\nPlaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/362/001 EU/1/06/362/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot (Nr.)\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nByetta 5\n29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n{ETIKET VOORGEVULDE PEN}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBYETTA 5 µg injectie Exenatide Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ)\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot (Nr.).\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n60 doses (1,2 ml)\n6.\nOVERIGE\n30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n{DOOS VAN ÃÃN} {DOOS VAN DRIE}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nBYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen Exenatide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke dosis bevat 10 microgram exenatide.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nMannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat, water voor injecties.\nBevat metacresol.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, voorgevulde pen 1 pen (60 doses) 3 pennen (3 x 60 doses)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter en gebruikershandleiding van de pen lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nAls de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik, neem dan contact op met uw apotheker.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ) Gooi de pen weg 30 dagen na eerste gebruik.\n31 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren.\nEenmaal in gebruik:\nTot en met 30 dagen te bewaren beneden 25 ° C.\nNiet bewaren met een op de pen bevestigde naald.\nPlaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/362/003 EU/1/06/362/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot (Nr.)\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nByetta 10\n32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n{ETIKET VOORGEVULDE PEN}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nBYETTA 10 µg injectie Exenatide Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP (MM/JJJJ)\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot (Nr).\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n60 doses (2,4 ml)\n6.\nOVERIGE\n33 B.\nBIJSLUITER\n34 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nBYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in\ndeze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is BYETTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u BYETTA gebruikt 3.\nHoe wordt BYETTA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u BYETTA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS BYETTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nBYETTA is een te injecteren geneesmiddel dat wordt gebruikt ter verbetering van de bloedsuikerregulering bij volwassenen met type 2 (niet-insulineafhankelijke) diabetes mellitus.\nBYETTA wordt gebruikt met andere antidiabetische geneesmiddelen, zoals metformine en/of sulfonylureumderivaten.\nUw arts schrijft u nu BYETTA voor als een aanvullend geneesmiddel om uw bloedsuiker beter te kunnen reguleren.\nBlijf uw dieet en bewegingsprogramma voortzetten.\nU heeft diabetes doordat uw lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de hoeveelheid suiker in uw bloed te reguleren of doordat uw lichaam niet in staat is om de insuline goed te gebruiken.\nBYETTA helpt uw lichaam om de productie van insuline te verhogen wanneer uw bloedsuiker hoog is.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U BYETTA GEBRUIKT\nGebruik BYETTA niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor exenatide of voor één van de andere bestanddelen van\nBYETTA, vermeld aan het eind van deze bijsluiter.\nWees extra voorzichtig met BYETTA:\n- Wanneer u BYETTA in combinatie met een sulfonylureumderivaat gebruikt, aangezien dan een\nlage bloedsuiker (hypoglykemie) kan optreden.\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt of een van uw andere geneesmiddelen een sulfonylureumderivaat bevat.\n- BYETTA moet onder de huid worden geïnjecteerd en niet in een ader of in de spier.\n35\n- Als u ernstige problemen heeft met de lediging van uw maag (waaronder gastroparese) of de\nvertering van voedsel.\nHet gebruik van BYETTA wordt niet aanbevolen als u ernstige problemen heeft met de maag (waaronder gastroparese) of de vertering van voedsel.\nBYETTA vertraagt de lediging van de maag zodat voedsel uw maag langzamer passeert.\n- Het gebruik van BYETTA met insulines wordt niet aanbevolen.\n- Er is weinig ervaring met BYETTA bij patiënten met nierproblemen.\nHet gebruik van BYETTA\nwordt niet aanbevolen indien u een ernstige nierziekte heeft of dialyse ondergaat.\n- Er is geen ervaring met BYETTA bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nDaarom wordt\nBYETTA niet aanbevolen in deze leeftijdsgroep.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nBYETTA vertraagt de maaglediging en kan invloed hebben op geneesmiddelen die de maag snel moeten passeren.\nVraag uw arts of het tijdstip waarop u eventuele tabletten inneemt (bijvoorbeeld antibiotica), moet worden veranderd.\nTabletten die u met voedsel moet innemen, kunnen mogelijk het best worden ingenomen met een maaltijd waarbij BYETTA niet wordt toegediend.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van BYETTA met voedsel en drank:\nGebruik BYETTA op elk gewenst moment in de 60 minuten (1 uur) vóór uw maaltijd.\n(Zie 'Hoe wordt BYETTA gebruikt').\nGebruik BYETTA niet na de maaltijd.\nZwangerschap en borstvoeding:\nHet is niet bekend of BYETTA schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind.\nVertel het uw arts indien u zwanger bent, denkt zwanger te zijn, of zwanger wenst te worden aangezien BYETTA niet gebruikt dient te worden tijdens de zwangerschap.\nHet is niet bekend of BYETTA overgaat in de moedermelk.\nBYETTA dient niet gebruikt te worden indien u borstvoeding geeft.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nAls u BYETTA gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan er een lage bloedsuiker (hypoglykemie) optreden.\nHypoglykemie kan uw concentratievermogen verminderen.\nHoud rekening met dit mogelijke probleem in alle situaties waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bijv. bij het autorijden of het bedienen van machines).\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van BYETTA:\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per dosering, d.w.z. in essentie â natrium-vrijâ.\nDit geneesmiddel bevat metacresol wat allergische reacties kan veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT BYETTA GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van BYETTA nauwgezet het advies van uw arts of diabetesverpleegkundige.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n36 Er zijn twee varianten van BYETTA verkrijgbaar:\nBYETTA 5 microgram (µg) en BYETTA 10 microgram (µg).\nHet is mogelijk dat uw arts BYETTA 5 µg tweemaal daags voorschrijft om de behandeling te starten.\nNadat u 30 dagen BYETTA 5 µg tweemaal daags heeft gebruikt, kan uw arts uw dosis verhogen tot BYETTA 10 µg tweemaal daags.\nMet één injectie met uw voorgevulde pen dient u uw dosis toe.\nVerander uw dosis niet tenzij uw arts dat heeft gezegd.\nBYETTA moet worden geïnjecteerd op een willekeurig tijdstip in de 60 minuten (1 uur) vóór uw ochtend- en avondmaaltijd, of vóór uw twee hoofdmaaltijden van de dag met daartussen een interval van ongeveer 6 uur of langer.\nGebruik BYETTA niet na uw maaltijd.\nBYETTA wordt onder de huid (subcutane injectie) van uw bovenbeen (dij), buik (abdomen) of bovenarm geïnjecteerd.\nU hoeft uw suikerspiegels niet dagelijks te controleren om de dosering van BYETTA te bepalen.\nEchter, indien u ook een sulfonylureumderivaat gebruikt, kan uw arts u vragen om uw bloedsuikerspiegels te controleren om de dosering van het sulfonylureumderivaat aan te passen.\nZie de meegeleverde gebruikershandleiding voor de pen voor instructies voor gebruik van de BYETTA-pen.\nUw arts of verpleegkundige moet u leren hoe u BYETTA moet injecteren vóór u het voor de eerste keer gebruikt.\nInjectienaalden zijn niet bijgesloten.\nHier volgen voorbeelden van naalden voor eenmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt: ⢠29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25 â 0,33 mm) en ⢠12,7, 8 of 5 mm lengte.\nVraag uw arts of verpleegkundige welke naalddikte en -lengte voor u het best is.\nGebruik voor elke injectie een nieuwe naald en gooi deze na elk gebruik weg.\nDit geneesmiddel is voor u persoonlijk; deel een BYETTA-pen nooit met anderen.\nWat u moet doen als u meer BYETTA heeft gebruikt dan u zou mogen:\nAls u te veel BYETTA gebruikt, kan het zijn dat u onmiddellijk medische behandeling nodig heeft.\nTe veel BYETTA kan misselijkheid, braken, duizeligheid of verschijnselen van een lage bloedsuiker veroorzaken.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten BYETTA te gebruiken:\nAls u een dosis BYETTA mist, sla deze dosis dan over en dien uw volgende dosis toe op het eerstvolgende voorgeschreven tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis of verhoog de hoeveelheid van uw volgende dosis niet om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met gebruik van BYETTA:\nAls u het gevoel heeft dat u beter met BYETTA kunt stoppen, raadpleeg dan uw arts.\nAls u stopt met het gebruik van BYETTA kan dit invloed hebben op uw bloedsuikerspiegels.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan BYETTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n37 Zeer vaak, meer dan één op de tien patiënten had er last van: misselijkheid, (misselijkheid komt het meest voor bij het eerste gebruik van BYETTA, maar bij de meeste patiënten verdwijnt dit na enige tijd), braken of diarree.\nWanneer BYETTA wordt gebruikt met een geneesmiddel dat een sulfonylureumderivaat bevat, kunnen episodes van lage bloedsuiker (hypoglykemie) zeer vaak optreden (over het algemeen licht tot matig).\nHet kan nodig zijn de dosis van uw sulfonylureumbevattende geneesmiddel te verlagen zolang u BYETTA gebruikt.\nDe klachten en verschijnselen van een lage bloedsuikerspiegel kunnen onder meer zijn: hoofdpijn, slaperigheid, zwakte, duizeligheid, verwardheid, prikkelbaarheid, honger, snelle hartslag, transpireren en schrikachtigheid.\nUw arts moet u vertellen wat u moet doen bij een lage bloedsuikerspiegel.\nVaak, minder dan 1 op de 10 maar meer dan 1 op de 100 patiënten had er last van: duizeligheid, hoofdpijn, verminderde eetlust, schrikachtigheid, pijn in de maagstreek, opzwellen, maag- en darmproblemen, verhoogde transpiratie, verlies van energie en kracht, of zuurbranden, reacties op de injectieplaats (roodheid).\nDaarnaast zijn enkele andere bijwerkingen gemeld: angio oedeem, overgevoeligheid (huiduitslag, jeuk en snel opzwellen van de weefsels van hals, gezicht, mond of keel), afname in nierfunctie, uitdroging, soms met een afname van de nierfunctie, vreemde smaak in de mond, slaperigheid, obstipatie, oprispingen, flatulentie.\nVeranderingen in INR (meting van bloedverdunning) zijn gemeten wanneer gelijktijdig toegediend met warfarine.\nGevallen van pancreatitis zijn gemeld (symptomen van o.a. aanhoudende, ernstige pijn in de buikstreek).\nZeer zelden zijn enkele ernstige allergische reacties (anafylaxie) gemeld.\nU dient onmiddellijk uw arts in te lichten als u een van de volgende symptomen ervaart: ⢠Opgezwollen gezicht, tong of keel ⢠Problemen met slikken ⢠Galbulten en problemen met ademen\nBYETTA kan uw eetlust, de hoeveelheid voedsel die u eet en uw gewicht verminderen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U BYETTA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik BYETTA niet meer na de vervaldatum die op het etiket en de doos vermeld staat.\nBewaren in de koelkast (2 ° C -8 ° C).\nZodra de BYETTA-pen in gebruik is genomen, moet deze bewaard worden beneden 25 ° C.\nPlaats de dop weer terug op de pen om te beschermen tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\nGooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest.\nGebruik een BYETTA-pen niet langer dan 30 dagen.\nGooi een gebruikte BYETTA-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog wat geneesmiddel in de pen zit.\nGebruik BYETTA niet als u vaste deeltjes in de oplossing bemerkt, of als deze troebel of gekleurd is.\nBewaar de BYETTA-pen niet met een daarop bevestigde naald.\nAls de naald erop blijft zitten, kan er geneesmiddel uit de pen lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.\n38 Medicijnen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen helpen het milieu te beschermen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat BYETTA\n- Het werkzame bestanddeel is exenatide.\n- Twee voorgevulde pennen zijn beschikbaar: één met dosisafgifte van 5 microgram (μ g) en één met\n10 microgram (μ g).\n- Elke dosis van BYETTA 5 microgram oplossing voor injectie bevat 5 microgram exenatide in\n20 microliter.\n- Elke dosis van BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie bevat 10 microgram exenatide in\n40 microliter.\n- Elke milliliter (ml) van de oplossing voor injectie bevat 0,25 milligram (mg) exenatide.\n- De andere bestanddelen zijn metacresol (44 microgram/dosis in BYETTA 5 microgram oplossing\nvoor injectie en 88 microgram/dosis in BYETTA 10 microgram oplossing voor injectie), mannitol, ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat en water voor injectie.\nHoe ziet BYETTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nBYETTA is een heldere en kleurloze vloeistof (oplossing voor injectie) in een glazen patroon in een pen.\nWanneer de pen leeg is, kunt u hem niet meer gebruiken.\nElke pen bevat 60 doses voor twee injecties per dag gedurende 30 dagen.\nDe pen is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten van 1 of 3 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\nFabrikant:\nLilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.\nKG, Teichweg 3, D- 35396 Giessen, Duitsland.\n39 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél. / Tel.: +32-(0) 2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél. / Tel.: +32-(0) 2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .ΠΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34 91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 4126600\nFrance Lilly France S.A.\nTél.: +33-(0)1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Co.\n(Ireland) Limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly, farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39-055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00\nLatvija\nUnited Kingdom\n40 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67364000\nEli Lilly and Company Limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in XXX.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /\n41 GEBRUIKERSHANDLEIDING PEN\nRubriek 1 WAT U DIENT TE WETEN OVER UW BYETTA PEN\nLees deze rubriek volledig voordat u begint.\nGa daarna naar Rubriek 2 â Starten met gebruik\nBYETTA 5 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)\nLees deze instructies aandachtig VOORDAT u uw BYETTA pen gebruikt.\nLees ook de BYETTA bijsluiter, deze is bijgevoegd in de BYETTA penverpakking.\nU dient uw pen op de juiste manier te gebruiken om zoveel mogelijk profijt uit BYETTA te halen.\nHet niet volledig opvolgen van deze instructies kan leiden tot bijvoorbeeld een verkeerde dosis, een gebroken pen of een infectie.\nDeze instructies vervangen niet het gesprek met uw zorgverlener over uw medische conditie of uw behandeling.\nIndien u problemen heeft met het gebruik van uw BYETTA pen, neem dan contact op met uw zorgverlener.\nBELANGRIJKE INFORMATIE OVER UW BYETTA PEN\n⢠BYETTA wordt twee maal per dag geïnjecteerd, de pen bevat voldoende geneesmiddel voor 30 dagen.\nU hoeft geen dosis af te meten, de pen meet elke dosis voor u af. ⢠DIT GENEESMIDDEL NIET OVERHEVELEN VAN DE PEN NAAR EEN INJECTIESPUIT. ⢠Als een onderdeel van uw pen kapot of beschadigd lijkt te zijn, gebruik de pen dan niet. ⢠Gebruik van deze pen door blinde of slechtziende personen wordt niet aanbevolen.\nHulp van iemand die geoefend is in het juiste gebruik van de pen is noodzakelijk. ⢠Gezondheidszorgmedewerkers of andere zorgverleners dienen de lokale voorschriften of de voorschriften van de instelling op te volgen ten aanzien van de omgang met naalden. ⢠Volg de instructies voor een hygiënische injectietechniek zoals aanbevolen door uw zorgverlener. ⢠Volg rubriek 2 alleen om een nieuwe pen vóór het eerste gebruik klaar te maken. ⢠Rubriek 3 van deze handleiding dient gevolgd te worden voor elke injectie.\nOVER INJECTIENAALDEN\nWelke soorten naalden kunnen gebruikt worden met mijn BYETTA pen? ⢠Injectienaalden zijn niet inbegrepen.\nHier volgen voorbeelden van naalden voor éénmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt:\n- 29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25-0,33 mm) en\n- 12,7 - 8 -, of 5 mm lengte.\nVraag uw zorgverlener welke naalddikte en -lengte voor u het best is.\nDien ik voor elke injectie een nieuwe naald te gebruiken? ⢠Ja.\nGebruik geen gebruikte naalden.\n42 ⢠Verwijder de naald direct na elke injectie.\nDit helpt weglekken van BYETTA en vorming van luchtbellen voorkomen, vermindert verstopping van de naald en minimaliseert het risico op infectie. ⢠Druk nooit op de injectieknop, tenzij er een naald op de pen is bevestigd.\nHoe gooi ik mijn naalden weg? ⢠Gooi gebruikte naalden weg in een prikbestendige container of volgens de aanwijzingen van uw zorgverlener. ⢠Gooi de pen niet weg met een daarop bevestigde naald.\nDeel uw pen of naalden niet met anderen.\nBEWAREN VAN UW BYETTA PEN\nHoe moet ik mijn BYETTA pen bewaren? ⢠Bewaren in de koelkast (2 ° C tot 8 ° C). ⢠Niet in de vriezer bewaren.\nGooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest. ⢠Eenmaal in gebruik, moet uw BYETTA-pen bewaard worden beneden 25 ° C. ⢠Plaats de pendop terug op de pen om deze te beschermen tegen licht. ⢠Bewaar de BYETTA-pen niet met de naald er nog op.\nAls de naald erop blijft zitten, kan het geneesmiddel uit de BYETTA-pen lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.\nHoud uw pen en naalden buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nHoe lang kan ik een BYETTA pen gebruiken? ⢠Gebruik een BYETTA-pen slechts 30 dagen na het klaarmaken van een nieuwe pen voor het eerste gebruik.\nDoe een gebruikte Byetta-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog geneesmiddel achterblijft in de pen. ⢠Noteer de datum waarop u de pen voor het eerst gebruikt en de datum 30 dagen later in de ruimte hieronder:\nDatum van eerste gebruik:\nDatum waarop pen dient te worden weggegooid:\n⢠Gebruik BYETTA niet na de vervaldatum die op het etiket en doos vermeld staat.\nHoe moet ik mijn BYETTA pen schoonmaken? ⢠Veeg de buitenkant van de pen indien nodig met een schone vochtige doek af. ⢠Tijdens normaal gebruik kunnen er witte deeltjes verschijnen op de buitenste punt van de patroon.\nU mag deze met een wattenstokje met alcohol of een alcoholdoekje verwijderen.\nZie ook de bijgevoegde BYETTA bijsluiter.\nVoor meer informatie, neem contact op met uw zorgverlener.\nRubriek 2 STARTEN MET GEBRUIK\nLees en volg de instructies in deze rubriek alleen nadat u rubriek 1 -Wat u dient te weten over uw BYETTA pen - heeft gelezen.\nMaak uw pen klaar vlak voordat u hem voor de eerste keer gaat gebruiken.\nVolg het â klaarmaken van nieuwe pen â slechts éénmaal.\nVoor standaard gebruik, het â klaarmaken van nieuwe pen â niet herhalen.\nIndien u dat wel herhaalt, zal uw BYETTA op zijn vóór de 30 dagen gebruikstermijn.\nBYETTA PEN ONDERDELEN\n43 Blauwe Pen Dop NAALD ONDERDELEN (Naalden niet inbegrepen)\nPatroon\nBYETTA Etiket Vloeistof DOSEERVENSTER\nDoseer Doseer Venster Knop SYMBOLEN\nInjectie Knop\ngereed om doseerknop uit te trekken gereed om op de juiste dosis in te stellen klaar voor het injecteren van 5 µg Buitenste\nBinnenste\nNaald\nPapieren\ndoseerknop\ningedrukt en\nNaald Naald\nBeschermlaagje\ngereed om opnieuw in te\nBeschermer Beschermer\nstellen\nKLAARMAKEN VAN NIEUWE PEN â DOE DIT SLECHTS ÃÃNMAAL\nSTAP A Controleer de Pen\n⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw BYETTA-pen van 5 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.\nControleer BYETTA in de patroon.\nDe vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.\nGebruik de pen niet als dit niet het geval is.\nLet op:\nEen kleine luchtbel in de patroon is normaal.\nSTAP B Bevestig de Naald\n⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.\n44 ⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.\nGooi deze niet weg.\nDe buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.\n⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.\nEen kleine druppel vloeistof kan verschijnen.\nDit is normaal.\nSTAP C Dosis instellen\nâ¢\nControleer of\nin het doseervenster zichtbaar is.\nIs dit niet het geval, draai dan de\ndoseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.\nin het doseervenster\nâ¢\nTrek de doseerknop uit tot het niet verder kan en\nin het doseervenster zichtbaar is.\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nZorg ervoor dat de 5 met de streep eronder zichtbaar is in centrum van het doseervenster.\nin het het\nOpmerking:\nIndien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.\n, zie Vaak Gestelde\nSTAP D Klaarmaken van de Pen\n⢠Richt de naald omhoog en weg bij u vandaan.\n45 seconden\nDUW & HOUD VAST ⢠Gebruik uw duim om de injectieknop stevig in te drukken tot het niet verder kan.\nHoud de injectieknop ingedrukt en tel langzaam tot 5. ⢠Indien u geen stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald ziet komen, herhaal dan Stappen C & D.\nâ¢\nHet klaarmaken van de pen is gereed wanneer\nzichtbaar is in het centrum van het\ndoseervenster EN wanneer u een stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald heeft zien komen.\nOpmerking:\nIndien u na 4 pogingen nog geen vloeistof heeft gezien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 3, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nSTAP E Voltooi Klaarmaken Nieuwe Pen\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nin het\n⢠Het Klaarmaken van de Nieuwe Pen is nu gereed.\nHerhaal rubriek 2 niet voor elk standaard gebruik.\nAls u dit wel voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen. ⢠U bent nu klaar voor uw eerste dosis BYETTA. ⢠Ga naar Rubriek 3, Stap 3, voor instructies hoe u uw eerste standaard dosis dient te injecteren.\nOpmerking:\nIndien u niet de doseerknop kan draaien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 8, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nRubriek 3 STANDAARD GEBRUIK\nNu dat u uw nieuwe pen klaar gemaakt heeft, volg Rubriek 3 voor al uw injecties.\n46 STAP 1 Controleer de Pen\n⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw pen van 5 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.\n⢠Controleer BYETTA in de patroon. ⢠De vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.\nGebruik de pen niet als dit niet het geval is.\nOpmerking:\nEen kleine luchtbel is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis.\nSTAP 2 Bevestig de Naald\n⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.\n⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.\nGooi deze niet weg.\nDe buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.\n⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.\nEen kleine druppel vloeistof kan verschijnen.\nDit is normaal.\n47 STAP 3 Dosis instellen\nâ¢\nControleer of\nin het doseervenster zichtbaar is.\nIs dit niet het geval, draai dan de\ndoseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.\nin doseervenster\nâ¢\nTrek de doseerknop uit tot het niet verder kan en\nin het doseervenster zichtbaar is.\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nZorg ervoor dat de 5 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.\nin het\nOpmerking:\nIndien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.\n, zie Vaak Gestelde\nSTAP 4 Injecteer de dosis\n⢠Neem de pen stevig in uw hand. ⢠Breng de naald in de huid met behulp van de door uw zorgverlener aanbevolen hygiënische injectietechniek.\nseconden\n48 DUWEN EN VASTHOUDEN ⢠Druk met uw duim stevig op de injectieknop tot het niet verder kan.\nHoud dan de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 om de volledige dosis toe te dienen. ⢠Verwijder de naald uit de huid.\nâ¢\nDe injectie is voltooid wanneer\nverschijnt in het centrum van het doseervenster.\n⢠De pen is nu klaar om opnieuw te worden ingesteld.\nOpmerking: als er na de injectie een aantal druppels BYETTA uit de naald lekt, is de injectieknop niet helemaal ingedrukt geweest.\nZie â Vaak Gestelde Vragenâ, nummer 4, in Rubriek 4 van de gebruikershandleiding.\nSTAP 5 De Pen opnieuw instellen\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nin het\nOpmerking: als u de doseerknop niet kunt draaien of uw pen lekt, is niet uw volledige dosis toegediend.\nZie Vaak Gestelde Vragen, nummer 4 en 8, in Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nSTAP 6 Verwijderen en weggooien van de naald\n⢠Verwijder de naald na elke injectie. ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming terug over de naald.\n⢠Draai de naald los. ⢠Plaats de blauwe pendop terug op de pen voor het bewaren.\n49 ⢠Gooi de naalden altijd weg in een prikbestendige container of zoals geïnstrueerd door uw zorgverlener.\nSTAP 7 Bewaren van de pen tot de volgende dosis\n⢠Bewaar uw pen op de juiste manier.\n(Zie Bewaren van uw Byetta Pen in Rubriek 1 van deze gebruikershandleiding voor meer informatie). ⢠Wanneer het tijd is voor uw volgende standaarddosis, ga naar Rubriek 3, Stap 1, en herhaal Stap 1 tot 7.\nRubriek 4 VAAK GESTELDE VRAGEN\n1.\nMoet ik voor elke dosis de procedure â Klaarmaken van nieuwe penâ volgen? ⢠Nee.\nHet â Klaarmaken van nieuwe penâ hoeft maar één keer gedaan te worden, vlak voor het eerste gebruik van elke nieuwe pen. ⢠Het doel van deze procedure is om er zeker van te zijn dat uw BYETTA pen klaar is voor gebruik voor de volgende 30 dagen. ⢠Als u 'Klaarmaken van nieuwe pen' voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen.\nDe kleine hoeveelheid die bij het klaarmaken van de nieuwe pen wordt verbruikt, heeft geen invloed op de voorraad BYETTA voor 30 dagen.\n2.\nHoe komt het dat er luchtbellen in de patroon zitten? ⢠Een kleine luchtbel is normaal.\nDeze is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis. ⢠Als de pen wordt bewaard met een daarop bevestigde naald, kunnen er luchtbellen ontstaan in de patroon.\nBewaar de pen niet met de naald er nog op.\n3.\nWat moet ik doen als er geen BYETTA uit de punt van de naald komt na 4 pogingen van het klaarmaken van een nieuwe pen? ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming over de naald terug en verwijder de naald.\nDraai los en gooi op de juiste manier weg. ⢠Bevestig een nieuwe naald en herhaal Klaarmaken van Nieuwe Pen, Stap B tot E, in Rubriek 2 van deze gebruikershandleiding.\nZodra u enkele druppels of een stroompje vloeistof uit de punt van de naald ziet komen, is de voorbereiding voltooid.\n4.\nHoe komt het dat ik BYETTA na een injectie uit de naald zie lekken?\nNa voltooiing van een injectie kan een enkele druppel achterblijven.\nDit is normaal.\nAls u meer dan één druppel ziet: ⢠Is het mogelijk dat u niet uw volledige dosis heeft gekregen.\nDien niet nog een dosis toe.\nVraag uw zorgverlener hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis. ⢠Om dit te voorkomen bij uw volgende dosis, houd de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 (zie Rubriek 3, Stap 4:\nInjecteer de Dosis).\n50 5.\nWat betekenen de pijlen\nDe pijlen betekenen dat u klaar bent voor de volgende stap.\nDeze pijlen om de doseerknop uit te trekken of te draaien in de volgende stap.\nDit symbool doseerknop is ingedrukt en de pen klaar is om opnieuw ingesteld te worden.\ngeven de richting aan betekent dat de\n6.\nHoe weet ik wanneer de injectie is voltooid?\nDe injectie is voltooid wanneer:\n⢠U de injectieknop stevig en helemaal heeft ingedrukt tot het niet verder kan en ⢠U langzaam tot 5 heeft geteld terwijl u de injectieknop ingedrukt houdt en de naald nog steeds in uw huid is en â¢\nHet symbool\nzichtbaar is in het midden van het doseervenster\n7.\nWaar moet ik BYETTA injecteren?\nBYETTA dient geïnjecteerd te worden in uw buik, dij, of bovenarm volgens de injectiemethode zoals uw zorgverlener dat u geadviseerd heeft.\nVoorkant\nAchterkant\n8.\nIk kan de doseerknop niet uittrekken, draaien of indrukken.\nWat moet ik doen?\nControleer het symbool in het doseervenster.\nVolg de stappen naast het bijbehorende symbool.\nAls in doseervenster zichtbaar is: â¢\nTrek dan de doseerknop uit tot\nverschijnt.\nAls in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De patroon in uw BYETTA pen bevat mogelijk niet voldoende vloeistof voor een volledige dosis.\nEr blijft altijd een kleine hoeveelheid BYETTA in de patroon achter.\nAls de patroon nog maar een kleine hoeveelheid bevat of leeg lijkt, zorg dan voor een nieuwe BYETTA-pen.\nAls\nen een deel van de\nin het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop niet kan\nworden ingedrukt: ⢠De doseerknop was niet helemaal gedraaid.\nBlijf draaien met de wijzers van de klok mee tot in het midden van het doseervenster verschijnt.\nAls een deel van de\nen een deel van\nin het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop\nkan niet ingedrukt worden: ⢠De naald kan verstopt, gebogen of niet correct bevestigd zijn. ⢠Bevestig een nieuwe naald.\nZorg ervoor dat de naald er recht op zit en helemaal is vastgedraaid. ⢠Druk de injectieknop stevig en helemaal in.\nBYETTA zou nu uit de punt van de naald moeten komen.\nAls in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De injectieknop is niet helemaal ingedrukt geweest en er is geen volledige dosis toegediend.\nVraag uw zorgverlener om advies hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis.\n51 ⢠Volg deze stappen om uw pen opnieuw in te stellen voor uw volgende injectie:\n- Druk de injectieknop stevig en helemaal in tot het niet verder kan.\nBlijf de injectieknop\ningedrukt houden en tel langzaam tot 5.\nDraai vervolgens de doseerknop met de wijzers van de\nklok mee tot\nin het doseervenster verschijnt.\n- Als u de doseerknop niet kunt draaien, is de naald mogelijk verstopt.\nVervang de naald en\nherhaal de stap hierboven.\n- Zorg dat u bij uw volgende dosis de injectieknop stevig ingedrukt houdt en langzaam tot 5\ntelt voordat u de naald uit de huid verwijdert.\nZie ook de bijgevoegde bijsluiter.\nVoor meer informatie, raadpleeg uw zorgverlener.\n52 GEBRUIKERSHANDLEIDING PEN\nRubriek 1 WAT U DIENT TE WETEN OVER UW BYETTA PEN\nLees deze rubriek volledig voordat u begint.\nGa daarna naar Rubriek 2 â Starten met gebruik\nBYETTA 10 microgram oplossing voor injectie, voorgevulde pen (exenatide)\nLees deze instructies aandachtig VOORDAT u uw BYETTA pen gebruikt.\nLees ook de BYETTA bijsluiter, deze is bijgevoegd in de BYETTA penverpakking.\nU dient uw pen op de juiste manier te gebruiken om zoveel mogelijk profijt uit BYETTA te halen.\nHet niet volledig opvolgen van deze instructies kan leiden tot bijvoorbeeld een verkeerde dosis, een gebroken pen of een infectie.\nDeze instructies vervangen niet het gesprek met uw zorgverlener over uw medische conditie of uw behandeling.\nIndien u problemen heeft met het gebruik van uw BYETTA pen, neem dan contact op met uw zorgverlener.\nBELANGRIJKE INFORMATIE OVER UW BYETTA PEN\n⢠BYETTA wordt twee maal per dag geïnjecteerd, de pen bevat voldoende geneesmiddel voor 30 dagen.\nU hoeft geen dosis af te meten, de pen meet elke dosis voor u af. ⢠DIT GENEESMIDDEL NIET OVERHEVELEN VAN DE PEN NAAR EEN INJECTIESPUIT. ⢠Als een onderdeel van uw pen kapot of beschadigd lijkt te zijn, gebruik de pen dan niet. ⢠Gebruik van deze pen door blinde of slechtziende personen wordt niet aanbevolen.\nHulp van iemand die geoefend is in het juiste gebruik van de pen is noodzakelijk. ⢠Gezondheidszorgmedewerkers of andere zorgverleners dienen de lokale voorschriften of de voorschriften van de instelling op te volgen ten aanzien van de omgang met naalden. ⢠Volg de instructies voor een hygiënische injectietechniek zoals aanbevolen door uw zorgverlener. ⢠Volg rubriek 2 alleen om een nieuwe pen vóór het eerste gebruik klaar te maken. ⢠Rubriek 3 van deze handleiding dient gevolgd te worden voor elke injectie.\nOVER INJECTIENAALDEN\nWelke soorten naalden kunnen gebruikt worden met mijn BYETTA pen? ⢠Injectienaalden zijn niet inbegrepen.\nHier volgen voorbeelden van naalden voor éénmalig gebruik die met uw BYETTA-pen kunnen worden gebruikt:\n- 29 (dun), 30 of 31 (dunner) gauge (diameter 0,25 -0,33 mm) en\n- 12,7 - 8 -, of 5 mm lengte.\nVraag uw zorgverlener welke naalddikte en -lengte voor u het best is.\n53 Dien ik voor elke injectie een nieuwe naald te gebruiken? ⢠Ja.\nGebruik geen gebruikte naalden. ⢠Verwijder de naald direct na elke injectie.\nDit helpt weglekken van BYETTA en vorming van luchtbellen voorkomen, vermindert verstopping van de naald en minimaliseert het risico op infectie. ⢠Druk nooit op de injectieknop, tenzij er een naald op de pen is bevestigd.\nHoe gooi ik mijn naalden weg? ⢠Gooi gebruikte naalden weg in een prikbestendige container of volgens de aanwijzingen van uw zorgverlener. ⢠Gooi de pen niet weg met een daarop bevestigde naald.\nDeel uw pen en naalden niet met anderen.\nBEWAREN VAN UW BYETTA PEN\nHoe moet ik mijn BYETTA pen bewaren? ⢠Bewaren in de koelkast (2 ° C tot 8 ° C). ⢠Niet in de vriezer bewaren.\nGooi een BYETTA-pen altijd weg als deze bevroren is geweest. ⢠Eenmaal in gebruik, moet uw BYETTA-pen bewaard worden beneden 25 ° C. ⢠Plaats de pendop terug op de pen om tegen licht te beschermen. ⢠Bewaar de BYETTA-pen niet met de naald er nog op.\nAls de naald erop blijft zitten, kan er geneesmiddel uit de BYETTA-pen gaan lekken of kunnen er luchtbellen in de patroon komen.\nHoud uw pen en naalden buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nHoe lang kan ik een BYETTA pen gebruiken? ⢠Gebruik de BYETTA-pen slechts 30 dagen na het klaarmaken van een nieuwe pen voor het eerste gebruik.\nDoe een gebruikte Byetta-pen na 30 dagen weg, zelfs als er nog geneesmiddel achterblijft in de pen. ⢠Noteer de datum waarop u de pen voor het eerst gebruikt en de datum 30 dagen later in de ruimte hieronder:\nDatum van eerste gebruik:\nDatum waarop pen dient te worden weggegooid:\n⢠Gebruik BYETTA niet na de vervaldatum die op het etiket en de doos vermeld staat.\nHoe moet ik mijn BYETTA pen schoonmaken? ⢠Veeg de buitenkant van de pen indien nodig met een schone vochtige doek af. ⢠Tijdens normaal gebruik kunnen er witte deeltjes verschijnen op de buitenste punt van de patroon.\nU mag deze met een wattenstokje met alcohol of een alcoholdoekje verwijderen.\nZie ook de bijgevoegde BYETTA bijsluiter.\nVoor meer informatie, neem contact op met uw zorgverlener.\nRubriek 2 STARTEN MET GEBRUIK\nLees en volg de instructies in deze rubriek alleen nadat u rubriek 1 -Wat u dient te weten over uw BYETTA pen - heeft gelezen.\n54 Maak uw pen klaar vlak voordat u hem voor de eerste keer gaat gebruiken.\nVolg het â klaarmaken van nieuwe pen â slechts éénmaal.\nVoor standaard gebruik, het â klaarmaken van nieuwe pen â niet herhalen.\nIndien u dat wel herhaalt, zal uw BYETTA op zijn vóór de 30 dagen gebruikstermijn.\nBYETTA PEN ONDERDELEN\nBlauwe Pen Dop NAALD ONDERDELEN (Naalden niet inbegrepen)\nPatroon\nBYETTA Etiket Vloeistof DOSEERVENSTER\nDoseer Doseer Venster Knop SYMBOLEN\nInjectie Knop\ngereed om doseerknop uit te trekken gereed om op de juiste dosis in te stellen klaar voor het injecteren van 10 µg Buitenste\nBinnenste\nNaald\nPapieren\ndoseerknop\ningedrukt\nen\nNaald Naald\nBeschermlaagje\ngereed om opnieuw in te\nBeschermer Beschermer\nstellen\nKLAARMAKEN VAN NIEUWE PEN â DOE DIT SLECHTS ÃÃNMAAL\nSTAP A Controleer de Pen\n⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw BYETTA-pen van 10 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.\nControleer BYETTA in de patroon.\nDe vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.\nGebruik de pen niet als dit niet het geval is.\nLet op:\nEen kleine luchtbel in de patroon is normaal.\nSTAP B Bevestig de Naald\n⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming.\n55 ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.\n⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.\nGooi deze niet weg.\nDe buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.\n⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.\nEen kleine druppel vloeistof kan verschijnen.\nDit is normaal.\nSTAP C Dosis instellen\nâ¢\nControleer of\nin het doseervenster zichtbaar is.\nIs dit niet het geval, draai dan de\ndoseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.\nin het doseervenster\nâ¢\nTrek de doseerknop uit tot het niet verder kan en\nin het doseervenster zichtbaar is.\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en\n. in het\ndoseervenster zichtbaar is.\nZorg ervoor dat de 10 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.\nOpmerking:\nIndien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.\n., zie Vaak Gestelde\n56 STAP D Klaarmaken van de Pen\n⢠Richt de naald omhoog en weg bij u vandaan.\nseconden\nDUW & HOUD VAST ⢠Gebruik uw duim om de injectieknop stevig in te drukken tot het niet verder kan.\nHoud de injectieknop ingedrukt en tel langzaam tot 5. ⢠Indien u geen stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald ziet komen, herhaal dan Stappen C & D.\nâ¢\nHet klaarmaken van de pen is gereed wanneer\nzichtbaar is in het centrum van het\ndoseervenster EN wanneer u een stroompje of enkele druppels uit de punt van de naald heeft zien komen.\nOpmerking:\nIndien u na 4 pogingen nog geen vloeistof heeft gezien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 3, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nSTAP E Voltooi Klaarmaken Nieuwe Pen\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nin het\n⢠Het Klaarmaken van de Nieuwe Pen is nu gereed.\nHerhaal rubriek 2 niet voor elk standaard gebruik.\nAls u dit wel voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen. ⢠U bent nu klaar voor uw eerste dosis BYETTA. ⢠Ga naar Rubriek 3, Stap 3, voor instructies hoe u uw eerste standaard dosis dient te injecteren.\nOpmerking:\nIndien u niet de doseerknop kan draaien, zie Vaak Gestelde Vragen, nummer 8, Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\n57 Rubriek 3 STANDAARD GEBRUIK\nNu dat u uw nieuwe pen klaar gemaakt heeft, volg Rubriek 3 voor al uw injecties.\nSTAP 1 Controleer de Pen\n⢠Was uw handen voor gebruik. ⢠Controleer het etiket van de pen om u ervan te verzekeren dat het uw pen van 10 µg is. ⢠Trek de blauwe dop van de pen.\n⢠Controleer BYETTA in de patroon. ⢠De vloeistof moet helder, kleurloos en vrij van vaste deeltjes zijn.\nGebruik de pen niet als dit niet het geval is.\nOpmerking:\nEen kleine luchtbel is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis.\nSTAP 2 Bevestig de Naald\n⢠Verwijder het papieren beschermlaagje van de buitenste naaldbescherming. ⢠Duw de naald met de bescherming erom recht op de pen, schroef daarna de naald erop tot hij stevig vast zit.\n⢠Trek de buitenste naaldbescherming eraf.\nGooi deze niet weg.\nDe buitenste naaldbeschermer zal worden gebruikt als u de naald van de pen verwijderd na de injectie.\n58 ⢠Verwijder de binnenste naaldbescherming en gooi deze weg.\nEen kleine druppel vloeistof kan verschijnen.\nDit is normaal.\nSTAP 3 Dosis instellen\nâ¢\nControleer of\nin het doseervenster zichtbaar is.\nIs dit niet het geval, draai dan de\ndoseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en zichtbaar is.\nin doseervenster\nâ¢\nTrek de doseerknop uit tot het niet verder kan en\nin het doseervenster zichtbaar is.\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en\nin het\ndoseervenster zichtbaar is.\nZorg ervoor dat de 10 met de streep eronder zichtbaar is in het centrum van het doseervenster.\nOpmerking:\nIndien u de knop niet met de klok mee kan draaien tot de Vragen, nummer 8, in rubriek 4 van deze gebruikshandleiding.\n, zie Vaak Gestelde\nSTAP 4 Injecteer de dosis\n⢠Neem de pen stevig in uw hand. ⢠Breng de naald in de huid met behulp van de door uw zorgverlener aanbevolen hygiënische injectietechniek.\n59 seconden\nDUWEN EN VASTHOUDEN ⢠Druk met uw duim stevig op de injectieknop tot het niet verder kan.\nHoud dan de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 om de volledige dosis toe te dienen. ⢠Verwijder de naald uit de huid.\nâ¢\nDe injectie is voltooid wanneer\nverschijnt in het centrum van het doseervenster.\n⢠De pen is nu klaar om opnieuw te worden ingesteld.\nOpmerking: als er na de injectie een aantal druppels BYETTA uit de naald lekt, is de injectieknop niet helemaal ingedrukt geweest.\nZie â Vaak Gestelde Vragenâ, nummer 4, in Rubriek 4 van de gebruikershandleiding.\nSTAP 5 De Pen opnieuw instellen\nâ¢\nDraai de doseerknop met de wijzers van de klok mee tot het niet verder kan en doseervenster zichtbaar is.\nin het\nOpmerking: als u de doseerknop niet kunt draaien of uw pen lekt, is niet uw volledige dosis toegediend.\nZie Vaak Gestelde Vragen, nummer 4 en 8, in Rubriek 4 van deze gebruikershandleiding.\nSTAP 6 Verwijderen en weggooien van de naald\n⢠Verwijder de naald na elke injectie. ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming terug over de naald.\n60 ⢠Draai de naald los. ⢠Plaats de blauwe pendop terug op de pen voor het bewaren.\n⢠Gooi de naalden altijd weg in een prikbestendige container of zoals geïnstrueerd door uw zorgverlener.\nSTAP 7 Bewaren van de pen tot de volgende dosis\n⢠Bewaar uw pen op de juiste manier.\n(Zie Bewaren van uw Byetta Pen in Rubriek 1 van deze gebruikershandleiding voor meer informatie). ⢠Wanneer het tijd is voor uw volgende standaarddosis, ga naar Rubriek 3, Stap 1, en herhaal Stap 1 tot 7.\nRubriek 4 VAAK GESTELDE VRAGEN\n1.\nMoet ik voor elke dosis de procedure â Klaarmaken van nieuwe penâ volgen? ⢠Nee.\nHet â Klaarmaken van nieuwe penâ hoeft maar één keer gedaan te worden, vlak voor het eerste gebruik van elke nieuwe pen. ⢠Het doel van deze procedure is om er zeker van te zijn dat uw BYETTA pen klaar is voor gebruik voor de volgende 30 dagen. ⢠Als u 'Klaarmaken van nieuwe pen' voor elk standaard gebruik herhaalt, heeft u niet genoeg BYETTA in uw pen voor 30 dagen.\nDe kleine hoeveelheid die bij het klaarmaken van de nieuwe pen wordt verbruikt, heeft geen invloed op de voorraad BYETTA voor 30 dagen.\n2.\nHoe komt het dat er luchtbellen in de patroon zitten? ⢠Een kleine luchtbel is normaal.\nDeze is niet schadelijk voor u en heeft ook geen invloed op uw dosis. ⢠Als de pen wordt bewaard met een daarop bevestigde naald, kunnen er luchtbellen ontstaan in de patroon.\nBewaar de pen niet met de naald er nog op.\n3.\nWat moet ik doen als er geen BYETTA uit de punt van de naald komt na 4 pogingen van het klaarmaken van een nieuwe pen? ⢠Plaats voorzichtig de buitenste naaldbescherming over de naald terug en verwijder de naald.\nDraai los en gooi op de juiste manier weg. ⢠Bevestig een nieuwe naald en herhaal Klaarmaken van Nieuwe Pen, Stap B tot E, in Rubriek 2 van deze gebruikershandleiding.\nZodra u enkele druppels of een stroompje vloeistof uit de punt van de naald ziet komen, is de voorbereiding voltooid.\n4.\nHoe komt het dat ik BYETTA na een injectie uit de naald zie lekken?\nNa voltooiing van een injectie kan een enkele druppel achterblijven.\nDit is normaal.\nAls u meer dan één druppel ziet: ⢠Is het is mogelijk dat u niet uw volledige dosis heeft gekregen.\nDien niet nog een dosis toe.\nVraag uw zorgverlener hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis.\n61 ⢠Om dit te voorkomen bij uw volgende dosis, houd de injectieknop stevig ingedrukt en tel langzaam tot 5 (zie Rubriek 3, Stap 4:\nInjecteer de Dosis).\n5.\nWat betekenen de pijlen?\nDe pijlen betekenen dat u klaar bent voor de volgende stap.\nDeze pijlen om de doseerknop uit te trekken of te draaien in de volgende stap.\nDit symbool doseerknop is ingedrukt en de pen klaar is om opnieuw ingesteld te worden.\ngeven de richting aan betekent dat de\n6.\nHoe weet ik wanneer de injectie is voltooid?\nDe injectie is voltooid wanneer: ⢠U de injectieknop stevig en helemaal heeft ingedrukt tot het niet verder kan en ⢠U langzaam tot 5 heeft geteld terwijl u de injectieknop ingedrukt houdt en de naald nog steeds in uw huid is en â¢\nHet symbool\nzichtbaar is in het midden van het doseervenster\n7.\nWaar moet ik BYETTA injecteren?\nBYETTA dient geïnjecteerd te worden in uw buik, dij, of bovenarm volgens de injectiemethode zoals uw zorgverlener dat u geadviseerd heeft.\nVoorkant\nAchterkant\n8.\nIk kan de doseerknop niet uittrekken, draaien of indrukken.\nWat moet ik doen?\nControleer het symbool in het doseervenster.\nVolg de stappen naast het bijbehorende symbool.\nAls in doseervenster zichtbaar is: â¢\nTrek dan de doseerknop uit tot\nverschijnt.\nAls in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De patroon in uw BYETTA pen bevat mogelijk niet voldoende vloeistof voor een volledige dosis.\nEr blijft altijd een kleine hoeveelheid BYETTA in de patroon achter.\nAls de patroon nog maar een kleine hoeveelheid bevat of leeg lijkt, zorg dan voor een nieuwe BYETTA-pen.\nAls\nen een deel van de\nin het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop niet kan\nworden ingedrukt: ⢠De doseerknop was niet helemaal gedraaid.\nBlijf draaien met de wijzers van de klok mee tot in het midden van het doseervenster verschijnt.\nAls een deel van de kan niet ingedrukt\nen een deel van worden:\nin het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop\n⢠De naald kan verstopt, gebogen of niet correct bevestigd zijn. ⢠Bevestig een nieuwe naald.\nZorg ervoor dat de naald er recht op zit en helemaal is vastgedraaid. ⢠Druk de injectieknop stevig en helemaal in.\nBYETTA zou nu uit de punt van de naald moeten komen.\n62 Als in het doseervenster zichtbaar is en de doseerknop kan niet worden gedraaid: ⢠De injectieknop is niet helemaal ingedrukt geweest en er is geen volledige dosis toegediend.\nVraag uw zorgverlener om advies hoe om te gaan met een gedeeltelijke dosis. ⢠Volg deze stappen om uw pen opnieuw in te stellen voor uw volgende injectie:\n- Druk de injectieknop stevig en helemaal in tot het niet verder kan.\nBlijf de injectieknop\ningedrukt houden en tel langzaam tot 5.\nDraai vervolgens de doseerknop met de wijzers van de\nklok mee tot\nin het doseervenster verschijnt.\n- Als u de doseerknop niet kunt draaien, is de naald mogelijk verstopt.\nVervang de naald en\nherhaal de stap hierboven.\n- Zorg dat u bij uw volgende dosis de injectieknop stevig ingedrukt houdt en langzaam tot 5\ntelt voordat u de naald uit de huid verwijdert.\nZie ook de bijgevoegde bijsluiter.\nVoor meer informatie, raadpleeg uw zorgverlener.\n63\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"byetta"}}},{"rowIdx":62,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/89\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCAELYX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Caelyx?\nCaelyx is een concentraat voor bereiding van een infuusoplossing (langzame indruppeling in een ader).\nHet bevat de werkzame stof doxorubicinehydrochloride (2 mg/ml).\nWaar wordt Caelyx voor gebruikt?\nCaelyx wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten kanker: ⢠gemetastaseerde borstkanker bij patiënten met een verhoogde kans op hartproblemen.\nGemetastaseerd betekent dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam; voor deze ziekte wordt Caelyx alleen gebruikt; ⢠ovariumkanker (kanker van de eierstok) in een gevorderd stadium, bij vrouwen bij wie de vorige behandeling met onder andere platinabevattende geneesmiddelen tegen kanker niet meer werkt; ⢠Kaposi-sarcoom (kanker van de bloedvaten) bij patiënten met AIDS (acquired immune deficiency syndrome â verworven immunodeficiëntiesyndroom) met een ernstig beschadigd immuunsysteem en uitgebreide sarcomen van de huid, de vochtige lichaamsoppervlakken of de inwendige organen.\nCaelyx wordt gebruikt als andere geneesmiddelen niet meer werken of niet verdragen worden; ⢠progressief multipel myeloom (kanker van de beenmergcellen) bij patiënten met voortschrijdende ziekte die in het verleden behandeld zijn met ten minste één ander geneesmiddel en die niet in aanmerking komen voor beenmergtransplantatie.\nCaelyx wordt gebruikt in combinatie met bortezomib (een ander geneesmiddel tegen kanker).\nCaelyx is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Caelyx gebruikt?\nCaelyx mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van cytotoxische (celdodende) geneesmiddelen.\nHet kan niet afwisselend gebruikt worden met andere geneesmiddelen die doxorubicinehydrochloride bevatten.\nDe aanbevolen aanvangsdosis van Caelyx voor borstkanker en ovariumkanker is 50 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend uit de lengte en het gewicht van de patiënt) om de 4 weken, zo lang de ziekte stabiel blijft en de patiënt de behandeling kan verdragen.\nBij Kaposi-sarcoom is de dosering 20 mg/m2 om de twee tot drie weken, gedurende twee tot drie maanden en bij multipel myeloom is de dosering 30 mg/m2 op dag vier van iedere 3-weekse bortezomib behandelcyclus, zo lang de patiënt goed reageert op de behandeling en de behandeling kan verdragen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged Bij bepaalde bijwerkingen of stoornissen van de leverfunctie moet de dosering verminderd, of de behandeling beëindigd worden.\nCaelyx wordt niet aanbevolen voor behandeling van kinderen of van patiënten bij wie de milt verwijderd is.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nHoe werkt Caelyx?\nHet werkzame bestanddeel van Caelyx, doxorubicinehydrochloride, is een cytotoxisch geneesmiddel uit de groep â anthracyclinenâ.\nHet werkt in op het DNA van de cellen en voorkomt dat de cellen meer DNA-kopieën en eiwitten maken.\nDe kankercellen kunnen zich dan niet meer vermenigvuldigen en zullen uiteindelijk afsterven.\nCaelyx wordt geconcentreerd in gebieden van het lichaam waar de bloedvaten abnormaal van vorm zijn, zoals in tumoren.\nDeze bloedvaten vormen het aangrijpingspunt voor de werking van Caelyx.\nDoxorubicinehydrochloride is sinds de jaren â 60 op de markt.\nIn Caelyx is het middel ingekapseld in â gepegyleerde liposomenâ (kleine vetbolletjes die omhuld zijn met een stof die polyethyleenglycol heet).\nDit vermindert de afbraaksnelheid van de werkzame stof waardoor deze langer in het bloed kan circuleren en ook het effect op niet-kankerweefsel en â cellen, zodat er minder bijwerkingen te verwachten zijn.\nHoe is Caelyx onderzocht?\nCaelyx is onderzocht bij totaal 2 512 patiënten in 7 grote studies.\nBij uitgezaaide borstkanker werd Caelyx vergeleken met standaard doxorubicine in een groot onderzoek bij 509 vrouwen.\nBij ovariumkanker in een gevorderd stadium werd Caelyx vergeleken met topotecan (een ander geneesmiddel tegen kanker) in een onderzoek bij 474 vrouwen die eerder behandeld waren met een platinabevattend chemotherapeuticum.\nBij AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom werd de werkzaamheid van Caelyx bestudeerd in twee grote studies onder 384 patiënten, waarvan er 77 eerder behandeld waren.\nIn andere studies werd Caelyx vergeleken met een combinatie van doxorubicine, bleomycine en vincristine (andere geneesmiddelen tegen kanker) bij 258 patiënten en met een combinatie van bleomycine en vincristine bij 241 patiënten.\nBij multipel myeloom werd de werkzaamheid van een combinatie van Caelyx en bortezomib vergeleken met die van bortezomib alleen bij 646 patiënten.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijd tot aan verergering van de ziekte of, in geval van Kaposi-syndroom, het aantal patiënten dat gunstig reageerde op de behandeling.\nWelke voordelen bleek Caelyx tijdens de studies te hebben?\nBij borstkanker was Caelyx even werkzaam als standaard doxorubicine: de tijd tot aan verergering van de ziekte was ongeveer 7,5 maanden in beide groepen.\nBij de patiënten die met Caelyx behandeld werden, was de kans op hartproblemen echter kleiner.\nBij ovariumkanker gaf Caelyx even veel verlenging van de tijd tot aan verergering van de ziekte als topotecan.\nBij Kaposi-sarcoom had 70% van de patiënten een complete of gedeeltelijke respons op de behandeling; bij patiënten die al eerder behandeld waren, werden dezelfde resultaten waargenomen.\nIn de andere studies werd aangetoond dat Caelyx ook beter werkzaam was dan de combinaties waarmee het vergeleken werd.\nBij multipel myeloom gaf toevoeging van Caelyx aan bortezomib een verlenging van de tijd tot aan verergering van de ziekte van 6,5 tot 9,3 maanden.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Caelyx in?\nDe bijwerkingen van Caelyx zijn afhankelijk van het soort kanker dat behandeld wordt.\nDe meest voorkomende bijwerking bij alle vormen van kanker (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is misselijkheid.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen zijn onder andere: palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom (handpalm-voetzoolsyndroom met roodheid en pijn in de handen en voeten), braken, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), huiduitslag, asthenie (zwakte), lage concentratie bloedcellen, anorexie (eetlustverlies), alopecia (haaruitval), vermoeidheid, diarree, obstipatie en mucositis (ontsteking van de mond en keel).\nZie de bijsluiter voor een volledige lijst van de bijwerkingen die bij gebruik van Caelyx gerapporteerd werden.\n2/3 Caelyx mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor doxorubicinehydrochloride of een van de andere bestanddelen.\nCaelyx mag niet gebruikt worden voor de behandeling van een Kaposi-sarcoom als dat ook effectief behandeld zou kunnen worden met geneesmiddelen voor lokaal gebruik of door toediening van alfa-interferon voor het hele lichaam.\nWaarom is Caelyx goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Caelyx groter zijn dan de risicoâ s bij de behandeling van uitgezaaide borstkanker, ovariumkanker in gevorderd stadium, AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom en bij progressief multipel myeloom in combinatie met bortezomib.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Caelyx.\nOverige informatie over Caelyx:\nDe Europese Commissie heeft op 21 juni 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Caelyx verleend.\nDe vergunninghouder is SP Europe.\nDe vergunning voor het in de handel brengen werd op 21 juni 2001 en 21 juni 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Caelyx.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/96/011/001\nCAELYX\n2 mg/ml\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 Injectieflacon\nEU/1/96/011/002\nCAELYX\n2 mg/ml\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n10 Injectieflacons\nEU/1/96/011/003\nCAELYX\n2 mg/ml\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n25 ml\n1 Injectieflacon\nEU/1/96/011/004\nCAELYX\n2 mg/ml\nConcentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n25 ml\n10 Injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCaelyx 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml Caelyx bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.\nCaelyx, een liposoomformulering, is doxorubicinehydrochloride, ingekapseld in liposomen, voorzien van oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG).\nDit proces, pegylering genaamd, beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem (MFS), waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nConcentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nDe suspensie is steriel, doorzichtig en rood.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCaelyx is geïndiceerd:\n- Als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom bij wie er een verhoogd\nrisico op hartaandoeningen is.\n- Voor de behandeling van een gevorderd ovariumcarcinoom bij vrouwen bij wie een\neerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald heeft.\n- In combinatie met bortezomib voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij\npatiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen en die reeds een beenmergtransplantatie hebben ondergaan of hiervoor niet in aanmerking komen.\n- Voor de behandeling van het met AIDS geassocieerde Kaposi-sarcoom (KS) bij patiënten met\neen lage CD4-telling (< 200 CD4-lymfocyten/mm³) en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte.\nCaelyx kan worden gebruikt als systemische eerstelijnschemotherapie, of als tweedelijnschemotherapie bij AIDS-KS-patiënten bij wie de ziekte al gevorderd is ondanks, of bij patiënten die intolerant geworden zijn voor, de eerder toegepaste systemische combinatiechemotherapie met tenminste twee van de volgende stoffen: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCaelyx mag uitsluitend toegediend worden onder toezicht van een ervaren oncoloog gespecialiseerd in de toediening van cytotoxische stoffen.\nCaelyx vertoont unieke farmacokinetische eigenschappen en mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.\nMammacarcinoom/Ovariumcarcinoom:\nEen dosis van 50 mg/m2 Caelyx wordt eenmaal om de 4 weken intraveneus toegediend zolang de aandoening niet verder evolueert en de patiënt de behandeling blijft verdragen.\n2 Multipel Myeloom:\nEen dosis van 30 mg/m² Caelyx wordt toegediend op dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib als een 1 uur durende infusie onmiddellijk na de infusie met bortezomib.\nDe behandeling met bortezomib bestaat uit een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11 om de 3 weken.\nDe dosis moet worden herhaald zolang patiënten voldoende respons vertonen en de behandeling verdragen.\nDosering van beide geneesmiddelen op dag 4 kan worden uitgesteld met maximaal 48 uur indien medisch noodzakelijk.\nDe doses bortezomib moeten worden toegediend met een interval van ten minste 72 uur.\nVoor doses < 90 mg: verdun Caelyx in 250 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor doses ⥠90 mg: verdun Caelyx in 500 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.\nOm het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut.\nAls er geen infusiereactie wordt waargenomen, mogen de volgende infusies van Caelyx over een periode van 60 minuten worden toegediend.\nBij patiënten die een infusiereactie ondervinden, mag de toediening van de intraveneuze infusie als volgt worden aangepast:\n5% van de totale dosis mag langzaam worden toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten.\nIndien er geen reactie optreedt, kan de infusiesnelheid verdubbeld worden gedurende de volgende 15 minuten.\nIndien het product goed verdragen wordt, kan de volledige dosis toegediend worden gedurende het volgende uur.\nDe totale infusieduur bedraagt 90 minuten.\nMet AIDS geassocieerd KS:\nEen dosis van 20 mg/m2 Caelyx wordt iedere twee tot drie weken intraveneus toegediend.\nIntervallen van minder dan 10 dagen dienen vermeden te worden, aangezien accumulatie van het geneesmiddel en verhoogde toxiciteit niet uitgesloten kunnen worden.\nHet wordt aanbevolen de patiënten gedurende twee tot drie maanden te behandelen om een therapeutische respons te verkrijgen.\nDe behandeling voortzetten, indien noodzakelijk, om een therapeutische respons te handhaven.\nDe dosis Caelyx wordt verdund in 250 ml van een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie en wordt toegediend door middel van een 30 minuten durende intraveneuze infusie.\nVoor alle patiënten:\nAls de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont (zie rubrieken 4.4 en 4.8), moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.\nDien Caelyx niet toe als een bolusinjectie of in de vorm van een onverdunde oplossing.\nHet wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van 5% (50 mg/ml) glucose, om verdere verdunning mogelijk te maken en het risico op trombose en extravasatie te vermijden.\nDe infusie mag in een perifere vene worden toegediend.\nNiet gebruiken met in-line filters.\nCaelyx mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden (zie rubriek 6.6).\nOm bijwerkingen zoals palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE), stomatitis of hematologische toxiciteit te behandelen, kan de dosis verminderd of de toediening vertraagd worden.\nDe onderstaande tabellen geven richtlijnen voor het aanpassen van de dosis Caelyx als gevolg van deze bijwerkingen.\nDe graden van toxiciteit die in deze tabellen vermeld worden, zijn gebaseerd op de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).\nDe tabellen voor PPE (Tabel 1) en stomatitis (Tabel 2) geven het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken naar de behandeling van mamma- of ovariumcarcinoom (aanpassing van de aanbevolen behandelingscyclus van 4 weken).\nAls deze\n3 toxiciteiten zich voordoen bij patiënten met een met AIDS geassocieerd KS, kan de aanbevolen cyclus van 2 tot 3 weken behandeling op soortgelijke wijze aangepast worden.\nDe tabel voor de hematologische toxiciteit (Tabel 3) geeft het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken enkel naar de behandeling van patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom.\nDe aanpassing van de dosis voor AIDS-KS-patiënten wordt in rubriek 4.8 besproken.\n4 Richtlijnen voor de aanpassing van de dosis Caelyx\nTabel 1.\nPALMAIR â PLANTAIRE ERYTRODYSESTHESIE Week na de vorige toediening van Caelyx Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie Graad 1\nWeek 4\nWeek 5\nWeek 6\nVolgende dosis Volgende dosis\nVerminder de dosis\n(mild erytheem, zwelling of\ntenzij tenzij patiënt vroeger patiënt vroeger\nmet 25%; keer terug naar een\ndesquamatio zonder\ngraad 3 of 4 graad 3 of 4\ninterval van\nverstoring van de\nhuidtoxiciteit huidtoxiciteit\n4 weken\ndagelijkse activiteiten)\nvertoonde; in dat\nvertoonde; in dat\nGraad 2\ngeval een extra week wachten\ngeval een extra week wachten\nWacht een extra\nWacht een extra\nVerminder de dosis\n(erytheem,\nweek week\nmet 25%; keer\ndesquamatio of zwelling met verstoring van normale fysieke\nterug naar een interval van 4 weken\nactiviteiten, zonder deze te beletten; kleine blaren of zweren kleiner dan 2 cm in diameter) Graad 3\n(blaren, zweren of\nWacht een extra Wacht een extra week week\nTrek patiënt terug\nzwelling die lopen of normale dagelijkse activiteiten verstoren; kan geen gewone kleding dragen) Graad 4 (verspreid of lokaal proces dat infectieuze complicaties veroorzaakt, of bedlegerigheid of ziekenhuisopname)\nWacht een extra Wacht een extra week week\nTrek patiënt terug\n5 Tabel 2.\nSTOMATITIS Week na de vorige toediening van Caelyx Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie Graad 1\n4\n5\n6\nVolgende dosis Volgende dosis\nVerminder de dosis\n(pijnloze zweren, erytheem of milde pijn)\ntenzij tenzij patiënt vroeger patiënt vroeger graad 3 of 4 graad 3 of 4\nmet 25%; keer terug naar een interval van\nstomatitis vertoonde; stomatitis vertoonde;\n4 weken of trek\nin dat geval een extra in dat geval een extra week wachten week wachten\npatiënt terug, volgens het oordeel van de arts\nGraad 2\nWacht een extra Wacht een extra\nVerminder de dosis\n(pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers, maar kan eten)\nweek week\nmet 25%; keer terug naar een interval van 4 weken of trek\npatiënt terug, volgens het oordeel van de arts\nGraad 3 (pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers, maar kan niet eten)\nWacht een extra Wacht een extra week week\nTrek patiënt terug\nGraad 4\n(vereist parenterale of enterale ondersteuning)\nWacht een extra Wacht een extra week week\nTrek patiënt terug\n6 Tabel 3.\nHEMATOLOGISCHE TOXICITEIT (ANC (neutrofielen) OF TROMBOCYTEN) â BEHANDELINGSSTRATEGIE VOOR PATIENTEN MET MAMMA- OF OVARIUMCARCINOOM\nGRAAD\nANC\nTROMBOCYTEN\nWIJZIGING\n(neutrofielen)\nGraad 1\n1.500 â 1.900\n75.000 â 150.000\nHervat de behandeling zonder dosisreductie.\nGraad 2\n1.000 â < 1.500\n50.000 â < 75.000\nWacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.\nGraad 3\n500 â < 1.000\n25.000 â < 50.000\nWacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.\nGraad 4\n< 500\n< 25.000\nWacht tot ANC ⥠1.500 en bloedplaatjes ⥠75.000; verminder de dosis met 25% of dien de volledige dosis toe met ondersteuning van groeifactor.\nBij patiënten met multipel myeloom die met Caelyx in combinatie met bortezomib worden behandeld en PPE of stomatitis ondervinden, moet de dosis Caelyx worden gewijzigd zoals beschreven in respectievelijk Tabel 1 en 2 hierboven.\nTabel 4 hieronder beschrijft het schema dat wordt gevolgd voor andere dosisveranderingen tijdens het klinisch onderzoek naar de behandeling van patiënten met multipel myeloom die met Caelyx in combinatie met bortezomib worden behandeld.\nVoor gedetailleerde informatie over dosering en dosisaanpassingen van bortezomib, zie de SPC van bortezomib.\nTabel 4.\nDOSISAANPASSINGEN VAN CAELYX + BORTEZOMIB COMBINATIETHERAPIE â PATIENTEN MET MULTIPEL MYELOOM Toestand patiënt\nCaelyx\nBortezomib\nKoorts ⥠38â C en ANC < 1.000/mm3\nVóór Dag 4, doseer deze cyclus niet; na Dag 4, verminder de volgende dosis met 25%.\nVerminder de volgende dosis met 25%.\nOp elke dag van toediening van het geneesmiddel na Dag 1 van elke cyclus:\nBloedplaatjestelling < 25.000/mm3 Hemoglobine < 8 g/dl ANC < 500/mm3\nVóór Dag 4, doseer deze cyclus niet; na Dag 4, verminder de volgende dosis met 25% tijdens de volgende cycli als bortezomib wordt verminderd vanwege hematologische toxiciteit. *\nDoseer niet; als 2 of meer doses niet worden gegeven tijdens een cyclus, verminder de dosis met 25% tijdens de volgende cycli.\nGraad 3 of 4 niet- hematologische aan het geneesmiddel gerelateerde toxiciteit\nDoseer niet totdat de Graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25% voor alle volgende doses.\nDoseer niet totdat de Graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25% voor alle volgende doses.\n7\nNeuropathische pijn of perifere neuropathie\nGeen dosisaanpassingen.\nZie de SPC van bortezomib.\n* voor meer informatie over dosering en dosisaanpassing van bortezomib, zie de SPC van bortezomib\nPatiënten met gestoorde leverfunctie:\nDe farmacokinetische eigenschappen van Caelyx die bepaald werden bij een klein aantal patiënten met verhoogde totale bilirubinewaarden, verschillen niet van die bij patiënten met normale totale bilirubine.\nTot nadere gegevens beschikbaar zijn, moet de dosis Caelyx bij patiënten met een leverdysfunctie evenwel verminderd worden op basis van de ervaring uit de klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom, op de hiernavolgende wijze.\nAls de bilirubineconcentratie in het begin van de behandeling tussen 1,2 en 3,0 mg/dl ligt, moet de eerste dosis met 25% verminderd worden.\nBij een bilirubineconcentratie > 3,0 mg/dl moet de eerste dosis met 50% verminderd worden.\nAls de patiënt de eerste dosis verdraagt zonder een stijging van de serumbilirubine of de leverenzymen, kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, d.w.z. bij een vermindering van de eerste dosis met 25%: stijging tot de volledige dosis voor cyclus 2; bij een vermindering van de eerste dosis met 50%: verhoging tot 75% van de volledige dosis voor cyclus 2.\nAls het product goed verdragen wordt, kan de dosis voor de volgende cycli verhoogd worden tot de volledige dosis.\nCaelyx mag toegediend worden aan patiënten met levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de bilirubine en de leverenzymen tot viermaal de bovengrens van de normale waarden.\nVóór de toediening van Caelyx moet de leverfunctie geëvalueerd worden door middel van conventionele klinische laboratoriumtests zoals ALT/AST, alkalische fosfatase en bilirubine.\nPatiënten met gestoorde nierfunctie:\nAangezien doxorubicine gemetaboliseerd wordt door de lever en uitgescheiden wordt in de gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig.\nFarmacokinetische gegevens op basis van een populatie (binnen het bereik van een geteste creatinineklaring van 30- 156 ml/min) tonen aan dat de klaring van Caelyx niet wordt beïnvloed door de nierfunctie.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min.\nAIDS-KS-patiënten met splenectomie:\nAangezien men geen ervaring heeft met Caelyx bij patiënten die een splenectomie ondergaan hebben, is een behandeling met Caelyx niet aan te raden.\nPediatrische patiënten:\nDe ervaring bij kinderen is beperkt.\nCaelyx wordt niet aanbevolen bij patiënten beneden 18 jaar.\nOudere patiënten:\nEen populatie-gebaseerde analyse toont aan dat de leeftijd over het geteste bereik (21 - 75 jaar) geen significante invloed heeft op de farmacokinetische eigenschappen van Caelyx.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nCaelyx mag niet worden gebruikt voor de behandeling van AIDS-KS dat doeltreffend behandeld kan worden met lokale therapie of systemische alfa-interferontherapie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCardiale toxiciteit:\nHet wordt aanbevolen alle patiënten die Caelyx toegediend krijgen routinematig te onderwerpen aan ECG-monitoring.\nKortstondige ECG-wijzigingen, zoals afplatting van de T-golf, onderdrukking van het S-T-segment en het optreden van goedaardige aritmieën, worden niet beschouwd als verplichte indicaties tot stopzetten van de Caelyx-therapie.\nEen vermindering van het QRS-complex is echter een duidelijkere aanwijzing voor cardiale toxiciteit.\nBij het optreden van een dergelijke wijziging moet overwogen worden de test die het beste uitsluitsel kan geven voor myocardletsel door antracyclinegebruik, nl. een endomyocardiale biopsie, uit te voeren.\nMeer specifieke methoden voor de evaluatie en monitoring van de hartfunctie in vergelijking met het ECG zijn: een meting van de linker ventriculaire ejectiefractie door echocardiografie of bij voorkeur\n8 door â multigatedâ angiografie (MUGA).\nAlvorens de therapie met Caelyx te starten, moeten deze methodes routinematig toegepast worden en periodiek herhaald worden tijdens de behandeling.\nDe linker ventriculaire functie moet worden geëvalueerd vóór iedere bijkomende toediening van Caelyx die de levenslange cumulatieve dosis antracycline van 450 mg/m2 overschrijdt.\nDe evaluatietesten en -methoden zoals hierboven vermeld i.v.m. de monitoring van de hartfunctie tijdens antracyclinetherapie, moeten in de volgende volgorde toegepast worden:\nECG-monitoring, meting van de linker ventriculaire ejectiefractie, endomyocardiale biopsie.\nIndien het resultaat van een van deze testen mogelijke cardiale letsels aantoont die in verband gebracht kunnen worden met de therapie met Caelyx, moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op myocardiale letsels.\nBij patiënten met hartziekten die een behandeling vereisen, mag Caelyx uitsluitend toegediend worden als de voordelen voor de patiënten opwegen tegen de risicoâ s.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met hartdysfunctie wanneer die Caelyx toegediend krijgen.\nBij vermoeden van cardiomyopathie, d.w.z. dat de linker ventriculaire ejectiefractie aanzienlijk gedaald is ten opzichte van de waarden van vóór de behandeling en/of de linker ventriculaire ejectiefractie lager is dan de prognostisch relevante waarde (bv. < 45%), kan een endomyocardiale biopsie overwogen worden en moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op irreversibel cardiaal letsel.\nCongestief hartfalen ten gevolge van cardiomyopathie kan plotseling optreden zonder voorafgaande ECG-wijzigingen en kan ook verschillende weken nadat de therapie gestopt werd, optreden.\nPatiënten die andere antracyclinepreparaten toegediend kregen, moeten nauwgezet gevolgd worden.\nVoor de totale dosis doxorubicinehydrochloride moet ook rekening gehouden worden met vroegere (of gelijktijdige) therapie met cardiotoxische geneesmiddelen zoals andere antracyclines/antraquinonen of bijvoorbeeld 5-fluorouracil.\nCardiale toxiciteit kan zich ook voordoen bij cumulatieve doses antracycline lager dan 450 mg/m2 bij patiënten die eerder een bestraling van het mediastinum ondergingen of bij patiënten die een gelijktijdige behandeling met cyclofosfamide krijgen.\nHet cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor zowel mamma- als ovariumcarcinoom (50 mg/m2) komt overeen met het profiel van 20 mg/m2 bij AIDS-KS-patiënten (zie rubriek 4.8).\nMyelosuppressie:\nVeel patiënten die met Caelyx behandeld worden, hebben baseline myelosuppressie te wijten aan factoren zoals hun voorafbestaande HIV-ziekte of gelijktijdig of eerder gebruik van verscheidene soorten medicatie, of tumoren die het beenmerg aantasten.\nTijdens het belangrijkste onderzoek bij patiënten met ovariumcarcinoom die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 was de myelosuppressie doorgaans licht tot matig, omkeerbaar en niet gerelateerd aan episoden van neutropenische infectie of sepsis.\nTijdens een gecontroleerd klinisch onderzoek met Caelyx vs. topotecan was de incidentie van behandelingsgerelateerde sepsis bovendien aanzienlijk lager bij met Caelyx behandelde patiënten met ovariumcarcinoom in vergelijking met de met topotecan behandelde groep.\nEen vergelijkbare lage incidentie van myelosuppressie werd waargenomen bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom die Caelyx als eerstelijnsbehandeling toegediend kregen tijdens een klinisch onderzoek.\nIn tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom lijkt myelosuppressie bij AIDS-KS-patiënten de dosisbeperkende bijwerking te zijn (zie rubriek 4.8).\nWegens het potentiële gevaar voor beenmergsuppressie moeten periodieke bloedtellingen herhaaldelijk uitgevoerd worden gedurende de therapie met Caelyx en in ieder geval vóór iedere toediening van Caelyx.\nErnstige, langdurige myelosuppressie kan resulteren in superinfectie of bloedingen.\n9 Tijdens gecontroleerde vergelijkende klinische onderzoeken bij patiënten met AIDS-KS versus een bleomycine/vincristineschema, bleken opportunistische infecties vaker voor te komen tijdens behandeling met Caelyx.\nPatiënten en artsen moeten op de hoogte zijn van deze hogere incidentie en de aangewezen maatregelen nemen.\nNet zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen.\nDaarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onder hematologische controle gehouden te worden.\nCaelyx mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringsschema's.\nAan infusie gerelateerde reacties:\nErnstige en soms levensbedreigende infusiereacties, die gekenmerkt worden door allergieachtige of anafylactoïdachtige reacties, met symptomen zoals astma, flush, urticariële uitslag, pijn op de borst, koorts, hypertensie, tachycardie, pruritus, transpireren, kortademigheid, faciaal oedeem, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie, kunnen binnen enkele minuten na het starten van de infusie van Caelyx optreden.\nZeer zelden werden eveneens convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties (zie rubriek 4.8).\nHet tijdelijk stopzetten van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling.\nMedicatie voor de behandeling van deze symptomen (b.v. antihistaminica, corticosteroïden, adrenaline en anticonvulsiva), evenals noodvoorzieningen moeten echter onmiddellijk beschikbaar zijn voor gebruik.\nBij de meeste patiënten kan de behandeling hervat worden nadat alle symptomen verdwenen zijn, zonder recurrentie.\nInfusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus zelden weer.\nOm het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met diabetes:\nDenk eraan dat iedere injectieflacon Caelyx sucrose bevat en dat Caelyx wordt toegediend in een 5% (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor vaak voorkomende bijwerkingen die dosisaanpassing of stopzetting vereisten, zie rubriek 4.8.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMet Caelyx werden geen formele geneesmiddeleninteractieonderzoeken uitgevoerd, hoewel bij patiënten met maligniteiten van gynaecologische aard fase-II-combinatieonderzoeken met conventionele chemotherapie werden uitgevoerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat die een reactie aangaan met standaard doxorubicinehydrochloride.\nHet is mogelijk dat Caelyx, net zoals andere doxorubicinehydrochloridepreparaten, de toxiciteit van andere therapieën tegen kanker potentieert.\nTijdens klinische onderzoeken bij patiënten met vaste tumoren (waaronder mamma- en ovariumcarcinoom) die tegelijk met cyclofosfamiden of taxanen werden behandeld, werden geen nieuwe bijkomende toxiciteiten vastgesteld.\nBij patiënten met AIDS werden exacerbatie van door cyclofosfamide veroorzaakte hemorragische cystitis en verergering van levertoxiciteit van 6- mercaptopurine gerapporteerd met standaard doxorubicinehydrochloride.\nVoorzichtigheid moet betracht worden als andere cytotoxische middelen - vooral myelotoxische middelen - tegelijkertijd worden toegediend.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap:\nDoxorubicinehydrochloride veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.\nDaarom dient Caelyx niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden om zwangerschap te vermijden terwijl zijzelf of hun mannelijke partner Caelyx toegediend krijgen en tijdens de zes maanden na het beëindigen van de Caelyx-therapie (zie rubriek 5.3).\n10 Borstvoeding:\nHet is niet bekend of Caelyx wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nAangezien veel geneesmiddelen, met inbegrip van antracyclines, worden uitgescheiden in de moedermelk, en aangezien er potentieel ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij zuigelingen, moeten moeders het geven van borstvoeding stopzetten alvorens de behandeling met Caelyx te starten.\nMedische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te vermijden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCaelyx heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nTijdens tot op heden uitgevoerde klinische onderzoeken echter werd duizeligheid en slaperigheid soms (< 5%) toegeschreven aan de toediening van Caelyx.\nPatiënten die dit ondervinden moeten het besturen en het bedienen van machines vermijden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m2 om de vier weken) was palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE).\nDe totale incidentie van gemelde PPE bedroeg respectievelijk 44,0% en 46,1%.\nDeze bijwerkingen waren voornamelijk licht, in respectievelijk 17% en 19,5% van de gevallen waren ze ernstig (graad III).\nDe incidentie van levensbedreigende gevallen (graad IV) bedroeg < 1%.\nSoms leidde PPE tot een definitieve stopzetting van de behandeling (respectievelijk 3,7% en 7,0%).\nPPE wordt gekarakteriseerd door pijnlijke maculeuze rode huiduitslag.\nAls patiënten dit krijgen, wordt het meestal vastgesteld na twee of drie behandelingscycli.\nBij de meeste patiënten verdwijnt dit binnen een of twee weken, in sommige gevallen kan het vier weken of langer duren vooraleer het volledig verdwenen is.\nEen dosis pyridoxine van 50-150 mg/dag en corticosteroïden werden gebruikt voor de profylaxe en de behandeling van PPE; deze therapieën werden echter niet geëvalueerd tijdens fase-III- onderzoeken.\nAndere strategieën voor de preventie en de behandeling van PPE, die 4 tot 7 dagen na de behandeling met Caelyx kunnen worden begonnen, omvatten het koel houden van de handen en de voeten door ze in koud water te houden (dompelen, baden of zwemmen), het vermijden van overmatige warmte en heet water en het onbedekt houden (geen sokken, handschoenen of nauwzittende schoenen).\nPPE blijkt hoofdzakelijk gerelateerd te zijn aan het doseringsschema en kan beperkt worden door het dosisinterval met 1-2 weken te verlengen (zie rubriek 4.2).\nDeze reactie kan echter bij sommige patiënten ernstig en verzwakkend zijn en kan de stopzetting van de behandeling vereisen.\nStomatitis/mucositis en misselijkheid werden ook vaak gemeld bij patiëntenpopulaties met mamma- en ovariumcarcinoom, terwijl bij de AIDS-KS-patiënten (20 mg/m2 om de twee weken), myelosuppressie (voornamelijk leukopenie) de meest frequent voorkomende bijwerking was (zie AIDS-KS).\nPPE werd gemeld bij 16% van de patiënten met multipel myeloom die een combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib kregen.\nGraad 3 PPE werd gemeld bij 5% van de patiënten.\nGraad 4 PPE werd niet gemeld.\nDe meest voorkomende (geneesmiddelgerelateerde, uit de behandeling voortkomende) bijwerkingen tijdens de combinatietherapie (Caelyx + bortezomib) waren misselijkheid (40%), diarree (35%), neutropenie (33%), trombocytopenie (29%), braken (28%), vermoeidheid (27%) en constipatie (22%).\nPatiënten met mammacarcinoom:\n509 patiënten met gevorderd mammacarcinoom die vooraf geen chemotherapie voor metastasen hadden gekregen, werden om de 4 weken met 50 mg/m2 Caelyx (n=254), of om de 3 weken met 60 mg/m2 doxorubicine (n=255), behandeld tijdens een klinisch fase- III-onderzoek (I97-328).\nVolgende gemeenschappelijke bijwerkingen werden vaker gemeld bij doxorubicine dan bij Caelyx: misselijkheid (53% vs.\n37%; Graad III/IV 5% vs.\n3%), braken (31% vs.\n19%; Graad III/IV 4% vs. minder dan 1%), om het even welke alopecie (66% vs.\n20%), uitgesproken alopecie 54% vs.\n7%) en neutropenie (10% vs.\n4%; Graad III/IV 8% vs.\n2%).\nMucositis (23% vs.\n13%; Graad III/IV 4% vs.\n2%) en stomatitis (22% vs.\n15%; Graad III/IV 5% vs.\n2%) werden vaker gemeld bij Caelyx dan bij doxorubicine.\nDe gemiddelde duur voor de meest ernstige gemeenschappelijke bijwerkingen (Graad III/IV) voor beide groepen bedroeg 30 dagen of minder.\nZie Tabel 5 voor een volledig overzicht van de bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.\n11 De incidentie van levensbedreigende hematologische bijwerkingen (graad IV) bedroeg < 1,0% en sepsis werd bij 1% van de patiënten gemeld.\nOndersteuning met groeifactor of een transfusie was nodig bij respectievelijk 5,1% en 5,5% van de patiënten (zie rubriek 4.2).\nKlinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden (graad III en IV) bij deze groep waren laag met verhoging van de totale bilirubine, AST en ALT bij respectievelijk 2,4%, 1,6% en < 1% van de patiënten.\nEr werd geen klinisch significante verhoging van de creatinineconcentratie in het serum gemeld.\nTabel 5.\nAan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken naar mammacarcinoom (50 mg/m2 om de 4 weken) (met Caelyx behandelde patiënten) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens\nMammacarcinoom Mammacarcinoom\nMammacarcinoom\nlichaamssysteem\nAlle graden van ernst\nGraad III/IV\nn=404\nn=254 n=254\n(1-5%)\nInfecties en parasitaire aandoeningen\n(⥠5%) (⥠5%)\nniet eerder gemeld tijdens klinische onderzoeken\nVaak\nFaryngitis\nFolliculitis, schimmelinfectie, koortslip (geen herpes), infectie van de bovenste luchtwegen\nSoms Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nFaryngitis\nVaak\nLeukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie\nLeukopenie, anemie\nTrombocytemie\nSoms Neutropenie Voedings- en stofwisselings- stoornissen Zeer vaak\nAnorexie\nVaak Zenuwstelsel- aandoeningen\nAnorexie\nVaak\nParesthesie\nParesthesie\nPerifere neuropathie\nSoms Slaperigheid Oogaandoeningen Vaak Tranende ogen, troebel zicht Hartaandoeningen Vaak Ventriculaire aritmie\n12 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak Epistaxis Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak\nMisselijkheid, stomatitis, braken\nVaak\nAbdominale pijn, constipatie, diarree, dyspepsie, ulceratie van de mond\nAbdominale pijn, diarree, misselijkheid, stomatitis\nOrale pijn\nSoms Ulceratie van de mond, constipatie, braken Huid- en onderhuid- aandoeningen Zeer vaak\nPPE *, alopecie, uitslag\nPPE*\nVaak\nDroge huid, huidverkleuring, afwijkende pigmentatie, erytheem\nUitslag\nEruptio bullosa, dermatitis, erythemateuze uitslag, nagelafwijking, schilferende huid\nSoms Afwijkende pigmentatie, erytheem Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Vaak Kramp in de benen, pijn in de botten, pijn in spieren en skelet Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen Vaak Pijn in de borst Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Zeer vaak\nAsthenie, vermoeidheid, mucositis NOS\nVaak Soms\nZwakte, koorts, pijn\nAsthenie, mucositis NOS Vermoeidheid, zwakte, pijn\nOedeem, oedeem in de benen\n* palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom).\nPatiënten met ovariumcarcinoom:\n512 patiënten met ovariumcarcinoom (een subgroep van 876 patiënten met vaste tumoren) werden tijdens klinische onderzoeken behandeld met een dosis\n13 Caelyx van 50 mg/m2.\nZie tabel 6 voor bijwerkingen gemeld bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.\nTabel 6.\nAan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken naar ovariumcarcinoom (50 mg/m2 om de 4 weken) (met Caelyx behandelde patiënten) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens lichaamssysteem Infecties en parasitaire aandoeningen\nOvariumcarcinoom Alle graden van ernst n=512 (⥠5%)\nOvariumcarcinoom Graad III/IV n=512 (⥠5%)\nOvariumcarcinoom n=512 (1-5%)\nVaak\nFaryngitis\nInfectie, orale candidiase, herpes zoster, urineweginfectie\nSoms Faryngitis Bloed- en lymfestelselaan- doeningen Zeer vaak\nLeukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie\nNeutropenie\nSoms Immuunsysteem- aandoeningen\nLeukopenie, anemie, trombocytopenie\nHypochrome anemie\nVaak\nAllergische reactie\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen Zeer vaak\nAnorexie\nVaak\nDehydratie, cachexie\nSoms Anorexie Psychische stoornissen Vaak Angst, depressie, slapeloosheid Zenuwstelsel- aandoeningen Vaak\nParesthesie, slaperigheid\nHoofdpijn, duizeligheid, neuropathie, hypertonie\nSoms Oogaandoeningen\nParesthesie, slaperigheid\nVaak\nConjunctivitis\n14 Hartaandoeningen Vaak Cardiovasculaire stoornis Bloedvat- aandoeningen Vaak Vasodilatatie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak Dyspnoe, meer hoesten Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak\nConstipatie, diarree, misselijkheid, stomatitis, braken\nVaak Soms Huid- en onderhuid- aandoeningen\nAbdominale pijn, dyspepsie, ulceratie van de mond\nMisselijkheid, stomatitis, braken, abdominale pijn, diarree Constipatie, dyspepsie, ulceratie van de mond\nUlceratie van de mond, oesofagitis, misselijkheid en braken, gastritis, dysfagie, droge mond, flatulentie, gingivitis, smaakverandering\nZeer vaak\nPPE *, alopecie, uitslag\nPPE*\nVaak Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nDroge huid, huidverkleuring\nAlopecie, uitslag\nVesiculo-papuleuze uitslag, pruritus, exfoliatieve dermatitis, huidafwijking, maculo- papuleuze uitslag, transpireren, acne, huidulcus\nVaak Nier- en urineweg- aandoeningen\nRugpijn, myalgie\nVaak Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nDysurie\nVaak\nVaginitis\n15 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Zeer vaak\nAsthenie, slijmvliesafwijking\nVaak\nKoorts, pijn\nAsthenie, slijmvliesafwijking, pijn\nRillingen, pijn op de borst, malaise, perifeer oedeem\nSoms Koorts Onderzoeken Vaak Gewichtsverlies * palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom).\nMyelosuppressie was voornamelijk licht tot matig en kon onder controle gehouden worden.\nSepsis in verband met leukopenie werd zelden waargenomen (< 1%).\nOndersteuning met groeifactor was zelden (< 5%) nodig en ondersteuning met transfusie was nodig bij ongeveer 15% van de patiënten (zie rubriek 4.2).\nIn een subgroep van 410 patiënten met ovariumcarcinoom bestonden de klinisch significante laboratoriumafwijkingen tijdens klinische onderzoeken met Caelyx uit een toename van de totale bilirubine (doorgaans bij patiënten met levermetastasen) (5%) en van de serumcreatinine (5%).\nVerhogingen van AST werden minder frequent (< 1%) gemeld.\nPatiënten met vaste tumoren: in een grotere cohorte van 929 patiënten met vaste tumoren (waaronder mammacarcinoom en ovariumcarcinoom) die voornamelijk behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 om de 4 weken, waren het veiligheidsprofiel en de incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met die van patiënten die behandeld werden tijdens de belangrijkste klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom.\nPatiënten met multipel myeloom:\nVan de 646 patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen, werden 318 patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx 30 mg/m2 als een 1 uur durende intraveneuze infusie toegediend op dag 4 na bortezomib dat wordt toegediend in een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11, om de drie weken of met bortezomib monotherapie tijdens een klinisch fase-III-onderzoek.\nZie Tabel 7 voor bijwerkingen gemeld bij ⥠5% van de patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib.\nNeutropenie, trombocytopenie en anemie waren de meest frequent gemelde hematologische bijwerkingen met zowel de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib als met bortezomib monotherapie.\nDe incidentie van graad 3 en 4 neutropenie was hoger bij de combinatietherapiegroep dan bij de monotherapiegroep (28% vs.\n14%).\nDe incidentie van graad 3 en 4 trombocytopenie was hoger bij de combinatietherapiegroep dan bij de monotherapiegroep (22% vs.\n14%).\nDe incidentie van anemie was gelijk bij beide behandelingsgroepen (7% vs.\n5%).\nStomatitis werd vaker gemeld bij de combinatietherapiegroep (16%) dan bij de monotherapiegroep (3%), en de meeste gevallen waren graad 2 of minder in ernst.\nGraad 3 stomatitis werd gemeld bij 2% van de patiënten in de combinatietherapiegroep.\nGraad 4 stomatitis werd niet gemeld.\nMisselijkheid en braken werden vaker gemeld bij de combinatietherapiegroep (40% en 28%) dan bij de monotherapiegroep (32% en 15%) en waren hoofdzakelijk graad 1 en 2 in ernst.\nStopzetting van de behandeling met één of beide stoffen vanwege bijwerkingen werd gezien bij 38% van de patiënten.\nVaak voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling met bortezomib en Caelyx waren PPE, neuralgie, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, trombocytopenie, verminderde ejectiefractie en vermoeidheid.\n16 Tabel 7.\nAan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens een klinisch onderzoek naar multipel myeloom (Caelyx 30 mg/m2 in combinatie met bortezomib om de 3 weken) volgens ernst, MedDRA lichaamssysteem en verkozen term Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100) CIOMS III Bijwerking volgens lichaamssysteem\nAlle graden van ernst n=318 (⥠5%)\nGraad III/IV * * n=318 (⥠5%)\nAlle graden van ernst n=318 (1-5%)\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nHerpes simplex, herpes zoster\nHerpes zoster\nPneumonie, nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, orale candidiase\nZeer vaak\nAnemie, neutropenie, trombocytopenie\nNeutropenie, trombocytopenie\nVaak Voedings- en stofwisselings- stoornissen\nLeukopenie\nAnemie, leukopenie\nFebriele neutropenie, lymfopenie\nZeer vaak\nAnorexie\nVaak\nVerminderde eetlust\nAnorexie\nDehydratie, hypokaliëmie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie\nSoms Psychische stoornissen\nVerminderde eetlust\nVaak\nSlapeloosheid\nAngst\n17 Zenuwstelsel- aandoeningen Zeer vaak\nPerifere sensorische neuropathie, neuralgie, hoofdpijn\nVaak\nPerifere neuropathie, neuropathie, paresthesie, polyneuropathie, duizeligheid, dysgeusie\nNeuralgie, perifere neuropathie, neuropathie\nLethargie, hypo- esthesie, syncope, dysesthesie\nSoms Hoofdpijn, perifere sensorische neuropathie, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen Vaak Conjunctivitis Bloedvat- aandoeningen Vaak Hypotensie, orthostatische hypotensie, flush, hypertensie, flebitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Vaak\nDyspnoe\nHoest, epistaxis, inspanningsdyspnoe\nSoms\nDyspnoe\n18 Maagdarmstelsel- aandoeningen Zeer vaak\nMisselijkheid, diarree, braken, constipatie, stomatitis\nVaak\nAbdominale pijn, dyspepsie\nMisselijkheid, diarree, braken, stomatitis\nPijn in de bovenbuik, ulceratie van de mond, droge mond, dysfagie, stomatitis aphthosa\nSoms Huid- en onderhuid- aandoeningen\nConstipatie, abdominale pijn, dyspepsie\nZeer vaak\nPPE *, uitslag\nVaak\nDroge huid\nPPE *\nPruritus, papulaire uitslag, allergische dermatitis, erytheem, hyperpigmentatie van de huid, petechiae, alopecie, geneesmiddeleneruptie\nSoms Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nUitslag\nVaak Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen\nPijn in de ledematen\nArtralgie, myalgie, spierkrampen, spierzwakte, pijn van het skeletspierstelsel, musculoskeletale pijn op de borst\nVaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nScrotaal erytheem\nZeer vaak\nAsthenie, vermoeidheid, koorts\nVaak\nAsthenie, vermoeidheid\nPerifeer oedeem, rillingen, griepachtige ziekte, malaise, hyperthermie\nSoms\nKoorts\n19 Onderzoeken Vaak\nVerminderd gewicht\nVerhoogd aspartaatamino- transferase, verminderde ejectiefractie, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd alanineamino- transferase\n* palmair-plantaire erythrodysesthesie (handpalm-voetzoolsyndroom). * * Graad 3/4 bijwerkingen zijn gebaseerd op de bijwerkingen in alle graden van ernst met een totale incidentie ⥠5% (zie de bijwerkingen in de eerste kolom van de lijst).\nAIDS-KS-patiënten:\nUit klinische onderzoeken bij AIDS-KS-patiënten die behandeld werden met een dosis Caelyx van 20 mg/m2, blijkt dat myelosuppressie de meest voorkomende bijwerking is in relatie tot Caelyx.\nDit kwam zeer vaak voor (bij ongeveer de helft van de patiënten).\nLeukopenie is de meest voorkomende bijwerking van Caelyx bij deze populatie; neutropenie, anemie en trombocytopenie werden ook vastgesteld.\nDeze bijwerkingen kunnen al in een vroeg stadium van de behandeling optreden.\nBij hematologische toxiciteit kan een dosisvermindering, of stopzetting of uitstel van therapie noodzakelijk zijn.\nOnderbreek tijdelijk de therapie met Caelyx bij patiënten waarvan de ANC-telling < 1.000/mm3 is en/of de telling van de bloedplaatjes < 50.000/mm3 is.\nAls aanvullende therapie mag G-CSF (of GM-CSF) gegeven worden om de bloedtelling te ondersteunen wanneer de ANC-telling < 1.000/mm3 is in de volgende cycli.\nDe hematologische toxiciteit bij patiënten met ovariumcarcinoom is minder ernstig dan in het kader van met AIDS geassocieerd KS (zie hierboven het gedeelte over patiënten met ovariumcarcinoom).\nRespiratoire bijwerkingen kwamen vaak voor tijdens klinische onderzoeken met Caelyx, en zouden in verband gebracht kunnen worden met opportunistische infecties (OI's) bij patiënten met AIDS.\nOI's zijn vastgesteld bij KS-patiënten na toediening van Caelyx en worden regelmatig vastgesteld bij patiënten met door HIV veroorzaakte immunodeficiëntie.\nDe meest algemeen waargenomen OI's vastgesteld tijdens klinische onderzoeken waren candidiase, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis carinii pneumonia en mycobacterium-aviumcomplex.\nBijwerkingen waargenomen bij patiënten met AIDS-KS volgens CIOMS III categorieën van frequentie (Zeer vaak (> 1/10); Vaak (> 1/100, < 1/10); Soms (> 1/1.000, < 1/100)) waren de volgende:\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nVaak: orale candidiase\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nZeer vaak: neutropenie, anemie, leukopenie Vaak: trombocytopenie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nVaak: anorexie\nPsychische stoornissen:\nSoms: verwardheid\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: duizeligheid Soms: paresthesie\nOogaandoeningen:\n20 Vaak: retinitis\nBloedvataandoeningen:\nVaak: vasodilatatie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nVaak: dyspnoe\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid Vaak: diarree, stomatitis, braken, ulceratie van de mond, abdominale pijn, glossitis, constipatie, misselijkheid en braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: alopecie, uitslag Soms: palmair-plantaire erythrodysesthesie (PPE)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nVaak: asthenie, koorts, aan infusie gerelateerde acute reacties\nOnderzoeken:\nVaak: gewichtsverlies.\nAndere minder frequent voorkomende bijwerkingen (< 5%) omvatten overgevoeligheidsreacties met inbegrip van anafylactische reacties.\nSinds Caelyx in de handel is gebracht, is bij deze populatie zelden eruptio bullosa gemeld.\nKlinisch significante laboratoriumafwijkingen die frequent (⥠5%) voorkwamen omvatten een verhoogde alkalische fosfatase, AST en bilirubine die, naar men denkt, verband houden met de onderliggende ziekte en niet met Caelyx.\nVerlaging van hemoglobine en bloedplaatjes werden minder frequent gerapporteerd (< 5%).\nSepsis in verband met leukopenie kwam zelden voor (< 1%).\nSommige van deze afwijkingen zouden verband kunnen houden met de onderliggende HIV-infectie en niet met Caelyx.\nAlle patiënten:\nVan 100 van de 929 patiënten (10,8%) met vaste tumoren werd gemeld dat zij een aan de infusie gerelateerde reactie ondervonden tijdens de behandeling met Caelyx, zoals die gedefinieerd wordt in de volgende Costart-termen: allergische reactie, anafylactische reactie, astma, oedeem van het aangezicht, hypotensie, vasodilatatie, urticaria, rugpijn, pijn op de borst, rillingen, koorts, hypertensie, tachycardie, dyspepsie, misselijkheid, duizeligheid, dyspnoe, faryngitis, uitslag, pruritus, transpireren, reactie op de injectieplaats en geneesmiddeleninteractie.\nDefinitieve stopzetting van de behandeling werd soms gemeld, nl. in 2% van de gevallen.\nEen gelijkaardige incidentie van infusiereacties (12,4%) en stopzetting van de behandeling (1,5%) werd waargenomen bij patiënten met mammacarcinoom.\nBij patiënten met multipel myeloom die Caelyx plus bortezomib kregen, zijn aan de infusie gerelateerde reacties gemeld met een incidentie van 3%.\nBij AIDS-KS-patiënten werden de aan de infusie gerelateerde reacties gekenmerkt door flush, kortademigheid, faciaal oedeem, hoofdpijn, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie en kunnen in 5% tot 10% van de gevallen verwacht worden.\nZeer zelden werden convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties.\nAan infusie gerelateerde reacties traden bij alle patiënten hoofdzakelijk tijdens de eerste infusie op.\nHet tijdelijk stoppen van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling.\nBij vrijwel alle patiënten kan de behandeling met Caelyx na het verdwijnen van alle symptomen hervat worden zonder recurrentie.\nInfusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus met Caelyx zelden terug (zie rubriek 4.2).\nMyelosuppressie geassocieerd met anemie, trombocytopenie, leukopenie, en in zeldzame gevallen met febriele neutropenie, werd gerapporteerd bij patiënten die met Caelyx behandeld werden.\n21 Stomatitis is beschreven bij patiënten die continue infusies van conventioneel doxorubicinehydrochloride toegediend kregen en werd frequent gerapporteerd bij patiënten die Caelyx kregen.\nHet belette de voltooiing van de therapie niet en aanpassing van de dosering is doorgaans niet noodzakelijk, tenzij stomatitis de patiënt belemmerde om te eten.\nIn dat geval kan het dosisinterval met 1-2 weken verlengd worden of kan de dosis verminderd worden (zie rubriek 4.2).\nEen frequenter voorkomen van congestief hartfalen wordt in verband gebracht met de doxorubicinetherapie bij levenslange cumulatieve doses van > 450 mg/m² of bij lagere doses voor patiënten met een risico op hartaandoeningen.\nBij negen van de tien endomyocardiale biopsieën van AIDS-KS-patiënten die cumulatieve doseringen Caelyx van meer dan 460 mg/m² toegediend kregen, werd geen door antracycline geïnduceerde cardiomyopathie aangetoond.\nDe aanbevolen dosis van Caelyx voor AIDS-KS-patiënten is 20 mg/m² om de twee tot drie weken.\nDe cumulatieve dosis waarbij cardiotoxiciteit voor deze AIDS-KS-patiënten zorgwekkend zou worden (> 400 mg/m²) zou meer dan 20 kuren met Caelyx vragen gedurende 40 tot 60 weken.\nEr werden bovendien endomyocardiale biopsieën uitgevoerd bij8 patiënten met vaste tumoren die cumulatieve doses antracycline van 509 mg/m² - 1.680 mg/m² kregen.\nHet bereik van de cardiotoxiciteitsscores volgens Billingham bedroeg graad 0 - 1,5.\nDeze scores komen overeen met geen of lichte cardiale toxiciteit.\nTijdens het belangrijkste fase-III-onderzoek versus doxorubicine beantwoordden 58/509 (11,4%) van de gerandomiseerde patiënten (10 behandeld met 50 mg/m2 Caelyx om de 4 weken versus 48 behandeld met 60 mg/m2 doxorubicine om de 3 weken), aan de criteria voor cardiale toxiciteit tijdens de behandeling en/of follow-up, zoals die in het protocol vastgelegd waren.\nCardiale toxiciteit werd gedefinieerd als een daling van 20 punten of meer ten opzichte van de uitgangswaarde als de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) in rusttoestand binnen het normale bereik bleef, of als een daling van 10 punten of meer als de LVEF afweek (minder dan de onderste limiet voor normaal).\nGeen van de 10 patiënten die Caelyx kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden tekenenen en symptomen van CHF.\n10 van de 48 patiënten die doxorubicine kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden daarentegen tekenen en symptomen van CHF.\nBij patiënten met vaste tumoren, waaronder een subgroep van patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom, die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m² / cyclus met een levenslange cumulatieve dosis antracycline tot 1.532 mg/m², was de incidentie van klinisch significante cardiale dysfunctie laag.\nVan de 418 patiënten behandeld met Caelyx 50 mg/m² / cyclus, bij wie initiële metingen van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF), tenminste één follow-up meting en een beoordeling met een MUGA-scan werden uitgevoerd, hadden 88 patiënten een cumulatieve dosis antracycline van > 400 mg/m², d.w.z. een blootstelling die met de conventionele doxorubicine gepaard gaat met een verhoogd risico op cardiovasculaire toxiciteit.\nSlechts 13 van deze 88 patiënten (15%) hadden ten minste één klinisch significante verandering van de LVEF, gedefinieerd als een LVEF- waarde van minder dan 45% of een vermindering met ten minste 20 punten van de initiële waarde.\nBovendien zette slechts 1 patiënt (cumulatieve dosis antracycline van 944 mg/m²) de onderzoeksbehandeling stop vanwege klinische symptomen van congestieve decompensatio cordis.\nNet zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen.\nDaarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onder hematologische controle gehouden te worden.\nHoewel tot op heden plaatselijke necrose tengevolge van extravasatie slechts zeer zelden werd gemeld, wordt Caelyx als irriterend beschouwd.\nUit dierproeven blijkt dat toediening van doxorubicinehydrochloride als een liposomale formulering, de kans op extravasatieverwonding reduceert.\nAls tekenen of symptomen van extravasatie (bijvoorbeeld een stekend gevoel, erytheem) optreden, onderbreek de infusie onmiddellijk en start opnieuw in een andere ader.\nTeneinde de plaatselijke reactie te verlichten, kan het raadzaam zijn gedurende 30 minuten ijs op de plaats van de extravasatie aan te brengen.\nCaelyx mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden.\n22 Het hernieuwd optreden van huidreacties doordat vooraf radiotherapie toegepast werd, kwam zelden voor bij toediening van Caelyx.\nSinds Caelyx in de handel is gebracht, werden zeer zelden ernstige huidaandoeningen met inbegrip van erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse gemeld.\nBij patiënten die behandeld worden met Caelyx, zijn soms gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder tromboflebitis, veneuze trombose en longembolie, gezien.\nEchter, omdat patiënten met kanker een verhoogd risico op trombo-embolische ziekte hebben, kan een causaal verband niet worden vastgesteld.\n4.9 Overdosering\nAcute overdosering met doxorubicinehydrochloride verergert de toxische effecten van mucositis, leukopenie en trombocytopenie.\nDe behandeling van een acute overdosis bij een patiënt met ernstige myelosuppressie bestaat uit ziekenhuisopname, antibiotica, bloedplaatjes- en granulocytentransfusies en een symptomatische behandeling van mucositis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCytotoxische stoffen (antracyclines en verwante stoffen), ATC- code:\nL01DB.\nHet werkzame bestanddeel van Caelyx is doxorubicinehydrochloride, een cytotoxisch antracyclineantibioticum, verkregen uit Streptomyces peucetius var. caesius.\nHet exacte mechanisme van de antitumoractiviteit van doxorubicine is onbekend.\nIn het algemeen wordt aangenomen dat de blokkering van DNA, RNA en de proteïnesynthese verantwoordelijk is voor het merendeel van de cytotoxische effecten.\nDit is waarschijnlijk het resultaat van intercalatie van de antracycline tussen belendende baseparen van de dubbele DNA-spiraal waardoor het ontrollen voor replicatie wordt voorkomen.\nEen gerandomiseerd fase-III-onderzoek met Caelyx versus doxorubicine bij patiënten met metastaserend mammacarcinoom werd bij 509 patiënten voltooid.\nEr werd beantwoord aan de doelstelling die de non-inferioriteit tussen Caelyx en doxorubicine aantoont, zoals die in het protocol vastgelegd was; de hazard ratio (HR) voor progressive-free survival (PFS) bedroeg 1,00 (95% CI met HR=0,82 â 1,22).\nDe HR-behandeling voor PFS aangepast aan de prognostische variabelen, kwam overeen met PFS voor de ITT-populatie.\nHet voornaamste onderzoek naar cardiale toxiciteit toonde aan dat het risico op het ontwikkelen van een hartaandoening in functie van cumulatieve dosis antracycline, aanzienlijk lager lag bij Caelyx dan 2 bij doxorubicine (HR=3,16, p < 0,001).\nBij doses van meer dan 450 mg/m werden bij Caelyx geen hartaandoeningen gemeld.\nEen vergelijkend fase-III-onderzoek met Caelyx versus topotecan bij patiënten met epitheliale ovariumkanker waarbij een eerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald had, werd bij 474 patiënten voltooid.\nEr was een voordeel in de overall survival (OS) voor patiënten die met Caelyx behandeld worden ten opzichte van patiënten die met topotecan behandeld worden, zoals aangeduid door een hazard ratio (HR) van 1,216 (95% CI; 1,000, 1,478), p=0,050.\nDe overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 56,3%, 34,7% en 20,2% voor Caelyx, ten opzichte van 54,0%, 23,6% en 13,2% voor topotecan.\n23 Voor de subgroep van patiënten met platinum-gevoelige ziekte was het verschil groter:\nHR van 1,432 (95% CI; 1,066, 1,923), p=0,017.\nDe overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 74,1%, 51,2% en 28,4% voor Caelyx, ten opzichte van 66,2%, 31,0% en 17,5% voor topotecan.\nDe behandelingen waren gelijkaardig voor de subgroep van patiënten die refractair zijn tegen platina:\nHR van 1,069 (95% CI; 0,823, 1,387), p=0,618.\nDe overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 41,5%, 21,1% en 13,8% voor Caelyx, ten opzichte van 43,2%, 17,2% en 9,5% voor topotecan.\nEen gerandomiseerd, parallelgroep, open-label, fase-III-multicenteronderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van Caelyx plus bortezomib combinatietherapie werd vergeleken met bortezomib monotherapie bij patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen en die geen verbetering ondervonden terwijl ze een op antracycline gebaseerde therapie kregen, werd uitgevoerd bij 646 patiënten.\nEr was een significante verbetering in het primaire eindpunt van de tijd tot progressie (TTP) voor patiënten behandeld met de combinatietherapie van Caelyx plus bortezomib vergeleken met patiënten behandeld met de bortezomib monotherapie zoals aangetoond door een risicoreductie (RR) van 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, gebaseerd op 407 TTP- gevallen.\nDe mediane TTP was 6,9 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 8,9 maanden voor de patiënten uit de Caelyx plus bortezomib combinatietherapiegroep.\nEen in het protocol gedefinieerde interimanalyse (gebaseerd op 249 TTP- gevallen) leidde tot vroege stopzetting van het onderzoek vanwege werkzaamheid.\nDeze interimanalyse vertoonde een TTP-risicoreductie van 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001.\nDe mediane TTP was 6,5 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 9,3 maanden voor de patiënten uit de Caelyx plus bortezomib combinatietherapiegroep.\nDeze resultaten vormen, hoewel niet volledig uitgewerkt, de basis voor de in het protocol gedefinieerde eindanalyse.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nCaelyx is een lang-circulerende, gepegyleerde liposoomformulering van doxorubicinehydrochloride.\nGepegyleerde liposomen bevatten oppervlakte-geënte segmenten van het hydrofiele polymeer methoxypolyethyleenglycol (MPEG).\nDeze lineaire MPEG-groepen lopen vanaf het oppervlak van de liposoom naar buiten en creëren een beschermende laag waardoor interactie tussen het dubbellagige membraan van het lipide en de plasmacomponenten wordt gereduceerd.\nHierdoor kunnen de Caelyx- liposomen langere tijd in de bloedstroom circuleren.\nGepegyleerde liposomen zijn klein genoeg (gemiddelde diameter van ongeveer 100 nm) om intact (extravasaat) door de defecte bloedvaten te passeren die de tumoren voeden.\nHet bewijs van penetratie van gepegyleerde liposomen vanuit de bloedvaten en hun intrede en accumulatie in de tumoren werd vastgesteld bij muizen met C- 26 coloncarcinomatumoren en bij transgene muizen met KS-achtige laesies.\nDe gepegyleerde liposomen hebben tevens een lipidematrix met lage permeabiliteit en een intern waterhoudend buffersysteem waardoor, in combinatie, doxorubicinehydrochloride ingekapseld blijft gedurende de tijd dat het liposoom in de bloedstroom aanwezig is.\nDe plasmafarmacokinetiek van Caelyx in de mens wijkt significant af van die gerapporteerd in de literatuur voor standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.\nCaelyx vertoonde een lineaire farmacokinetiek bij lagere doses (10 mg/m² - 20 mg/m²).\nOver het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² vertoonde Caelyx een niet-lineaire farmacokinetiek.\nStandaard doxorubicinehydrochloride vertoont een uitgebreide weefselverdeling (verdelingsvolume:\n700 tot 1.100 l/m²) en een snelle eliminatieklaring (24 tot 73 l/h/m²).\nDaarmee in tegenstelling vormt het farmacokinetische profiel van Caelyx een indicatie voor het feit dat Caelyx hoofdzakelijk beperkt blijft tot het vasculaire vloeistofvolume en dat de klaring van doxorubicine uit het bloed afhankelijk is van de liposomale drager.\nDoxorubicine komt vrij nadat extravasatie van de liposomen heeft plaatsgevonden en deze het weefselcompartiment bereikt hebben.\nBij equivalente doseringen liggen de plasmaconcentratie en AUC-waarden van Caelyx die voornamelijk gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride vertegenwoordigen (met 90% tot\n24 95% van het gemeten doxorubicine) aanzienlijk hoger dan die verkregen met standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.\nCaelyx mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.\nPopulatiefarmacokinetiek De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx werden onderzocht bij 120 patiënten uit 10 verschillende klinische onderzoeken met de methode van de populatiefarmacokinetiek.\nDe farmacokinetische eigenschappen van Caelyx over het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² konden het best beschreven worden met een niet-lineair twee-compartimentenmodel met een input van orde nul en een Michaelis-Menten-eliminatie.\nDe gemiddelde intrinsieke klaring van Caelyx bedroeg 0,030 l/h/m² (spreiding 0,008 tot 0,152 l/h/m²) en het gemiddelde centrale distributievolume bedroeg 1,93 l/m² (spreiding 0,96 - 3,85 l/m²), wat het plasmavolume benadert.\nDe schijnbare halfwaardetijd ligt tussen 24 en 231 uur met een gemiddelde van 73,9 uur.\nPatiënten met borstkanker De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx bepaald bij 18 patiënten met een mammacarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers.\nDe gemiddelde intrinsieke klaring was 0,016 l/h/m² (spreiding 0,008 â 0,027 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,46 l/m² (spreiding 1,10 â 1,64 l/m²).\nDe gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 71,5 uur (spreiding 45,2 â 98,5 uur).\nPatiënten met ovariumkanker De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx bepaald bij 11 patiënten met een ovariumcarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers.\nDe gemiddelde intrinsieke klaring was 0,021 l/h/m² (spreiding 0,009 â 0,041 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,95 l/m² (spreiding 1,67 - 2,40 l/m²).\nDe gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 75,0 uur (spreiding 36,1 - 125 uur).\nAIDS-KS-patiënten De plasmafarmacokinetiek van Caelyx is onderzocht bij 23 patiënten met KS die enkelvoudige doseringen kregen van 20 mg/m², toegediend in de vorm van een 30 minuten durende infusie.\nDe farmacokinetische parameters van Caelyx (voornamelijk bepaald door gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride en lage gehalten van niet-ingekapseld doxorubicinehydrochloride) vastgesteld na de 20 mg/m² doseringen zijn weergegeven in tabel 8.\nTabel 8.\nFarmacokinetische parameters bij met Caelyx behandelde AIDS-KS- patiënten\nGemiddelde + standaarddeviatie\n20 mg/m² (n=23) Parameter\nMaximum plasmaconcentratie * (μ g/ml)\n8,34 ± 0,49\n*\nPlasmaklaring (l/h/m²) Verdelingsvolume (l/m²) AUC (μ g/mlâ
h) λ 1 halfwaardetijd (uren) λ 2 halfwaardetijd (uren) Gemeten aan het eind van een infusie van 30 minuten\n0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590,00 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n25 Het toxiciteitsprofiel van Caelyx in onderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren komt in grote lijnen overeen met het profiel dat werd gerapporteerd na langdurige infusies van standaard doxorubicinehydrochloride bij mensen.\nDe inkapseling van doxorubicinehydrochloride in gepegyleerde liposomen bij Caelyx resulteert in deze effecten, met een verschillende sterkte, als volgt:\nCardiotoxiciteit:\nOnderzoeken bij konijnen toonden aan dat de cardiotoxiciteit van Caelyx lager is in vergelijking met de conventionele doxorubicinehydrochloridepreparaten.\nDermale toxiciteit:\nBij onderzoeken uitgevoerd op ratten en honden na herhaalde toediening van Caelyx, werden uitgesproken huidirriterende laesies en ulceraties vastgesteld bij klinisch relevante doseringen.\nBij het onderzoek bij honden kon men het optreden en de ernst van deze laesies verminderen door de dosis te verminderen of het doseringsinterval te verhogen.\nGelijksoortige huidlaesies bekend als palmair-plantaire erytrodysthesie zijn ook gemeld bij patiënten na langdurige intraveneuze infusie (zie rubriek 4.8).\nAnafylactische respons:\nTijdens toxicologische onderzoeken bij honden met herhaalde doseringen werd een acute respons gekenmerkt door hypotensie, bleke slijmvliezen, speekselafscheiding, emesis en periodes van hyperactiviteit gevolgd door hypoactiviteit en lethargie vastgesteld na het toedienen van gepegyleerde liposomen (placebo).\nEen gelijksoortige, maar minder uitgesproken respons werd ook waargenomen bij honden die met Caelyx en met standaard doxorubicine behandeld werden.\nHypotensie werd verminderd door een voorafgaande behandeling met antihistaminica.\nDe reactie was echter niet levensbedreigend en de honden herstelden snel na stopzetting van de behandeling.\nLokale toxiciteit:\nTolerantieonderzoeken naar subcutane reacties suggereren dat Caelyx tegenover standaard doxorubicinehydrochloride minder lokale irritatie of schade aan weefsel veroorzaakt na een mogelijke extravasatie.\nMutageniteit en carcinogeniteit:\nHoewel er geen onderzoeken met Caelyx werden uitgevoerd, is gebleken dat doxorubicinehydrochloride, het farmacologisch werkzaam bestanddeel van Caelyx, mutagene en carcinogene eigenschappen heeft.\nGepegyleerde placeboliposomen zijn noch mutageen noch genotoxisch.\nReproductietoxiciteit:\nBij muizen, na een eenmalige dosis van 36 mg/kg, resulteerde Caelyx in zwakke tot gematigde atrofie van ovarium en testikel.\nVermindering van het testikelgewicht en hypospermie werden waargenomen bij ratten na herhaalde doseringen van ⥠0,25 mg/kg/dag en diffuse degeneratie van de tubuli seminiferis en een opmerkelijke vermindering van de spermatogenese werden vastgesteld bij honden na herhaalde doseringen van 1 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nNefrotoxiciteit:\nEen studie heeft aangetoond dat Caelyx met een eenmalige intraveneuze dosis van meer dan twee keer de klinische dosis renale toxiciteit bij apen veroorzaakt.\nRenale toxiciteit werd waargenomen met nog lagere doses doxorubicine HCl bij ratten en konijnen.\nAangezien een evaluatie van de post-marketing databank met betrekking tot de veiligheid van Caelyx bij patiënten niet heeft gewezen op een significant risico op nefrotoxiciteit van Caelyx, zijn deze bevindingen bij apen mogelijk niet relevant voor de risicobeoordeling bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nα -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï -methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE) volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine (HSPC) cholesterol ammoniumsulfaat sucrose\n26 histidine water voor injecties zoutzuur natriumhydroxide\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n20 maanden\nNa verdunning:\n- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C\ntot 8 °C.\n- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.\nAls het niet\nonmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.\n- Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten weggegooid worden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType I glazen injectieflacons, met een gesiliconiseerde grijze bromobutyl stop, en een aluminium afdichting, met een afleverbaar volume van 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).\nCaelyx is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGebruik geen materiaal waarin neerslag of andere deeltjes wordt aangetroffen.\nCaelyx oplossing moet uiterst voorzichtig behandeld worden.\nHet gebruik van handschoenen is verplicht.\nAls Caelyx in contact komt met de huid of slijmvliezen, onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep.\nCaelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende geneesmiddelen overeenkomstig lokale voorschriften.\nBepaal de toe te dienen dosis Caelyx (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt).\nZuig de juiste hoeveelheid Caelyx op in een steriele injectiespuit.\nAseptische technieken altijd strikt toepassen aangezien in Caelyx geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel aanwezig is.\nVóór toediening moet de zo nauwkeurig mogelijk bepaalde dosis Caelyx verdund worden in 5% (50 mg/ ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor doses < 90 mg moet Caelyx verdund worden in 250 ml en voor doses ⥠90 mg, wordt Caelyx verdund in 500 ml.\nDeze verdunning kan door middel van een infusie van 60 of 90 minuten worden toegediend zoals uitgelegd in rubriek 4.2.\n27 Het gebruik van een ander verdunningsmiddel dan de 5% (50 mg/ ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kan tot gevolg hebben dat Caelyx neerslaat.\nHet wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus met 5% (50 mg/ ml) glucose.\nDe infusie mag in een perifere vene worden toegediend.\nNiet gebruiken met in-line filters.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B - 1180 Brussel, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 011/ 001 EU/ 1/ 96/ 011/ 002 EU/ 1/ 96/ 011/ 003 EU/ 1/ 96/ 011/ 004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 juni 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n19 mei 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n28 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nSP Labo, Industriepark 30, 2220, Heist-op-den-Berg, België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n(Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie van juni 2007, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.\nRisicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in de versie van 1 juni 2007 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.\nZoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.\nDaarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA\n30 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n31 A.\nETIKETTERING\n32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCAELYX DOOSJE 20 mg/ 10 ml â 1 injectieflacon CAELYX DOOSJE 20 mg/ 10 ml â 10 injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén ml Caelyx bevat 2 mg gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï - methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon 10 injectieflacons 20 mg/ 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, na verdunning in 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMAG NIET ONDERLING VERWISSELD WORDEN MET ANDERE FORMULERINGEN VAN DOXORUBICINEHYDROCHLORIDE.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n33 Bewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nGedeeltelijk gebruikte injectieflacons dienen vernietigd te worden.\nCaelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere cytotoxische geneesmiddelen.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRegistratiehouder:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 011/ 001 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 011/ 002 (10 injectieflacons)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCaelyx 20 mg/ 10 ml\n34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCAELYX DOOSJE 50 mg/ 25 ml â 1 injectieflacon CAELYX DOOSJE 50 mg/ 25 ml â 10 injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén ml Caelyx bevat 2 mg gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï - methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon 10 injectieflacons 50 mg/ 25 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik, na verdunning in 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMAG NIET ONDERLING VERWISSELD WORDEN MET ANDERE FORMULERINGEN VAN DOXORUBICINEHYDROCHLORIDE.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n35 Bewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nGedeeltelijk gebruikte injectieflacons dienen vernietigd te worden.\nCaelyx moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere cytotoxische geneesmiddelen.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRegistratiehouder:\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 011/ 003 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 011/ 004 (10 injectieflacons)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCaelyx 50 mg/ 25 ml\n36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nCAELYX ETIKET 20 mg/ 10 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\nIntraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n20 mg/ 10 ml\n6.\nOVERIGE\n37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nCAELYX ETIKET 50 mg/ 25 ml\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\nIntraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n50 mg/ 25 ml\n6.\nOVERIGE\n38 B.\nBIJSLUITER\n39 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCaelyx 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Caelyx en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Caelyx gebruikt 3.\nHoe wordt Caelyx gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Caelyx 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CAELYX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCaelyx is een middel tegen tumor.\nCaelyx wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker bij patiënten met een risico op hartproblemen.\nCaelyx wordt eveneens gebruikt voor de behandeling van ovariumkanker.\nHet wordt gebruikt om kankercellen te doden, de afmetingen van de tumor te verkleinen, de groei van de tumor te vertragen en uw overlevingskansen te verhogen.\nCaelyx wordt ook gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, bortezomib, voor de behandeling van multipel myeloom, een vorm van bloedkanker bij patiënten die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen.\nCaelyx wordt ook gebruikt om een verbetering te bewerkstelligen in uw Kaposi-sarcoom, inclusief het verzwakken, verlichten en zelfs het krimpen van de kanker.\nAndere symptomen van Kaposi-sarcoom, zoals zwelling rond de tumor, kunnen ook verbeteren of verdwijnen.\nCaelyx bevat een geneesmiddel dat op zodanige wijze een interactie met cellen aangaat dat de kankercellen selectief worden gedood.\nHet doxorubicinehydrochloride in Caelyx is ingekapseld in kleine bolletjes die gepegyleerde liposomen worden genoemd en die helpen het geneesmiddel van de bloedstroom naar het door kanker aangetaste weefsel te brengen, eerder dan naar gezond normaal weefsel.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CAELYX GEBRUIKT\nGebruik Caelyx niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor doxorubicinehydrochloride of voor één van de andere\nbestanddelen van Caelyx.\nWees extra voorzichtig met Caelyx\n- als u behandeld wordt voor hart- of leverziekte;\n40\n- als u aan suikerziekte lijdt, aangezien Caelyx suiker bevat, hetgeen een aanpassing van de\nbehandeling van uw suikerziekte kan vergen;\n- als u Kaposi-sarcoom hebt en onlangs een ingreep heeft ondergaan om uw milt weg te nemen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker\n- als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor\ngeneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\n- over andere kankerbestrijdende behandelingen waaraan u bent of was onderworpen, aangezien\nbijzondere aandacht besteed dient te worden aan behandelingen die het aantal witte bloedcellen doen verminderen, aangezien dit een verdere vermindering van het aantal witte bloedcellen kan veroorzaken.\nWeet u niet met zekerheid welke behandelingen u heeft gekregen of aan welke ziekten u heeft geleden, dan wordt u verzocht dit ook met uw arts te bespreken.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nAangezien de werkzame stof doxorubicinehydrochloride in Caelyx aangeboren afwijkingen kan veroorzaken, dient u het uw arts te vertellen als u denkt dat u zwanger bent.\nU zult moeten vermijden zwanger te worden terwijl u of uw partner Caelyx krijgt, evenals gedurende de zes maanden na stopzetting van de behandeling met Caelyx.\nAangezien doxorubicinehydrochloride schadelijk kan zijn bij het geven van borstvoeding, moet de borstvoeding stopgezet worden vóór het begin van de behandeling met Caelyx.\nMedische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om overdracht van HIV te vermijden.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of gebruik geen werktuigen of machines als u zich vermoeid of slaperig voelt tijdens de behandeling met Caelyx.\n3.\nHOE WORDT CAELYX GEBRUIKT\nCaelyx is een bijzondere formulering.\nHet mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.\nCaelyx zal u door uw arts worden toegediend.\nDit geschiedt in de vorm van een druppelinfusie in een ader.\nAfhankelijk van de dosis en de indicatie kan dit tussen 30 minuten en meer dan een uur (d. w. z.\n90 minuten) in beslag nemen.\nAls u wordt behandeld voor borstkanker of ovariumkanker, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 50 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht).\nDe toediening wordt om de 4 weken herhaald, zolang de ziekte zich niet verder uitbreidt en u in staat bent de behandeling te verdragen.\nAls u wordt behandeld voor multipel myeloom, en al ten minste 1 eerdere behandeling heeft gekregen, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 30 mg per vierkante meter van uw lichaams- oppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht) als een 1 uur durende intraveneus infuus op Dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib onmiddellijk na het infuus met bortezomib.\nDe dosis wordt herhaald zolang u voldoende respons vertoont en de behandeling verdraagt.\nIndien u wordt behandeld voor Kaposi-sarcoom, zal Caelyx worden toegediend in een dosis van 20 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht).\nDe toediening wordt herhaald om de 2 tot 3 weken gedurende een periode van 2 - 3 maanden, daarna zo vaak als het nodig is om de verbetering van uw toestand te handhaven.\nWat u moet doen als u meer van Caelyx heeft gebruikt dan u zou mogen\n41 Acute overdosering verergert de bijwerkingen zoals pijn in de mond of vermindert het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed.\nDe behandeling zal de toediening van antibiotica, transfusies van bloedplaatjes, het aanwenden van factoren die de productie van witte bloedcellen opwekken en de symptomatische behandeling van pijn in de mond omvatten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Caelyx bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens de infusie van Caelyx kunnen de volgende reacties zich voordoen: roodheid in het gelaat, kortademigheid, hoofdpijn, rillingen, rugpijn, beklemmend gevoel op de borst en/ of de keel, keelpijn, lage of verhoogde bloeddruk, snelle hartslag, zwelling van het gelaat, koorts, duizeligheid, misselijkheid, spijsverteringsstoornissen, jeuk, huiduitslag en zweten.\nIn zeer zeldzame gevallen traden stuiptrekkingen (convulsies) op.\nPijn of zwellen van de huid op de infusieplaats kan ook voorkomen.\nAls de infusie pijn doet of als u een stekend gevoel ervaart terwijl u een dosis Caelyx toegediend krijgt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts als:\n- u rode, pijnlijke huid op handen of voeten krijgt,\n- uw huid pijnlijk rood wordt en/ of als u blaasjes krijgt op uw lichaam of in uw mond,\n- u hartproblemen krijgt,\n- u mondzweren krijgt,\n- u koorts krijgt of andere ontstekingsverschijnselen krijgt,\n- u plotseling last hebt van kortademigheid of stekende pijn op de borst die kan verergeren\nwanneer u diep ademhaalt of hoest,\n- u een zwelling, warmte of gevoeligheid krijgt in de zachte weefsels van uw been, soms met pijn\ndie toeneemt wanneer u staat of loopt.\nTussen de infusies kan het volgende optreden:\n- roodheid, zwelling en zweren op handpalmen en voetzolen.\nDeze bijwerkingen werden vaak\nwaargenomen en zijn soms ernstig.\nIn ernstige gevallen kunnen deze bijwerkingen bepaalde dagelijkse activiteiten beïnvloeden, en kan het 4 weken of langer duren vooraleer ze volledig verdwenen zijn.\nUw arts kan het nodig achten de volgende behandeling uit te stellen en/ of de dosis te verminderen (zie hieronder Strategieën voor de preventie en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom);\n- pijn of zweren in de mond of keel, misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, verstopping, spruw\n(schimmelinfectie in de mond), zweren in de neus, bloeden uit de neus, koortslip, verlies van de eetlust, gewichtsverlies en ontsteking van de tong;\n- een vermindering van het aantal witte bloedcellen, waardoor de kans op ontsteking kan\nverhogen.\nAnemie (vermindering van rode bloedcellen) kan vermoeidheid veroorzaken en een lager aantal bloedplaatjes kan het risico op bloedingen verhogen.\nIn zeldzame gevallen kan een laag aantal witte bloedcellen leiden tot ernstige ontstekingen.\nLaboratoriumwaarden betreffende de leverfunctie kunnen zowel dalen als stijgen tijdens de Caelyx-behandeling.\nDoor de mogelijke wijzigingen in de bloedcellen zullen regelmatig bloedtesten moeten worden uitgevoerd.\nUit een klinische onderzoek bij patiënten met AIDS-KS, waarin Caelyx werd vergeleken met een andere behandeling (bleomycine/ vincristine), bleek dat er mogelijk een hoger risico op sommige infecties was met Caelyx.\nIn tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met een met AIDS geassocieeerd KS was het gevaar voor infecties bij de patiënten behandeld met Caelyx aanzienlijk lager, wanneer vergeleken werd met een standaard behandeling voor ovariumkanker (topotecan).\nHet risico op lage bloedtellingen en infecties lag even laag in studies met borstkanker.\nSommige van deze effecten kunnen te wijten zijn aan uw ziekte en niet aan Caelyx;\n42\n- algemeen gevoel van vermoeidheid, slaperigheid, verwardheid, duizeligheid, slapte, pijn in de\nbotten, pijn in de borst, spierpijn, kramp in de benen of opgezwollen benen, algemene zwelling, ontsteking van het netvlies (lichtdetecterend membraan van het oog), verhoogde traanproductie, troebel zicht, tintelingen en gevoel van naaldprikken of pijn in handen en voeten;\n- haaruitval, ontsteking van haarfollikelen, schilferende huid, ontsteking of uitslag, afwijkende\nhuidpigmentatie (ontkleuring) en nagelafwijking;\n- hartproblemen, bv. onregelmatige hartslag, verwijde bloedvaten;\n- koorts, verhoogde temperatuur of andere tekenen van ontsteking die veroorzaakt kunnen\nworden door uw ziekte;\n- ademhalingsproblemen zoals moeilijk ademen of hoesten, wat verband kan houden met\nontstekingen die u heeft als gevolg van uw ziekte;\n- als u tevoren huidreacties had tijdens radiotherapie, zoals pijn, rode en droge huid, kan dit ook\nvoorkomen met Caelyx.\nAndere bijwerkingen die kunnen voorkomen bij een combinatie van Caelyx en bortezomib zijn:\n- gewrichtspijn, verminderde of abnormale gevoeligheid voor prikkelingen, ontsteking van het\nhoornvlies (cornea), rode ogen, roodheid van de balzak (scrotum).\nWanneer Caelyx alleen wordt gebruikt, zullen sommige bijverschijnselen vermoedelijk niet voorkomen en sommige zijn helemaal niet voorgekomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nStrategieën voor de preventie en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom:\nElke dag gedurende 4 tot 7 dagen onmiddellijk na de behandeling met Caelyx moet u:\n- uw handen en/ of voeten zo mogelijk in een bad met koud water dompelen (bijv. tijdens het tv-\nkijken, het lezen of het luisteren naar de radio);\n- uw handen en voeten onbedekt houden (geen handschoenen, sokken, enz.);\n- op koele plaatsen blijven;\n- bij heet weer koele baden nemen;\n- intensieve inspanningen die trauma aan de voeten zouden kunnen veroorzaken (bijv. joggen)\nvermijden;\n- blootstelling van de huid aan zeer heet water vermijden (bijv. jacuzzi, sauna);\n- vermijden nauwzittend schoeisel of schoenen met hoge hakken te dragen.\nPyridoxine (Vitamine B6):\n- Vitamine B6 is beschikbaar zonder voorschrift.\n- Neem 50 - 150 mg/ dag, te beginnen bij de eerste tekens van roodheid of tintelingen.\n5.\nHOE BEWAART U CAELYX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNa verdunning:\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.\nMicrobiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.\nGedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten vernietigd worden.\nGebruik Caelyx niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\n43 Gebruik Caelyx niet als u bemerkt dat het duidelijk neerslag vertoont of welke andere deeltjes dan ook.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Caelyx\n- Het werkzame bestanddeel is doxorubicinehydrochloride.\nEén ml Caelyx bevat 2 mg\ndoxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.\n- De andere bestanddelen zijn α -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-Ï -\nmethoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE), volledig gehydrogeneerde sojafosfatidylcholine (HSPC), cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.\nCaelyx concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: injectieflacons met 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).\nHoe ziet Caelyx er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe oplossing voor intraveneuze infusie is steriel, doorzichtig en rood.\nCaelyx is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSP Europe, Stallestraat 73, B- 1180 Brussel, België.\nFabrikant:\nSP Labo NV, Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten\n44 Tlf: + 45-44 39 50 00\nTel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nAm Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ.: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel. + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\n45 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n46 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (zie rubriek 3):\nEr moet voorzichtig worden omgesprongen met Caelyx-oplossing.\nHet gebruik van handschoenen is verplicht.\nAls Caelyx in contact komt met de huid of de slijmvliezen, moet onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen.\nCaelyx moet behandeld en vernietigd worden op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende middelen in overeenstemming met lokale vereisten.\nBepaal de dosis Caelyx die moet worden toegediend (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt).\nZuig de juiste hoeveelheid Caelyx op in een steriele spuit.\nEr moet absoluut strikt op toegezien worden dat aseptisch gewerkt wordt want Caelyx bevat geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel.\nDe geschikte dosis Caelyx moet vóór toediening verdund worden in een 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie.\nVoor doses < 90 mg moet Caelyx in 250 ml verdund worden, voor doses ⥠90 mg wordt Caelyx verdund in 500 ml.\nOm het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een debiet van niet meer dan 1 mg/ minuut.\nAls er geen infusiereacties optreden, mogen de volgende infusies van Caelyx over een periode van 60 minuten worden toegediend.\nTijdens klinische onderzoeken naar borstkanker werd bij patiënten die een infusiereactie ondervonden toegestaan de toediening van intraveneuze infusie als volgt aan te passen:\n5% van de totale dosis werd langzaam toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten.\nIndien geen reactie optrad, werd de infusiesnelheid verdubbeld gedurende de volgende 15 minuten.\nIndien het product goed werd verdragen, werd de volledige dosis toegediend gedurende het volgende uur.\nDe totale infusieduur bedroeg 90 minuten.\nAls de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/ of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.\nHet gebruik van een ander verdunningsmiddel dan 5% (50 mg/ ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kunnen tot gevolg hebben dat Caelyx neerslaat.\nHet wordt aanbevolen de Caelyx-infuuslijn aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van een 5% (50 mg/ ml) glucose.\nDe infusie mag in een perifere vene worden toegediend.\nNiet gebruiken met in-line filters.\n47\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Caelyx"}}},{"rowIdx":63,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/379\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCANCIDAS\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Cancidas?\nCancidas is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.\nHet bevat de werkzame stof caspofungine.\nWanneer wordt Cancidas voorgeschreven?\nCancidas is een geneesmiddel tegen schimmelinfecties.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen, jongvolwassenen en kinderen met: ⢠invasieve candidiasis (een soort schimmelinfectie veroorzaakt door de schimmel Candida); ⢠invasieve aspergillose (een ander soort schimmelinfectie veroorzaakt door de schimmel Aspergillus) wanneer de patiënt niet reageert op amfotericine B of itraconazol (andere geneesmiddelen tegen schimmelinfecties) of deze geneesmiddelen niet verdraagt; ⢠vermoede schimmelinfecties (zoals die veroorzaakt door Candida of Aspergillus) wanneer bij de patiënt sprake is van koorts en neutropenie (tekort aan witte bloedcellen).\nDit wordt â empirische behandelingâ genoemd: de behandeling wordt gestart op basis van observatie van de patiënt voordat de arts bevestiging van de ziekte heeft gekregen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cancidas gebruikt?\nDe behandeling met Cancidas moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.\nCancidas moet voor gebruik worden opgelost in een oplosmiddel dat geen glucose bevat.\nHet wordt eenmaal daags toegediend door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer een uur.\nBij volwassenen begint de behandeling met een oplaaddosis van 70 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 50 mg (70 mg als de patiënt zwaarder is dan 80 kg).\nEen lagere dosering kan noodzakelijk zijn bij volwassenen die een matige leverfunctiestoornis hebben.\nBij patiënten tussen 12 maanden en 17 jaar is de dosis afhankelijk van het lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind).\nCancidas moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 maanden, omdat het in deze leeftijdsgroep niet voldoende onderzocht is.\nDe behandeling moet na genezing van de infectie nog maximaal twee weken worden voortgezet.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Cancidas?\nDe werkzame stof in Cancidas, caspofungine, behoort tot een groep geneesmiddelen tegen schimmelinfecties die â echinocandinenâ worden genoemd.\nHet middel verstoort de vorming van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de schimmelcelwand, die de schimmel nodig heeft om te blijven leven en te groeien.\nSchimmelcellen die met Cancidas zijn behandeld, hebben onvolledige of gebrekkige celwanden.\nHierdoor worden de cellen kwetsbaar en kunnen ze niet groeien.\nHet overzicht van schimmels waartegen Cancidas werkzaam is, staat vermeld in de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nHoe is Cancidas onderzocht?\nCancidas werd onderzocht in vijf hoofdstudies.\nDrie studies keken naar de effecten van Cancidas in de behandeling van invasieve candidiasis of aspergillose: aan een studie deden 239 volwassenen met invasieve candidiasis mee, aan een andere 69 volwassenen met invasieve aspergillose en aan de derde studie deden 49 patiënten mee in de leeftijd van zes maanden tot 17 jaar met ofwel candidiasis ofwel aspergillose.\nIn de studie onder volwassenen met invasieve candidiasis werd Cancidas vergeleken met intraveneus toegediende amfotericine B.\nVoor de empirische behandeling van patiënten met koorts en neutropenie werd Cancidas vergeleken met amfotericine B in twee studies: aan de ene studie namen 1 111 volwassenen deel en aan de tweede 82 patiënten tussen twee en 17 jaar oud.\nIn alle vijf studies was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten dat op de behandeling reageerde.\nDit is gebaseerd op de verbetering van de symptomen en op een aantal andere criteria, zoals eliminatie van de schimmel uit patiëntenmonsters.\nWelke voordelen bleek Cancidas tijdens de studies te hebben?\nBij invasieve candidiasis vertoonde 73% van de met Cancidas behandelde volwassen patiënten die konden worden beoordeeld, een positieve respons (80 van de 109), vergeleken met 62% van de met amfotericine B behandelde volwassenen (71 van de 115).\nBij invasieve aspergillose vertoonde 41% van de volwassenen een positieve respons aan het einde van de studie (26 van de 63).\nVan de volwassenen die niet reageerden op andere behandelingen, reageerde 36% op Cancidas (19 van de 53).\nVan degenen die de andere behandelingen niet verdroegen, reageeerde 70% op Cancidas (7 van de 10).\nVergelijkbare resultaten waren te zien bij kinderen en jongvolwassenen:\n50% van degenen met invasieve candidiasis (5 van de 10) en 81% van degenen met invasieve aspergillose (30 van de 37) reageerden op Cancidas.\nWat betreft de empirische behandeling van patiënten met koorts en neutropenie bleek Cancidas even werkzaam als amfotericine B.\nIn de studie onder volwassenen vertoonde 34% van beide groepen een positieve respons.\nVergelijkbare resultaten werden geboekt in de studie onder kinderen en jongvolwassenen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cancidas in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Cancidas (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is koorts.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Cancidas.\nCancidas mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor caspofungine of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Cancidas goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Cancidas groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van invasieve candidiasis of aspergillose en empirische behandeling van veronderstelde schimmelinfecties bij volwassen of pediatrische patiënten.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cancidas.\nDe handelsvergunning voor Cancidas werd oorspronkelijk verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat er op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.\nAangezien de firma de verzochte aanvullende informatie had aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 29 september 2006 niet langer van kracht.\n2/3 Overige informatie over Cancidas:\nDe Europese Commissie heeft op 24 oktober 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Caspofungin MSD verleend aan Merck Sharpe and Dohme Limited.\nDe naam van het geneesmiddel werd op 9 april 2003 gewijzigd in Cancidas.\nDeze vergunning werd op 24 oktober 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cancidas.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/01/196/001\nCancidas\n50 mg\npoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nIntravenous gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/01/196/003\nCancidas\n70 mg\npoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nIntravenous gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 50 mg caspofungin (als acetaat).\nElke 50 mg injectieflacon bevat 35,7 mg sucrose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.\nWit tot gebroken wit, compact, gevriesdroogd poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n⢠Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten of kinderen. ⢠Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassen patiënten of kinderen die niet reageren op amfotericine B, toedieningsvormen van amfotericine B met lipiden en/of itraconazol of deze niet verdragen.\nNiet reageren wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of geen verbetering na minimaal 7 dagen therapeutische doses van een effectieve schimmeldodende therapie. ⢠Empirische therapie voor vermoede schimmelinfecties (zoals Candida of Aspergillus) bij volwassen patiënten of kinderen met koorts en neutropenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCANCIDAS moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.\nNa reconstitutie en verdunning moet de oplossing worden toegediend via een langzaam intraveneuze infusie van ongeveer 1 uur.\nCANCIDAS mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd of gelijktijdig worden geïnfundeerd omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, additiva of geneesmiddelen.\nGEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nVoor aanwijzingen voor reconstitutie, zie rubriek 6.6.\nInjectieflacons met 70 mg en 50 mg zijn beschikbaar.\nCANCIDAS moet éénmaal daags als infuus worden toegediend.\nDosering bij volwassen patiënten Op dag 1 moet een eenmalige oplaaddosis van 70 mg worden toegediend, nadien gevolgd door 50 mg daags.\nBij patiënten die meer wegen dan 80 kg wordt, na de initiële 70 mg oplaaddosis, CANCIDAS 70 mg daags aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nDoses hoger dan 70 mg daags zijn niet voldoende bestudeerd.\nDe dosis hoeft niet op basis van geslacht of ras te worden aangepast (zie rubriek 5.2).\n2 Dosering bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar) Bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) moet de dosering worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt (zie Instructies voor gebruik bij kinderen, Mosteller 1 -formule).\nVoor alle indicaties moet op Dag 1 een eenmalige oplaaddosis van 70 mg/m2 (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden toegediend, daarna gevolgd door 50 mg / m2 daags (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg daags).\nAls de dosis van 50 mg/m2 daags goed wordt verdragen maar geen adequate klinische respons geeft, kan de dagelijkse dosis worden verhoogd naar 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg).\nDe effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS zijn niet voldoende onderzocht in klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 12 maanden.\nBij behandeling van deze leeftijdsgroep is voorzichtigheid geboden.\nEr zijn beperkte gegevens die suggereren dat CANCIDAS 25 mg/m2 daags bij pasgeborenen en zuigelingen (jonger dan 3 maanden oud) en 50 mg/m2 daags bij jonge kinderen (3 tot 11 maanden oud) overwogen kan worden (zie rubriek 5.2).\nDuur van de behandeling De duur van empirische therapie dient op basis van de klinische respons van de patiënt te worden vastgesteld.\nDe therapie dient tot 72 uur nadat de neutropenie (ANC⥠500) is verdwenen, te worden voortgezet.\nPatiënten bij wie een schimmelinfectie is gediagnosticeerd, dienen minimaal 14 dagen te worden behandeld; de behandeling dient minstens zeven dagen nadat zowel de neutropenie als de klinische verschijnselen zijn verdwenen, te worden voortgezet.\nDe duur van de behandeling van invasieve candidiasis moet worden gebaseerd op de klinische en microbiologische respons van de patiënt.\nAls de tekenen en symptomen van invasieve candidiasis verbeterd zijn en de kweken negatief zijn, kan een overstap naar orale antifungale therapie worden overwogen.\nOver het algemeen moet schimmeldodende therapie tot minstens 14 dagen na de laatste positieve kweek worden voortgezet.\nDe duur van de behandeling van invasieve aspergillosis moet geval per geval worden bepaald en moet worden gebaseerd op de ernst van de onderliggende ziekte bij de patiënt, herstel van immunosuppressie, en klinische respons.\nOver het algemeen moet de behandeling tot minstens 7 dagen nadat de symptomen zijn verdwenen, worden voortgezet.\nDosering bij oudere patiënten Bij oudere patiënten (65 jaar of ouder) neemt het oppervlak onder de curve (AUC) met ongeveer 30% toe.\nSystematische dosisaanpassing is echter niet vereist.\nEr is beperkte ervaring met behandeling bij patiënten van 65 jaar en ouder.\nDosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis De dosis hoeft niet op basis van nierfunctie te worden aangepast (zie rubriek 5.2).\nDosering bij patiënten met een leverfunctiestoornis Bij volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nVoor volwassen patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot 9) wordt op basis van farmacokinetische gegevens CANCIDAS 35 mg daags aanbevolen.\nEen oplaaddosis van 70 mg dient op Dag-1 te worden toegediend.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score hoger dan 9) en bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).\nGelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen\nBeperkte beschikbare gegevens maken aannemelijk dat een verhoging van de dagelijkse dosis van CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg, moet worden overwogen bij gelijktijdige toediening van CANCIDAS bij volwassen patiënten met bepaalde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5).\nAls CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met\n1 Mosteller RD:\nSimplified Calculation of Body Surface Area.\nN Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter)\n3 deze zelfde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5) moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het actieve bestanddeel of één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOp grond van beperkte gegevens is aannemelijk dat minder vaak voorkomende niet-Candida-gisten en niet- Aspergillus-schimmels niet door caspofungine worden bestreden.\nDe werkzaamheid van caspofungine tegen deze fungale pathogenen is niet vastgesteld.\nGelijktijdig gebruik van CANCIDAS met ciclosporine is onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij volwassen patiënten.\nSommige gezonde volwassen vrijwillligers die twee doses van 3 mg/kg ciclosporine samen met caspofungine kregen, vertoonden een voorbijgaande verhoging van het alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) van minder dan of gelijk aan 3 maal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die bij stopzetting van de behandeling verdween.\nIn een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt.\nDeze gegevens maken aannemelijk dat CANCIDAS gebruikt kan worden bij patiënten die ciclosporine krijgen als de mogelijke voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.\nZorgvuldige controle van de leverenzymen moet worden overwogen als CANCIDAS en ciclosporine gelijktijdig worden gebruikt.\nBij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.\nBij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt een verlaging van de dagelijkse dosis naar 35 mg aanbevolen.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassenen met ernstige leverinsufficiëntie of bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie.\nTe verwachten valt dat de blootstelling hoger is dan bij matige leverinsufficiëntie; bij deze patiënten moet CANCIDAS voorzichtig worden toegepast (zie paragrafen 4.2 en 5.2.).\nDe gegevens over de veiligheid van een behandeling die langer duurt dan 4 weken zijn beperkt.\nDit geneesmiddel bevat sucrose.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nUit in-vitro-onderzoek blijkt dat caspofungineacetaat geen van de enzymen van het cytochroom P450 (CYP) - systeem remt.\nIn klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie van het CYP3A4-metabolisme van andere stoffen.\nCaspofungin is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom-P450- enzymen.\nIn farmacologisch en klinisch onderzoek bleek caspofungine echter met andere geneesmiddelen een interactie te vertonen (zie onder).\nIn twee klinische studies bij gezonde volwassen proefpersonen verhoogde ciclosporine A (één dosis van 4 mg/kg of 2 doses van 3 mg/kg met een interval van 12 uur) de AUC van caspofungine met ongeveer 35%.\nDeze verhogingen van de AUC worden waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde opname van caspofungine door de lever.\nCANCIDAS gaf geen verhoging van de plasmaspiegel van ciclosporine.\nBij gelijktijdige toediening van CANCIDAS en ciclosporine traden er voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen ALT en AST op van minder dan of gelijk aan driemaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die verdwenen na stopzetting van de geneesmiddelen.\nIn een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt (zie rubriek 4.4).\nAls de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegepast, moet zorgvuldige controle van de leverenzymen worden overwogen.\n4 CANCIDAS verlaagde de dalwaarde van de tacrolimusspiegel met 26% bij gezonde volwassen vrijwilligers.\nVoor patiënten die beide therapieën krijgen, moeten standaardcontroles van de tacrolimusspiegel in het bloed en waar nodig aanpassing van de dosis tacrolimus plaatsvinden.\nUit klinisch onderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers blijkt dat de farmacokinetiek van CANCIDAS niet klinisch relevant veranderd wordt door itraconazol, amfotericine B, mycofenolaat, nelfinavir of tacrolimus.\nCaspofungine had geen invloed op de farmacokinetiek van amfotericine B, itraconazol, rifampicine of mycofenolaatmofetil.\nHoewel de veiligheidsgegevens beperkt zijn, lijken er geen bijzondere voorzorgen nodig te zijn als amfotericine B, itraconazol, nelfinavir of mycofenolaatmofetil gelijktijdig met caspofungine worden toegediend.\nAls rifampicine gelijktijdig met caspofungine werd ingesteld bij gezonde volwassen vrijwilligers, gaf rifampicine op de eerste dag van het gelijktijdig gebruik een verhoging van 60% van de AUC en een verhoging van 170% van de dalconcentratie van caspofungine.\nBij herhaalde toediening namen de dalconcentraties van caspofungine geleidelijk af.\nNa twee weken toediening had rifampicine een beperkt effect op de AUC maar de dalwaarden waren 30% lager dan bij volwassen personen die caspofungine alleen kregen.\nHet interactiemechanisme hangt mogelijk samen met een initiële remming en daaropvolgende inductie van transporteiwitten.\nEen soortgelijk effect valt te verwachten voor andere geneesmiddelen die metabole enzymen induceren.\nBeperkte gegevens uit farmacokinetisch onderzoek in populaties wijzen uit dat gelijktijdig gebruik van CANCIDAS met de inductoren efavirenz, nevirapine, rifampicine, dexamethason, fenytoïne of carbamazepine kan leiden tot een verlaging van de AUC van caspofungine.\nBij gelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen moet een verhoging van de dagelijkse dosis CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg worden overwogen bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).\nBij kinderen is het op grond van resultaten van regressieanalyses van farmacokinetische gegevens aannemelijk dat gelijktijdige toediening van dexamethason met CANCIDAS een klinisch belangrijke verlaging van de dalconcentraties van caspofungine kan geven.\nDeze bevinding kan er op wijzen dat er bij kinderen een soortgelijke verlaging met inductoren zal optreden als bij volwassenen.\nAls CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met inductoren van geneesmiddelklaring, zoals rifampicine, efavirenz, nevirapine, fenytoïne, dexamethason of carbamazepine, moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan CANCIDAS tijdens de zwangerschap.\nCaspofungine moet niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van caspofungine bij zwangere vrouwen.\nIn ontwikkelingsstudies bij dieren zijn bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 5.3).\nCaspofungine bleek in dierstudies de placentabarrière te passeren.\nHet potentiële risico voor de menselijke foetus is onbekend.\nCaspofungine wordt bij dieren in de moedermelk uitgescheiden.\nHet is onbekend of het bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nVrouwen die caspofungine krijgen mogen geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n5 4.8 Bijwerkingen\nVolwassen patiënten In klinisch onderzoek kregen 1440 volwassen personen eenmalige of meervoudige doses CANCIDAS:\n564 patiënten met koorts en neutropenie (onderzoek naar empirische therapie), 125 patiënten met invasieve candidiasis, 72 patiënten met invasieve aspergillose, 285 patiënten met gelokaliseerde Candida infecties en 394 personen namen deel aan de fase-1-studies.\nIn het onderzoek naar empirische therapie hadden de patiënten wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of ze hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan (waaronder 39 allogene transplantaties).\nIn de studies met patiënten met vaststaande Candida-infecties had de meerderheid van de patiënten met invasieve Candida-infecties ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld hematologische of andere maligniteit, recente ingrijpende chirurgie, HIV) waarvoor meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd nodig waren.\nDe patiënten in de niet- vergelijkende Aspergillus-studie hadden vaak ernstige predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld beenmerg- of perifere stamceltransplantaties, hematologische maligniteiten, vaste tumoren of orgaantransplantaties) waarvoor meerdere geneesmiddelen gelijktijdig nodig waren.\nFlebitis was in alle patiëntpopulaties een vaak gemelde lokale bijwerking op de injectieplaats.\nAndere locale reacties waren erytheem, pijn/gevoeligheid, jeuk, afscheiding, en een brandend gevoel.\nDe gemelde klinische en laboratoriumafwijkingen bij alle met CANCIDAS behandelde volwassen patiënten (totaal 989) waren over het algemeen licht en maakten zelden stopzetting noodzakelijk.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld:\n[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10)}\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nVaak: anemie\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nFlebitis/thromboflebitis, roodheid\nAandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum:\nVaak: dyspnoe\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: buikpijn, misselijkheid, diarree, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, pruritus, transpiratie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, complicaties aan het infusievat\n6 Onderzoeken:\nVaak: verhoogde leverwaarden (AST, ALT, alkalische fosfatase, direct en totaal bilirubine), verhoogd serum creatinine, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, verlaagd kalium in bloed, hypomagnesiëmie, laag albuminegehalte, verminderd aantal leukocyten, vergroot aantal eosinofielen, verminderd aantal bloedplaatjes, verminderd aantal neutrofielen, vergroot aantal erytrocyten in de urine, verlengde partiële tromboplastinetijd, verlaagd totaal serumeiwit, toegenomen eiwitten in de urine, verlengde protrombinetijd, verlaagd natrium in bloed, vergroot aantal leukocyten in de urine en laag calciumgehalte.\nEen verhoogd calciumgehalte is soms (⥠1/1000, < 1/100) gemeld.\nMogelijk door histamine gemedieerde symptomen zijn gemeld, waaronder meldingen van uitslag, zwelling van het gelaat, pruritus, warmtegewaarwording, of bronchospasmen.\nBij de toediening van CANCIDAS is melding gedaan van anafylaxie.\nBij patiënten met invasieve aspergillose werd ook melding gedaan van pulmonair oedeem, adult respiratory distress syndrome (ARDS) en radiografische infiltraten.\nKinderen In klinisch onderzoek kregen 171 kinderen éénmalige of meervoudige doses CANCIDAS:\n104 febriele, neutropene patiënten, 56 patiënten met invasieve candidiasis, 1 patiënt met oesofageale candidiasis; en 10 patiënten met invasieve aspergillose.\nHet algehele veiligheidsprofiel van CANCIDAS bij kinderen is over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld:\n[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10)}\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak: flushing, hypotensie\nLever- en galaandoeningen:\nVaak: verhoogde leverenzymen (AST, ALT)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, pruritus\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats\nOnderzoeken:\nVaak: verlaagd kalium, hypomagnesiëmie, verhoogd glucose, verlaagd fosfor, verhoogd fosfor en verhoogde eosinofielen.\nNet als bij volwassenen zijn bij kinderen ook soortgelijke, door histamine gemedieerde symptomen gemeld.\nPost-marketingervaring:\nSinds de introductie van het product zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nAandoeningen van de lever of gal: leverfunctiestoornis\n7 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening: zwelling en perifeer oedeem\nOnderzoeken: hypercalciëmie\n4.9 Overdosering\nOnbedoelde toediening van tot 140 mg caspofungine op één dag is gemeld.\nDeze leidde niet tot klinisch belangrijke bijwerkingen.\nCaspofungine is niet dialyseerbaar.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep: antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code:\nJ 02 AX 04\nCaspofungineacetaat is een semisynthetisch lipopeptide (echinocandine) dat gesynthetiseerd wordt uit een fermentatieproduct van Glarea lozoyensis.\nCaspofungineacetaat remt de synthese van bèta-(1,3) - D-glucan, een essentieel bestanddeel van de celwand van vele filamenteuze schimmels en gisten.\nBèta-(1,3) - D-glucan komt niet in zoogdiercellen voor.\nMet caspofungine is een fungicide werking tegen Candida-gisten aangetoond.\nIn onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat blootstelling van Aspergillus aan caspofungine leidt tot lysis en dood van de uiteinden van de schimmeldraden en de aftakpunten waar celgroei en -deling plaatsvindt.\nIn vitro is caspofungine actief tegen Aspergillus-species (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52]), en Aspergillus candidus [N = 3]).\nCaspofungine is in vitro ook werkzaam tegen Candida-species (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] en Candida tropicalis [N = 258]), waaronder isolaten met âmultiple resistanceâ transportmutaties en die met verworven of intrinsieke resistentie tegen fluconazol, amfotericine B en 5-flucytosine.\nGevoeligheidsonderzoek werd verricht volgens aangepaste versies van zowel de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, voorheen bekend als National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) methode M38-P (voor Aspergillus-species) en methode M27-A (voor Candida-species).\nEr zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsonderzoek bij schimmeldodende middelen waaronder bèta (1,3)-D-glucansyntheseremmers, en de resultaten van gevoeligheidsonderzoek stroken niet noodzakelijkerwijs met de klinische uitkomsten.\nBij sommige patiënten zijn tijdens de behandeling mutanten van Candida met verminderde gevoeligheid voor caspofungine geïdentificeerd.\nEr zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsbepalingen voor antifungale middelen, waaronder bèta-(1,3)-D- glucansyntheseremmers.\nMIC-waarden voor caspofungine moeten niet worden gebruikt om de klinische uitkomst te voorspellen, omdat een verband tussen MIC-waarden en klinische uitkomst niet is vastgesteld.\nHet optreden van resistentie in vitro tegen caspofungine bij Aspergillus-species is niet onderzocht.\nIn de beperkte klinische ervaring is er geen resistentie tegen caspofungine bij patiënten met invasieve aspergillose waargenomen.\nDe incidentie van resistentie tegen caspofungine van diverse klinische isolaten van Candida en Aspergillus is onbekend.\n8 Invasieve candidiasis bij volwassen patiënten:\n239 patiënten werden gerekruteerd in een studie voor de vergelijking van caspofungine en amfotericine B bij de behandeling van invasieve candidiasis.\nVierentwintig patiënten hadden neutropenie.\nDe meest voorkomende diagnoses waren infecties in het bloed (candidemie) (77%, n=186) en Candida-peritonitis (8%, n=19); patiënten met Candida endocarditis, osteomyelitis of meningitis worden uitgesloten van deze studie. caspofungine 50 mg eenmaal daags werd toegediend na een oplaaddosis van 70 mg, terwijl amfotericine B werd toegediend in een dosering van 0,6 tot 0,7 mg/ kg/ dag aan niet-neutropenische patiënten of 0,7 tot 1,0 mg/ kg/ dag aan neutropenische patiënten.\nDe gemiddelde duur van de intraveneuze therapie was 11,9 dagen, met een range van 1 tot 28 dagen.\nEen gunstige respons hield zowel een symptomatische verdwijning als een microbiologische klaring van de Candida-infectie in.\nAan het einde van de intraveneuze studietherapie namen 224 patiënten deel aan de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) van de respons; caspofungine en amfotericine B vertoonden een vergelijkbaar gunstig respons percentage voor de behandeling van invasieve candidiasis (73% [80/ 109]) respectievelijk 62% (71/ 115) [% verschil 12,7 (95,6% CI â 0,7; 26,0)].\nBij de patiënten met candidemie waren gunstige respons percentages aan het einde van intraveneuze studietherapie bij de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) vergelijkbaar voor caspofungine (72% [66/ 92]) en amfotericine B (63% [59/ 94][% verschil 10,0 (95,0% CI â 4,5; 24,5)].\nDe gegevens over patiënten met infecties elders dan in het bloed waren beperkter.\nHet gunstige respons percentage bij neutropenische patiënten was 7/ 14 (50%) in de groep met caspofungine en 4/ 10 (40%) in de groep met amfotericine B.\nDeze beperkte gegevens worden ondersteund door de uitkomsten van het onderzoek naar empirische therapie..\nInvasieve aspergillose bij volwassen patiënten:\nNegenenzestig volwassen patiënten (leeftijd 18-80) met invasieve aspergillose werden opgenomen in een open-label-, niet-vergelijkende studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van caspofungine.\nPatiënten moesten hetzij niet reageren op (dat wil zeggen dat er ziekteprogressie was of geen verbetering met andere schimmeldodende therapieën die minstens 7 dagen waren toegediend) (84% van de geïncludeerde patiënten) andere standaard schimmeldodende therapieën of konden deze niet verdragen (16% van de geïncludeerde patiënten).\nDe meeste patiënten hadden onderliggende aandoeningen (hematologische maligniteit [N = 24], allogene botmergtransplantatie of stamceltransplantatie [N = 18], orgaantransplantatie [N = 8], vaste tumor [N = 3], of andere aandoeningen [N = 10]).\nEr werden stringente definities naar het model van de Mycoses Study Group Criteria gebruikt voor de diagnose invasieve aspergillose en voor respons op therapie (voor een gunstige respons moesten zowel röntgenfotoâ s als de objectieve en subjectieve symptomen een significante verbetering te zien geven).\nDe gemiddelde duur van de therapie was 33,7 dagen, met een bereik van 1 tot 162 dagen.\nEen onafhankelijk deskundig panel bepaalde dat 41% (26/ 63) van de patiënten die minstens één dosis caspofungine hadden gekregen een gunstige respons vertoonde.\nVan de patiënten die meer dan 7 dagen met caspofungine waren behandeld vertoonde 50% (26/ 52) een gunstige respons.\nDe frequentie van een gunstige respons bij patiënten die niet reageerden op eerdere therapieën of deze niet verdroegen was 36% (19/ 53) respectievelijk 70% (7/ 10).\nHoewel de doses van eerdere antischimmel therapieën bij 5 patiënten die als niet-reagerend werden geïncludeerd lager was dan die welke vaak voor invasieve aspergillosis wordt toegediend, was het gunstige respons percentage tijdens behandeling met caspofungine in deze patiënten gelijk aan die in de resterende niet- reagerende patiënten (2/ 5 versus 17/ 48, respectievelijk).\nHet respons percentage bij patiënten met een pulmonaire of extrapulmonaire aandoening was 47% (21/ 45) respectievelijk 28% (5/ 18).\nBij de patiënten met een extrapulmonaire aandoening vertoonden 2 van de 8 patiënten bij wie het CZS beslist, waarschijnlijk of mogelijk was aangetast een gunstige respons.\n9 Empirische therapie bij volwassen patiënten met koorts en neutropenie:\nIn totaal namen 1111 patiënten met aanhoudende koorts en neutropenie aan een klinisch onderzoek deel en die werden behandeld hetzij met 50 mg caspofungine eenmaal daags na een oplaaddosis van 70 mg, hetzij met 3,0 mg/kg/dag liposomaal amfotericine B.\nDe in aanmerking komende patiënten hadden wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan en vertoonden neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende 96 uur) en koorts (> 38 ,0 °C) die niet op ⥠96 uur parenterale antibacteriële therapie reageerden.\nDe patiënten zouden worden behandeld tot 72 uur nadat de neutropenie was verdwenen, met een maximumduur van 28 dagen.\nDe patiënten die een vaststaande schimmelinfectie bleken te hebben, konden echter langer worden behandeld.\nIndien het middel goed werd verdragen maar de koorts bij de patiënt aanhield en de klinische toestand achteruitging na vijf dagen behandeling, kon de dosering van het studiegeneesmiddel worden verhoogd tot 70 mg caspofungine daags (13,3% van de behandelde patiënten) of tot 5,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B (14,3% van de behandelde patiënten).\nDe analyse van de algeheel gunstige respons volgens het principe van de Modified Intention-To-Treat (MITT) omvatte 1095 patiënten; caspofungine (33,9%) was even effectief als liposomaal amfotericine B (33,7%) [procentueel verschil 0,2 (95,2% BI â 5,6, 6,0)]. Van een algeheel gunstige respons was sprake als aan elk van deze vijf criteria werd voldaan:\n(1) een geslaagde behandeling van iedere initiële schimmelinfectie (caspofungine 51,9% [14/ 27]), liposomaal amfotericine B 25,9% [7/ 27]), (2) geen doorbraak van schimmelinfecties tijdens toediening van het studiegeneesmiddel of binnen zeven dagen na voltooiing van de behandeling (caspofungine 94,8% [527/ 556], liposomaal amfotericine B 95,5% [515/ 539]), (3) een overlevingsduur van zeven dagen na voltooiing van de studietherapie (caspofungine 92,6% [515/ 556], liposomaal amfotericine B 89,2% [481/ 539]), (4) geen staken van het studiegeneesmiddel wegens met het middel verband houdende toxiciteit of gebrek aan werkzaamheid (caspofungine 89,7% [499/ 556], liposomaal amfotericine B 85,5% [461/ 539]) en (5) verdwijning van de koorts tijdens de periode van neutropenie (caspofungine 41,2% [229/ 556], liposomaal amfotericine B 41,4% [223/ 539]).\nDe respons percentages op caspofungine en liposomaal amfotericine B na initiële infecties ten gevolge van Aspergillus-soorten bedroegen respectievelijk 41,7% (5/12) en 8,3% (1/12) en ten gevolge van Candida-soorten 66,7% (8/12) en 41,7% (5/12).\nPatiënten in de caspofunginegroep kregen doorbraakinfecties vanwege de volgende, niet vaak voorkomende gisten en schimmels:\nTrichosporon-species (1); Fusarium-species (1), Mucor-species (1) en Rhizopus-species (1).\nKinderen De veiligheid en effectiviteit van CANCIDAS zijn in twee prospectieve, klinische multicenterstudies onderzocht bij kinderen van 3 maanden tot 17 jaar oud.\nDe onderzoeksopzet, diagnostische criteria, en criteria voor beoordeling van de effectiviteit waren vergelijkbaar met de overeenkomstige studies bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).\nHet eerste onderzoek, waaraan 82 patiënten tussen 2 en 17 jaar oud deelnamen, was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarin CANCIDAS (50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags)) werd vergeleken met liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg IV daags) in een verhouding van 2:1 (56 op caspofungine, 26 op liposomaal amfotericine B) als empirische therapie bij kinderen met aanhoudende koorts en neutropenie.\nDe algehele successcores in de MITT-analyseresultaten, aangepast per risicostratum, waren als volgt:\n46,6% (26/ 56) voor CANCIDAS en 32,2% (8/ 25) voor liposomaal amfotericine B.\nHet tweede onderzoek was een prospectief, open-label, niet-vergelijkend onderzoek waarin een schatting werd gemaakt van de veiligheid en effectiviteit van caspofungine bij kinderen (leeftijd 6 maanden tot 17 jaar) met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis, en invasieve aspergillose (als rescue-therapie).\n49 patiënten namen deel en kregen CANCIDAS als 50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags), waarvan er 48 in de MITT-analyse werden opgenomen.\nDaarvan hadden er 37 invasieve candidiasis, 10 hadden invasieve aspergillose, en 1 patiënt had oesofageale candidiasis.\nDe geschatte respons na behandeling met caspofungine was in de MITT-analyse als volgt:\n81% (30/ 37) bij invasieve candidiasis, 50% (5/ 10) bij invasieve aspergillose, en 100% (1/ 1) bij oesofageale candidiasis.\n10 5.2 Farmacokinetische gegevens\nDistributie Caspofungine wordt in hoge mate gebonden aan albumine.\nDe ongebonden fractie van caspofungine in het plasma varieert van 3,5% bij gezonde vrijwilligers tot 7,6% bij patiënten met invasieve candidiasis.\nDistributie speelt een belangrijke rol bij de plasmafarmacokinetiek van caspofungine en is de snelheidsbepalende stap in zowel de alfa- als bèta-dispositiefases.\nDe distributie naar de weefsels bereikte 1,5 tot 2 dagen na toediening een piek toen 92% van de dosis naar de weefsels was verdeeld.\nWaarschijnlijk keert slechts een klein deel van de in de weefsels opgenomen caspofungine later naar het plasma terug als moedercomponent.\nDaarom treedt in de afwezigheid van een distributie-evenwicht eliminatie op; het is momenteel niet mogelijk een nauwkeurige schatting te maken van het distributievolume van caspofungine.\nMetabolisme Caspofungine ondergaat spontane afbraak naar een openringverbinding.\nBij voortgaand metabolisme treedt peptidehydrolyse en N-acetylering op.\nTwee tussenproducten, die ontstaan bij de afbraak van caspofungine naar deze openringverbinding, vormen covalente adducten aan plasma-eiwitten die in geringe mate tot een irreversibele binding aan plasma-eiwitten leiden.\nUit onderzoek in vitro blijkt dat caspofungine geen remmer is van cytochroom P450- enzymen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4.\nIn klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie of remming van het CYP3A4- metabolisme van andere geneesmiddelen.\nCaspofungine is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom P450-enzymen.\nEliminatie en uitscheiding De eliminatie van caspofungine uit het plasma is langzaam met een klaring van 10-12 ml/ min.\nNa een eenmalige intraveneuze infusie van een uur neemt de plasmaconcentratie van caspofungine polyfasisch af.\nOnmiddellijk na de infusie treedt een korte alfafase in, gevolgd door een bètafase met een halfwaardetijd van 9 tot 11 uur.\nDan volgt een gammafase met een halfwaardetijd van 45 uur.\nDe plasmaklaring wordt vooral beïnvloed door de distributie en niet zozeer door de uitscheiding of de biotransformatie.\nOngeveer 75% van een radioactieve dosis werd teruggevonden gedurende 27 dagen:\n41% in de urine en 34% in de feces.\nIn de eerste 30 uur na toediening is er weinig uitscheiding of biotransformatie van caspofungine.\nDe uitscheiding is langzaam en de terminale halfwaardetijd van de radioactiviteit was 12 tot 15 dagen.\nEen geringe hoeveelheid caspofungine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (ongeveer 1,4% van de dosis).\nCaspofungine vertoont een matige niet-lineaire farmacokinetiek waarbij met hogere doses de accumulatie toeneemt, en vertoont bij meervoudige doses dosisafhankelijkheid gedurende de tijd die nodig is om de steady state te bereiken.\nBijzondere populaties Een verhoogde blootstelling aan caspofungine werd gezien bij volwassen patiënten met nierstoornis en lichte leverstoornis, bij vrouwen, en bij ouderen.\nOver het algemeen was deze verhoging beperkt en niet groot genoeg om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.\nBij volwassen patiënten met matige leverstoornis of bij patiënten met een hoger gewicht kan een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie hieronder).\nGewicht:\nBij de farmacokinetische analyse in de populatie met volwassen candidiasispatiënten bleek gewicht van invloed te zijn op de farmacokinetiek van caspofungine.\nMet toenemend gewicht neemt de plasmaconcentratie af.\nDe gemiddelde blootsteling bij een volwassen patiënt die 80 kg weegt zal naar verwachting ongeveer 23% lager zijn dan bij een volwassen patiënt die 60 kg weegt (zie rubriek 4.2).\nLeverfunctiestoornis:\nBij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en bij kinderen bij een mate van leverinsufficiëntie.\nIn een onderzoek met meervoudige doses bleek een dosisvermindering van de dagelijkse dosis naar 35 mg bij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis een AUC op te leveren die overeenkwam met die bij volwassen personen met een normale leverfunctie die de standaardbehandeling kregen (zie rubriek 4.2).\n11 Nierfunctiestoornis:\nIn een klinische studie met eenmalige doses van 70 mg was de farmacokinetiek van caspofungine bij volwassen vrijwilligers met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/ min) ongeveer gelijk aan die in de controlegroep.\nMatige (creatinineklaring 31-49 ml/ min), gevorderde (creatinineklaring 5â 30 ml/ min) en eindstadium (creatinineklaring < 10 ml/ min en dialyse-afhankelijk) nierinsufficiëntie gaf na toediening van één dosis een matige verhoging van de plasmaconcentratie van caspofungine (bereik:\n30-49% voor AUC).\nMaar bij volwassen patiënten met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis of invasieve aspergillose die meervoudige dagelijkse doses CANCIDAS 50 mg kregen, was er geen significant effect van lichte tot gevorderde nierfunctiestoornis te zien op de dalconcentratie van caspofungine.\nVoor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.\nCaspofungine is niet dialyseerbaar, dus na hemodialyse hoeven geen extra doses te worden toegediend.\nGeslacht:\nDe plasmaconcentratie van caspofungine was bij vrouwen gemiddeld 17-38% hoger dan bij mannen.\nOuderen:\nBij oudere mannelijke deelnemers werd er in vergelijking met jonge mannelijke deelnemers een bescheiden verhoging van de AUC (28%) en C24h (32%) waargenomen.\nBij patiënten die empirisch werden behandeld of die invasieve candidiasis hadden werd een vergelijkbaar bescheiden leeftijdseffect gezien in oudere patiënten vergeleken met jongere patiënten.\nRas:\nFarmacokinetische gegevens van patiënten wees uit dat er tussen blanken, negroïden, Latijns-Amerikanen en Mesties geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van caspofungine waren.\nKinderen:\nBij adolescenten (leeftijd 12-17 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine over het algemeen vergelijkbaar met die welke werd gezien bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.\nAlle adolescenten kregen doses > 50 mg/ dag en in feite kregen 6 van de 8 de maximale dosis van 70 mg/ dag.\nDe plasmaconcentraties caspofungine bij deze adolescenten waren lager dan bij volwassenen die 70 mg/ dag kregen, de meest aan adolescenten toegediende dosis.\nBij kinderen (leeftijd 2-11 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.\nBij jonge kinderen en peuters (leeftijd 12-23 maanden) die caspofungine als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) kregen was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen en met die bij oudere kinderen (2 tot 11 jaar oud) die de 50 mg/ m2 dosis kregen.\nIn zijn algemeenheid zijn de beschikbare gegevens over farmacokinetiek, effectiviteit en veiligheid bij patiënten van 3-10 maanden beperkt.\nOp grond van farmacokinetische gegevens bij een 10 maanden oud kind dat 50 mg/ m2 daags kreeg, viel de AUC0-24h binnen hetzelfde bereik als is gezien bij oudere kinderen en volwassenen die de dosis 50 mg/ m2 resp.\n50 mg kregen, terwijl bij een 6 maanden oud kind dat de dosis 50 mg/ m2 kreeg de AUC0-24h iets hoger was.\nBij pasgeborenen en zuigelingen (< 3 maanden) die caspofungine als 25 mg/ m2 daags kregen (corresponderende gemiddelde dagelijkse dosis van 2,1 mg/ kg) waren de piekconcentratie (C1h) en dalconcentratie (C24h) van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die welke werden gezien bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen.\nOp Dag 1 was de C1h vergelijkbaar en C24h bij deze pasgeborenen en zuigelingen matig verhoogd (36%) ten opzichte van volwassenen.\nMaar er was wel sprake van variabiliteit voor zowel de C1h (geometrisch gemiddelde op Dag 4:\n11,73 µg/ ml, bereik 2,63 tot 22,05 µg/ ml) en C24h (geometische gemiddelde Dag 4:\n3,55 µg/ ml, bereik 0,13 tot 7,17 µg/ ml).\nMeting van de AUC0-24h werd in dit onderzoek niet gedaan vanwege de beperkte monstername van plasma.\nMerk op dat de effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS niet afdoende zijn onderzocht in prospectief klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 3 maanden.\n12 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij herhaald toxiciteitsonderzoek bij ratten en apen met intraveneuze doses tot 7-8 mg/ kg werden bij ratten en apen reacties op de injectieplaats waargenomen, bij ratten tekenen van histamine-afgifte, en bij apen aanwijzingen voor levergerelateerde bijwerkingen.\nBij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten bleek dat caspofungine bij doses van 5 mg/ kg een verlaging gaf van het foetale lichaamsgewicht en verhoging van de incidentie van onvolledige ossificatie van wervels, sternebra en schedelbot die samenhingen met ongunstige effecten bij het moederdier zoals tekenen van histamine-afgifte bij drachtige ratten.\nOok werd een verhoogde incidentie van halsribben opgemerkt.\nBij in-vitro testen was caspofungine negatief voor wat betreft potentiële genotoxiciteit; datzelfde gold voor de chromosoomtest op muisbotmerg in vivo.\nEr is geen langdurig dieronderzoek verricht naar het carcinogeen potentieel.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSucrose Mannitol IJsazijn Natriumhydroxide (om de pH bij te stellen)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet mengen met oplosmiddelen die glucose bevatten, want in oplosmiddelen met glucose is CANCIDAS niet stabiel.\nMeng of infundeer CANCIDAS niet samen met andere geneesmiddelen, omdat er geen gegevens zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nGereconstitueerd concentraat: moet onmiddellijk worden gebruikt.\nHoudbaarheidsonderzoek wijst uit dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie tot 24 uur kan worden bewaard als de injectieflacon wordt bewaard bij 25°C of minder en wordt gereconstitueerd met water voor injectie.\nVerdunde, aan de patiënt toe te dienen infusieoplossing: moet onmiddellijk worden gebruikt.\nHoudbaarheidsonderzoek wijst uit dat het product binnen 24 uur kan worden gebruikt als het wordt bewaard bij 25°C of minder, of binnen 48 uur als de intraveneuze infusiezak (fles) gekoeld wordt bewaard (2-8°C) en wordt verdund met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), of 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nCANCIDAS bevat geen conserveermiddelen.\nUit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOngeopende injectieflacons: bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nVoor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n13 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen injectieflacons 10 ml Type I met grijze butyl stop en een plastic dop met een rood alumiumbandje, voor eenmalig gebruik.\nBeschikbaar in verpakking met 1 injectieflacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nReconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nCANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\nControleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN\nStap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.\nDe concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 5,2 mg/ ml.\nHet witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.\nRustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.\nDeze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.\nStap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nDe oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.\nEen lager infusievolume van 100 ml kan worden gebruikt waar dat medisch noodzakelijk is voor de dagelijkse dosis van 50 mg of 35 mg.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of bezinksel bevat.\nDeze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als het bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als het bij 2-8°C gekoeld wordt bewaard.\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25 ºC gedurende 24 uur en bij 2-8 ºC gedurende 48 uur.\nUit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n14 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN\nDOSIS*\nVolume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles\nStandaardbereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie\nInfusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie\n50 mg 50 mg in lager volume 35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg)\n10 ml 10 ml 7 ml\n0,19 mg/ ml - 0,14 mg/ ml\n- 0,45 mg/ ml -\n35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg) in lager volume\n7 ml\n-\n0,33 mg/ ml\n* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN\nBerekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller-formule):\nLengte (cm) à Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\nBereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze\n15 gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met\n250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\ninjectie.\nOpmerkingen bij bereiding:\na.\nDe wit-beige cake lost geheel op.\nRoer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.\nb.\nControleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.\nc.\nCANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (50 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Ltd.\nHertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 196/ 001\n9.\nDATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste verlening van de vergunning:\n24 oktober 2001 Datum van de laatste hernieuwing:\n29 september 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n16 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 70 mg caspofungin (als acetaat)\nElke 70 mg injectieflacon bevat 50,0 mg sucrose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.\nWit tot gebroken wit, compact, gevriesdroogd poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\n⢠Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten of kinderen. ⢠Behandeling van invasieve aspergillose bij volwassen patiënten of kinderen die niet reageren op amfotericine B, toedieningsvormen van amfotericine B met lipiden en/ of itraconazol of deze niet verdragen.\nNiet reageren wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of geen verbetering na minimaal 7 dagen therapeutische doses van een effectieve schimmeldodende therapie. ⢠Empirische therapie voor vermoede schimmelinfecties (zoals Candida of Aspergillus) bij volwassen patiënten of kinderen met koorts en neutropenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCANCIDAS moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.\nNa reconstitutie en verdunning moet de oplossing worden toegediend via een langzaam intraveneuze infusie van ongeveer 1 uur.\nCANCIDAS mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd of gelijktijdig worden geïnfundeerd omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, additiva of geneesmiddelen.\nGEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nVoor aanwijzingen voor reconstitutie, zie rubriek 6.6.\nInjectieflacons met 70 mg en 50 mg zijn beschikbaar.\nCANCIDAS moet éénmaal daags als infuus worden toegediend.\nDosering bij volwassen patiënten Op dag 1 moet een eenmalige oplaaddosis van 70 mg worden toegediend, nadien gevolgd door 50 mg daags.\nBij patiënten die meer wegen dan 80 kg wordt, na de initiële 70 mg oplaaddosis, CANCIDAS 70 mg daags aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nDoses hoger dan 70 mg daags zijn niet voldoende bestudeerd.\nDe dosis hoeft niet op basis van geslacht of ras te worden aangepast (zie rubriek 5.2).\n17 Dosering bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar) Bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) moet de dosering worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt (zie Instructies voor gebruik bij kinderen, Mosteller 2 -formule).\nVoor alle indicaties moet op Dag 1 een eenmalige oplaaddosis van 70 mg/ m2 (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden toegediend, daarna gevolgd door 50 mg/ m2 daags (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg daags).\nAls de dosis 50 mg/ m2 daags goed wordt verdragen maar geen adequate klinische respons geeft, kan de dagelijkse dosis worden verhoogd naar 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg).\nDe effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS zijn niet voldoende onderzocht in klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 12 maanden.\nBij behandeling van deze leeftijdsgroep is voorzichtigheid geboden.\nEr zijn beperkte gegevens die suggereren dat CANCIDAS 25 mg/ m2 daags bij pasgeborenen en zuigelingen (jonger dan 3 maanden oud) en 50 mg/ m2 daags bij jonge kinderen (3 tot 11 maanden oud) overwogen kan worden (zie rubriek 5.2).\nDuur van de behandeling De duur van empirische therapie dient op basis van de klinische respons van de patiënt te worden vastgesteld.\nDe therapie dient tot 72 uur nadat de neutropenie (ANC⥠500) is verdwenen, te worden voortgezet.\nPatiënten bij wie een schimmelinfectie is gediagnosticeerd, dienen minimaal 14 dagen te worden behandeld; de behandeling dient minstens zeven dagen nadat zowel de neutropenie als de klinische verschijnselen zijn verdwenen, te worden voortgezet.\nDe duur van de behandeling van invasieve candidiasis moet worden gebaseerd op de klinische en microbiologische respons van de patiënt.\nAls de tekenen en symptomen van invasieve candidiasis verbeterd zijn en de kweken negatief zijn, kan een overstap naar orale antifungale therapie worden overwogen.\nOver het algemeen moet schimmeldodende therapie tot minstens 14 dagen na de laatste positieve kweek worden voortgezet.\nDe duur van de behandeling van invasieve aspergillosis moet geval per geval worden bepaald en moet worden gebaseerd op de ernst van de onderliggende ziekte bij de patiënt, herstel van immunosuppressie, en klinische respons.\nOver het algemeen moet de behandeling tot minstens 7 dagen nadat de symptomen zijn verdwenen, worden voortgezet.\nDosering bij oudere patiënten Bij oudere patiënten (65 jaar of ouder) neemt het oppervlak onder de curve (AUC) met ongeveer 30% toe.\nSystematische dosisaanpassing is echter niet vereist.\nEr is beperkte ervaring met behandeling bij patiënten van 65 jaar en ouder.\nDosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis De dosis hoeft niet op basis van nierfunctie te worden aangepast (zie rubriek 5.2).\nDosering bij patiënten met een leverfunctiestoornis Bij volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nVoor volwassen patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot 9) wordt op basis van farmacokinetische gegevens CANCIDAS 35 mg daags aanbevolen.\nEen oplaaddosis van 70 mg dient op dag-1 te worden overwogen.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score hoger dan 9) en bij kinderen met elke mate van leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).\nGelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen Beperkte beschikbare gegevens maken aannemelijk dat een verhoging van de dagelijkse dosis van CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 mg moet worden overwogen bij gelijktijdige toediening van CANCIDAS bij volwassen patiënten met bepaalde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5).\nAls CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met\n2 Mosteller RD:\nSimplified Calculation of Body Surface Area.\nN Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)\n18 deze zelfde inductoren van metabole enzymen (zie rubriek 4.5) moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het actieve bestanddeel of één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOp grond van beperkte gegevens is aannemelijk dat minder vaak voorkomende niet-Candida-gisten en niet- Aspergillus-schimmels niet door caspofungine worden bestreden.\nDe werkzaamheid van caspofungine tegen deze fungale pathogenen is niet vastgesteld.\nGelijktijdig gebruik van CANCIDAS met ciclosporine is onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij volwassen patiënten.\nSommige gezonde volwassen vrijwillligers die twee doses van 3 mg/ kg ciclosporine samen met caspofungine kregen, vertoonden een voorbijgaande verhoging van het alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) van minder dan of gelijk aan 3 maal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die bij stopzetting van de behandeling verdween.\nIn een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt.\nDeze gegevens maken aannemelijk dat CANCIDAS gebruikt kan worden bij patiënten die ciclosporine krijgen als de mogelijke voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.\nZorgvuldige controle van de leverenzymen moet worden overwogen als CANCIDAS en ciclosporine gelijktijdig worden gebruikt.\nBij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.\nBij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt een verlaging van de dagelijkse dosis naar 35 mg aanbevolen.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassenen met ernstige leverinsufficiëntie of bij kinderen met een mate van leverinsuffiëntie.\nTe verwachten valt dat de blootstelling hoger is dan bij matige leverinsufficiëntie; bij deze patiënten moet CANCIDAS voorzichtig worden toegepast (zie paragrafen 4.2 en 5.2.).\nDe gegevens over de veiligheid van een behandeling die langer duurt dan 4 weken zijn beperkt.\nDit geneesmiddel bevat sucrose.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nUit in-vitro-onderzoek blijkt dat caspofungineacetaat geen van de enzymen van het cytochroom P450 (CYP)- systeem remt.\nIn klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie van het CYP3A4-metabolisme van andere stoffen.\nCaspofungin is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom-P450- enzymen.\nIn farmacologisch en klinisch onderzoek bleek caspofungine echter met andere geneesmiddelen een interactie te vertonen (zie onder).\nIn twee klinische studies bij gezonde volwassen proefpersonen verhoogde ciclosporine A (één dosis van 4 mg/ kg of 2 doses van 3 mg/ kg met een interval van 12 uur) de AUC van caspofungine met ongeveer 35%.\nDeze verhogingen van de AUC worden waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde opname van caspofungine door de lever.\nCANCIDAS gaf geen verhoging van de plasmaspiegel van ciclosporine.\nBij gelijktijdige toediening van CANCIDAS en ciclosporine traden er voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen ALT en AST op van minder dan of gelijk aan driemaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), die verdwenen na stopzetting van de geneesmiddelen.\nIn een retrospectief onderzoek bij 40 patiënten die 1 tot 290 dagen (mediaan 17,5 dagen) werden behandeld met op de markt verkrijgbare CANCIDAS en ciclosporine, werden geen ernstige bijwerkingen aan de lever opgemerkt (zie rubriek 4.4).\nAls de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegepast, moet zorgvuldige controle van de leverenzymen worden overwogen.\n19 CANCIDAS verlaagde de dalwaarde van de tacrolimusspiegel met 26% bij gezonde volwassen vrijwilligers.\nVoor patiënten die beide therapieën krijgen, moeten standaardcontroles van de tacrolimusspiegel in het bloed en waar nodig aanpassing van de dosis tacrolimus plaatsvinden.\nUit klinisch onderzoek bij gezonde volwassen vrijwilligers blijkt dat de farmacokinetiek van CANCIDAS niet klinisch relevant veranderd wordt door itraconazol, amfotericine B, mycofenolaat, nelfinavir of tacrolimus.\nCaspofungine had geen invloed op de farmacokinetiek van amfotericine B, itraconazol, rifampicine of mycofenolaatmofetil.\nHoewel de veiligheidsgegevens beperkt zijn, lijken er geen bijzondere voorzorgen nodig te zijn als amfotericine B, itraconazol, nelfinavir of mycofenolaatmofetil gelijktijdig met caspofungine worden toegediend.\nAls rifampicine gelijktijdig met caspofungine werd ingesteld bij gezonde volwassen vrijwilligers, gaf rifampicine op de eerste dag van het gelijktijdig gebruik een verhoging van 60% van de AUC en een verhoging van 170% van de dalconcentratie van caspofungine.\nBij herhaalde toediening namen de dalconcentraties van caspofungine geleidelijk af.\nNa twee weken toediening had rifampicine een beperkt effect op de AUC maar de dalwaarden waren 30% lager dan bij volwassen personen die caspofungine alleen kregen.\nHet interactiemechanisme hangt mogelijk samen met een initiële remming en daaropvolgende inductie van transporteiwitten.\nEen soortgelijk effect valt te verwachten voor andere geneesmiddelen die metabole enzymen induceren.\nBeperkte gegevens uit farmacokinetisch onderzoek in populaties wijzen uit dat gelijktijdig gebruik van CANCIDAS met de inductoren efavirenz, nevirapine, rifampicine, dexamethason, fenytoïne of carbamazepine kan leiden tot een verlaging van de AUC van caspofungine.\nBij gelijktijdige toediening met inductoren van metabole enzymen moet een verhoging van de dagelijkse dosis CANCIDAS naar 70 mg, volgend op de oplaaddosis van 70 worden overwogen bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).\nBij kinderen is het op grond van resultaten van regressieanalyses van farmacokinetische gegevens aannemelijk dat gelijktijdige toediening van dexamethason met CANCIDAS een klinisch belangrijke verlaging van de dalconcentraties van caspofungine kan geven.\nDeze bevinding kan er op wijzen dat er bij kinderen een soortgelijke verlaging met inductoren zal optreden als bij volwassenen.\nAls CANCIDAS bij kinderen (12 maanden tot 17 jaar oud) gelijktijdig wordt toegediend met inductoren van geneesmiddelklaring, zoals rifampicine, efavirenz, nevirapine, fenytoïne, dexamethason of carbamazepine, moet een dosis CANCIDAS van 70 mg/ m2 daags (dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg) worden overwogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan CANCIDAS tijdens de zwangerschap.\nCaspofungine moet niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van caspofungine bij zwangere vrouwen.\nIn ontwikkelingsstudies bij dieren zijn bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 5.3).\nCaspofungine bleek in dierstudies de placentabarrière te passeren.\nHet potentiële risico voor de menselijke foetus is onbekend.\nCaspofungine wordt bij dieren in de moedermelk uitgescheiden.\nHet is onbekend of het bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nVrouwen die caspofungine krijgen mogen geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n20 4.8 Bijwerkingen\nVolwassen patiënten In klinisch onderzoek kregen 1440 volwassen personen eenmalige of meervoudige doses CANCIDAS:\n564 patiënten met koorts en neutropenie (onderzoek naar empirische therapie), 125 patiënten met invasieve candidiasis, 72 patiënten met invasieve aspergillose, 285 patiënten met gelokaliseerde Candida infecties en 394 personen namen deel aan de fase-1-studies.\nIn het onderzoek naar empirische therapie hadden de patiënten wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of ze hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan (waaronder 39 allogene transplantaties)..\nIn de studies met patiënten met vaststaande Candida-infecties had de meerderheid van de patiënten met invasieve Candida-infecties ernstige onderliggende aandoeningen (bijvoorbeeld hematologische of andere maligniteit, recente ingrijpende chirurgie, HIV) waarvoor meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd nodig waren.\nDe patiënten in de niet- vergelijkende Aspergillus-studie hadden vaak ernstige predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld beenmerg- of perifere stamceltransplantaties, hematologische maligniteiten, vaste tumoren of orgaantransplantaties) waarvoor meerdere geneesmiddelen gelijktijdig nodig waren.\nFlebitis was in alle patiëntpopulaties een vaak gemelde lokale bijwerking op de injectieplaats.\nAndere locale reacties waren erytheem, pijn/ gevoeligheid, jeuk, afscheiding, en een brandend gevoel.\nDe gemelde klinische en laboratoriumafwijkingen bij alle met CANCIDAS behandelde volwassen patiënten (totaal 989) waren over het algemeen licht en maakten zelden stopzetting noodzakelijk.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld:\n[Zeer vaak (⥠1/ 10), Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)}\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nVaak: anemie\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nFlebitis/ thromboflebitis, roodheid\nAandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum:\nVaak: dyspnoe\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: buikpijn, misselijkheid, diarree, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, pruritus, transpiratie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, complicaties aan het infusievat\n21 Onderzoeken:\nVaak: verhoogde leverwaarden (AST, ALT, alkalische fosfatase, direct en totaal bilirubine), verhoogd serum creatinine, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, verlaagd kalium in bloed, hypomagnesiëmie, laag albuminegehalte, verminderd aantal leukocyten, vergroot aantal eosinofielen, verminderd aantal bloedplaatjes, verminderd aantal neutrofielen, vergroot aantal erytrocyten in de urine, verlengde partiële tromboplastinetijd, verlaagd totaal serumeiwit, toegenomen eiwitten in de urine, verlengde protrombinetijd, verlaagd natrium in bloed, vergroot aantal leukocyten in de urine en laag calciumgehalte.\nEen verhoogd calciumgehalte is soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100) gemeld.\nMogelijk door histamine gemedieerde symptomen zijn gemeld, waaronder meldingen van uitslag, zwelling van het gelaat, pruritus, warmtegewaarwording of bronchospasmen.\nBij de toediening van CANCIDAS is melding gedaan van anafylaxie.\nBij patiënten met invasieve aspergillose werd ook melding gedaan van pulmonair oedeem, adult respiratory distress syndrome (ARDS) en radiografische infiltraten.\nKinderen In klinisch onderzoek kregen 171 kinderen éénmalige of meervoudige doses CANCIDAS:\n104 febriele, neutropene patiënten, 56 patiënten met invasieve candidiasis, 1 patiënt met oesofageale candidiasis; en 10 patiënten met invasieve aspergillose.\nHet algehele veiligheidsprofiel van CANCIDAS bij kinderen is over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld:\n[Zeer vaak (⥠1/ 10), Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)}\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak: flushing, hypotensie\nLever- en galaandoeningen:\nVaak: verhoogde leverenzymen (AST, ALT)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, pruritus\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats\nOnderzoeken:\nVaak: verlaagd kalium, hypomagnesiëmie, verhoogd glucose, verlaagd fosfor, verhoogd fosfor en verhoogde eosinofielen.\nNet als bij volwassenen zijn bij kinderen ook soortgelijke, door histamine gemedieerde symptomen gemeld.\nPost-marketingervaring:\nSinds de introductie van het product zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nAandoeningen van de lever of gal: leverfunctiestoornis\n22 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening: zwelling en perifeer oedeem\nOnderzoeken: hypercalciëmie\n4.9 Overdosering\nOnbedoelde toediening van tot 140 mg caspofungine op één dag is gemeld.\nDeze leidde niet tot klinisch belangrijke bijwerkingen.\nCaspofungine is niet dialyseerbaar.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep: antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code:\nJ 02 AX 04\nCaspofungineacetaat is een semisynthetisch lipopeptide (echinocandine) dat gesynthetiseerd wordt uit een fermentatieproduct van Glarea lozoyensis.\nCaspofungineacetaat remt de synthese van bèta-(1,3)-D-glucan, een essentieel bestanddeel van de celwand van vele filamenteuze schimmels en gisten.\nBèta-(1,3)-D-glucan komt niet in zoogdiercellen voor.\nMet caspofungine is een fungicide werking tegen Candida-gisten aangetoond.\nIn onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat blootstelling van Aspergillus aan caspofungine leidt tot lysis en dood van de uiteinden van de schimmeldraden en de aftakpunten waar celgroei en -deling plaatsvindt.\nIn vitro is caspofungine actief tegen Aspergillus-species (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8],Aspergillus terreus [N = 52], en Aspergillus candidus [N = 3]).\nCaspofungine is in vitro ook werkzaam tegen Candida-species (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] en Candida tropicalis [N = 258]), waaronder isolaten met âmultiple resistanceâ transportmutaties en die met verworven of intrinsieke resistentie tegen fluconazol, amfotericine B en 5-flucytosine.\nGevoeligheidsonderzoek werd verricht volgens aangepaste versies van zowel de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, voorheen bekend als National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) methode M38-P (voor Aspergillus-species) en methode M27-A (voor Candida-species).\nEr zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsonderzoek bij schimmeldodende middelen waaronder bèta (1,3)-D-glucansyntheseremmers, en de resultaten van gevoeligheidsonderzoek stroken niet noodzakelijkerwijs met de klinische uitkomsten.\nBij sommige patiënten zijn tijdens de behandeling mutanten van Candida met verminderde gevoeligheid voor caspofungine geïdentificeerd.\nEr zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidsbepalingen voor antifungale middelen, waaronder bèta-(1,3)-D- glucansyntheseremmers.\nMIC-waarden voor caspofungine moeten niet worden gebruikt om de klinische uitkomst te voorspellen, omdat een verband tussen MIC-waarden en klinische uitkomst niet is vastgesteld.\nHet optreden van resistentie in vitro tegen caspofungine bij Aspergillus-species is niet onderzocht.\nIn de beperkte klinische ervaring is er geen resistentie tegen caspofungine bij patiënten met invasieve aspergillose waargenomen.\nDe incidentie van resistentie tegen caspofungine van diverse klinische isolaten van Candida en Aspergillus is onbekend.\nInvasieve candidiasis bij volwassen patiënten:\n239 patiënten werden gerekruteerd in een studie voor de vergelijking van caspofungine en amfotericine B bij de behandeling van invasieve candidiasis.\nVierentwintig patiënten hadden neutropenie.\nDe meest voorkomende diagnoses waren infecties in het bloed (candidemie) (77%, n=186) en Candida-peritonitis (8%, n=19); patiënten met Candida endocarditis, osteomyelitis of meningitis worden uitgesloten van deze studie.\nCaspofungine 50 mg eenmaal daags werd toegediend na een oplaaddosis van 70 mg, terwijl amfotericine B werd toegediend in een dosering van 0,6 tot 0,7 mg/ kg/ dag aan\n23 niet-neutropenische patiënten of 0,7 tot 1,0 mg/ kg/ dag aan neutropenische patiënten.\nDe gemiddelde duur van de intraveneuze therapie was 11,9 dagen, met een range van 1 tot 28 dagen.\nEen gunstige respons hield zowel een symptomatische verdwijning als een microbiologische klaring van de Candida-infectie in.\nAan het einde van de intraveneuze studietherapie namen 224 patiënten deel aan de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) van de respons; caspofungine en amfotericine B vertoonden een vergelijkbaar gunstig respons percentage voor de behandeling van invasieve candidiasis (73% [80/ 109]) respectievelijk 62% (71/ 115) [% verschil 12,7 (95,6% CI â 0,7; 26,0)].\nBij de patiënten met candidemie waren gunstige respons percentages aan het einde van intraveneuze studietherapie bij de primaire werkzaamheidsanalyse (MITT analyse) vergelijkbaar voor caspofungine (72% [66/ 92]) en amfotericine B (63% [59/ 94]) [% verschil 10,0 (95,0% CI â 4,5; 24,5)].\nDe gegevens over patiënten met infecties elders dan in het bloed waren beperkter.\nHet gunstige respons percentage bij neutropenische patiënten was 7/ 14 (50%) in de groep met caspofungine en 4/ 10 (40%) in de groep met amfotericine B.\nDeze beperkte gegevens worden ondersteund door de uitkomsten van het onderzoek naar empirische therapie.\nInvasieve aspergillose bij volwassen patiënten:\nNegenenzestig volwassen patiënten (leeftijd 18-80) met invasieve aspergillose werden opgenomen in een open-label-, niet-vergelijkende studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van caspofungine.\nPatiënten moesten hetzij niet reageren op (dat wil zeggen dat er ziekteprogressie was of geen verbetering met andere schimmeldodende therapieën die minstens 7 dagen waren toegediend)(84% van de geïncludeerde patiënten) andere standaard schimmeldodende therapieën of konden deze niet verdragen (16% van de geïncludeerde patiënten).\nDe meeste patiënten hadden onderliggende aandoeningen (hematologische maligniteit [N = 24], allogene botmergtransplantatie of stamceltransplantatie [N = 18], orgaantransplantatie [N = 8], vaste tumor [N = 3], of andere aandoeningen [N = 10]).\nEr werden stringente definities naar het model van de Mycoses Study Group Criteria gebruikt voor de diagnose invasieve aspergillose en voor respons op therapie (voor een gunstige respons moesten zowel röntgenfotoâ s als de objectieve en subjectieve symptomen een significante verbetering te zien geven).\nDe gemiddelde duur van de therapie was 33,7 dagen, met een bereik van 1 tot 162 dagen.\nEen onafhankelijk deskundig panel bepaalde dat 41% (26/ 63) van de patiënten die minstens één dosis caspofungine hadden gekregen een gunstige respons vertoonde.\nVan de patiënten die meer dan 7 dagen met caspofungine waren behandeld vertoonde 50% (26/ 52) een gunstige respons.\nDe frequentie van een gunstige respons bij patiënten die niet reageerden op eerdere therapieën of deze niet verdroegen was 36% (19/ 53) respectievelijk 70% (7/ 10).\nHoewel de doses van eerdere antischimmel therapieën bij 5 patiënten die als niet-reagerend werden geïncludeerd lager was dan die welke vaak voor invasieve aspergillosis wordt toegediend, was het gunstige respons perc entage tijdens behandeling met caspofungine in deze patiënten gelijk aan die in de resterende niet- reagerende patiënten (2/5 versus 17/48, respectievelijk).\nHet respons percentage bij patiënten met een pulmonaire of extrapulmonaire aandoening was 47% (21/ 45) respectievelijk 28% (5/ 18).\nBij de patiënten met een extrapulmonaire aandoening vertoonden 2 van de 8 patiënten bij wie het CZS beslist, waarschijnlijk of mogelijk was aangetast een gunstige respons.\nEmpirische therapie bij volwassen patiënten met koorts en neutropenie:\nIn totaal namen 1111 patiënten met aanhoudende koorts en neutropenie aan een klinisch onderzoek deel en die werden behandeld hetzij met 50 mg caspofungine eenmaal daags na een oplaaddosis van 70 mg, hetzij met 3,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B.\nDe in aanmerking komende patiënten hadden wegens een maligniteit chemotherapie gekregen of hadden een transplantatie met hematopoëtische stamcellen ondergaan en vertoonden neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende 96 uur) en koorts (> 38,0 °C) die niet op ⥠96 uur parenterale antibacteriële therapie reageerden.\nDe patiënten zouden worden behandeld tot 72 uur nadat de neutropenie was verdwenen, met een maximumduur van 28 dagen.\nDe patiënten die een vaststaande schimmelinfectie bleken te hebben, konden echter langer worden behandeld.\nIndien het middel goed werd verdragen maar de koorts bij de patiënt aanhield en de klinische toestand achteruitging na vijf dagen behandeling, kon de dosering van het studiegeneesmiddel worden verhoogd tot 70 mg caspofungine daags (13,3% van de behandelde patiënten) of tot 5,0 mg/ kg/ dag liposomaal amfotericine B (14,3% van de behandelde patiënten).\nDe analyse van de algeheel gunstige respons volgens het principe van de Modified Intention-To-Treat (MITT) omvatte 1095 patiënten; caspofungine (33,9%) was even effectief als liposomaal amfotericine B (33,7%) [procentueel verschil 0,2 (95,2% BI â 5,6, 6,0)]. Van een algeheel gunstige respons was sprake als aan elk van deze vijf criteria werd voldaan:\n(1) een geslaagde behandeling van iedere initiële schimmelinfectie (caspofungine 51,9% [14/ 27]), liposomaal amfotericine B 25,9% [7/ 27]), (2) geen doorbraak van schimmelinfecties tijdens toediening van het studiegeneesmiddel of binnen zeven dagen na voltooiing van de behandeling (caspofungine 94,8% [527/ 556], liposomaal amfotericine B 95,5% [515/ 539]), (3) een overlevingsduur van zeven dagen na voltooiing van de\n24 studietherapie (caspofungine 92,6% [515/ 556], liposomaal amfotericine B 89,2% [481/ 539]), (4) geen staken van het studiegeneesmiddel wegens met het middel verband houdende toxiciteit of gebrek aan werkzaamheid (caspofungine 89,7% [499/ 556], liposomaal amfotericine B 85,5% [461/ 539]) en (5) verdwijning van de koorts tijdens de periode van neutropenie (caspofungine 41,2% [229/ 556], liposomaal amfotericine B 41,4% [223/ 539]).\nDe respons percentages op caspofungine en liposomaal amfotericine B na initiële infecties ten gevolge van Aspergillus-soorten bedroegen respectievelijk 41,7% (5/12) en 8,3% (1/12) en ten gevolge van Candida-soorten 66,7% (8/12) en 41,7% (5/12).\nPatiënten in de caspofunginegroep kregen doorbraakinfecties vanwege de volgende, niet vaak voorkomende gisten en schimmels:\nTrichosporon-species (1); Fusarium-species (1), Mucor-species (1) en Rhizopus-species (1).\nKinderen De veiligheid en effectiviteit van CANCIDAS zijn in twee prospectieve, klinische multicenters onderzocht bij kinderen van 3 maanden tot 17 jaar oud.\nDe onderzoeksopzet, diagnostische criteria, en criteria voor beoordeling van de effectiviteit waren vergelijkbaar met de overeenkomstige studies bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).\nHet eerste onderzoek, waaraan 82 patiënten tussen 2 en 17 jaar oud deelnamen, was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarin CANCIDAS (50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags)) werd vergeleken met liposomaal amfotericine B (3 mg/ kg IV daags) in een verhouding van 2:1 (56 op caspofungine, 26 op liposomaal amfotericine B) als empirische therapie bij kinderen met aanhoudende koorts en neutropenie.\nDe algehele successcores in de MITT-analyseresultaten, aangepast per risicostratum, waren als volgt:\n46,6% (26/ 56) voor CANCIDAS en 32,2% (8/ 25) voor liposomaal amfotericine B.\nHet tweede onderzoek was een prospectief, open-label, niet-vergelijkend onderzoek waarin een schatting werd gemaakt van de veiligheid en effectiviteit van caspofungine bij kinderen (leeftijd 6 maanden tot 17 jaar) met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis, en invasieve aspergillose (als rescue-therapie).\n49 patiënten namen deel en kregen CANCIDAS als 50 mg/ m2 IV 1 dd na een oplaaddosis van 70 mg/ m2 op Dag 1 (niet hoger dan 70 mg daags), waarvan er 48 in de MITT-analyse werden opgenomen.\nDaarvan hadden er 37 invasieve candidiasis, 10 hadden invasieve aspergillose, en 1 patiënt had oesofageale candidiasis.\nDe geschatte respons na behandeling met caspofungine was in de MITT-analyse als volgt:\n81% (30/ 37) bij invasieve candidiasis, 50% (5/ 10) bij invasieve aspergillose, en 100% (1/ 1) bij oesofageale candidiasis.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDistributie Caspofungine wordt in hoge mate gebonden aan albumine.\nDe ongebonden fractie van caspofungine in het plasma varieert van 3,5% bij gezonde vrijwilligers tot 7,6% bij patiënten met invasieve candidiasis.\nDistributie speelt een belangrijke rol bij de plasmafarmacokinetiek van caspofungine en is de snelheidsbepalende stap in zowel de alfa- als bèta-dispositiefases.\nDe distributie naar de weefsels bereikte 1,5 tot 2 dagen na toediening een piek toen 92% van de dosis naar de weefsels was verdeeld.\nWaarschijnlijk keert slechts een klein deel van de in de weefsels opgenomen caspofungine later naar het plasma terug als moedercomponent.\nDaarom treedt in de afwezigheid van een distributie-evenwicht eliminatie op; het is momenteel niet mogelijk een nauwkeurige schatting te maken van het distributievolume van caspofungine.\nMetabolisme Caspofungine ondergaat spontane afbraak naar een openringverbinding.\nBij voortgaand metabolisme treedt peptidehydrolyse en N-acetylering op.\nTwee tussenproducten, die ontstaan bij de afbraak van caspofungine naar deze openringverbinding, vormen covalente adducten aan plasma-eiwitten die in geringe mate tot een irreversibele binding aan plasma-eiwitten leiden.\nUit onderzoek in vitro blijkt dat caspofungine geen remmer is van cytochroom P450- enzymen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4.\nIn klinisch onderzoek gaf caspofungine geen inductie of remming van het CYP3A4- metabolisme van andere geneesmiddelen.\nCaspofungine is geen substraat voor P-glycoproteïne en is een slecht substraat voor cytochroom P450-enzymen.\n25 Eliminatie en uitscheiding De eliminatie van caspofungine uit het plasma is langzaam met een klaring van 10-12 ml/ min.\nNa een eenmalige intraveneuze infusie van een uur neemt de plasmaconcentratie van caspofungine polyfasisch af.\nOnmiddellijk na de infusie treedt een korte alfafase in, gevolgd door een bètafase met een halfwaardetijd van 9 tot 11 uur.\nDan volgt een gammafase met een halfwaardetijd van 45 uur.\nDe plasmaklaring wordt vooral beïnvloed door de distributie en niet zozeer door de uitscheiding of de biotransformatie.\nOngeveer 75% van een radioactieve dosis werd teruggevonden gedurende 27 dagen:\n41% in de urine en 34% in de feces.\nIn de eerste 30 uur na toediening is er weinig uitscheiding of biotransformatie van caspofungine.\nDe uitscheiding is langzaam en de terminale halfwaardetijd van de radioactiviteit was 12 tot 15 dagen.\nEen geringe hoeveelheid caspofungine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (ongeveer 1,4% van de dosis).\nCaspofungine vertoont een matige niet-lineaire farmacokinetiek waarbij met hogere doses de accumulatie toeneemt, en vertoont bij meervoudige doses dosisafhankelijkheid gedurende de tijd die nodig is om de steady state te bereiken.\nBijzondere populaties Een verhoogde blootstelling aan caspofungine werd gezien bij volwassen patiënten met nierstoornis en lichte leverstoornis, bij vrouwen, en bij ouderen.\nOver het algemeen was deze verhoging beperkt en niet groot genoeg om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.\nBij volwassen patiënten met matige leverstoornis of bij patiënten met een hoger gewicht kan een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie hieronder).\nGewicht:\nBij de farmacokinetische analyse in de populatie met volwassen candidiasispatiënten bleek gewicht van invloed te zijn op de farmacokinetiek van caspofungine.\nMet toenemend gewicht neemt de plasmaconcentratie af.\nDe gemiddelde blootsteling bij een volwassen patiënt die 80 kg weegt zal naar verwachting ongeveer 23% lager zijn dan bij een volwassen patiënt die 60 kg weegt (zie rubriek 4.2).\nLeverfunctiestoornis:\nBij volwassen patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de AUC met ongeveer 20 respectievelijk 75% verhoogd.\nEr is geen klinische ervaring bij volwassen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en bij kinderen bij een mate van leverinsuffiëntie.\nIn een onderzoek met meervoudige doses bleek een dosisvermindering van de dagelijkse dosis naar 35 mg bij volwassen patiënten met een matige leverfunctiestoornis een AUC op te leveren die overeenkwam met die bij volwassen personen met een normale leverfunctie die de standaardbehandeling kregen (zie rubriek 4.2).\nNierfunctiestoornis:\nIn een klinische studie met eenmalige doses van 70 mg was de farmacokinetiek van caspofungine bij volwassen vrijwilligers met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/ min) ongeveer gelijk aan die in de controlegroep.\nMatige (creatinineklaring 31-49 ml/ min), gevorderde (creatinineklaring 5 â 30 ml/ min) en eindstadium (creatinineklaring < 10 ml/ min en dialyse-afhankelijk) nierinsufficiëntie gaf na toediening van één dosis een matige verhoging van de plasmaconcentratie van caspofungine (bereik:\n30-49% voor AUC).\nMaar bij volwassen patiënten met invasieve candidiasis, oesofageale candidiasis of invasieve aspergillose die meervoudige dagelijkse doses CANCIDAS 50 mg kregen, was er geen significant effect van lichte tot gevorderde nierfunctiestoornis te zien op de dalconcentratie van caspofungine.\nVoor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.\nCaspofungine is niet dialyseerbaar, dus na hemodialyse hoeven geen extra doses te worden toegediend.\nGeslacht:\nDe plasmaconcentratie van caspofungine was bij vrouwen gemiddeld 17-38% hoger dan bij mannen.\nOuderen:\nBij oudere mannelijke deelnemers werd er in vergelijking met jonge mannelijke deelnemers een bescheiden verhoging van de AUC (28%) en C24h (32%) waargenomen.\nBij patiënten die empirisch werden behandeld of die invasieve candidiasis hadden werd een vergelijkbaar bescheiden leeftijdseffect gezien in oudere patiënten vergeleken met jongere patiënten.\nRas:\nFarmacokinetische gegevens van patiënten wees uit dat er tussen blanken, negroïden, Latijns-Amerikanen en Mesties geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van caspofungine waren.\n26 Kinderen:\nBij adolescenten (leeftijd 12-17 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine over het algemeen vergelijkbaar met die welke werd gezien bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.\nAlle adolescenten kregen doses > 50 mg/ dag en in feite kregen 6 van de 8 de maximale dosis van 70 mg/ dag.\nDe plasmaconcentraties caspofungine bij deze adolescenten waren lager dan bij volwassenen die 70 mg/ dag kregen, de meest aan adolescenten toegediende dosis.\nBij kinderen (leeftijd 2-11 jaar) die caspofungine kregen als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine 50 mg/ dag kregen.\nBij jonge kinderen en peuters (leeftijd 3-23 maanden) die caspofungine als 50 mg/ m2 daags (maximum 70 mg daags) kregen was de plasma-AUC0-24h van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen en met die bij oudere kinderen (2 tot 11 jaar oud) die de 50 mg/ m2 dosis kregen.\nIn zijn algemeenheid zijn de beschikbare gegevens over farmacokinetiek, effectiviteit en veiligheid bij patiënten van 3-10 maanden beperkt.\nOp grond van farmacokinetische gegevens bij een 10 maanden oud kind dat 50 mg/ m2 daags kreeg, viel de AUC0-24h binnen hetzelfde bereik als is gezien bij oudere kinderen en volwassenen die de dosis 50 mg/ m2 resp.\n50 mg kregen, terwijl bij een 6 maanden oud kind dat de dosis 50 mg/ m2 kreeg de AUC0-24h iets hoger was.\nBij pasgeborenen en zuigelingen (< 3 maanden) die caspofungine als 25 mg/ m2 daags kregen (corresponderende gemiddelde dagelijkse dosis van 2,1 mg/ kg) waren de piekconcentratie (C1h) en dalconcentratie (C24h) van caspofungine na meervoudige doses vergelijkbaar met die welke werden gezien bij volwassenen die caspofungine als 50 mg/ dag kregen.\nOp Dag 1 was de C1h vergelijkbaar en C24h bij deze pasgeborenen en zuigelingen matig verhoogd (36%) ten opzichte van volwassenen.\nMaar er was wel sprake van variabiliteit voor zowel de C1h (geometrisch gemiddelde op Dag 4:\n11,73 µg/ ml, bereik 2,63 tot 22,05 µg/ ml) en C24h (geometische gemiddelde Dag 4:\n3,55 µg/ ml, bereik 0,13 tot 7,17 µg/ ml).\nMeting van de AUC0-24h werd in dit onderzoek niet gedaan vanwege de beperkte monstername van plasma.\nMerk op dat de effectiviteit en veiligheid van CANCIDAS niet afdoende zijn onderzocht in prospectief klinisch onderzoek bij pasgeborenen en zuigelingen die jonger zijn dan 3 maanden.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij herhaald toxiciteitsonderzoek bij ratten en apen met intraveneuze doses tot 7-8 mg/ kg werden bij ratten en apen reacties op de injectieplaats waargenomen, bij ratten tekenen van histamine-afgifte, en bij apen aanwijzingen voor levergerelateerde bijwerkingen.\nBij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten bleek dat caspofungine bij doses van 5 mg/ kg een verlaging gaf van het foetale lichaamsgewicht en verhoging van de incidentie van onvolledige ossificatie van wervels, sternebra en schedelbot die samenhingen met ongunstige effecten bij het moederdier zoals tekenen van histamine-afgifte bij drachtige ratten.\nOok werd een verhoogde incidentie van halsribben opgemerkt.\nBij in-vitro testen was caspofungine negatief voor wat betreft potentiële genotoxiciteit; datzelfde gold voor de chromosoomtest op muisbotmerg in vivo.\nEr is geen langdurig dieronderzoek verricht naar het carcinogeen potentieel.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSucrose Mannitol IJsazijn Natriumhydroxide (om de pH bij te stellen)\n27 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet mengen met oplosmiddelen die glucose bevatten, want in oplosmiddelen met glucose is CANCIDAS niet stabiel.\nMeng of infundeer CANCIDAS niet samen met andere geneesmiddelen, omdat er geen gegevens zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nGereconstitueerd concentraat: moet onmiddellijk worden gebruikt.\nHoudbaarheidsonderzoek wijst uit dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie tot 24 uur kan worden bewaard als de injectieflacon wordt bewaard bij 25°C of minder en wordt gereconstitueerd met water voor injectie.\nVerdunde, aan de patiënt toe te dienen infusieoplossing: moet onmiddellijk worden gebruikt.\nHoudbaarheidsonderzoek wijst uit dat het product binnen 24 uur kan worden gebruikt als het wordt bewaard bij 25°C of minder, of binnen 48 uur als de intraveneuze infusiezak (fles) gekoeld wordt bewaard (2-8°C) en wordt verdund met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), of 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nCANCIDAS bevat geen conserveermiddelen. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOngeopende injectieflacons: bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nVoor de bewaarcondities van het gereconstitueerde en verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen injectieflacons 10 ml Type I met grijze butyl stop en een plastic dop met een geel/ oranje aluminiumbandje, voor eenmalig gebruik.\nBeschikbaar in verpakking met 1 injectieflacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nReconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN, omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nCANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\nControleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN\nStap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.\nDe concentraties van de gereconstitueerde injectieflacons wordt dan 7,2 mg/ ml.\n28 Het witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.\nRustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.\nDeze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.\nStap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nDe oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.\nIndien medisch aangewezen kan voor de dagelijkse doses 50 mg of 35 mg een lager volume van 100 ml geïnfundeerd worden.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of bezinksel bevat.\nDeze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als het bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als het bij 2 8°C gekoeld wordt bewaard.\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchloride- oplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor intraveneuse infusie is aangetoond bij 25 ºC gedurende 24 uur en bij 2-8 ºC gedurende 48 uur.\nUit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8 ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\nBEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN\nDOSIS*\nVolume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles\nStandaardbereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie\nInfusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie\n70 mg 70 mg (uit twee injectieflacons van 50 mg)**\n10 ml 14 ml\n0,27 mg/ ml 0,27 mg/ ml\nNiet aanbevolen Niet aanbevolen\n35 mg bij matige leverinsufficiëntie (uit één injectieflacon van 70 mg)\n5 ml\n0,14 mg/ ml\n0,33 mg/ ml\n* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie **Als de injectieflacon van 70 mg niet beschikbaar is, kan de dosis 70 mg worden bereid uit twee injectieflacons van 50 mg\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN\nBerekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller-formule):\nLengte (cm) à Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n29 2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\nBereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende dagelijks onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met\n250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\ninjectie.\nOpmerkingen bij bereiding:\na.\nDe wit-beige cake lost geheel op.\nRoer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.\nb.\nControleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.\nc.\nCANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (70 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Ltd.\nHertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom\n30 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 196/ 003\n9.\nDATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste verlening van de vergunning:\n24 oktober 2001 Datum van de laatste hernieuwing:\n29 september 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n31 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n32 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nMerck Sharp and Dohme B. V., Waarderweg 39, P. O.\nBox 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nEen vergunning voor de vervaardiging is verleend op 21 maart 2001 door het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Inspectie voor de gezondheidszorg van het Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Postbus 16119, 2500 BC Den Haag, Nederland.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nPSUR:\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal elke twee jaar periodic safety update reports blijven indienen.\n33 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n34 A.\nETIKETTERING\n35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)\n2.\nGEH/ ALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke injectieflacon bevat:\n50 mg caspofungine (als acetaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nSucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n36 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 196/ 001\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOOR INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat) Intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke injectieflacon bevat:\n70 mg caspofungine (als acetaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nSucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n39 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 01/ 196/ 003\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOOR INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat) Intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n41 B.\nBIJSLUITER\n42 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCANCIDAS 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u of uw kind start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nMisschien heeft u hem nog een keer nodig. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. ⢠Dit geneesmiddel is alleen aan u of uw kind voorgeschreven.\nGeef het dus niet door aan iemand anders.\nHet kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u of uw kind een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CANCIDAS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CANCIDAS gebruikt 3.\nHoe wordt CANCIDAS gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CANCIDAS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CANCIDAS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCANCIDAS is een antischimmelmiddel dat de productie verstoort van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de celwand van de schimmel dat nodig is om de schimmel te laten leven en groeien.\nSchimmelcellen die aan CANCIDAS worden blootgesteld, hebben onvolledige of defecte celwanden, waardoor ze kwetsbaar worden en niet kunnen groeien.\nCANCIDAS kan zijn voorgeschreven voor de behandeling van een ernstige schimmelinfectie die invasieve candidiasis wordt genoemd.\nDe infectie wordt veroorzaakt door schimmelcellen die Candida worden genoemd.\nDeze schimmelcellen komen onder normale omstandigheden in het spijsverteringskanaal voor en veroorzaken daar geen infectie tenzij ze in de bloedstroom terechtkomen (de infectie wordt dan candidemie genoemd) of andere weefsels of organen, zoals de binnenbekleding van de buik (peritonitis), het hart, de nieren, de lever, botten, spieren, gewrichten, milt of ogen.\nMensen met een hoog risico op invasieve candidiasis zijn onder meer patiënten die een operatie hebben ondergaan en personen van wie het immuunsysteem is aangetast.\nDe meest voorkomende symptomen van een dergelijke infectie zijn koorts en rillingen die niet op antibiotica reageren.\nHet kan ook zijn dat uw arts CANCIDAS heeft voorgeschreven voor de behandeling van een schimmelinfectie in uw neus, neusholtes of longen omdat andere schimmeldodende behandelingen niet zo goed hebben gewerkt als verwacht of omdat de andere schimmeldodende behandelingen bijwerkingen geven.\nDeze infectie wordt veroorzaakt door organismen die Aspergillus worden genoemd. Aspergillus schimmelinfecties beginnen in het ademhalingssysteem (in de neus, sinussen of longen) omdat de sporen van de schimmel voorkomen in de lucht die we elke dag inademen.\nDeze infectie wordt invasieve aspergillose genoemd.\nDe schimmel kan zich naar andere weefsels en organen verspreiden.\nDe meeste gezonde mensen hebben een natuurlijke afweer tegen de sporen waardoor deze worden vernietigd en uit het lichaam worden verwijderd.\nSommige ziektes verlagen de weerstand van het lichaam tegen ziekte.\nOok kunnen bepaalde geneesmiddelen die worden voorgeschreven aan patiënten die een orgaan- of beenmergtransplantatie ondergaan de weerstand van het lichaam tegen ziekte verminderen.\nDat zijn de patiënten die de meeste kans hebben op deze infecties.\nAanhoudende koorts door een infectie kan optreden na chemotherapie of in medische situaties waarbij de weerstand van het lichaam tegen ziekte door vermindering van de aantallen van bepaalde witte\n43 bloedlichaampjes is afgenomen.\nIndien de koorts door behandeling met een antibioticum niet gedaald is, kan uw arts vermoeden dat u een schimmelinfectie hebt en ter behandeling ervan CANCIDAS voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CANCIDAS GEBRUIKT\nGebruik CANCIDAS niet\n- als u overgevoelig (allergisch) bent voor caspofungine of één van de andere bestanddelen van\nCANCIDAS.\nPas goed op met CANCIDAS\n- indien u problemen met de lever hebt of hebt gehad.\nBij sommige patiënten met leverproblemen kan het\nnodig zijn de dosering aan te passen.\n- indien u ciclosporine gebruikt, een geneesmiddel dat afstoting van getransplanteerde organen helpt\nvoorkomen of waarmee bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem worden behandeld.\nTijdens uw behandeling kan uw arts nog aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.\n- indien u allergisch bent.\nInformeer uw arts over alle ziektes die u hebt of hebt gehad.\nKinderen en jongvolwassenen\nCANCIDAS is goedgekeurd voor het gebruik bij kinderen en jongvolwassenen voor de behandeling van alle infecties die hierboven zijn omschreven.\nDe dosering die wordt gebruikt bij kinderen kan anders zijn dan de dosering die wordt gebruikt bij volwassen patiënten..\nGebruik met andere geneesmiddelen\nUw arts zal vaststellen of er iets moet worden veranderd aan andere geneesmiddelen die u mogelijk gebruikt.\nAls u cyclosporine krijgt, kan uw arts tijdens de behandeling aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is voor uw arts vooral belangrijk om te weten of u bepaalde medicijnen tegen HIV gebruikt (waaronder efavirenz of nevirapine), de medicijnen tegen epilepsie fenytoïne en carbamazepine, het steroïd dexamethason, het antibioticum rifampicine en het middel tegen immuunreacties tacrolimus.\nZwangerschap en borstvoeding\nCANCIDAS is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nTijdens de zwangerschap mag CANCIDAS alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen de mogelijke risicoâ s voor de foetus.\nVrouwen die CANCIDAS krijgen mogen geen borstvoeding geven.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr zijn geen gegevens die doen vermoeden dat CANCIDAS invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele van de bestanddelen van CANCIDAS\nCANCIDAS bevat sucrose.\nAls uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n44 3.\nHOE WORDT CANCIDAS GEBRUIKT\nCANCIDAS wordt altijd bereid en toegediend door een arts of andere zorgverlener.\nCANCIDAS moet eenmaal daags door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend.\nUw arts zal bepalen hoe lang u moet worden behandeld en hoeveel CANCIDAS u daags krijgt.\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren.\nDe dosis hoeft niet te worden aangepast op grond van uw leeftijd of als uw nieren minder goed werken.\nAls u meer weegt dan 80 kg, kan het nodig zijn de dosis aan te passen.\nWat u moet doen als u meer CANCIDAS heeft gekregen dan u zou mogen\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.\nAls u echter bang bent dat u te veel CANCIDAS krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of andere zorgverlener.\nWat u moet doen als u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.\nAls u echter bang bent dat u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of een andere zorgverlener.\nWanneer de behandeling met CANCIDAS wordt gestopt\nEr zijn geen ontwenningsverschijnselen bekend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan CANCIDAS bijwerkingenveroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden geschat)\nVolwassenen van 18 jaar of ouder:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: snelle hartslag Onbekend: zwelling van de handen, enkels of voeten\nBloedvataandoeningen:\nVaak: blozen\n45 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nVaak: kortademigheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, jeuk, zweten\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, irritatie aan ader op toedieningsplaats (waaronder jeuk, roodheid, afscheiding, zwelling, brandend gevoel, of stolsels)\nLever- en galaandoeningen:\nZelden: gestoorde leverfunctie\nOnderzoeken:\nVaak: veranderingen in bepaalde bloedonderzoeken in het laboratorium (waaronder minder rode bloedcellen en hogere waarden van bepaalde lever- en nieronderzoeken).\nSoms: verhoogd calcium\nKinderen en jongvolwassenen (12 maanden tot 17 jaar oud):\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: versnelde hartslag\nBloedvataandoeningen:\nVaak: opvliegers, lage bloeddruk\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, jeuk\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats\nOnderzoeken:\nVaak: veranderingen bij bloedonderzoek in het laboratorium (met inbegrip van verhoogde leverwaarden)\nMogelijke door histamine veroorzaakte verschijnselen zijn gemeld waaronder meldingen van uitslag, zwelling van gelaat en/ of lippen, jeuk, gevoel van warmte, of moeilijk ademen.\nLevensbedreigende allergische reacties mogelijk met moeilijke, piepende ademhaling of verergering van een bestaande uitslag zijn tevens zelden gemeld tijdens toediening van CANCIDAS.\nOok kunnen zelden andere bijwerkingen optreden.\nNet als met alle geneesmiddelen op medisch voorschrift kunnen sommige bijwerkingen ernstig zijn.\nVraag uw arts om meer informatie.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n46 5.\nHOE BEWAART U CANCIDAS\nHoud dit geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik CANCIDAS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje.\nDe eerste 2 cijfers verwijzen naar de maand; de volgende 4 cijfers verwijzen naar het jaar.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C).\nGereconstitueerd CANCIDAS moet onmiddellijk worden opgebruikt omdat het geen bewaarmiddelen bevat om besmetting met bacteriën te voorkomen.\nAlleen een bevoegde zorgverlener die de volledige gebruiksaanwijzing heeft gelezen (zie onder â Instructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDASâ) kan dit geneesmiddel op de juiste wijze voor gebruik bereiden.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CANCIDAS Het werkzame bestanddeel is caspofungine (als acetaat).\nDe andere bestanddelen zijn: sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.\nHoe ziet CANCIDAS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CANCIDAS is een steriel, wit tot gebroken wit gevriesdroogd compact poeder.\nElke verpakking bevat 1 flesje met 50 mg caspofungine (als acetaat)\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nMarketing Authorisation Holder Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\nProduct Manufacturer Merck Sharp & Dohme B.\nV.\nWaarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit\ngeneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger\nvan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com\nLuxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com\nMagyarország MSD Magyarország Kft.\nTel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.\nTel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com\nMalta A. M. Mangion Ltd Tel: +356 25 442600 medinfo_mt@merck. com\n47 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com\nNederland Merck Sharp & Dohme B. V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de\nNorge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no\nEesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme Oà Tel.: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck. com\nMerck Sharp & Dohme G. m. b. H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com\nÎλλάδα BIANEÎ Î .Î, Τηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr\nPolska MSD Polska Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com\nEspaña Merck Sharp & Dohme de España, S. A.\nTel: +34 91 321 06 00 cancidas@msd. es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998771 medinfo_ireland@merck. com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d. o. o., Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com\nÃsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf.\nSÃmi: +354 520 8600 ISmail@merck. com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com\nItalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck. com\nSuomi/ Finland Suomen MSD Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com\n48 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nInstructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDAS:\nReconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nCANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\nControleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN\nStap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.\nDe concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 5,2 mg/ ml.\nHet witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.\nRustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.\nDeze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.\nStap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nDe oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.\nEen lager infusievolume van 100 ml kan worden gebruikt waar dat medisch noodzakelijk is voor de dagelijkse dosis van 50 mg of 35 mg.\nGebruik de oplossing niet wanneer deze troebel is of bezinksel bevat.\nDeze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als ze bij of onder 25°C wordt bewaard of binnen 48 uur als ze bij 2-8°C gekoeld wordt bewaard.\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer- oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25ºC gedurende 24 uur en bij 2-8ºC gedurende 48 uur.\nUit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n49 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN\nDOSIS*\nVolume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles\nStandaard bereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie\nInfusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie\n50 mg 50 mg in lager volume 35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van 50 mg)\n10 ml 10 ml 7 ml\n0,19 mg/ ml - 0,14 mg/ ml\n- 0,45 mg/ ml -\n35 mg voor matige leverinsufficiëntie (uit een injectieflacon van50 mg) in lager volume\n7 ml\n-\n0,33 mg/ ml\n* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN\nBerekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller 3 -formule):\nLengte (cm) à Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600 Bereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\n3 Mosteller RD:\nSimplified Calculation of Body Surface Area.\nN Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)\n50 Bereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 50 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 5,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met\n250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor Ook kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\ninjectie.\nOpmerkingen bij bereiding:\na.\nDe wit-beige cake lost geheel op.\nRoer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.\nb.\nControleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.\nc.\nCANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (50 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.\n51 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCANCIDAS 70 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Caspofungine (als acetaat)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig doorvoordat u of uw kind start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nMisschien heeft u hem nog een keer nodig. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. ⢠Dit geneesmiddel is alleen aan u of uw kind voorgeschreven.\nGeef het dus niet door aan iemand anders.\nHet kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u of uw kind een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CANCIDAS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CANCIDAS gebruikt 3.\nHoe wordt CANCIDAS gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CANCIDAS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CANCIDAS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCANCIDAS is een antischimmelmiddel dat de productie verstoort van een bestanddeel (glucaanpolysacharide) van de celwand van de schimmel dat nodig is om de schimmel te laten leven en groeien.\nSchimmelcellen die aan CANCIDAS worden blootgesteld, hebben onvolledige of defecte celwanden, waardoor ze kwetsbaar worden en niet kunnen groeien.\nCANCIDAS kan zijn voorgeschreven voor de behandeling van een ernstige schimmelinfectie die invasieve candidiasis wordt genoemd.\nDe infectie wordt veroorzaakt door schimmelcellen die Candida worden genoemd.\nDeze schimmelcellen komen onder normale omstandigheden in het spijsverteringskanaal voor en veroorzaken daar geen infectie tenzij ze in de bloedstroom terechtkomen (de infectie wordt dan candidemie genoemd) of andere weefsels of organen, zoals de binnenbekleding van de buik (peritonitis), het hart, de nieren, de lever, botten, spieren, gewrichten, milt of ogen.\nMensen met een hoog risico op invasieve candidiasis zijn onder meer patiënten die een operatie hebben ondergaan en personen van wie het immuunsysteem is aangetast.\nDe meest voorkomende symptomen van een dergelijke infectie zijn koorts en rillingen die niet op antibiotica reageren.\nHet kan ook zijn dat uw arts CANCIDAS heeft voorgeschreven voor de behandeling van een schimmelinfectie in uw neus, neusholtes of longen omdat andere schimmeldodende behandelingen niet zo goed hebben gewerkt als verwacht of omdat de andere schimmeldodende behandelingen bijwerkingen geven.\nDeze infectie wordt veroorzaakt door organismen die Aspergillus worden genoemd. Aspergillus schimmelinfecties beginnen in het ademhalingssysteem (in de neus, sinussen of longen) omdat de sporen van de schimmel voorkomen in de lucht die we elke dag inademen.\nDeze infectie wordt invasieve aspergillose genoemd.\nDe schimmel kan zich naar andere weefsels en organen verspreiden.\nDe meeste gezonde mensen hebben een natuurlijke afweer tegen de sporen waardoor deze worden vernietigd en uit het lichaam worden verwijderd.\nSommige ziektes verlagen de weerstand van het lichaam tegen ziekte.\nOok kunnen bepaalde geneesmiddelen die worden voorgeschreven aan patiënten die een orgaan- of beenmergtransplantatie ondergaan de weerstand van het lichaam tegen ziekte verminderen.\nDat zijn de patiënten die de meeste kans hebben op deze infecties.\n52 Aanhoudende koorts door een infectie kan optreden na chemotherapie of in medische situaties waarbij de weerstand van het lichaam tegen ziekte door vermindering van de aantallen van bepaalde witte bloedlichaampjes is afgenomen.\nIndien de koorts door behandeling met een antibioticum niet gedaald is, kan uw arts vermoeden dat u een schimmelinfectie hebt en ter behandeling ervan CANCIDAS voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CANCIDAS GEBRUIKT\nGebruik CANCIDAS niet\n- als u overgevoelig (allergisch) bent voor caspofungine of één van de andere bestanddelen van\nCANCIDAS.\nPas goed op met CANCIDAS\n- indien u problemen met de lever hebt of hebt gehad.\nBij sommige patiënten met leverproblemen kan het\nnodig zijn de dosering aan te passen.\n- indien u ciclosporine gebruikt, een geneesmiddel dat afstoting van getransplanteerde organen helpt\nvoorkomen of waarmee bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem worden behandeld.\nTijdens uw behandeling kan uw arts nog aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.\n- indien u allergisch bent.\nInformeer uw arts over alle ziektes die u hebt of hebt gehad.\nKinderen en jongvolwassenen\nCANCIDAS is goedgekeurd voor het gebruik bij kinderen en jongvolwassenen voor de behandeling van alle infecties die hierboven zijn omschreven.\nDe dosering die wordt gebruikt bij kinderen kan anders zijn dan de dosering die wordt gebruikt bij volwassen patiënten.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nUw arts zal vaststellen of er iets moet worden veranderd aan andere geneesmiddelen die u mogelijk gebruikt.\nAls u cyclosporine krijgt, kan uw arts tijdens de behandeling aanvullend bloedonderzoek laten verrichten.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is voor uw arts vooral belangrijk om te weten of u bepaalde medicijnen tegen HIV gebruikt (waaronder efavirenz of nevirapine), de medicijnen tegen epilepsie fenytoïne en carbamazepine, het steroïd dexamethason, het antibioticum rifampicine en het middel tegen immuunreacties tacrolimus.\nZwangerschap en borstvoeding\nCANCIDAS is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nTijdens de zwangerschap mag CANCIDAS alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen de mogelijke risicoâ s voor de foetus.\nVrouwen die CANCIDAS krijgen mogen geen borstvoeding geven.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr zijn geen gegevens die doen vermoeden dat CANCIDAS invloed heeft op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.\n53 Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen van CANCIDAS\nCANCIDAS bevat sucrose.\nAls uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT CANCIDAS GEBRUIKT\nCANCIDAS wordt altijd bereid en toegediend door een arts of andere zorgverlener.\nCANCIDAS moet eenmaal daags door langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend.\nUw arts zal bepalen hoe lang u moet worden behandeld en hoeveel CANCIDAS u daags krijgt.\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren.\nDe dosis hoeft niet te worden aangepast op grond van uw leeftijd of als uw nieren minder goed werken.\nAls u meer weegt dan 80 kg, kan het nodig zijn de dosis aan te passen.\nWat u moet doen als u meer CANCIDAS heeft gekregen dan u zou mogen\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.\nAls u echter bang bent dat u te veel CANCIDAS krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of andere zorgverlener.\nWat u moet doen als u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen\nUw arts zal uw reactie en ziektetoestand controleren om vast te stellen welke behandeling met CANCIDAS nodig is.\nAls u echter bang bent dat u een dosis CANCIDAS niet heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of een andere zorgverlener.\nWanneer de behandeling met CANCIDAS wordt gestopt\nEr zijn geen ontwenningsverschijnselen bekend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan CANCIDAS bijwerkingenveroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden geschat)\nVolwassenen van 18 jaar of ouder:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: snelle hartslag Onbekend: zwelling van de handen, enkels of voeten\n54 Bloedvataandoeningen:\nVaak: blozen\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nVaak: kortademigheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, jeuk, zweten\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: pijn, rillingen, irritatie aan ader op toedieningsplaats (waaronder jeuk, roodheid, afscheiding, zwelling, brandend gevoel, of stolsels).\nLever- en galaandoeningen:\nZelden: gestoorde leverfunctie\nOnderzoeken:\nVaak: veranderingen in bepaalde bloedonderzoeken in het laboratorium (waaronder minder rode bloedcellen en hogere waarden van bepaalde lever- en nieronderzoeken).\nSoms: verhoogd calcium\nKinderen en jongvolwassenen (12 maanden tot 17 jaar oud):\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: hoofdpijn\nHartaandoeningen:\nVaak: versnelde hartslag\nBloedvataandoeningen:\nVaak: opvliegers, lage bloeddruk\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: uitslag, jeuk\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts Vaak: rillingen, pijn op de injectieplaats\nOnderzoeken:\nVaak: veranderingen bij bloedonderzoek in het laboratorium (met inbegrip van verhoogde leverwaarden)\nMogelijke door histamine veroorzaakte verschijnselen zijn gemeld waaronder meldingen van uitslag, zwelling van gelaat en/ of lippen, jeuk, gevoel van warmte, of moeilijk ademen.\nLevensbedreigende allergische reacties mogelijk met moeilijke, piepende ademhaling of verergering van een bestaande uitslag zijn tevens zelden gemeld tijdens toediening van CANCIDAS.\nOok kunnen zelden andere bijwerkingen optreden.\nNet als met alle geneesmiddelen op medisch voorschrift kunnen sommige bijwerkingen ernstig zijn.\nVraag uw arts om meer informatie.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n55 5.\nHOE BEWAART U CANCIDAS\nHoud dit geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik CANCIDAS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het flesje.\nDe eerste 2 cijfers verwijzen naar de maand; de volgende 4 cijfers verwijzen naar het jaar.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar in de koelkast (2 °C tot 8 °C).\nGereconstitueerd CANCIDAS moet onmiddellijk worden opgebruikt omdat het geen bewaarmiddelen bevat om besmetting met bacteriën te voorkomen.\nAlleen een bevoegde zorgverlener die de volledige gebruiksaanwijzing heeft gelezen (zie onder â Instructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDASâ) kan dit geneesmiddel op de juiste wijze voor gebruik bereiden.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CANCIDAS Het werkzame bestanddeel is caspofungine (als acetaat).\nDe andere bestanddelen zijn: sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide.\nHoe ziet CANCIDAS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CANCIDAS is een steriel, wit tot gebroken wit gevriesdroogd compact poeder.\nElke verpakking bevat 1 flesje met 70 mg caspofungine (als acetaat)\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nMarketing Authorisation Holder Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\nProduct Manufacturer Merck Sharp & Dohme B.\nV.\nWaarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit\ngeneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger\nvan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com\nLuxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.\nTél/ Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck. com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com\nMagyarország MSD Magyarország Kft.\nTel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.\nTel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com\nMalta A. M. Mangion Ltd Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com\n56 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com\nNederland Merck Sharp & Dohme B. V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de\nNorge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no\nEesti Ãsterreich Merck Sharp & Dohme Oà Tel.: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck. com\nMerck Sharp & Dohme G. m. b. H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com\nÎλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +30 210 80091 11 Mailbox@vianex. gr\nPolska MSD Polska Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com\nEspaña Merck Sharp & Dohme de España, S. A.\nTel: +34 91 321 06 00 cancidas@msd. es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998771 medinfo_ireland@merck. com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com\nÃsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf.\nSÃmi: +354 520 8600 ISmail@merck. com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com\nItalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck. com\nSuomi/ Finland Suomen MSD Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com\n57 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nInstructies voor het reconstitueren en oplossen van CANCIDAS:\nReconstitutie van CANCIDAS GEBRUIK GEEN OPLOSMIDDELEN DIE GLUCOSE BEVATTEN omdat CANCIDAS in oplosmiddelen met glucose niet stabiel is.\nCANCIDAS MAG NIET MET ANDERE GENEESMIDDELEN WORDEN GEMENGD OF GELIJKTIJDIG WORDEN GEÃNFUNDEERD, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van CANCIDAS met andere intraveneuze stoffen, toevoegingsmiddelen of geneesmiddelen.\nControleer de infusieoplossing visueel op deeltjes of verkleuring.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ VOLWASSEN PATIÃNTEN\nStap 1 Reconstitutie van conventionele injectieflacons Om het poeder te reconstitueren, moet de injectieflacon eerst op kamertemperatuur worden gebracht, waarna aseptisch 10,5 ml water voor injectie wordt toegevoegd.\nDe concentratie van de gereconstitueerde injectieflacon wordt dan 7,2 mg/ ml.\nHet witte tot gebroken witte, compacte, gevriesdroogde poeder zal geheel oplossen.\nRustig vermengen totdat een heldere oplossing wordt verkregen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.\nDeze gereconstitueerde oplossing mag tot 24 uur lang bij of onder 25°C worden bewaard.\nStap 2 Toevoeging van gereconstitueerde CANCIDAS aan infusieoplossing voor de patiënt Verdunningsmiddelen voor de uiteindelijke oplossing voor intraveneuze infusie zijn: natriumchlorideoplossing voor injectie, of lactaatbevattende Ringer-oplossing.\nDe oplossing voor intraveneuze infusie wordt bereid door aseptisch de benodigde hoeveelheid gereconstitueerd concentraat (zoals aangegeven in de onderstaande tabel) toe te voegen aan een infusiezak of -fles van 250 ml.\nIndien medisch aangewezen kan voor de dagelijkse doses 50 mg of 35 mg een lager volume van 100 ml geïnfundeerd worden.\nGebruik de oplossing niet wanneer deze troebel is of bezinksel bevat.\nDeze infusieoplossing moet binnen 24 uur worden gebruikt als ze bij of onder 25°°C wordt bewaard of binnen 48 uur als ze bij 2-8°°C gekoeld wordt bewaard.\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik van de verdunde oplossing in een steriele lactaatbevattende Ringer-oplossing en natriumchlorideoplossing 9 mg/ ml (0,9%), 4,5 mg/ ml (0,45%), en 2,25 mg/ ml (0,225%) voor infusie is aangetoond bij 25ºC gedurende 24 uur en bij 2-8°ºC gedurende 48 uur.\nUit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.\nAls het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2-8ºC, tenzij reconstitutie en verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n58 BEREIDING VAN DE OPLOSSING VOOR INTRAVENEUZE INFUSIE BIJ VOLWASSENEN\nDOSIS*\nVolume gereconstitueerde CANCIDAS voor overheveling in intraveneuze zak of fles\nStandaard bereiding (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 250 ml) uiteindelijke concentratie\nInfusie van lager volume (gereconstitueerde CANCIDAS toegevoegd aan 100 ml) uiteindelijke concentratie\n70 mg 70 mg (uit twee injectieflacons van 50 mg)**\n10 ml 14 ml\n0,27 mg/ ml 0,27 mg/ ml\nNiet aanbevolen Niet aanbevolen\n35 mg bij matige leverinsufficiëntie (uit één injectieflacon van 70 mg)\n5 ml\n0,14 mg/ ml\n0,33 mg/ ml\n* Voor alle injectieflacons moet 10,5 ml worden gebruikt voor reconstitutie **Als de injectieflacon van 70 mg niet beschikbaar is, kan de dosis 70 mg worden bereid uit twee injectieflacons van 50 mg\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK BIJ KINDEREN\nBerekening van lichaamsoppervlak (Body Surface Area â BSA) voor toediening aan kinderen Bereken vóór de bereiding van de infusie het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt aan de hand van de volgende formule (Mosteller 4 -formule):\nLengte (cm) à Gewicht (kg) BSA (m 2) = 3600\nBereiding van de infusie 70 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken oplaaddosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 70 mg/ m2 = Oplaaddosis De maximale oplaaddosis op Dag 1 mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende oplaaddosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\n4 Mosteller RD:\nSimplified Calculation of Body Surface Area.\nN Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)\n59 Bereiding van de infusie 50 mg/ m2 voor kinderen > 3 maanden oud (met een flacon 70 mg) 1.\nBepaal de bij het kind te gebruiken dagelijkse onderhoudsdosis aan de hand van de BSA van de patiënt (zoals hierboven berekend) en de volgende vergelijking:\nBSA (m2) X 50 mg/ m2 = Dagelijkse onderhoudsdosis De dagelijkse onderhoudsdosis mag niet hoger zijn dan 70 mg, ongeacht de voor de patiënt berekende dosis.\n2.\nLaat de gekoelde flacon CANCIDAS op kamertemperatuur komen.\n3.\nVoeg aseptisch 10,5 ml 0,9% natriumchloride voor injectie, steriel water voor injectie of bacteriostatisch water voor injectie met methylparaben en propylparaben a toe.\nDeze gereconstitueerde oplossing kan maximaal een uur lang worden bewaard bij ⤠25 °C b.\nDe concentratie caspofungine in de flacon is uiteindelijk 7,2 mg/ ml.\n4, Trek de berekende dagelijkse onderhoudsdosis geneesmiddel uit de flacon op (stap 1).\nBreng deze hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS aseptisch over in een IV-zak (of -fles) met 250 ml 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie.\nOok kan de hoeveelheid (ml) c gereconstitueerde CANCIDAS worden toegevoegd aan een verminderde hoeveelheid 0,9%, 0,45% of 0,225% natriumchloride voor injectie, of Ringer-lactaat voor injectie, waarbij de uiteindelijke concentratie niet hoger mag zijn dan 0,5 mg/ ml.\nDeze oplossing voor infusie moet bij bewaring bij ⤠25 °C binnen 24 uur worden gebruikt of bij bewaring bij 2-8 °C binnen 48 uur.\nOpmerkingen bij bereiding:\na.\nDe wit-beige cake lost geheel op.\nRoer voorzichtig tot een heldere oplossing is verkregen.\nb.\nControleer de gereconstitueerde oplossing tijdens reconstitutie en voor infusie visueel op deeltjes of verkleuring.\nGebruik de oplossing niet als deze troebel is of er zich neerslag vormt.\nc.\nCANCIDAS levert de volledige dosis op het flaconetiket (70 mg) als er 10 ml uit de flacon wordt opgetrokken.\n60\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cancidas"}}},{"rowIdx":64,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/02/246/001 EU/1/02/246/002 EU/1/02/246/003\nCarbaglu Carbaglu Carbaglu\n200 mg 200 mg 200 mg\nDispergeerbare tablet Dispergeerbare tablet Dispergeerbare tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\ntablettencontainer tablettencontainer tablettencontainer\n15 dispergeerbare tabletten 60 dispergeerbare tabletten 5 dispergeerbare tabletten\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/461\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCARBAGLU\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nLees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.\nWat is Carbaglu?\nCarbaglu is een geneesmiddel dat de werkzame stof carglumaatzuur bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van dispergeerbare tabletten (tabletten die kunnen worden gemengd in water).\nWaarvoor wordt Carbaglu gebruikt?\nCarbaglu wordt gebruikt voor de behandeling van hyperammoniëmie (hoge bloedconcentraties van ammoniak) bij patiënten die een tekort aan het enzym N-acetylglutamaatsynthase (NAGS) vertonen.\nDit enzym breekt in normale gevallen ammoniak in het lichaam af.\nIndien het enzym niet aanwezig is, kan ammoniak in het bloed niet worden afgebroken, wat de concentratie ervan doet stijgen.\nDeze aandoening is zeer zeldzaam.\nPatiënten met een ernstige complete NAGS-deficiëntie ontwikkelen reeds kort na de geboorte hoge concentraties ammoniak in het bloed.\nPatiënten met een gedeeltelijke NAGS-deficiëntie (een mildere vorm van de aandoening) kunnen symptomen vertonen op eender welk tijdstip in het leven, opgewekt na een stressvolle gebeurtenis zoals een infectie of een virale ziekte.\nAangezien het aantal patiënten met NAGS-deficiëntie klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd en werd Carbaglu op 18 oktober 2000 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Carbaglu gebruikt?\nDe behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in het behandelen van patiënten met stofwisselingsziekten.\nDe behandeling kan al op de eerste levensdag worden gestart.\nDe eerste dagelijkse dosis is 100 mg per kilogram lichaamsgewicht, maar er mag tot 250 mg/kg worden gebruikt indien nodig.\nDe dosis dient nadien te worden aangepast om een normale ammoniakconcentratie in het bloed te handhaven.\nDe dagelijkse doses variëren doorgaans van 10 tot 100 mg/kg.\nDe tabletten moeten worden gemengd in een beetje water vooraleer ze aan de patiënt worden toegediend.\nZe kunnen gemakkelijk in twee gelijke helften worden gebroken.\nDe patiënt moet het geneesmiddel zijn hele leven gebruiken.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Carbaglu?\nMensen met NAGS-deficiëntie zijn niet in staat om ammoniak af te breken of uit te scheiden.\nDe hoeveelheid ammoniak in het bloed hoopt zich dan ook op, wat giftig is voor het lichaam en in het bijzonder voor de hersenen.\nDe structuur van Carbaglu is vergelijkbaar met die van N-acetylglutamaat, dat een enzym activeert dat ammoniak afbreekt.\nHierdoor helpt Carbaglu ammoniak af te breken en aldus de concentratie ammoniak in het bloed en de toxische effecten ervan te verlagen.\nHoe is Carbaglu onderzocht?\nCarbaglu is onderzocht bij twintig patiënten waarvan er twaalf aan NAGS-deficiëntie leden en gemiddeld drie jaar werden behandeld.\nDe overige acht patiënten werden behandeld voor hyperammoniëmie met een andere oorzaak.\nDe firma verstrekte ook informatie uit gepubliceerde vakliteratuur over vier andere patiënten die met de werkzame stof van Carbaglu waren behandeld.\nWelke voordelen bleek Carbaglu tijdens de studies te hebben?\nBij de meeste patiënten werden de ammoniakgehaltes na een behandeling met Carbaglu tot normale waarden teruggebracht.\nPatiënten die Carbaglu toegediend kregen, konden stabiel blijven zonder dieetbeperkingen en zonder het gebruik van andere geneesmiddelen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Carbaglu in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Carbaglu (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) is frequenter zweten.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Carbaglu.\nCarbaglu mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor carglumaatzuur of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Carbaglu goedgekeurd?\nNAGS-deficiëntie is een zeldzame, ernstige aandoening, met potentieel verregaande gevolgen en er zijn geen gelijkaardige behandelingen voorhanden.\nOp basis van de beperkte informatie die werd verstrekt inzake werkzaamheid en veiligheid, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) geconcludeerd dat Carbaglu doeltreffend was in het verlagen van het ammoniakgehalte in het bloed tot normale waarden.\nHet Comité was van mening dat de voordelen van Carbaglu voor de behandeling van door NAGS-deficiëntie veroorzaakte hyperammoniëmie groter zijn de risicoâ s.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Carbaglu.\nDe handelsvergunning voor Carbaglu werd in eerste instantie verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDeze voorwaarde was toegevoegd aangezien het een zeldzame ziekte betreft en het niet mogelijk was gebleken uitputtende informatie over het middel te verkrijgen.\nAangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, is de voorwaarde â onder uitzonderlijke omstandighedenâ op 26 juni 2006 komen te vervallen.\nOverige informatie over Carbaglu:\nDe Europese Commissie heeft op 24 januari 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Carbaglu verleend aan Orphan Europe.\nDeze vergunning werd op 24 januari 2008 verlengd.\nKlik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Carbaglu als weesgeneesmiddel.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Carbaglu.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nDispergeerbare tablet De tabletten zijn wit en langwerpig met drie inkepingen.\nDe tablet kan in gelijke helften worden verdeeld.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van hyperammoniëmie ten gevolge van N-acetylglutamaat synthasedeficiëntie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe Carbaglu behandeling moet toegediend worden onder toezicht van een arts ervaren in het behandelen van metabole aandoeningen.\nGebaseerd op klinisch onderzoek, mag de behandeling vanaf de eerste levensdag worden gestart.\nDe aanvankelijke dagelijkse dosis moet 100 mg/kg tot 250 mg/kg indien nodig bedragen.\nDaarna moet de behandeling individueel aangepast worden om een normaal ammonia plasmagehalte te waarborgen (zie sectie 4.4).\nOp lange termijn, is het niet altijd noodzakelijk de dosis te verhogen in functie van het lichaamsgewicht, voor zover er een aangepaste metabole controle wordt bereikt; dagelijkse doses gaan van 10 mg/kg tot 100 mg/kg.\nGevoeligheidstest voor Carglumaatzuur Het is aanbevolen de individuele gevoeligheid van carglumaatzuur te testen alvorens een langdurige behandeling te beginnen.\nBijvoorbeeld:\n- Voor een comateus kind, begin met een dosis van 100 tot 250 mg/kg/dag en meet de\nconcentratie van het ammoniaplasma, minstens voor elke toediening; deze moet binnen enkele uren na het toedienen van Carbaglu genormaliseerd zijn.\n- Voor een patiënt met matige hyperammoniëmie, geef een testdosis van 100 tot 200 mg/kg/dag\ngedurende 3 dagen met een constante inname van proteïnen en herhaaldelijke metingen van de concentratie ammoniaplasma (voor en 1 uur na een maaltijd); pas de dosis aan om de gehalten ammoniaplasma normaal te houden.\nGebaseerd op farmacokinetische gegevens en klinische ervaring, is het aanbevolen de totale dagelijkse dosis in twee tot vier dosissen te verdelen en in te nemen voor maaltijden of voedingen.\nDoor de tabletten te breken, verkrijgt men doorgaans de vereiste, aangepaste posologie.\nSoms kan het gebruik van één vierde van een tablet nuttig zijn om de door de arts voorgeschreven posologie aan te passen.\nDe tabletten moeten in minimum 5-10 ml water worden opgelost en onmiddellijk worden ingenomen of door een snelle druk met een injectiespuit in het nasogastrisch kanaal worden toegediend.\nDe suspensie heeft een licht zurige smaak.\n2 4.3 Contra-indicaties\nHypergevoeligheid voor de actieve substanties of voor één van de samenstellende hulpstoffen.\nHet geven van borstvoeding tijdens het gebruik van carglumaatzuur is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.6 en 5.3).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nTherapeutische monitoring De plasmagehalten van ammonia en aminozuren dienen binnen normale grenzen gehouden te worden.\nAangezien er weinig gegevens inzake de veiligheid van carglumaatzuur beschikbaar zijn, is een systematische controle van lever-, nier-, hartfuncties en hematologische parameters ten strengste aanbevolen.\nVoedingsmanagement Eiwitarme voeding en een aanvulling van arginine kunnen aangewezen zijn in geval van lage eiwittolerantie.\n4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeen specifieke interactiestudies werden in dit verband uitgevoerd\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor carglumaatzuur geen klinische gegevens voorhanden over gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst minimale ontwikkelingstoxiciteit uit (zie rubriek 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nHoewel niet bekend is of carglumaatzuur wordt uitgescheiden in borstvoeding, is het aangetroffen in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3).\nDaarom is het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van carglumaatzuur gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nKlinische ervaring is gedurende ongeveer 170 patiëntjaren verzameld.\nGemelde nadelige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie.\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100) tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst\nOnderzoeken Huid- en onderhuid- aandoeningen\nSoms: verhoogde transaminasen Vaak: verhoogde transpiratie\n3 4.9 Overdosering\nBij één patiënt, behandeld met carglumaatzuur, waarbij de dosis verhoogd werd tot 750 mg/kg/dag, traden intoxicatiesymptomen op, hetgeen beschouwd kan worden als een sympathicomimetische reactie: tachycardie, overvloedig zweten, verhoogde bronchiale secreties, verhoogde lichaamstemperatuur en rusteloosheid.\nDeze symptomen verdwenen na een dosisvermindering.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAminozuren en derivaten; ATC code:\nA16A-A05\nCarglumaatzuur is een analoge structuur van N-acetylglutamaat, welke de natuurlijke activator is van carbamoylfosfaat synthetase, het eerste enzym van de ureumcyclus.\nHet werd aangetoond dat carglumaatzuur in vitro levercarbamoylfosfaat synthetase activeert.\nOndanks een lagere affiniteit van carbamoylfosfaat synthetase voor carglumaatzuur dan voor N- acetylglutamaat, bleek carglumaatzuur in vivo toch carbamoylfosfaat synthetase te stimuleren en veel efficiënter te zijn dan N- acetylglutamaat voor de bescherming tegen ammonia-intoxicatie bij ratten.\nDit kan uitgelegd door de volgende observaties: i) Het mitochondrionmembraan is beter doordringbaar voor carglumaatzuur dan voor N- acetylglutamaat. ii) Carglumaatzuur is meer bestendig dan N-acetylglutamaat tegen hydrolyse door amino-acylase, aanwezig in de cytosol.\nAndere studies werden op ratten uitgevoerd onder andere experimentele condities waardoor de aanwezigheid van ammonia verhoogd werd (verhongering, proteïnevrij dieet of dieet met hoog proteïnegehalte).\nHieruit bleek dat carglumaatzuur de gehalten van bloedammonia deed dalen en de ureumgehalten in het bloed en de urine deed stijgen, terwijl de inhoud van de lever aan carbamoylfosfaat synthetase activatoren aanzienlijk steeg.\nBij patiënten met N-acetylglutamaat synthetasedeficiëntie, bleek dat carglumaatzuur een snelle normalisatie van de plasma ammoniaspiegels met zich meebracht, gewoonlijk in minder dan 24 uur.\nAls de behandeling begonnen werd vóór een permanente hersenschade, bleken de patiënten een normale groeicursus en psychomotorische ontwikkeling te hebben.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van carglumaatzuur werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers die zowel radiogelabeld als niet-gelabeld product hebben gebruikt.\nAbsorptie Na een enkele orale dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht wordt naar schatting 30% van het carglumaatzuur geabsorbeerd.\nOp dat dosisniveau bereikte de plasmaconcentratie de piek op 2,6 µg/ml (mediaan; bereik 1,8-4,8) bij 12 vrijwilligers die Carbaglu kregen toegediend na 3 uur (mediaan; bereik 2-4).\nDistributie De plasma-eliminatiecurve van carglumaatzuur is bifasisch met een snelle fase gedurende de eerste 12 uur na toediening gevolgd door een trage fase (terminale halfwaardetijd tot maximaal 28 uur).\nDiffusie in erytrocyten bestaat niet.\nProteïnebinding werd niet bepaald.\nMetabolisme Een proportie van carglumaatzuur wordt gemetaboliseerd.\nEr wordt gesuggereerd dat afhankelijk van hun activiteit, de bacteriële darmflora kunnen bijdragen tot het initiëren van het degradatieproces, hetgeen leidt tot een variabele mate van metabolisme van de molecuul.\nEén metaboliet die is\n4 geïdentificeerd in de faeces is glutaminezuur.\nMetabolieten zijn te vinden in plasma met een piek na 36-48 uur en een zeer trage afname (halfwaardetijd ongeveer 100 uur).\nHet eindproduct van carglumaatzuurmetabolisme is kooldioxide dat wordt geëlimineerd via de longen.\nEliminatie Na een enkele orale dosis van 100 mg/kg lichaamsgewicht, wordt 9% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en maximaal 60% in de faeces.\nPlasmagehaltes van carglumaatzuur werden bij patiënten van alle leeftijdscategorieën, gaande van pasgeborenen tot adolescenten, behandeld met verschillende dagelijkse dosissen (7 â 122 mg/kg/dag), gemeten.\nHun gehalte was consequent met deze gemeten bij gezonde volwassenen, zelfs bij de groep van de pasgeborenen.\nWat ook de dagelijkse dosis was, in 15 uren daalden ze langzaam tot gehaltes rond de 100 ng/ml.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nFarmacologische studies inzake veiligheid toonden aan dat Carbaglu, oraal toegediend aan dosissen van 250, 500, 1000 mg/kg geen statistisch significant effect hadden op de ademhaling, centraal zenuwstelsel en het cardiovasculair systeem.\nCarbaglu toonde geen significante mutagene activiteit in een batterij genotoxiciteitstesten uitgevoerd in vitro (Ames test, menselijke lymfocyt metafase analyse) en in vivo (micronucleus test bij de rat).\nEen enkele dosis van carglumaatzuur tot 2800 mg/kg oraal en 239 mg/kg intraveneus veroorzaakte geen enkel geval van sterfte of abnormale klinische symptomen bij de volwassen rat.\nBij pasgeboren ratten die dagelijks carglumaatzuur door orale sondevoeding gedurende 18 dagen toegediend kregen, zowel als bij jonge ratten die dagelijks carglumaatzuur gedurende 26 weken toegediend kregen, werd het No Observed Effect Level (NOEL) vastgesteld op 500 mg/kg/dag en het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) op 1000 mg/kg/dag.\nEr zijn geen bijwerkingen opgemerkt op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen.\nBij ratten en konijnen zijn geen aanwijzingen gezien van embryotoxiciteit, foetotoxiciteit en teratogeniciteit tot maternotoxische doses die leiden tot een blootstelling van vijftig keer in vergelijking met mensen bij ratten en zeven keer bij konijnen.\nCarglumaatzuur wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten en hoewel de ontwikkelingsparameters niet werden beïnvloed, was er enige invloed op het lichaamsgewicht / de gewichtstoename bij pups die werden gezoogd door vrouwtjes behandeld met 500 mg/kg/dag en een hoger sterftecijfer van pups van vrouwtjes behandeld met 2000 mg/kg/dag, een dosis die maternotoxiciteit veroorzaakte.\nDe systemische blootstellingen van de moeders na 500 en 2000 mg/kg/dag waren vijfentwintig keer en zeventig keer de verwachte menselijke blootstelling.\nStudies inzake de carcinogeniteit met carglumaatzuur werden niet uitgevoerd.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijn cellulose natriumlaurilsulfaat hypromellose natriumcroscarmellose silica watervrij colloïdaal natriumstearylfumaraat\n5 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden Na de eerste opening van de tablettenverpakking:\n1 maand\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van de tablettenverpakking:\nNiet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5-, 15- of 60- polypropyleen tablettenverpakkingen gesloten door een polyethyleen dop met een droogmiddel.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen specifieke eisen\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/246/001 (15 dispergeerbare tabletten) EU/1/02/246/002 (60 dispergeerbare tabletten) EU/1/02/246/003 (5 dispergeerbare tabletten)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n24 januari 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www/emea.europa.eu /\n6 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n7 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrphan Europe, Immeuble â Le Wilsonâ, 70 avenue du Général de Gaulle, 92800 Puteaux, Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n8 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n9 A.\nETIKETTERING\n10 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET X 5 TABLETTEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 dispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.\nGeopend op:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van de tablettenverpakking:\nNiet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\n11 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/246/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCarbaglu 200 mg\n12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET X 15 TABLETTEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n15 dispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.\nGeopend op:\n13 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van de tablettenverpakking: niet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/246/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCarbaglu 200 mg\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENSTE KARTON EN TABLETVERPAKKING ETIKET x 60 TABLETTEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElk tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 dispergeerbare tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ} Weggooien één maand na de eerste opening.\nGeopend op:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van de tablettenverpakking:\nNiet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\n15 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/246/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCarbaglu 200 mg\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen\n- Bewaar deze bijsluiter.\nMisschien heeft u hem nog een keer nodig.\n- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft..\n- Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.\nGeef het dus niet door aan iemand anders.\nHet\nkan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Carbaglu en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Carbaglu inneemt 3.\nHoe wordt Carbaglu ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Carbaglu 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CARBAGLU EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCarbaglu kan helpen bij het elimineren van overmatige hyperammoniëmie (hoog ammoniakgehalte in het bloed), ten gevolge van een gebrek aan een specifiek leverenzym N-acetylglutamaat synthetase.\nPatiënten met deze zeldzame aandoening kunnen daardoor geen stikstofafval verwijderen, dat zich opstapelt na het eten van eiwitten.\nStikstofafval komt voor in de vorm van ammonia, dat vooral giftig is voor de hersenen en in ernstige gevallen leidt tot een bewustzijnvermindering en tot coma.\nDeze aandoening zal het volledig leven van de patiënt aanhouden en daardoor is deze behandeling levenslang.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CARBAGLU INNEEMT\nNeem Carbaglu niet: als u overgevoelig (allergisch) bent voor carglumaatzuur of voor één van de andere bestanddelen van Carbaglu. als u borstvoeding geeft\nPas goed op met Carbaglu:\nDe Carbaglu behandeling moet toegediend worden onder toezicht van een arts, ervaren in het behandelen van metabole aandoeningen.\nUw arts zal uw individuele gevoeligheid voor carglumaatzuur testen alvorens een behandeling op lange termijn te beginnen.\nDe dosis is individueel aangepast om normale ammoniaplasmagehaltes te behouden.\nUw arts kan aanvullende arginine voorschrijven of uw eiwittoename beperken.\nOm uw conditie en uw behandeling te volgen, kan uw arts regelmatig uw lever, uw nieren, uw hart en uw bloed onderzoeken.\nInname met andere geneesmiddelen\n18 Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nInname van Carbaglu met voedsel en drank Carbaglu moet vóór maaltijden of voedingen oraal worden ingenomen.\nDe tabletten moeten worden opgelost in minimaal 5 tot 10 ml water en onmiddellijk worden ingenomen.\nDe suspensie heeft een iets zure smaak.\nZwangerschap en borstvoeding De effecten van Carbaglu op zwangerschap en het ongeboren kind zijn niet bekend.\nRaadpleeg uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.\nDe uitscheiding van carglumaatzuur in borstvoeding is niet bestudeerd bij vrouwen.\nDesondanks, daar is gebleken dat carglumaatzuur aanwezig is in de melk van zogende ratten met mogelijk toxische gevolgen voor hun pups die de voeding krijgen, dient u uw baby geen borstvoeding te geven als u Carbaglu gebruikt.\nRijvaardigheid en bediening van machines Effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te besturen, zijn niet bekend.\n3.\nHOE WORDT CARBAGLU INGENOMEN\nNeem Carbaglu altijd exact als door uw artsaangewezen.\nBij twijfels, neem contact op met uw arts of apotheker.\nDe gewoonlijke dosis:\n- De aanvankelijke dosis is doorgaans 100 mg per kilogram lichaamsgewicht, tot een maximum van\n250 mg per kilogram lichaamsgewicht (bijvoorbeeld, wanneer u 10 kg weegt, dient u 1 g per dag, of 5 tabletten te nemen)\n- Op lange termijn bedraagt de dagelijkse dosis gewoonlijk 10 mg tot 100 mg per kilogram\nlichaamsgewicht.\nUw arts zal de dosis bepalen die voor u is aangepast om normale ammoniagehaltes in uw bloed te behouden.\nAls de patiënt zich in een hyperammoniëmie coma bevindt, moet Carbaglu door een snelle druk met een injectiespuit in de sonde die is opgezet en wordt gebruikt om u te voeden worden toegediend.\nWat u moet doen als u meer van Carbaglu heeft ingenomen dan u zou mogen:\nVraag uw arts of apotheker om raad.\nWat u moet doen als u vergeet Carbaglu te nemen:\nNeem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan Carbaglu bijwerkingen hebben.\nDe volgende bijwerkingen werden als volgt gerapporteerd: zeer vaak (doet zich voor bij tenminste één op de 10 patiënten), vaak (doet zich voor bij tenminste één op de 100 patiënten), soms (doet zich voor bij tenminste één op de 1.000 patiënten), zelden (doet zich bij tenminste één op de 10.000 patiënten voor), zeer zelden (doet zich voor bij tenminste één op de 100.000 patiënten).\n⢠Vaak: verhoogde transpiratie ⢠Soms: verhoogde transaminasen\n19 Als u bijwerkingen constateert, licht dan uw arts of apotheker in.\n5.\nHOE BEWAART U CARBAGLU\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Carbaglu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNa de eerste opening van verpakking:\nNiet in de koelkast bewaren.\nNiet bewaren boven 30°C.\nHoud de verpakking goed gesloten om vocht te vermijden.\nSchrijf de openingsdatum op de tablettenverpakking.\nGooi de verpakking weg één maand na de eerste opening.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nCarbaglu 200 mg dispergeerbare tabletten Carglumaatzuur\n- Het werkzame bestanddeel is carglumaatzuur.\nElke tablet bevat 200 mg carglumaatzuur.\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, hypromellose,\ncroscarmellosenatrium, siliciumdioxide colloïdaal watervrij, natriumstearylfumaraat.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Orphan Europe Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Frankrijk Tel: +33 1 4773 6458 Fax: +33 1 4900 1800\n20 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) Tel: +32 2 46101 36\nLuxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel(Brussels) Belgique/Belgien Tel: +32 2 46101 36\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 812160\nMagyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Németország Tel: +49 6074 812160\nÄ eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 812160\nMalta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Franza Tél: +33 1 47 73 64 58\nDanmark Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Tlf: +46 8 545 80 230\nNederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36\nDeutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 812160\nNorge Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Tlf: +46 8 545 80 230\nEesti Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Rootsi Tel: +46 8 545 80 230\nÃsterreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 812160\nÎλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Tél: +33 1 47 73 64 58\nPolska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Niemcy Tel: +49 6074 812160\n21 España Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Tel: +34 93 342 51 20\nPortugal Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20\nFrance Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Tél: +33 (0)1 47 73 64 58\nRomânia Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 812160\nIreland Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK Tel: +44 1491 414333\nSlovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 812160\nÃsland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm SvÃþjóð Tel: +46 8 545 80 230\nSlovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D - 63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 812160\nItalia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I - 20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39\nSuomi/Finland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Sverige Puh/Tel: +46 8 545 80 230\nÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Tél: +33 1 47 73 64 58\nSverige Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Tel: +46 (0)8 545 80 230\n22 Latvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Zviedrija Tel: +46 8 545 80 230\nUnited Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT Tel: +44 (0)1491 414333\nLietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S â 115 22 Stockholm Å vedija Tel: +46 8 545 80 230\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"carbaglu"}}},{"rowIdx":65,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/082\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCELLCEPT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is CellCept?\nCellCept is een geneesmiddel dat de werkzame stof mycofenolaatmofetil bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van capsules (250 mg), tabletten (500 mg), een poeder voor een drank die oraal (via de mond) wordt ingenomen (1 g/5 ml) en een poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader; 500 mg).\nWanneer wordt CellCept voorgeschreven?\nCellCept wordt gebruikt om te voorkomen dat het lichaam een getransplanteerde nier of lever of een getransplanteerd hart afstoot.\nHet wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden (andere geneesmiddelen om afstoting van een orgaan te voorkomen).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CellCept gebruikt?\nDe behandeling met CellCept moet worden gestart en voortgezet door een gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nDe wijze van toediening en de dosering zijn afhankelijk van het type orgaantransplantatie en van de leeftijd en lichaamsbouw van de patiënt.\nBij niertransplantaten is de aanbevolen dosis bij volwassenen 1,0 g tweemaal daags via de mond (capsules, tabletten of suspensie voor oraal gebruik), waarmee binnen 72 uur na de transplantatie moet worden begonnen.\nCellCept kan ook als een twee uur durende infusie worden toegediend, te beginnen binnen 24 uur na de transplantatie, gedurende maximaal veertien dagen.\nBij kinderen en jongeren van twee tot achttien jaar wordt de dosis CellCept berekend op basis van de lengte en het gewicht en moet via de mond worden toegediend.\nVoor harttransplantaten is de aanbevolen dosis bij volwassenen 1,5 g tweemaal daags via de mond, waarmee binnen vijf dagen na de transplantatie moet worden begonnen.\nBij levertransplantaten bij volwassenen moet CellCept worden toegediend als een 1 g-infusie tweemaal daags gedurende de eerste vier dagen na de transplantatie.\nVervolgens wordt, zodra de patiënt dit verdraagt, overgeschakeld op 1,5 g tweemaal daags via de mond.\nCellCept wordt afgeraden voor toepassing bij kinderen na hart- of levertransplantaties vanwege het gebrek aan informatie over de effecten ervan in deze groep.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nBij patiënten met een lever- of nieraandoening moet de dosis mogelijk worden aangepast.\nRaadpleeg voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nHoe werkt CellCept?\nDe werkzame stof in CellCept, mycofenolaatmofetil, is een middel dat het afweermechanisme onderdrukt.\nIn het lichaam wordt CellCept omgezet in mycofenolzuur, dat het enzym inosine- monofosfaatdehydrogenase blokkeert.\nDit enzym speelt een belangrijke rol bij de vorming van DNA in de cellen, met name in de lymfocyten (een type witte bloedcel die betrokken is bij de afstoting van getransplanteerde organen).\nDoor de vorming van nieuw DNA te voorkomen, verlaagt CellCept de snelheid waarmee de lymfocyten zich vermenigvuldigen.\nHierdoor worden ze minder effectief in het herkennen en aanvallen van het getransplanteerde orgaan, waardoor het risico op afstoting van het orgaan afneemt.\nHoe is CellCept onderzocht?\nCellCept-capsules en -tabletten zijn bestudeerd in drie onderzoeken na niertransplantatie met in totaal 1 493 volwassenen, in één onderzoek na harttransplantatie met 650 volwassenen en in één onderzoek na levertransplantatie met 565 volwassenen.\nCellCept werd in alle onderzoeken vergeleken met azathioprine (een ander geneesmiddel tegen afstoting) met uitzondering van een van de onderzoeken na niertransplantatie, waarin het werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).\nEen aanvullend onderzoek bestudeerde het effect van CellCept als suspensie voor oraal gebruik bij 100 kinderen na een niertransplantatie.\nIn alle onderzoeken kreeg iedere patiënt ook ciclosporine en corticosteroïden toegediend.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten bij wie het nieuwe orgaan na zes maanden was afgestoten.\nUit aanvullende onderzoeken bleek dat het gebruik van de oplossing voor intraveneuze infusie, van de orale oplossing en van de capsules resulteerde in een vergelijkbare concentratie van de werkzame stof in het bloed.\nWelke voordelen bleek CellCept tijdens de studies te hebben?\nCellCept was even werkzaam als azathioprine en werkzamer dan placebo wat betreft het voorkomen van afstoting van getransplanteerde nieren na zes maanden.\nBij kinderen die een niertransplantatie hadden ondergaan, kwamen de afstotingspercentages overeen met die van volwassenen die CellCept gebruikten en waren ze lager dan die in andere onderzoeken waarin kinderen geen CellCept kregen.\nIn het onderzoek na harttransplantatie was bij ongeveer 38% van zowel de patiënten die CellCept gebruikten als van degenen die azathioprine gebruikten, na zes maanden afstoting opgetreden.\nNa levertransplantatie was bij 38% van de patiënten die CellCept gebruikten de nieuwe lever na zes maanden afgestoten, tegenover 48% van degenen die azathioprine gebruikten, maar het percentage patiënten bij wie de nieuwe lever na een jaar was afgestoten, was met ongeveer 4% in beide groepen vergelijkbaar.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van CellCept in?\nHet ernstigste risico verbonden aan CellCept, is de mogelijke ontwikkeling van kanker, met name lymfoom en huidkanker.\nDe meest voorkomende bijwerkingen van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn sepsis (bloedvergiftiging), gastro-intestinale candidiasis (een schimmelinfectie in maag of darmen), urineweginfectie (infectie van de structuren die urine afvoeren), herpes simplex (een virusinfectie die koortsuitslag veroorzaakt), herpes zoster (een virusinfectie die waterpokken en gordelroos veroorzaakt), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (vermindering van het aantal bloedplaatjes), anemie (vermindering van het aantal rode bloedcellen), braken, buikpijn, diarree en misselijkheid.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van CellCept.\nCellCept mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor mycofenolaatmofetil of mycofenolzuur.\nCellcept mag niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.\nBehandeling met CellCept wordt afgeraden bij zwangere vrouwen en mag bij vrouwen alleen worden gestart na een negatieve zwangerschapstest en indien voor, tijdens en gedurende zes weken na de behandeling met CellCept effectieve anticonceptie wordt toegepast.\n2/3 Waarom is CellCept goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden groter zijn dan de risico's ervan voor de preventieve behandeling van acute transplantaatafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie hebben ondergaan.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van CellCept.\nOverige informatie over CellCept:\nDe Europese Commissie heeft op 14 februari 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CellCept verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 14 februari 2001 en op 14 februari 2006.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CellCept.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/005/001\nCellCept\n250 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nBlister (PVC/Alu)\n100 capsules\nEU/1/96/005/003\nCellCept\n250 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nBlister (PVC/Alu)\n300 capsules\nEU/1/96/005/005\nCellCept\n500 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n4 flacons\nEU/1/96/005/006 EU/1/96/005/002 EU/1/96/005/004\nCellCept CellCept CellCept\n1 g/5 ml 500 mg 500 mg\nPoeder voor orale suspensie Tablet Tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (HDPE) Blister (PVC/Alu) Blister (PVC/Alu)\n110 g\n1 fles 50 tabletten 150 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 250 mg capsules.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nCapsules, hard.\nCellCept capsules: langwerpige, blauw/bruine capsule met zwart opschrift \"CellCept 250\" op de kap van de capsule en het Roche-logo op het centrale deel van de capsule.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nToepassing bij niertransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis mycofenolaat mofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag).\nCellCept capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 m².\nBij patiënten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g).\nBij patiënten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nOmdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.\nKinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nDie zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.\nToepassing bij harttransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).\n2 Kinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.\nToediening bij levertransplantaties:\nVolwassenen:\nCellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.\nDe aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen\nToepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.\nToepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.\nDeze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.\nAanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.\nToepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nBehandeling tijdens afstotingsepisoden:\nMPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.\nAfstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.\nEr is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.\n4.3 Contra-indicaties\nAllergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).\nDaarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.\nCellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).\nVoor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).\nHet risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.\nBeperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.\n3 Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.\nBij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).\nTot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus, geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML).\nDeze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.\nArtsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen.\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.\nBij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.\nIndien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.\nPatiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nInfluenzavaccinatie kan van waarde zijn.\nVoorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.\nOmdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.\nCellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.\nOp theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine- guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller- syndroom.\nHet wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.\nMet het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nDe baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nAciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.\nDe veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.\nOmdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat\n4 betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.\nAntacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida\nColestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nEr dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nGeneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCiclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.\nAls de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.\nGanciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.\nEen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.\nBij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.\nOrale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).\nRifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.\nHet wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.\nSirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).\nSevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).\nDesondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.\nTrimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.\nNorfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.\nEchter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.\n5 Tacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.\nBij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.\nBij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).\nAndere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.\nAndere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.\nLevend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.\nDe antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.\nEffectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).\nPatiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.\nHet gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.\nCellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.\nEchter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.\nEr zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nOnderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.\nHet is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.\n4.8 Bijwerkingen\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:\nDe voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).\nMaligniteiten:\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6%\n6 van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.\nNon- melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.\nVergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.\nLevertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.\nOpportunistische infecties:\nAlle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.\n(zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.\nHet aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nIn een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.\nIn vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nIn het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.\nIn vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.\nAndere bijwerkingen:\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak\nSepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster\n7\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nVaak\nPneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer vaak Vaak\n- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\nLeukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie\nPsychische stoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie\nHartaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Tachycardie\nBloedvataandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak\n-\nVaak\nHuid hypertrofie, rash, acne, alopecia\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Artralgie - Nierinsufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie\nOnderzoeken\nZeer vaak\n-\n8\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nVaak\nVerhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname\nN.B.\n501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:\nDe aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.\nBijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.\nGastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.\nAandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.\nEr zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.\nAgranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nEr zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.\nAllergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.\nCongenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.\n4.9 Overdosering\nOverdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.\nBij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.\nIn de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.\nHet is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).\nIndien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).\nHet valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.\nGalzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).\n9 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:\nL04AA06\nMycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.\nMPA is een krachtige, selectieve, niet- competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de \"de novo\"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.\nOmdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van \"de novo\"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de\" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.\nZoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.\nDe gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.\nVoedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.\nDe Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.\nMycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.\nBij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.\nDoor de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.\nHet gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.\nMPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.\nEen te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.\nBij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:\n93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.\nHet merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.\nMPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.\nBij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.\nIn de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).\nGestoorde nierwerking:\nBij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.\nEchter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.\nMeervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.\n10 Vertraagde niertransplantaatfunctie:\nBij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.\nDe gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.\nEr kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.\nDosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.\nGestoorde leverwerking:\nBij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.\nEffecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.\nLeverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nFarmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.\nDe met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.\nDe AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nBij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.\nOrale contraceptiva:\nDe farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).\nIn een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.\nDe serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.\nDe hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.\nTwee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.\nDeze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.\nAndere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.\nMycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nIn een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\n11 De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nEr was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.\nIn onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nZie ook rubriek 4.6.\nDe hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.\nDeze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.\nGastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.\nGastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).\nHet niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat.\nCapsulehuls: gelatine indigokarmijn (E132) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n12 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30 ° C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nCellCept 250 mg capsules:\n1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nVanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen dienen CellCept capsules niet te worden verkruimeld en niet te worden geopend.\nVermijd inademing of direct contact van de huid of slijmvliezen met het poeder in de CellCept capsules.\nAls zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/001 CellCept (100 capsules) EU/1/96/005/003 CellCept (300 capsules)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 februari 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n14 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaat mofetil (in de vorm van hydrochloridezout).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nVóór toediening aan de patiënt moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie worden gereconstitueerd en verder verdund met 5% glucose voor intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6.).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier- of levertransplantatie ondergaan.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CellCept dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nCAVE:\nCELLCEPT I.V.\nOPLOSSING MAG NOOIT TOEGEDIEND WORDEN DOOR MIDDEL VAN EEN SNELLE OF BOLUS INTRAVENEUZE INJECTIE.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is een alternatieve doseringsvorm voor de orale vormen van CellCept (capsules, tabletten en poeder voor orale suspensie) die tot maximaal 14 dagen mag worden toegediend.\nDe eerste dosis CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie dient te worden gegeven binnen 24 uur na transplantatie.\nNa reconstitutie tot een concentratie van 6 mg/ml, moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie toegediend worden door middel van langzame intraveneuze infusie over een periode van 2 uur via een perifere of een centrale vene (zie rubriek 6.6).\nToepassing bij niertransplantaties: de aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis).\nToepassing bij levertransplantatie: de aanbevolen dosis van CellCept voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis).\nCellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden voortgezet; daarna dient met CellCept oraal te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.\nDe aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten tweemaal daags 1,5 g (3 g dagelijkse dosis).\n14 Toepassing bij kinderen: veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van CellCept voor infusie zijn niet vastgesteld.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens over CellCept voor infusie beschikbaar over het gebruik bij niertransplantaties bij kinderen.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij kinderen na een levertransplantatie.\nToepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij nier- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.\nToepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan 1 g, tweemaal daags, te worden vermeden.\nDeze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.\nAanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.\nToepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nBehandeling tijdens afstotingsepisoden:\nMPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.\nAfstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.\n4.3 Contra-indicaties\nAllergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).\nDaarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is gecontraïndiceerd bij patiënten, die allergisch reageren op polysorbaat 80.\nCellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).\nVoor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).\nHet risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.\nBeperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.\nBij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).\nTot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoëncefalopathie (PML).\nDeze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.\nArtsen moeten hierop\n15 bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.\nBij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.\nIndien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.\nPatiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nInfluenzavaccinatie kan van waarde zijn.\nVoorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.\nOmdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.\nCellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.\nOp theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.\nHet wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.\nMet het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nDe baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nAciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.\nDe veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.\nOmdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.\nAntacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida\nColestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nEr dient\n16 voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nGeneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCiclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.\nAls de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.\nGanciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.\nEen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.\nBij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.\nOrale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).\nRifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.\nHet wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.\nSirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).\nSevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).\nDesondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.\nTrimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.\nNorfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.\nEchter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.\nTacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.\nBij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.\nBij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).\n17 Andere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.\nAndere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.\nLevend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.\nDe antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.\nEffectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).\nPatiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.\nHet gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.\nCellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.\nEchter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.\nEr zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nOnderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.\nHet is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.\n4.8 Bijwerkingen\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:\nDe voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).\nHet is gebleken dat het bijwerkingenprofiel van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie hetzelfde is als is waargenomen na de orale toediening.\nMaligniteiten:\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.\nNon-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.\nVergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.\nLevertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.\n18 Opportunistische infecties:\nAlle transplantatie patiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.\n(zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.\nHet aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nIn het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.\nIn vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.\nAndere bijwerkingen:\nDe volgende gegevens hebben betrekking op de ervaring ten aanzien van de veiligheid, opgedaan met oraal CellCept bij niertransplantatiepatiënten.\nDe gegevens met betrekking tot levertransplantatie- patiënten zijn gebaseerd op i.v. toediening van CellCept tot 14 dagen gevolgd door orale toediening.\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens) en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak Vaak\nSepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer vaak Vaak\n- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\nLeukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, anorexie\nPsychische stoornissen\nZeer vaak\n-\n19\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nVaak\nDepressie, abnormaal denken, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, hoofdpijn, paresthesie\nHartaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Tachycardie\nBloedvataandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hypotensie, hypertensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hepatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZeer vaak\n-\nVaak\nRash, acne, alopecia\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Artralgie - Nierinsufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie\nOnderzoeken\nZeer vaak Vaak\n- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname\nN.B.\n501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier- en levertransplantaat.\nBijwerkingen, toe te schrijven aan de perifere veneuze infusie, waren flebitis en trombose; beide werden waargenomen bij 4% van de patiënten, die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie kregen.\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:\nDe bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, zijn vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier- en levertransplantatiestudies.\nBijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.\nGastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie\nAandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.\nEr zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale\n20 Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.\nAgranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nEr zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.\nAllergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.\nCongenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.\n4.9 Overdosering\nOverdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.\nBij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.\nIn de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.\nHet is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).\nIndien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).\nHet valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.\nGalzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:\nL04AA06\nMycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.\nMPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de \"de novo\"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.\nOmdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van \"de novo\"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de\" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa intraveneuze toediening wordt mycofenolaat mofetil snel en volledig gemetaboliseerd tot de werkzame metaboliet MPA.\nBij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.\nDe moederstof, mycofenolaat mofetil is systemisch meetbaar gedurende de intraveneuze infusie; na orale toediening is het echter beneden de kwantificeerbare grens (0,4 μ g/ml).\nDoor de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.\nHet gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.\nMPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.\n21 Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.\nBij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:\n93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.\nHet merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.\nMPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.\nBij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.\nIn de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).\nDe AUC-waarden van MPA, die worden verkregen na de intraveneuze toediening van 1 g tweemaal daags CellCept 500 mg aan niertransplantatiepatiënten in de vroege fase na de transplantatie, zijn vergelijkbaar met die, welke werden waargenomen na de orale dosering van 1 g CellCept.\nBij levertransplantatiepatiënten resulteerde de toediening van 1 g intraveneus CellCept tweemaal daags, gevolg door 1,5 g CellCept oraal, in AUC-waarden van MPA die overeenkwamen met de waarden, gevonden bij niertransplantatiepatiënten die 1 g CellCept tweemaal daags kregen.\nGestoorde nierwerking:\nBij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.\nEchter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.\nMeervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.\nVertraagde niertransplantaatfunctie:\nBij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.\nDe gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.\nEr kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.\nDosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.\nGestoorde leverwerking:\nBij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.\nEffecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.\nLeverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nBij bejaarde patiënten is het farmacokinetische gedrag niet formeel geëvalueerd.\nOrale contraceptiva:\nDe farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).\nIn een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.\nDe serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.\n22 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.\nDe hoogste dosis in de carcinogeniteistonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.\nTwee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.\nDeze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.\nAndere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.\nMycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.\nIn een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.\nEr was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.\nIn onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag.\nZie ook rubriek 4.6.\nDe hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.\nDeze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag.\nGastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.\nGastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).\nHet niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:\nPolysorbaat 80 citroenzuur zoutzuur natriumchloride.\n23 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden of via dezelfde catheter tezamen met andere intraveneuze geneesmiddelen of infusietoevoegingen worden toegediend.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:\n3 jaar.\nGereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie:\nIndien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 ° C.\nGereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie: bewaren bij 15-30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBereiding van de oplossing voor infusie (6 mg/ml)\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet in twee stappen bereid worden: de eerste stap is een reconstitutiestap door middel van 5% glucose voor intraveneuze infusie en de tweede stap is een verdunningsstap met 5% glucose voor intraveneuze infusie.\nEen uitgebreide beschrijving van de bereiding volgt hieronder.\nStap 1 a.\nVoor het bereiden van elke 1 g dosis worden twee injectieflacons CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruikt.\nReconstitueer de inhoud van elke injectieflacon door 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie te injecteren.\nb.\nSchud de injectieflacon zachtjes om het geneesmiddel op te lossen hetgeen een enigszins gele oplossing oplevert.\nc.\nInspecteer de verkregen oplossing op partikels en verkleuring alvorens tot verdere verdunning over te gaan.\nGooi de injectieflacon weg als partikels of verkleuring wordt waargenomen.\n24 Stap 2 a.\nVerdun de inhoud van de twee gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.\nDe uiteindelijke concentratie van de oplossing is 6 mg/ml mycofenolaat mofetil.\nb.\nInspecteer de oplossing voor infusie op partikels of verkleuring.\nGooi de oplossing voor infusie weg als er partikels of verkleuring worden waargenomen.\nIndien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel.\nBewaar de oplossing bij 15-30 ° C.\nVermijd direct contact van de bereide oplossingen van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie met de huid of slijmvliezen, omdat een teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen is aangetoond.\nAls zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/005 CellCept (4 injectieflacons)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 februari 1996 Datum van hernieuwing van de vergunning:\n14 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n25 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke fles bevat 35 g mycofenolaat mofetil in 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.\n5 ml van de gereconstitueerde suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor orale suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting, bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nToepassing bij niertransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie is 600 mg/m² tweemaal daags toegediend (tot een maximum van 2 g/10 ml orale suspensie per dag).\nOmdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.\nKinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nDie zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.\nToepassing bij harttransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.\nToediening bij levertransplantaties:\n26 Volwassenen:\nCellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.\nToepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.\nToepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠min-1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.\nDeze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.\nAanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.\nToepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nBehandeling tijdens afstotingsepisoden:\nMPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.\nAfstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.\nEr is geen grond voor dosisaanpassing na afstoting van het harttransplantaat.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.\nOpmerking Indien gewenst kan CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik door middel van een maagslang via de neus met een minimum grootte van 8 French (een minimale inwendige diameter van 1,7 mm) toegediend worden.\n4.3 Contra-indicaties\nAllergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).\nDaarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.\nCellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).\nVoor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).\nHet risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.\nBeperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.\n27 Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.\nBij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieël, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).\nTot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoëncefalopathie (PML).\nDeze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.\nArtsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.\nBij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.\nIndien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.\nPatiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden.\n(zie rubriek 4.5).\nInfluenzavaccinatie kan van waarde zijn.\nVoorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.\nOmdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.\nCellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.\nOp theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.\nHet wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.\nMet het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam.\nDaarom moet voorzichtigheid betracht worden als CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt toegediend aan patiënten met fenylketonurie (zie rubriek 6.1).\nDe baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).\nDit geneesmiddel bevat sorbitol.\nPatiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.\n28 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nAciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.\nDe veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.\nOmdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.\nAntacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida\nColestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nEr dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nGeneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCiclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.\nAls de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.\nGanciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.\nEen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.\nBij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.\nOrale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).\nRifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.\nHet wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.\nSirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).\nSevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).\nDesondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te\n29 minimaliseren.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.\nTrimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.\nNorfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.\nEchter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.\nTacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.\nBij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.\nBij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).\nAndere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.\nAndere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.\nLevend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.\nDe antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.\nEffectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).\nPatiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.\nHet gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.\nCellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.\nEchter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.\nEr zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nOnderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.\nHet is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.\n30 4.8 Bijwerkingen\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:\nDe voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).\nMaligniteiten:\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.\nNon-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.\nVergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.\nLevertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.\nOpportunistische infecties:\nAlle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.\n(zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.\nHet aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nIn een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.\nIn vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nIn het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.\nIn vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiëntendie CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.\nAndere bijwerkingen:\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.\n31 Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak Vaak\nSepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nZeer vaak Vaak\n- Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\nLeukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie\nPsychische stoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie\nHartaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Tachycardie\nBloedvataandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie\nHuid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en\nZeer vaak Vaak Zeer vaak\n- Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia -\n32\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nbindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nVaak Zeer vaak Vaak\nArtralgie - Nierinsufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie\nOnderzoeken\nZeer vaak Vaak\n- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname\nN.B.\n501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:\nDe aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.\nBijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.\nGastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.\nAandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.\nEr zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.\nAgranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nEr zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.\nAllergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.\nCongenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.\n4.9 Overdosering\nOverdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.\nBij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.\nIn de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.\nHet is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).\nIndien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).\nHet valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.\nGalzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).\n33 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:\nL04AA06\nMycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.\nMPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de \"de novo\"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.\nOmdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van \"de novo\"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de\" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.\nZoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.\nDe gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.\nVoedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.\nDe Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.\nMycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.\nBij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.\nDoor de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.\nHet gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.\nMPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.\nEen te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.\nBij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:\n93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.\nHet merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.\nMPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.\nBij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.\nIn de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).\nGestoorde nierfunctie:\nBij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.\nEchter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.\nMeervoudige dosering van mycofenolaat mofetil\n34 bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.\nVertraagde niertransplantaatfunctie:\nBij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.\nDe gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.\nEr kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.\nDosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.\nGestoorde leverfunctie:\nBij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.\nEffecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.\nLeverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nFarmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.\nDe met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.\nDe AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nBij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.\nOrale contraceptiva:\nDe farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).\nIn een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.\nDe serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.\nDe hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.\nTwee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.\nDeze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.\nAndere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.\nMycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nIn een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij\n35 ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nEr was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.\nIn onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nZie ook rubriek 4.6.\nDe hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.\nDeze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.\nGastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.\nGastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).\nHet niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie. (zie rubriek 4.8)\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: sorbitol colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam * (E951) methyl-p-hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur.\n* bevat fenylanaline equivalent aan 2,78 mg per 5 ml suspensie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n36 6.3 Houdbaarheid\nDe poeder voor orale suspensie is gedurende twee jaar houdbaar.\nDe houdbaarheid van de gereconstitueerde suspensie is twee maanden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nPoeder voor orale suspensie en gereconstitueerde suspensie: bewaren beneden 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nElke fles bevat 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.\nNa reconstitutie is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert.\nEen flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVermijd inademing en direct contact met de huid of slijmvliezen van het droge poeder als ook direct contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid, omdat een teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen is aangetoond.\nAls zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.\nHet wordt aanbevolen dat CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd voordat het wordt afgeleverd aan de patiënt.\nBereiding van de suspensie\n1.\nTik meerdere keren op de gesloten fles om het poeder los te maken.\n2.\nMeet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling.\n3.\nVoeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.\n4.\nVoeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.\n5.\nVerwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles.\n6.\nBevestig de kindveilige sluiting stevig op de fles.\nDit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en dat deze kindveilig is.\n7.\nSchrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles.\n(De gereconstitueerde suspensie is twee maanden houdbaar.)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/006 (1 fles met 110 g)\n37 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 februari 1996 Datum van hernieuwing van de vergunning:\n14 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n38 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten.\nCellCept-tabletten: lavendelblauwe tablet met de indruk \"CellCept 500\" aan de ene en het â Bedrijfslogoâ aan de andere kant.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties.\nToepassing bij niertransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar): de aanbevolen dosis mycofenolaat mofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag).\nCellCept tabletten dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak groter dan 1,5 m2 in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).\nOmdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.\nKinderen (< 2 jaar): er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij kinderen jonger dan 2 jaar.\nDie zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.\nToepassing bij harttransplantaties:\nVolwassenen: de toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie.\nDe aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.\n39 Toediening bij levertransplantaties:\nVolwassenen:\nCellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen.\nDe aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.\nToepassing bij bejaarden (⥠65 jaar): de aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor bejaarden.\nToepassing bij gestoorde nierfunctie: bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden.\nDeze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd.\nAanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie.\nToepassing bij ernstige gestoorde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.\nBehandeling tijdens afstotingsepisoden:\nMPA (mycofenolzuur) is de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.\nAfstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist.\nEr is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat.\nEr zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.\n4.3 Contra-indicaties\nAllergische reacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).\nDaarom wordt CellCept afgeraden voor patiënten met een overgevoeligheid voor mycofenolaat mofetil of mycofenolzuur.\nCellCept is gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).\nVoor informatie over het gebruik tijdens de zwangerschap en anticonceptiemaatregelen zie rubriek 4.6.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8).\nHet risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.\nBeperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.\n40 Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8).\nTot de opportunistische infecties behoren de met BK-virus geassocieerde nefropathie en de met JC-virus geassocieerde Progressieve Multifocale Leukoencefalopathie (PML).\nDeze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden.\nArtsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen\nPatiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren.\nBij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar.\nIndien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103 / μ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.\nPatiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nInfluenzavaccinatie kan van waarde zijn.\nVoorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.\nOmdat CellCept in verband is gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.\nCellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer.\nOp theoretische gronden moet het daarom vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.\nHet wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.\nMet het oog op de significante reductie van de AUC van MPA door colestyramine dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdig toedienen van CellCept en geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nDe baten/risico-verhouding van mycofenolaat mofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nAciclovir: bij co-medicatie van mycofenolaat mofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasma- concentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk.\nDe veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd.\nOmdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.\n41 Antacida met magnesium- en aluminiumhydroxides: de absorptie van mycofenolaat mofetil was verminderd bij gelijktijdige toediening van antacida\nColestyramine: na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaat mofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).\nEr dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens co-medicatie vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nGeneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden: voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.\nCiclosporine A: de farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaat mofetil.\nAls de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%.\nGanciclovir: op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaat mofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir.\nEen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist.\nBij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.\nOrale contraceptiva: de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale contraceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).\nRifampicine: bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%.\nHet wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.\nSirolimus: bij niertransplantatiepatiënten resulteerde gelijktijdig gebruik van CellCept en CsA in een afname in MPA blootstelling van 30-50% vergeleken met patiënten die gelijktijdig sirolimus en gelijke doses CellCept gebruikten (zie tevens rubriek 4.4).\nSevelameer: na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12 gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting).\nDesondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.\nTrimethoprim/sulfamethoxazol: invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.\nNorfloxacine en metronidazol: bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol.\nEchter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.\nTacrolimus: bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant\n42 beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus.\nBij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan patiënten die tacrolimus kregen.\nBij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).\nAndere interacties: bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaat mofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd.\nAndere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.\nLevend vaccin: levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend.\nDe antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAanbevolen wordt om niet met de behandeling met CellCept te starten voor een zwangerschapstest negatief is gebleken.\nEffectieve contraceptie dient te worden gebruikt vóór, tijdens en gedurende zes weken na de beëindiging van de behandeling met CellCept (zie rubriek 4.5).\nPatiënten dienen de instructie te krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.\nHet gebruik van CellCept tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen; CellCept dient enkel gebruikt te worden als er geen geschiktere alternatieve behandeling beschikbaar is.\nCellCept dient bij zwangere vrouwen uitsluitend te worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CellCept bij zwangere vrouwen.\nEchter, congenitale misvormingen, waaronder oorafwijkingen, d.w.z. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor, zijn gemeld bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.\nEr zijn gevallen van spontane abortus gemeld bij patiënten blootgesteld aan CellCept.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nOnderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaat mofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden.\nHet is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaat mofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHet farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.\n4.8 Bijwerkingen\nDe volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies:\nDe voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).\nMaligniteiten:\nBij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom.\nNon-melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten.\nVergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten\n43 de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten.\nLevertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.\nOpportunistische infecties:\nAlle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting.\n(zie rubriek 4.4).\nIn vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex.\nHet aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nIn een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend.\nIn vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nIn het algemeen kunnen bejaarde patiënten (⥠65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie.\nIn vergelijking met jongere personen kunnen oudere patiënten die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.\nAndere bijwerkingen:\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ⥠1/10 en bij ⥠1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.\nBijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine and corticosteroïden\nBinnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak Vaak\nSepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis\nNeoplasmata, benigne, maligne\nZeer vaak\n-\n44\nSysteem/orgaanklassen\nBijwerkingen\nen niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVaak\nHuidkanker, benigne neoplasmata van de huid\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\nLeukopenie, thrombocytopenie, anemie Pancytopenie, leukocytose - Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie\nPsychische stoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie\nHartaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Tachycardie\nBloedvataandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Pleurale effusie, dyspnoe, hoest Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen\nLever- en galaandoeningen\nZeer vaak Vaak\n- Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie\nHuid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak Zeer vaak Vaak\n- Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia - Artralgie - Nierinsufficiëntie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZeer vaak Vaak\n- Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie\nOnderzoeken\nZeer vaak Vaak\n- Verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname\nN.B.\n501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV / 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.\n45 De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen uit ervaring sinds het in de handel brengen:\nDe aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies.\nBijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.\nGastro-intestinaal: colitis inclusief cytomegalovirus colitis (⥠1/100 tot < 1/10), pancreatitis (⥠1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.\nAandoeningen gerelateerd aan immuunsuppressie: ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.\nEr zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Mutifocale Leukoencefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.\nAgranulocytose (⥠1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nEr zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.\nAllergische reacties: overgevoeligheidreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.\nCongenitale misvormingen: zie voor details rubriek 4.6.\n4.9 Overdosering\nOverdosering met mycofenolaat mofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik.\nBij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld.\nIn de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.\nHet is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaat mofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4).\nIndien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).\nHet valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden.\nGalzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code:\nL04AA06\nMycofenolaat mofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA.\nMPA is een krachtige, selectieve, niet- competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de \"de novo\"-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA.\nOmdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van \"de novo\"-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de\" salvageâ -routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.\n46 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa orale toediening is mycofenolaat mofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA.\nZoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie.\nDe gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaat mofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaat mofetil.\nVoedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaat mofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten.\nDe Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel.\nMycofenolaat mofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.\nBij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.\nDoor de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen.\nHet gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.\nMPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase tot het fenolglucuronide van MPA (MPAG) dat niet farmacologisch werkzaam is.\nEen te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine.\nBij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaat mofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden:\n93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces.\nHet merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.\nMPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse.\nBij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd.\nIn de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUCâ s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).\nGestoorde nierwerking:\nBij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml⢠minâ 1⢠1.73 m-2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis.\nEchter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren.\nMeervoudige dosering van mycofenolaat mofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.\nVertraagde niertransplantaatfunctie:\nBij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12 vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie.\nDe gemiddelde MPAG-AUC0-12 was echter 2 tot 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie.\nEr kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie.\nDosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.\nGestoorde leverwerking:\nBij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte.\nEffecten van een leveraandoening op dit proces\n47 hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte.\nLeverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.\nKinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar):\nFarmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten aan wie 600 mg/m² mycofenolaat mofetil tweemaal daags oraal werd toegediend.\nDe met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend.\nDe AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.\nBejaarde patiënten (⥠65 jaar):\nBij bejaarde patiënten is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.\nOrale contraceptiva:\nDe farmacokinetiek van orale contraceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5).\nIn een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-contraceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale contraceptiva aangetoond.\nDe serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeksmodellen was mycofenolaat mofetil niet tumorverwekkend.\nDe hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 tot 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.\nTwee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaat mofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken.\nDeze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen.\nAndere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.\nMycofenolaat mofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg⢠kg-1⢠dag-1.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nIn een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg⢠kg-1⢠dag-1 misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nEr was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.\nIn onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij 90 mg⢠kg-1⢠dag-1 (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier.\nDe systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer\n48 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.\nZie ook rubriek 4.6.\nDe hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaat mofetil bij de rat, muis, hond en aap.\nDeze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten.\nGastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.\nGastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling).\nHet niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaat mofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.8).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCellCept tabletten: microkristallijne cellulose polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.\nTablet coating: hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigokarmijnaluminiumpigment (E132) rood ijzeroxide (E172).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30 ºC.\nDe blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nCellCept 500 mg tabletten:\n1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)\n49 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nVanwege aangetoonde teratogene invloed van mycofenolaat mofetil op ratten en konijnen dienen CellCept tabletten niet te worden verkruimeld.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/002 CellCept (50 tabletten) EU/1/96/005/004 CellCept (150 tabletten)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n14 februari 1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n14 februari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n50 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n51 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\n- CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n- CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik:\nRoche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\n- CellCept 250 mg capsules\n- CellCept 500 mg tabletten:\nRoche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n52 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n53 A.\nETIKETTERING\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBehandel de CellCept-capsules voorzichtig Maak de capsules niet open en gebruik geen beschadigde capsules Vermijd contact van het poeder met de huid en adem het niet in\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht\n55 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept 250 mg\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke capsule bevat 250 mg mycofenolaat mofetil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n300 capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBehandel de CellCept-capsules voorzichtig Maak de capsules niet open en gebruik geen beschadigde capsules Vermijd contact van het poeder met de huid en adem het niet in\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht\n57 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept 250 mg\n58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 250 mg capsules Mycofenolaat mofetil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaat mofetil als het hydrochloridezout.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook polysorbaat 80, citroenzuur, zoutzuur en natriumchloride.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nUitsluitend voor intraveneuze infusie Vóór gebruik reconstitueren en verdunnen Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVermijd contact van de oplossing voor infusie met de huid\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C\n60 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Mycofenolaat mofetil\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nUitsluitend voor intraveneuze infusie Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEELSTOF(FEN)\n5 ml suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil na reconstitutie.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook aspartaam (E951) en methyl-p-hydroxybenzoaat (E218).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 fles met 110 g poeder voor orale suspensie Het bruikbare volume van de gereconstitueerde suspensie is 160-165 ml Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening zijn bijgesloten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening na reconstitutie\nDe fles goed schudden vóór gebruik\nHet wordt aanbevolen dat de suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd vóór aflevering aan de patiënt\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nAdem vóór reconstitutie het poeder niet in of laat het niet in contact komen met de huid Vermijd huidcontact met de gereconstitueerde suspensie\n63 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept\n64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLESETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n5 ml suspensie bevat 1 g mycofenolaat mofetil na reconstitutie.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook aspartaam (E951) en methyl-p-hydroxybenzoaat (E218).\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 fles met 110 g poeder voor orale suspensie Het bruikbare volume van de gereconstitueerde suspensie is 160-165 ml Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening zijn bijgesloten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening na reconstitutie\nDe fles goed schudden vóór gebruik\nHet wordt aanbevolen dat de suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd vóór aflevering aan de patiënt\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nAdem vóór reconstitutie het poeder niet in of laat het niet in contact komen met de huid Vermijd huidcontact met de gereconstitueerde suspensie\n65 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar Te gebruiken vóór\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n50 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBehandel de CellCept-tabletten voorzichtig Tabletten niet fijn maken\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht\n67 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept 500 mg\n68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke tablet bevat 500 mg mycofenolaat mofetil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n150 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor orale toediening Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBehandel de Cellcept-tabletten voorzichtig Tabletten niet fijn maken\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht\n69 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/005/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCellcept 500 mg\n70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCellCept 500 mg tabletten Mycofenolaat mofetil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n71 B.\nBIJSLUITER\n72 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCellCept 250 mg capsules mycofenolaat mofetil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.\nHoe wordt CellCept ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CellCept 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImmunosuppressief middel.\nCellCept capsules worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam.\nCellCept wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT\nNeem CellCept niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van\nde andere bestanddelen van CellCept.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met CellCept:\nU dient direct uw arts te raadplegen:\n- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of\nbloedingen.\n- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.\nCellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.\nDaardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.\nDaarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.\n73 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nAls het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:\n- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere\nstoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?\n- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?\nDe arts zal u moeten vertellen\nwat voor u geschikt is.\nInname van CellCept met voedsel en drank:\nInname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.\nZwangerschap en borstvoeding:\nGebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.\nGebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.\nUw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.\nDit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.\nVertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHet is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN\nVolg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is:\nNiertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 8 capsules (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 4 capsules inneemt en 's avonds 4 capsules.\nKinderen (2 tot 18 jaar):\nDe toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.\nUw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).\nDe aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².\nHarttransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules.\n74 Kinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.\nLevertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 12 capsules (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 6 capsules inneemt en 's avonds 6 capsules.\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.\nDe wijze van innemen\nNeem de capsules in hun geheel in met een glas water.\nMaak ze niet open en neem geen capsule in die is opengebarsten.\nVermijd contact met poeder dat uit een beschadigde capsule is gekomen.\nAls een capsule per ongeluk openbreekt, was dan het poeder van uw huid af met water en zeep.\nAls er poeder in uw ogen of in uw mond terechtkomt, spoel dan grondig met een ruime hoeveelheid gewoon schoon water.\nDe behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.\nWat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:\nAls u meer capsules hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:\nIndien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.\nAls u stopt met het innemen van CellCept:\nHet stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.\nStop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nEen paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.\nKinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.\nCellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.\nUw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.\nAls u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.\nZoals kan\n75 gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.\nAlgemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen, kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.\nAndere ongewenste effecten kunnen zijn:\nHuidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.\nAandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.\nAandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.\nAandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.\nAandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.\nAandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nStop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.\n5.\nHOE BEWAART U CELLCEPT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik de capsules niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos (EXP).\nBewaren beneden 30 ° C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CellCept\n- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.\n- De andere bestanddelen zijn:\n76 CellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat.\nCapsulehuls: gelatine indigokarmijn (E132) geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak.\nHoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCellCept 250 mg capsules:\n1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)\nCapsules, hard:\nCellCept capsules zijn langwerpig en blauw/bruin van kleur.\nAan de ene kant staat in zwart op de capsule vermeld \"CellCept 250\" en op de andere kant staat het Roche-logo.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\n77 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nÃsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n78 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mycofenolaat mofetil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter 1.\nWat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CellCept gebruikt 3.\nHoe wordt CellCept gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CellCept 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImmunosuppressief middel.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier of lever door uw lichaam.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT GEBRUIKT\nGebruik CellCept niet:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur, polysorbaat 80\nof voor één van de andere bestanddelen van CellCept.\nNeem contact op met uw arts als dit voor u van toepassing is.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met CellCept:\nU dient direct uw arts te raadplegen:\n- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of\nbloedingen.\n- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.\nCellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.\nDaardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.\nDaarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.\n79 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nAls het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept gebruikt:\n- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere\nstoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?\n- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?\nDe arts zal u moeten vertellen\nwat voor u geschikt is.\nZwangerschap en borstvoeding:\nGebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.\nGebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.\nUw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.\nDit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.\nVertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHet is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT CELLCEPT GEBRUIKT\nDe intraveneuze infusie zal bij u worden toegediend volgens het voorschrift van de arts.\nDe gebruikelijke dosering is:\nNiertransplantatie\nDe eerste dosis dient binnen 24 uur na de transplantatie te worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 1 g tweemaal daags (2 g dagelijks).\nLevertransplantatie\nDe eerste intraveneuze dosis CellCept zal zo spoedig mogelijk na de transplantatie worden toegediend en zal ten minste 4 dagen worden voortgezet.\nDe aanbevolen dosis van CellCept poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is 1 g tweemaal daags (2 g dagelijkse dosis).\nMet orale toediening van CellCept zal begonnen worden zodra u de orale toediening kunt verdragen.\nDe aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten 1,5 g tweemaal daags (3 g dagelijkse dosis).\nDe wijze van gebruiken\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden.\n80 De inhoud van een injectieflacon CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet opgelost (gereconstitueerd) worden in 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.\nEen verdere verdunning met 5% glucose voor intraveneuze infusie is vereist tot een uiteindelijke concentratie van 6 mg/ml is bereikt.\nDat betekent dat om een dosis van 1 g mycofenolaat mofetil te bereiden, de inhoud van 2 gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder verdund moet worden in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie.\nAls de oplossing voor infusie niet direct vóór de toediening wordt klaargemaakt, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te gebeuren binnen 3 uur na het klaarmaken van de oplossing.\nVermijd huidcontact met de bereide oplossing.\nAls zoâ n contact plaatsvindt, grondig met water en zeep wassen; de ogen met gewoon helder water spoelen.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet als een intraveneuze infusie worden toegediend.\nDe infusiesnelheid dient overeen te komen met een periode van 2 uur.\nCellCept i.v. oplossing mag nooit snel of ineens als intraveneuze injectie toegediend worden.\nZodra u in staat bent om CellCept in de vorm van tabletten, capsules of orale suspensie te verdragen, zal de arts daartoe overgaan.\nDe duur van de behandeling wordt door uw arts beslist.\nWat u moet doen als u meer van CellCept i.v. oplossing heeft gebruikt dan u zou mogen:\nAls de u toegediende dosis CellCept i.v. oplossing naar uw weten groter is dan de door de arts aanbevolen dosis, win dan onmiddellijk medisch advies in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept te gebruiken:\nAls een dosis CellCept wordt overgeslagen, moet deze dosis zo spoedig mogelijk worden toegediend.\nDe verdere doseringen moeten daarna op de gebruikelijke tijd worden toegediend.\nAls u stopt met het gebruik van CellCept:\nHet stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.\nStop niet met de toediening van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nEen paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.\nCellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier of lever tegen te gaan.\nUw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.\nMensen die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruiken, kunnen daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.\nZoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.\nAlgemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem, koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.\n81 Andere ongewenste effecten kunnen zijn:\nHuidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, haaruitval, uitslag, jeuk.\nAandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.\nAandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.\nAandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.\nAandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals uitdrogingsverschijnselen, gewichtsverlies, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk en abnormale hartslag.\nAndere ongewenste effecten, veroorzaakt door de intraveneuze infusie, omvatten ontsteking van de aders ter plaatse.\nAandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CELLCEPT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik het poeder voor oplossing voor infusie niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de injectieflacons (EXP).\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 ° C.\nGereconstitueerde oplossing en verdunde oplossing: bewaren bij 15 â 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CellCept\n- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.\n- De andere bestanddelen zijn:\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: polysorbaat 80 citroenzuur zoutzuur natriumchloride.\n82 Hoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking\n20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop.\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons.\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie:\nCellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet opgelost (gereconstitueerd) en verder verdund worden met 5% glucose voor intraveneuze infusie, voordat het als infuus wordt toegediend.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\n83 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n84 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie mycofenolaat mofetil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.\nHoe wordt CellCept ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CellCept 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImmunosuppressief middel.\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt om te voorkomen dat uw lichaam een getransplanteerde nier, hart of lever afstoot.\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT\nNeem CellCept niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van\nde andere bestanddelen van CellCept.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met CellCept:\nU dient direct uw arts te raadplegen:\n- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of\nbloedingen.\n- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.\n- Indien u lijdt aan fenylketonurie (een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte).\nCellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.\nDaardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.\nDaarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.\n85 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nAls het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:\n- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere\nstoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?\n- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?\nDe arts zal u moeten vertellen\nwat voor u geschikt is.\nInname van CellCept met voedsel en drank:\nInname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.\nZwangerschap en borstvoeding:\nGebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.\nGebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.\nUw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.\nDit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.\nVertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHet is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie:\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam.\nAls u lijdt aan fenylketonurie (een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte) bespreek dit dan met uw arts voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel.\nDit geneesmiddel bevat sorbitol.\nDit is een suiker.\nAls u verteld is dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, bijvoorbeeld sorbitol, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN\nVolg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is:\nNiertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden gegeven.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 10 ml suspensie (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 5 ml suspensie inneemt en 's avonds nog eens 5 ml suspensie.\n86 Kinderen (2 tot 18 jaar):\nDe toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.\nUw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).\nDe aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².\nHarttransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 15 ml suspensie (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 7,5 ml suspensie inneemt en 's avonds 7,5 ml suspensie.\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.\nLevertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 15 ml suspensie (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 7,5 ml suspensie inneemt en 's avonds 7,5 ml suspensie.\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.\nDe wijze van innemen\nHet wordt aanbevolen dat de apotheker CellCept orale suspensie klaarmaakt voor gebruik, voordat het aan u afgeleverd wordt.\nOm de suspensie te bereiden, zal de apotheker als volgt handelen\nBereiding van de suspensie\n1.\nTik meerdere keren op de gesloten fles om het poeder los te maken.\n2.\nMeet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling.\n3.\nVoeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.\n4.\nVoeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.\n5.\nVerwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles.\n6.\nSluit de kindveilige sluiting stevig.\nDit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en deze kindveilig is.\n7.\nSchrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles.\n(De gereconstitueerde suspensie is 2 maanden houdbaar).\nVermijd inademing en direct contact met de huid of slijmvliezen van het droge poeder alsook direct contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid.\nAls zo'n contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met gewoon schoon water.\n87 Handel als volgt om de suspensie met het spuitje voor oraal gebruik uit de fles te halen.\n1.\nVoor elk gebruik de gesloten fles gedurende ongeveer 5 seconden goed schudden.\n2.\nVerwijder de kindveilige sluiting.\n3.\nAlvorens de punt van het spuitje in het flessentussenstuk wordt gestoken, de zuiger helemaal naar beneden richting de punt van het spuitje duwen.\nSteek de punt stevig in de opening van het flessentussenstuk.\n4.\nDraai het geheel (fles en spuitje) ondersteboven.\n5.\nTrek de zuiger langzaam terug tot de gewenste hoeveelheid geneesmiddel in het spuitje zit (zie afbeelding).\n6.\nDraai het geheel weer rechtop en neem het spuitje langzaam uit de fles.\n7.\nDe suspensie rechtstreeks in de mond spuiten en doorslikken.\nVoor toediening niet mengen met enige andere vloeistof.\n8.\nSluit na gebruik de fles met de kindveilige sluiting.\n9.\nDirect na de toediening:\nHaal het spuitje uit elkaar, spoel het onder stromend water schoon en laat het aan de lucht drogen vóór het volgende gebruik.\nVoorzichtigheid moet betracht worden om te voorkomen dat de huid in contact komt met de suspensie.\nAls contact met de huid optreedt, grondig met water en zeep wassen.\nDe behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.\nWat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:\nAls u meer suspensie hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is, of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:\nIndien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.\n88 Als u stopt met het innemen van CellCept:\nHet stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.\nStop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nEen paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.\nKinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.\nCellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.\nUw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.\nAls u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.\nZoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.\nAlgemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.\nAndere ongewenste effecten kunnen zijn:\nHuidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.\nAandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.\nAandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.\nAandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.\nAandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.\nAandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nStop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.\n89 5.\nHOE BEWAART U CELLCEPT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket (EXP).\nDe bereide suspensie is twee maanden houdbaar.\nDe apotheker zal de datum tot wanneer de suspensie gebruikt mag worden op het etiket van de fles schrijven in het zwartomlijnde vakje naast:\n\"Te gebruiken vóór:\".\nNa die datum de suspensie niet meer gebruiken.\nHet poeder voor orale suspensie: bewaren beneden 30 ° C.\nDe bereide suspensie: bewaren beneden 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CellCept\n- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.\n- De andere bestanddelen zijn:\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie: sorbitol colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam * (E951) methyl-p hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur.\n* bevat fenylalanine overeenkomend met 2,78 mg / 5 ml suspensie.\nHoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie:\nElke fles bevat 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik.\nNa bereiding is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert.\nEen flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\n90 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\n91 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n92 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCellCept 500 mg tabletten mycofenolaat mofetil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CellCept en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CellCept inneemt 3.\nHoe wordt CellCept ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CellCept 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELLCEPT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImmunosuppressief middel.\nCellCept tabletten worden gebruikt ter voorkoming van afstoting van een getransplanteerde nier, hart of lever door uw lichaam.\nCellCept wordt samen met andere geneesmiddelen gebruikt, namelijk ciclosporine en corticosteroïden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELLCEPT INNEEMT\nNeem CellCept niet in:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur of voor één van\nde andere bestanddelen van CellCept.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met CellCept U dient direct uw arts te raadplegen:\n- Bij elke aanwijzing voor een infectie (bijv. koorts, keelpijn), onverwachte blauwe plekken en/of\nbloedingen.\n- Indien u problemen heeft of ooit heeft gehad met uw spijsvertering, bijv. maagzweren.\nCellCept onderdrukt het afweermechanisme van het lichaam.\nDaardoor is er een verhoogd risico op huidkanker.\nDaarom dient u blootstelling aan zonlicht en UV-licht te beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.\n93 Inname in combinatie met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nAls het antwoord op één van de volgende vragen â jaâ is, raadpleeg dan uw arts voordat u CellCept inneemt:\n- Gebruikt u een geneesmiddel dat een van de volgende stoffen bevat: azathioprine of andere\nstoffen die het afweermechanisme van het lichaam remmen (die soms ook na een transplantatie worden gegeven), colestyramine (wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een te hoog cholesterolgehalte in het bloed), rifampicine (antibioticum), maagzuurremmende geneesmiddelen, fosfaatbinders (gebruikt bij patiënten met chronisch nierfalen om de absorptie van fosfaat te verminderen) of een ander geneesmiddel (ook geneesmiddelen die niet door een arts zijn voorgeschreven) zonder dat dit bij uw behandelend arts bekend is?\n- Moet bij u een vaccin toegediend worden (met levend vaccin)?\nDe arts zal u moeten vertellen\nwat voor u geschikt is.\nInname van CellCept met voedsel en drank:\nInname van voedsel en dranken heeft geen invloed op uw behandeling met CellCept.\nZwangerschap en borstvoeding:\nGebruik CellCept niet als u borstvoeding geeft.\nGebruik CellCept niet als u zwanger bent, tenzij uw arts het nadrukkelijk adviseert.\nUw arts dient u te adviseren over het gebruik van anticonceptiemiddelen voordat u begint met het gebruik van CellCept, tijdens het gebruik van CellCept en gedurende zes weken nadat u bent gestopt met het gebruik van CellCept.\nDit omdat CellCept een spontane abortus kan veroorzaken of schade kan toebrengen aan uw ongeboren kind, zoals problemen met de ontwikkeling van de oren.\nVertel het uw arts onmiddellijk indien u zwanger bent, borstvoeding geeft, zwanger wordt of van plan bent in de nabije toekomst een gezin te stichten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHet is niet aangetoond dat CellCept de rijvaardigheid of het bedienen van machines beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT CELLCEPT INGENOMEN\nVolg bij inname van CellCept nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is:\nNiertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 72 uur na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 4 tabletten (2 gram van het werkzame bestanddeel) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 2 tabletten inneemt en 's avonds 2 tabletten.\nKinderen (2 tot 18 jaar):\nDe toe te dienen dosis is afhankelijk van de grootte van het kind.\nUw arts zal de meest geschikte dosis vaststellen op basis van het lichaamsoppervlak (lengte en gewicht).\nDe aanbevolen dosis is tweemaal daags 600 mg/m².\nHarttransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste dosis zal binnen 5 dagen na de transplantatie worden toegediend.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten.\n94 Kinderen:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een harttransplantatie hebben gehad.\nLevertransplantatie\nVolwassenen:\nDe eerste orale dosis CellCept zal u op zijn vroegst 4 dagen na de transplantatie worden toegediend en als u in staat bent de orale medicatie in te nemen.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tabletten (3 gram van de werkzame stof) verdeeld over twee doses per dag.\nDit betekent dat u 's ochtends 3 tabletten inneemt en 's avonds 3 tabletten.\nKinderen:\nEr zijn geen gegevens om het gebruik van CellCept aan te bevelen bij kinderen die een levertransplantatie hebben gehad.\nDe wijze van innemen\nNeem de tabletten in hun geheel in met een glas water.\nBreek de tabletten niet en maak ze niet fijn.\nDe behandeling zal voortgezet worden zolang als het nodig is om uw afweermechanisme te onderdrukken om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen.\nWat u moet doen als u meer van CellCept heeft ingenomen dan u zou mogen:\nAls u meer tabletten hebt ingenomen per keer of per dag dan voorgeschreven is of als iemand anders per ongeluk uw geneesmiddel inneemt, dient u direct uw arts of de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis te raadplegen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CellCept in te nemen:\nIndien u een keer vergeten heeft uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u er aan denkt en ga gewoon door met innemen op de normale tijdstippen.\nAls u stopt met het innemen van CellCept:\nHet stoppen van de behandeling met CellCept kan de kans op afstoting van het getransplanteerde orgaan verhogen.\nStop niet met innemen van het geneesmiddel tenzij dat moet van uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CellCept bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nEen paar van de meest voorkomende problemen zijn diarree, verminderd aantal witte en/of rode cellen in uw bloed, infectie en braken.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten bij u uitvoeren om verandering in het aantal bloedcellen te controleren of verandering in het gehalte van andere stoffen die zich in het bloed bevinden zoals suiker, vet en cholesterol.\nKinderen kunnen waarschijnlijk meer dan volwassenen last hebben van bijwerkingen als diarree, infecties en minder witte en rode bloedlichaampjes.\nCellCept vermindert het eigen afweersysteem van uw lichaam om afstoting van de getransplanteerde nier, het hart of de lever tegen te gaan.\nUw lichaam zal daardoor minder goed in staat zijn infecties te bestrijden dan normaal.\nAls u CellCept gebruikt, kunt u daardoor meer infecties oplopen dan normaal, zoals infectie van de hersenen, huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.\nZoals kan gebeuren bij patiënten die dit type geneesmiddel gebruiken, heeft zich bij een heel klein aantal CellCept gebruikers kanker van het lymfeweefsel en de huid ontwikkeld.\n95 Algemene ongewenste effecten die het gehele lichaam betreffen, kunnen zijn overgevoeligheid (zoals anafylaxie en angio-oedeem), koorts, slaapzucht, slaapproblemen, pijnen (zoals buikpijn, pijn op de borst, gewrichts- of spierpijn, pijn bij het plassen), hoofdpijn, griepachtige verschijnselen en zwellingen.\nAndere ongewenste effecten kunnen zijn:\nHuidaandoeningen zoals acne, koortsblaasjes, gordelroos, versnelde aanmaak van huidcellen, haaruitval, uitslag, jeuk.\nAandoeningen van de urinewegen zoals nierproblemen of sterke aandrang om te plassen.\nAandoeningen van het spijsverteringskanaal en de mond zoals verstopping, misselijkheid, indigestie, ontsteking van de alvleesklier, darmklachten inclusief darmbloeding, maagontsteking, leverproblemen, ontsteking van de dikke darm, verlies van eetlust, winderigheid en mondzweren.\nAandoeningen van de zenuwen en zintuigen zoals stuipen, bevingen, duizeligheid, depressie, slaperigheid, verdoofd gevoel, spierspasmen, angst, veranderingen in het denken of stemmingsveranderingen.\nAandoeningen van stofwisseling, bloed en bloedvaten kunnen worden waargenomen zoals gewichtsverlies, jicht, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedingen, stolsels en blauwe plekken, veranderingen in bloeddruk, abnormale hartslag en verwijding van de bloedvaten.\nAandoeningen van de longen zoals longontsteking, bronchitis, kortademigheid, hoesten, vocht op de longen / in de borstholte, bijholteproblemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nStop echter niet met het innemen van het geneesmiddel voordat u dit met uw arts heeft besproken.\n5.\nHOE BEWAART U CELLCEPT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik de tabletten niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos (EXP).\nBewaren beneden 30 ° C.\nIn de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CellCept\n- Het werkzaam bestanddeel is mycofenolaat mofetil.\n- De andere bestanddelen zijn:\nCellCept tabletten: microkristallijne cellulose polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.\n96 De buitenlaag (coating) van de tablet: hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigokarmijn aluminiumpigment (E132) rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet CellCept er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCellCept 500 mg tabletten:\n1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10) 1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)\nCellCept tabletten: lavendelkleurige, ovale tabletten.\nOp de ene zijde staat â CellCept 500â en op de andere zijde staat het Roche-logo.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\n97 Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/YYYY}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n98\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cellcept"}}},{"rowIdx":66,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/811\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCELSENTRI\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is CELSENTRI?\nCELSENTRI is een geneesmiddel dat de werkzame stof maraviroc bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van blauwe, ovale tabletten (150 of 300 mg).\nWanneer wordt CELSENTRI voorgeschreven?\nCELSENTRI is een antiviraal geneesmiddel (geneesmiddel tegen virussen).\nHet wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het \"acquired immune deficiency syndrome\" (aids) veroorzaakt.\nCELSENTRI wordt alleen toegepast bij patiënten die al eerder voor hiv-infectie zijn behandeld en uitsluitend wanneer ze met \"CCR5-troop\" hiv-1 geïnfecteerd zijn, wat door middel van een bloedonderzoek wordt vastgesteld.\n\"CCR-troop\" houdt in dat wanneer het virus een cel infecteert, het zich hecht aan een specifiek eiwit, CCR5 genaamd, dat op het celoppervlak voorkomt.\nCELSENTRI is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CELSENTRI gebruikt?\nBehandeling met CELSENTRI moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie.\nVoorafgaand aan de behandeling moet de arts nagaan of het bloed van de patiënt alleen met CCR5-troop virus is geïnfecteerd.\nDit moet worden gecontroleerd in een vers afgenomen bloedmonster en met behulp van een betrouwbare \"tropismebepaling\".\nDe aanbevolen dosis bedraagt 150, 300 of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van de andere geneesmiddelen die de patiënt gebruikt.\nHet geneesmiddel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nCELSENTRI dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten ouder dan 65 jaar en bij patiënten met leverproblemen.\nPatiënten met nierproblemen moeten CELSENTRI mogelijk minder vaak innemen als ze andere geneesmiddelen gebruiken die in het lichaam op dezelfde manier als CELSENTRI worden afgebroken (gemetaboliseerd); bij deze patiënten moet hun respons op de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd.\nZie voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).\nEr is geen informatie beschikbaar over overschakeling van een ander type geneesmiddel tegen hiv- infectie op CELSENTRI door patiënten bij wie hiv met succes wordt behandeld en wanneer het virus niet in hun bloed kan worden aangetoond.\nEr is ook geen informatie beschikbaar over patiënten die in\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged het verleden al eerder CELSENTRI hebben gebruikt, maar bij wie het niet langer werkte en die dit middel opnieuw gaan gebruiken.\nIn deze gevallen moeten andere behandelingen worden overwogen.\nHoe werkt CELSENTRI?\nDe werkzame stof in CELSENTRI, maraviroc, is een \"CCR5-antagonist\".\nHet blokkeert een eiwit met de naam CCR5, dat voorkomt op het oppervlak van de lichaamscellen die door hiv worden geïnfecteerd.\nHet CCR5-trope hiv gebruikt dit eiwit om de cellen binnen te dringen.\nDoordat maraviroc zich aan het eiwit hecht, voorkomt het dat het virus de cellen binnendringt.\nMaraviroc kan zijn werking niet uitoefenen wanneer het virus in een bloedmonster zich hecht aan een ander eiwit, CXCR4 genaamd, of wanneer het zich aan zowel CCR5 als CXCR4 kan hechten.\nDoordat hiv zich alleen binnen cellen kan vermenigvuldigen, verlaagt CELSENTRI, als het in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, het aantal CCR5-trope hiv-deeltjes in het bloed van patiënten en houdt het dit aantal laag.\nCELSENTRI geneest een hiv-infectie of aids niet, maar het kan wel de aantasting van het afweersysteem tegengaan evenals het optreden van infecties en ziekten die met aids samenhangen.\nHoe is CELSENTRI onderzocht?\nDe werking van CELSENTRI werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nCELSENTRI is onderzocht in twee belangrijke onderzoeken waaraan in totaal 1 076 patiënten met CCR5-trope hiv-infectie deelnamen.\nDeze patiënten hadden gedurende ten minste zes maanden andere behandelingen tegen hiv gebruikt, maar deze werkten niet langer.\nDe werking van CELSENTRI werd bij inname een- of tweemaal daags vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).\nAlle patiënten gebruikten ook een \"optimale achtergrondtherapie\".\nDit is een combinatie van andere antivirale geneesmiddelen die voor iedere patiënt zo wordt samengesteld dat het aantal hiv-deeltjes in het bloed zo goed mogelijk wordt verlaagd.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de afname van het aantal hiv-deeltjes in het bloed (virale last) na 24 weken.\nWelke voordelen bleek CELSENTRI tijdens de studies te hebben?\nCELSENTRI was werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van de virale last wanneer het werd gebruikt in combinatie met een optimale achtergrondtherapie.\nBij beoordeling van de gecombineerde resultaten van beide onderzoeken bleek dat bij de patiënten bij wie CELSENTRI aan een optimale achtergrondtherapie was toegevoegd, de virale last na 24 weken gemiddeld met 99% was afgenomen, in vergelijking met 90% bij degenen die placebo gebruikten.\nBij toevoeging van CELSENTRI aan een optimale achtergrondtherapie was bij ca.\n45% van de patiënten de hoeveelheid hiv-deeltjes te laag om te kunnen worden gemeten, tegenover 23% van de patiënten die alleen een optimale achtergrondtherapie kregen toegediend.\nSoortgelijke resultaten werden ook waargenomen bij de beoordeling van de patiënten die de behandeling met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags gedurende 48 weken voortzetten.\nDe werkzaamheid van de eenmaal en tweemaal daags toegediende doses CELSENTRI was vergelijkbaar.\nDe werkzaamheid van de tweemaal daags toegediende dosis was echter iets beter bij patiënten met een risico van een verminderde respons op een hiv-behandeling als gevolg van een hoge virale last, een zwakke immuniteit of een klein aantal beschikbare behandelmogelijkheden.\nWelke risico's houdt het gebruik van CELSENTRI in?\nDe meest voorkomende bijwerking met CELSENTRI (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is misselijkheid.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CELSENTRI.\nCELSENTRI mag niet worden gebruikt door patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor maraviroc, pinda's, soja of voor een van de andere bestanddelen.\nNet als geldt voor andere anti-hiv-geneesmiddelen, bestaat bij patiënten die CELSENTRI gebruiken een risico van het immuunreactiveringssyndroom (verschijnselen van infectie veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem) of osteonecrose (afsterven van botweefsel).\nPatiënten met leverproblemen (waaronder infectie met hepatitis B of C) hebben mogelijk een verhoogd risico van leverbeschadiging wanneer ze CELSENTRI gebruiken.\nWaarom is CELSENTRI goedgekeurd?\n©EMEA 2007\n2/3\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dan de voordelen van CELSENTRI in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de risico's ervan bij al eerder behandelde volwassen patiënten die uitsluitend met aantoonbare CCR5- trope hiv-1 besmet zijn.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van CELSENTRI te verlenen.\nOverige informatie over CELSENTRI:\nDe Europese Commissie heeft op 18 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CELSENTRI verleend aan de firma Pfizer Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CELSENTRI.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nVerpakkings- EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\ngrootte\nEU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005 EU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010\nCELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI CELSENTRI\n150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFlacon (HDPE/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Flacon (HDPE/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu) Blister (PVC/alu)\n180 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 180 (2x90) tabletten 180 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 180 (2x90) tabletten\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\nHulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 0,84 mg sojalecithine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nBlauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 150â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1 (zie rubriek 4.2).\nDeze indicatie is gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een HIV-infectie.\nVoordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te maken van een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen bloedmonster.\nBij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\nAndere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.\nHet virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de behandelings- geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.\nEr zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of duaal/gemengd troop virus.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte patiënten.\nAlternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.\n2 Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie enandere geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5).\nCELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.\nKinderen:\nCELSENTRI wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).\nOuderen: de ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.\nNierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt alleen aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen die krachtige CYP3A4-remmers krijgen, zoals: ⢠proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir) ⢠ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine.\nMet het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nIn onderstaande tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.\nDeze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers kregen toegediend.\nDe veiligheid en de werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch geëvalueerd.\nDaarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd.\nTabel 1.\nAanpassingen van het dosisinterval gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.5, tabel 2 voor dosisaanbevelingen).\nAanbevolen CELSENTRI dosisinterval\nCreatinineklaring (CLcr) (ml/min)\nZonder krachtige CYP3A4-remmers of\n50 - 80 ml/min\n< 50 â 30 ml/min\n< 30 ml/ min\ngelijktijdig met tipranavir/ritonavir toegediend\nGeen aanpassing\nvan het dosisinterval vereist\nIndien gelijktijdig toegediend met krach- tige CYP3A4-remmers bv. lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (zie ook rubriek 4.5)\nElke 24 uur\nIndien gelijktijdig toegediend met saquinavir/ritonavir\nElke 24 uur\nElke 48 uur\nElke 72 uur\nLeverfunctiestoornissen:\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctie- stoornis, daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda of soja of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCELSENTRI dient te worden gebruikt als onderdeel van een antiretroviraal combinatieregime.\nCELSENTRI dient optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen, waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1).\n3 CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1).\nBij de klinische studies met CELSENTRI werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling.\nAndere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.\nHet virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters.\nIn de loop der tijd treden bij HIV-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op.\nHet is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling.\nAchtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden.\nAanpassen van de dosis: artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de CELSENTRI- dosis wanneer CELSENTRI gelijktijdig met CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5).\nZie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.\nPatiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen.\nMen dient dan ook continu gepaste voorzorgsmaatregelen te treffen.\nVerder dienen patiënten te worden geïnformeerd dat CELSENTRI een HIV-1-infectie niet geneest.\nOrthostatische hypotensie: toen CELSENTRI in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo.\nToen CELSENTRI echter in de aanbevolen dosering werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde patiënten in fase 3-studies, werd een vergelijkbaar percentage orthostatische hypotensie waargenomen als bij placebo (ongeveer 0,5%).\nVoorzichtigheid is geboden bij toediening van CELSENTRI aan patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen.\nMogelijk effect op de immuniteit:\nCCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen.\nDit dient in aanmerking te worden genomen wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties.\nDe incidentie van aan AIDS gerelateerde infecties was gelijk tussen de CELSENTRI- en de placebo-armen in de belangrijkste studies.\nCardiovasculaire veiligheid: er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.\nImmunoreconstitutiesyndroom: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.\nKenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).\nAlle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart.\n4 Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd.\nPatiënten dient te worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.\nVeiligheid voor de lever: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.\nEr is een geval van mogelijk door CELSENTRI geïnduceerde levertoxiciteit met allergische kenmerken gerapporteerd in een studie bij gezonde vrijwilligers.\nDaarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met CELSENTRI tijdens studies bij reeds eerder behandelde met HIV geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met een reeds bestaande leverfunctie- stoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.\nBeëindiging van de behandeling met CELSENTRI dient te worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van genees- middelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE).\nOmdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.\nIn geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nEr is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nNierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie.\nIn afwezigheid van metabole remmers bedraagt de renale klaring minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc:\nHet wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen.\nIn aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc.\nVoorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4- remmers gebruiken.\nIn tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.\nDeze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend.\nDe veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld.\nDaarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nSojalecithine:\nCELSENTRI bevat sojalecithine.\nAls een patiënt overgevoelig is voor pindaâ s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt.\n5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMaraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen.\nAanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren.\nNadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).\nStudies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4).\nMaraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β -hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt.\nBij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten.\nOp basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt.\nDe renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers.\nAangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben.\nVerder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring).\nIn vitro testresultaten geven aanwijzingen dat maraviroc in de darmen P-glycoproteïne zou kunnen remmen en zo een effect zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen.\nTabel 2.\nInteracties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTIâ s\nEffecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nLamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nLamivudine AUC12: â 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: â 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nGeen significante interactie gezien/verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en NRTIâ s kunnen gelijktijdig\nTenofovir 300 mg QD\nMaraviroc AUC12: â 1,03 (0,83, 1,19)\nworden toegediend zonder\n(maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc Cmax: â 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\ndosisaanpassing.\nZidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nZidovudine AUC12: â 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: â 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\n6 NNRTIâ s Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 0,55 (90% CI:\n0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: â 0,49 (90% CI:\n0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4- remmer.\nZie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.\nNevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg) PIâ s\nMaraviroc AUC12: â vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: â vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nVergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nAtazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: â 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met een PI;\nAtazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: â 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nuitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn.\nLopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: â 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nMaraviroc beïnvloedt de PI- geneesmiddelspiegels niet significant.\nSaquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: â 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nDarunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: â 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.\nNelfinavir\nVan de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nNelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.\nIndinavir\nVan de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nIndinavir is een krachtige CYP3A4-remmer.\nPK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.\nFosamprenavir/ritonavir\nFosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer.\nPK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\n7 Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI\nMaraviroc AUC12 â 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: â 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.\nEfavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: â 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van\nEfavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir Antibiotica\nMaraviroc AUC12: â 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: â 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nNiet onderzocht.\nGebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.\neen PI (behalve fosamprenavir- / ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).\nSulfamethoxazol / Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: â 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol- / trimethoprim kunnen gelijk- tijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nRifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC: â 0,37 (90% CI:\n0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: â 0,34 (90% CI:\n0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer.\nDeze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten.\nZie ook rubriek 4.4.\nRifampicine + efavirenz\nCombinatie met twee inductoren is niet onderzocht.\nEr bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling.\nHet gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.\nRifabutine + PI\nNiet onderzocht.\nRifabutine wordt als een zwakkere inductor gezien dan rifampicine.\nIndien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4- remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).\nZie ook rubriek 4.4.\nClaritromycine, Telitromycine\nNiet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwach- ting de maravirocconcentraties verhogen.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met clari- tromycine en telitromycine.\nAntischimmelmiddelen\n8\nKetoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUCtau: â 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: â 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol.\nItraconazol\nNiet onderzocht.\nItraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.\nFluconazol Antivirale middelen\nFluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer.\nPK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.\nVoorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.\nMiddelen bij Hepatitis C GENEESMIDDEL MISBRUIK\nGepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nMethadon\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nBuprenorfine LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nStatines ORALE ANTICONCEPTIVA\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nEthinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)\nEthinylestradiol.\nAUCt: â 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol.\nCmax: â 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nLevonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVA Benzodiazepines\nLevonorgestrel.\nAUC12: â 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel.\nCmax: â 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nMidazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID)\nMidazolam.\nAUC: â 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam.\nCmax: â 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\n9 KRUIDENPRODUCTEN St.\nJanskruid\nNaar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St.\nJanskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.\nHet gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) of producten die St.\nJanskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nStudies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen.\nDe primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3).\nCELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.\nStudies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk.\nDe primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten.\nHet is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nCELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.\nPatiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHet veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen.\nDeze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken.\nDe beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten..\nDe meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn.\nDeze bijwerkingen traden vaak op (⥠1/100 tot < 1/10).\nZowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen.\nDe bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nFrequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nVoor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast.\n10 Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.\nTabel 3.\nBijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.\nSysteem/orgaanklasse Onderzoeken\nBijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogde gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering\nFrequentie vaak\nZenuwstelselaandoeningen\nduizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid\nvaak\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nhoest\nvaak\nMaagdarmstelselaandoeningen\nmisselijkheid\nzeer vaak\nbraken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie\nvaak\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nhuiduitslag, jeuk\nvaak\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nspierspasmen, rugpijn\nvaak\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nasthenie\nvaak\nPsychische stoornissen\nslapeloosheid\nvaak\nKlinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven.\nTabel 4.\nKlinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen\nSysteem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nBijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie\nFrequentie soms soms\nZenuwstelselaandoeningen\nbewustzijnsverlies, epilepsie, petit mal epilepsie, convulsie, gezichts- verlamming, polyneuropathie, areflexie\nsoms\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nademnood, bronchospasme\nsoms\nMaagdarmstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\npancreatitis, rectale bloedingen nierfalen, polyurie myositis\nsoms soms soms\n11 Infecties en parasitaire aandoeningen\npneumonie\nsoms\nLever- en galaandoeningen Psychische aandoeningen\nlevercirrose hallucinatie\nsoms soms\nBij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige\nimmunodeficiëntie kan op het moment dat met\nantiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).\nLaboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.\nTabel 5:\nIncidentie ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden\nMOTIVATE 1 en MOTIVATE 2 studies (gepoolde analyse, tot 48 weken)\nCelsentri 300 mg\nOBT\nLaboratoriumparameter\nGrenswaarde\ntweemaal daags + OBT\nalleen\nN =421 * (%)\nN\n=207 * (%)\nAspartaat-aminotransferase Alanine-aminotransferase Totale bilirubine Amylase Lipase Absolute neutrofielentelling\n> 5,0x ULN > 5,0x ULN > 5,0x ULN > 2,0x ULN > 2,0x ULN < 750/mm3\n4,5 2,4 5,7 5,5 4,9 3,8\n2,9 3,4 5,3 5,8 6,3 1,9\nULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter\nGevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nDe hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg.\nDe dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie.\nVerlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags.\nIn de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen.\nEr is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI.\nDe behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.\nIndien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling.\nToediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt worden\n12 om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.\nAangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen.\nATC-code:\nJ05AX09\nWerkingsmechanisme:\nMaraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd.\nMaraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt.\nAntivirale activiteit in vitro:\nMaraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk â CXCR4- gebruikendâ virus genoemd).\nDe voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 â 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen.\nDe antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld.\nZie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details.\nBij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTIâ s, NNRTIâ s, PIâ s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide.\nResistentie:\nHet virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 co- receptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus).\nIn vitro:\nHIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten).\nDe maraviroc- resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus.\nFenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten.\nDe traditionele â IC50/IC90 ratioâ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd.\nGenotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor).\nDe positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten.\nDaarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend.\nKruisresistentie in vitro:\nHIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s), proteaseremmers (PIâ s) en enfuvirtide,\n13 waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc.\nMaravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir.\nIn vivo:\nNiet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd.\nEerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs- situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.\nFalen bij CXCR4-gebruikend virus:\nIn geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm.\nOm de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen.\nDeze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie.\nIn een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5- tropisme.\nVan de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar.\nDe vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen).\nTen tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens.\nDaarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie.\nFalen bij CCR5-troop virus:\nFenotypische resistentie:\nVan de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 22 van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc.\nBij de overige 36 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep.\nBij deze laatste groep waren aanwijzingen van lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak een berekende hoge resterende gevoeligheidsscore van de OBT).\nBij patiënten met alleen R5-virus bij wie therapie faalt kan maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de waarde van het maximale percentage remming (MPI) ⥠95% is (Phenosense Entry bepaling).\nResterende activiteit in vivo voor virussen met MPI waarden < 95% is niet vastgesteld.\nGenotypische resistentie:\nOp dit ogenblik is het nog niet mogelijk aan te geven welke de meest bepalende mutaties (V3 lus) zijn vanwege de grote variabiliteit van de V3 sequentie en het geringe aantal geanalyseerde monsters.\nKlinische resultaten\nStudies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten:\nDe klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke 14 doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.\nPatiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [â¥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâs), ⥠1 non- nucleoside reverse transcriptaseremmers (N NRTIâ s), â¥2 proteaseremmers (PIâs), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse.\nPatiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir).\nDe OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.\nTabel 6:\nDemografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse)\nCELSENTRI\nOBT\nDemografische en uitgangskenmerken\n300 mg tweemaal daags + OBT\nalleen\nN = 426\nN\n= 209\nLeeftijd (jaren)\n46,3\n45,7\n(Spreiding, jaren)\n21-73\n29-72\nMannelijk geslacht\n89,7%\n88,5%\nRas (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml)\n85,2% /\n12% / 2,8% 4,85\n85,2% / 12,4% / 2,4% 4,86\nMediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)\n166,8\n171,3\n(Spreiding, cellen/mm3) Viral load > 100.000 kopieën/ml bij screening\n(2,0-820,0) 179 (42,0%)\n(1,0-675,0) 84 (40,2%)\nUitgangswaarde CD4+ celtelling ⤠200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score:\n250 (58,7%)\n118 (56,5%)\n0 1 2 ⥠3 GeneSeq resistentiebepaling\n102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)\n51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)\nEr waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst\ngeïncludeerd in de belangrijkste\nklinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.\nDe gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.\nTabel 7:\nResultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2)\nResultaten\nCELSENTRI 300 mg\nOBT\nBehandelings-\ntweemaal daags\nalleen\nverschil1\nHIV-1 RNA\n+\nOBT N=426\nN=209\n(Betrouwbaar- heidsinterval2)\nVerandering ten opzichte van\n-1,84\n-0,78\n-1,05\nuitgangswaarde\n(-1,33, -0,78)\n(log10 kopieën/ml)\n15\nDeel van de (%) patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml\n56,1%\n22,5%\nOdds ratio:\n4,76 (3,24, 7,00)\nDeel van de (%) patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml CD4+ celtelling\n45,5%\n16,7%\nOdds ratio:\n4,49 (2,96, 6,83)\nVerandering ten opzichte van uitgangswaarde (cellen/mm3) 1 p-waarden < 0,0001 2\n124,07\n60,93\n63,13 (44,28, 81,99)\nDe betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNA- verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8).\nHet resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. < 50 cellen/ul) was minder gunstig.\nDeze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie.\nEr werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8).\nTabel 8:\nDeel van de patiënten dat < 50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml\nCELSENTRI 300 mg\nOBT\nSubgroepen\ntweemaal daags + OBT\nalleen\nN=426\nN=209\nHIV-1 RNA-uitgangswaarde:\n< 5,0 log10 kopieën/ml ⥠5,0 log10 kopieën/ml\n58,4% 34,7%\n26,0% 9,5%\nCD4+ uitgangswaarde (cellen/uL):\n< 50\n16,5\n2,6\n50-100 101-200 201-350 ⥠350\n36,4 56,7 57,8 72,9\n12,0 21,8 21,0 38,5\nAantal actieve ARVâ s op de achtergrond1, 2\n0 1\n32,7% 44,5%\n2,0% 7,4%\n2\n58,2%\n31,7%\n1\n⥠3\n62%\n38,6%\nBeëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd.\n2 Op basis van GSS-score.\nStudies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten:\nStudie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV- 1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies.\nIn deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling.\n16 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken.\nDe gemiddelde maraviroc piek plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding:\n0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt.\nDe farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.\nMaraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.\nGelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers.\nEr waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1).\nDaarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2).\nDistributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.\nHet verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.\nMetabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1.\nIn vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc.\nIn vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.\nMaraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg.\nDe meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering.\nDeze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit.\nAndere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.\nEliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc.\nOngeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur.\nMaraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis).\nHet restant werd uitgescheiden als metabolieten.\nNa intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.\nKinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).\nOuderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).\nNierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen.\nDe renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn.\nIn aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nLeverfunctiestoornissen:\nMaraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.\nIn een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij 17 patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie- stoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8).\nDe geometrische gemiddelde ratioâ s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie- stoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.\nDe effecten van een matige lever- functiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen.\nDaarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.\nDe farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nRas:\nEr is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen.\nBij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.\nGeslacht:\nEr zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPrimaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond.\nBij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd.\nIn vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.\nIn toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose).\nDe carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten.\nBij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags.\nBij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever.\nAan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend.\nDaarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.\nMaraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten.\nMaraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten.\nDe blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nEr werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nBij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.\n18 Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nEen lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden waargenomen.\nAndere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.\n6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nPoly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten.\nPolyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n19 7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n20 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\nHulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 300 mg bevat 1,68 mg sojalecithine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nBlauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 300â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1 (zie rubriek 4.2).\nDeze indicatie is gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een HIV-infectie.\nVoordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te maken van een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen bloedmonster.\nBij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\nAndere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.\nHet virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de behandelings- geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.\nEr zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of duaal/gemengd troop virus.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte patiënten.\nAlternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.\n21 Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5).\nCELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.\nKinderen:\nCELSENTRI wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (zie rubriek 5.2).\nOuderen: de ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.\nNierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt alleen aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen die krachtige CYP3A4-remmers krijgen, zoals: ⢠proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir) ⢠ketoconazol, itraconazol, claritromycine, telitromycine.\nMet het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nIn onderstaande tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.\nDeze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers kregen toegediend.\nDe veiligheid en de werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch geëvalueerd.\nDaarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwgezet te worden gecontroleerd.\nTabel 1.\nAanpassingen van het dosisinterval gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.5, tabel 2 voor dosisaanbevelingen).\nAanbevolen CELSENTRI dosisinterval\nCreatinineklaring (CLcr) (ml/min)\nZonder krachtige CYP3A4-remmers of\n50 - 80 ml/min\n< 50 â 30 ml/min\n< 30 ml/ min\ngelijktijdig met tipranavir/ritonavir toegediend\nGeen aanpassing\nvan het dosisinterval vereist\nIndien gelijktijdig toegediend met krach- tige CYP3A4-remmers bv. lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol (zie ook rubriek 4.5)\nElke 24 uur\nIndien gelijktijdig toegediend met saquinavir/ritonavir\nElke 24 uur\nElke 48 uur\nElke 72 uur\nLeverfunctiestoornissen:\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een leverfunctie- stoornis, daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor pinda of soja of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCELSENTRI dient te worden gebruikt als onderdeel van een antiretroviraal combinatieregime.\nCELSENTRI dient optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen, waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1).\n22 CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1).\nBij de klinische studies met CELSENTRI werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling.\nAndere fenotypische en genotypische bepalingen worden momenteel geëvalueerd.\nHet virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters.\nIn de loop der tijd treden bij HIV-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op.\nHet is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling.\nAchtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden.\nAanpassen van de dosis: artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de CELSENTRI- dosis wanneer CELSENTRI gelijktijdig met CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5).\nZie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.\nPatiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen.\nMen dient dan ook continu gepaste voorzorgsmaatregelen te treffen.\nVerder dienen patiënten te worden geïnformeerd dat CELSENTRI een HIV-1-infectie niet geneest.\nOrthostatische hypotensie: toen CELSENTRI in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo.\nToen CELSENTRI echter in de aanbevolen dosering werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde patiënten in fase 3-studies, werd een vergelijkbaar percentage orthostatische hypotensie waargenomen als bij placebo (ongeveer 0,5%).\nVoorzichtigheid is geboden bij toediening van CELSENTRI aan patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen.\nMogelijk effect op de immuniteit:\nCCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen.\nDit dient in aanmerking te worden genomen wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties.\nDe incidentie van aan AIDS gerelateerde infecties was gelijk tussen de CELSENTRI- en de placebo-armen in de belangrijkste studies.\nCardiovasculaire veiligheid: er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.\nImmunoreconstitutiesyndroom: bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken.\nKenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii).\nAlle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart.\n23 Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd.\nPatiënten dient te worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.\nVeiligheid voor de lever: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.\nEr is een geval van mogelijk door CELSENTRI geïnduceerde levertoxiciteit met allergische kenmerken gerapporteerd in een studie bij gezonde vrijwilligers.\nDaarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met CELSENTRI tijdens studies bij reeds eerder behandelde met HIV geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.\nBeëindiging van de behandeling met CELSENTRI dient te worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van genees- middelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE).\nOmdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.\nIn geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nEr is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nNierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie.\nIn afwezigheid van metabole remmers bedraagt de renale klaring minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc:\nHet wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen.\nIn aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc.\nVoorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4- remmers gebruiken.\nIn tabel 1 zijn richtlijnen opgenomen voor het aanpassen van het dosisinterval.\nDeze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend.\nDe veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld.\nDaarom dient de klinische respons op de behandeling bij deze patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nSojalecithine:\nCELSENTRI bevat sojalecithine.\nAls een patiënt overgevoelig is voor pindaâ s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt.\n24 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMaraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen.\nAanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren.\nNadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).\nStudies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4).\nMaraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β -hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt.\nBij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten.\nOp basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt.\nDe renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers.\nAangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen.\nGelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben.\nVerder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring).\nIn vitro testresultaten geven aanwijzingen dat maraviroc in de darmen P-glycoproteïne zou kunnen remmen en zo een effect zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen.\nTabel 2.\nInteracties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTIâ s\nEffecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nLamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nLamivudine AUC12: â 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: â 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nGeen significante interactie gezien/verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en NRTIâ s kunnen gelijktijdig\nTenofovir 300 mg QD\nMaraviroc AUC12: â 1,03 (0,83, 1,19)\nworden toegediend zonder\n(maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc Cmax: â 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\ndosisaanpassing.\nZidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTIâ s\nZidovudine AUC12: â 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: â 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nEfavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 0,55 (90% CI:\n0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: â 0,49 (90% CI:\n0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt\nCELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk-\n25\ngeen effect verwacht.\ntijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4- remmer.\nZie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.\nNevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg) PIâ s\nMaraviroc AUC12: â vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: â vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nVergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nAtazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: â 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met een PI;\nAtazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: â 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nuitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn.\nLopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: â 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nMaraviroc beïnvloedt de PI- geneesmiddelspiegels niet significant.\nSaquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: â 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nDarunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: â 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.\nNelfinavir\nVan de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nNelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.\nIndinavir\nVan de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nIndinavir is een krachtige CYP3A4-remmer.\nPK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.\nFosamprenavir/ritonavir\nFosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer.\nPK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nTipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID)\nMaraviroc AUC12 â 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: â 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.\n26 NNRTI + PI Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir Antibiotica\nMaraviroc AUC12: â 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: â 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nMaraviroc AUC12: â 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: â 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nNiet onderzocht.\nGebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van een PI (behalve fosamprenavir- / ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).\nSulfamethoxazol / Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)\nMaraviroc AUC12: â 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: â 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol- / trimethoprim kunnen gelijk- tijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nRifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUC: â 0,37 (90% CI:\n0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: â 0,34 (90% CI:\n0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer.\nDeze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten.\nZie ook rubriek 4.4.\nRifampicine + efavirenz\nCombinatie met twee inductoren is niet onderzocht.\nEr bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling.\nHet gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.\nRifabutine + PI\nNiet onderzocht.\nRifabutine wordt gezien als een zwakkere inductor dan rifampicine.\nIndien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4- remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).\nZie ook rubriek 4.4.\nClaritromycine, Telitromycine\nNiet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwach- ting de maravirocconcentraties verhogen.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met clari- tromycine en telitromycine.\n27 Antischimmelmiddelen Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)\nMaraviroc AUCtau: â 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: â 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol.\nItraconazol\nNiet onderzocht.\nItraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.\nCELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.\nFluconazol Antivirale middelen\nFluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer.\nPK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.\nVoorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.\nMiddelen bij Hepatitis C GENEESMIDDEL MISBRUIK\nGepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nMethadon\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nBuprenorfine LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nStatines ORALE ANTICONCEPTIVA\nNiet onderzocht, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nEthinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)\nEthinylestradiol.\nAUCt: â 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol.\nCmax: â 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nLevonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVA Benzodiazepines\nLevonorgestrel.\nAUC12: â 0,99 (0,70, 1,31) Levonorgestrel.\nCmax: â 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nMidazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID)\nMidazolam.\nAUC: â 1,18 (0,68, 1,77) Midazolam.\nCmax: â 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.\nKRUIDENPRODUCTEN\n28\nSt.\nJanskruid\nNaar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St.\nJanskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.\nHet gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) of producten die St.\nJanskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nStudies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen.\nDe primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3).\nCELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.\nStudies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk.\nDe primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten.\nHet is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nCELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.\nPatiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHet veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen.\nDeze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken.\nDe beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten..\nDe meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn.\nDeze bijwerkingen traden vaak op (⥠1/100 tot < 1/10).\nZowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen.\nDe bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nFrequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nVoor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast.\n29 Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.\nTabel 3.\nBijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ⥠1%.\nSysteem/orgaanklasse Onderzoeken\nBijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogde gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering\nFrequentie vaak\nZenuwstelselaandoeningen\nduizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid\nvaak\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nhoest\nvaak\nMaagdarmstelselaandoeningen\nmisselijkheid\nzeer vaak\nbraken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie\nvaak\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nhuiduitslag, jeuk\nvaak\nSkeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\nspierspasmen, rugpijn\nvaak\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nasthenie\nvaak\nPsychische stoornissen\nslapeloosheid\nvaak\nKlinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven.\nTabel 4.\nKlinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen\nSysteem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen\nBijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie\nFrequentie soms soms\nZenuwstelselaandoeningen\nbewustzijnsverlies, epilepsie, petit mal epilepsie, convulsie, gezichts- verlamming, polyneuropathie, areflexie\nsoms\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nademnood, bronchospasme\nsoms\nMaagdarmstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\npancreatitis, rectale bloedingen nierfalen, polyurie myositis\nsoms soms soms\n30 Infecties en parasitaire aandoeningen\npneumonie\nsoms\nLever- en galaandoeningen Psychische aandoeningen\nlevercirrose hallucinatie\nsoms soms\nBij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige\nimmunodeficiëntie kan op het moment dat met\nantiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).\nLaboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.\nTabel 5:\nIncidentie ⥠1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden\nMOTIVATE 1 en MOTIVATE 2 studies (gepoolde analyse, tot 48 weken)\nCelsentri 300 mg\nOBT\nLaboratoriumparameter\nGrenswaarde\ntweemaal daags + OBT\nalleen\nN =421 * (%)\nN\n=207 * (%)\nAspartaat-aminotransferase Alanine-aminotransferase Totale bilirubine Amylase Lipase Absolute neutrofielentelling\n> 5,0x ULN > 5,0x ULN > 5,0x ULN > 2,0x ULN > 2,0x ULN < 750/mm3\n4,5 2,4 5,7 5,5 4,9 3,8\n2,9 3,4 5,3 5,8 6,3 1,9\nULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter\nGevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nDe hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg.\nDe dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie.\nVerlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags.\nIn de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen.\nEr is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI.\nDe behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.\nIndien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling.\nToediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt worden\n31 om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.\nAangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale middelen.\nATC-code:\nJ05AX09\nWerkingsmechanisme:\nMaraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd.\nMaraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt.\nAntivirale activiteit in vitro:\nMaraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk â CXCR4- gebruikendâ virus genoemd).\nDe voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 â 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen.\nDe antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld.\nZie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details.\nBij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTIâ s, NNRTIâ s, PIâ s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide.\nResistentie:\nHet virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 co- receptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus).\nIn vitro:\nHIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten).\nDe maraviroc- resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus.\nFenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten.\nDe traditionele â IC50/IC90 ratioâ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd.\nGenotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor).\nDe positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten.\nDaarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend.\nKruisresistentie in vitro:\nHIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s), proteaseremmers (PIâ s) en enfuvirtide,\n32 waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc.\nMaravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir.\nIn vivo:\nNiet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd.\nEerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs- situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.\nFalen bij CXCR4-gebruikend virus:\nIn geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm.\nOm de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen.\nDeze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie.\nIn een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5- tropisme.\nVan de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar.\nDe vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen).\nTen tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens.\nDaarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie.\nFalen bij CCR5-troop virus:\nFenotypische resistentie:\nVan de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 22 van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc.\nBij de overige 36 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep.\nBij deze laatste groep waren aanwijzingen van lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak berekende hoge resterende gevoeligheidsscore van de OBT).\nBij patiënten met alleen R5-virus bij wie therapie faalt kan maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de waarde van het maximale percentage remming (MPI) ⥠95% is (Phenosense Entry bepaling).\nResterende activiteit in vivo voor virussen met MPI waarden < 95% is niet vastgesteld.\nGenotypische resistentie:\nOp dit ogenblik is het nog niet mogelijk aan te geven welke de meest bepalende mutaties (V3 lus) zijn vanwege de grote variabiliteit van de V3 sequentie en het geringe aantal geanalyseerde monsters.\nKlinische resultaten\nStudies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten:\nDe klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke 33 doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.\nPatiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [â¥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâs), ⥠1 non- nucleoside reverse transcriptaseremmers (N NRTIâ s), â¥2 proteaseremmers (PIâs), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse.\nPatiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir).\nDe OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.\nTabel 6:\nDemografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse)\nCELSENTRI\nOBT\nDemografische en uitgangskenmerken\n300 mg tweemaal daags + OBT\nalleen\nLeeftijd (jaren)\nN\n= 426 46,3\nN\n= 209 45,7\n(Spreiding, jaren)\n21-73\n29-72\nMannelijk geslacht\n89,7%\n88,5%\nRas (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml)\n85,2% /\n12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4% 4,85 4,86\nMediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)\n166,8\n171,3\n(Spreiding, cellen/mm3) Viral load > 100.000 kopieën/ml bij screening\n(2,0-820,0) 179 (42,0%)\n(1,0-675,0) 84 (40,2%)\nUitgangswaarde CD4+ celtelling ⤠200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score:\n250 (58,7%)\n118 (56,5%)\n0 1 2 ⥠3 GeneSeq resistentiebepaling\n102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)\n51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)\nEr waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst\ngeïncludeerd in de\nbelangrijkste\nklinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.\nDe gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.\nTabel 7:\nResultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2)\nResultaten\nCELSENTRI 300 mg\nOBT\nBehandelings-\ntweemaal daags\nalleen\nverschil1\nHIV-1 RNA\n+\nOBT N=426\nN=209\n(Betrouwbaar- heidsinterval2)\nVerandering ten opzichte van\n-1,84\n-0,78\n-1,05\nuitgangswaarde\n(-1,33, -0,78)\n(log10 kopieën/ml)\n34\nDeel van de (%) patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml\n56,1%\n22,5%\nOdds ratio:\n4,76 (3,24, 7,00)\nDeel van de (%) patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml CD4+ celtelling\n45,5%\n16,7%\nOdds ratio:\n4,49 (2,96, 6,83)\nVerandering ten opzichte van uitgangswaarde (cellen/mm3) 1 p-waarden < 0,0001 2\n124,07\n60,93\n63,13 (44,28, 81,99)\nDe betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNA- verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.\nCELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8).\nHet resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. < 50 cellen/ul) was minder gunstig.\nDeze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie.\nEr werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8).\nTabel 8:\nDeel van de patiënten dat < 50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml\nCELSENTRI 300 mg\nOBT\nSubgroepen\ntweemaal daags + OBT\nalleen\nN=426\nN=209\nHIV-1 RNA-uitgangswaarde:\n< 5,0 log10 kopieën/ml ⥠5,0 log10 kopieën/ml\n58,4% 34,7%\n26,0% 9,5%\nCD4+ uitgangswaarde (cellen/uL):\n< 50\n16,5\n2,6\n50-100 101-200 201-350 ⥠350\n36,4 56,7 57,8 72,9\n12,0 21,8 21,0 38,5\nAantal actieve ARVâ s op de achtergrond1, 2\n0 1\n32,7% 44,5%\n2,0% 7,4%\n2\n58,2%\n31,7%\n1\n⥠3\n62%\n38,6%\nBeëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd.\n2 Op basis van GSS-score.\nStudies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten:\nStudie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV- 1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies.\nIn deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken.\nDe gemiddelde maraviroc piek plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding:\n0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een\n35 commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt.\nDe farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.\nMaraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.\nGelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers.\nEr waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1).\nDaarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2).\nDistributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.\nHet verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.\nMetabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1.\nIn vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc.\nIn vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.\nMaraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg.\nDe meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering.\nDeze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit.\nAndere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.\nEliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc.\nOngeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur.\nMaraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis).\nHet restant werd uitgescheiden als metabolieten.\nNa intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.\nKinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).\nOuderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).\nNierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen.\nDe renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn.\nIn aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nLeverfunctiestoornissen:\nMaraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.\nIn een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie- stoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8).\nDe geometrische gemiddelde ratioâ s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie- stoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis 36 vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.\nDe effecten van een matige lever- functiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen.\nDaarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.\nDe farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nRas:\nEr is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen.\nBij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.\nGeslacht:\nEr zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPrimaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond.\nBij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd.\nIn vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.\nIn toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose).\nDe carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten.\nBij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags.\nBij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever.\nAan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend.\nDaarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.\nMaraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten.\nMaraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten.\nDe blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nEr werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nBij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.\nEr werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.\nEen lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden\n37 waargenomen.\nAndere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.\n6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nPoly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten.\nPolyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent\n38 CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n39 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n40 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmaco- vigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.4 overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.\nRisk Management Plan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 1.4 van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.\nConform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.\nDaarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids- specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).\n41 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n42 A.\nETIKETTERING\n43 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFlaconetiket â 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 filmomhulde tabletten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n44 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 150 mg\n45 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFlaconetiket â 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 filmomhulde tabletten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n46 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 300 mg\n47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor blisterverpakking met 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n48 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 150 mg\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOmdoos voor blisterverpakking met 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n50 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/007- EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 300 mg\n51 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMultipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) â zonder â blue boxâ â maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nComponent van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n52 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 150 mg\n53 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMultipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) â zonder â blue boxâ â maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nComponent van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n54 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 300 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte â inclusief de â blue boxâ - maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nMultipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n56 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 150 mg\n57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte â inclusief de â blue boxâ - maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nMultipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVerzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n58 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/418/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCelsentri 300 mg\n59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 10 x 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer (logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n{nummer}\n5.\nOVERIGE\n60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 10 x 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL.\nCELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer (logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM-JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n{nummer}\n5.\nOVERIGE\n61 B.\nBIJSLUITER\n62 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CELSENTRI en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CELSENTRI inneemt 3.\nHoe wordt CELSENTRI ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CELSENTRI 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELSENTRI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCELSENTRI is een antiretroviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de behandeling van Humaan Immunodeficiëntievirus type-1-infectie (HIV-1-infectie).\nHet werkzame bestanddeel, maraviroc, behoort tot een groep geneesmiddelen die CCR5-antagonisten wordt genoemd.\nCELSENTRI voorkomt het binnendringen van HIV-1 in de cellen in uw bloed die worden aangevallen door HIV (CD4- of T-cellen genaamd).\nDe werking van CELSENTRI bestaat uit het blokkeren van een receptor die CCR5 genoemd wordt, die door HIV gebruikt wordt om deze cellen binnen te dringen.\nCELSENTRI vermindert de hoeveelheid HIV in uw lichaam en versterkt uw immuunsysteem.\nCELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden om HIV te behandelen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELSENTRI INNEEMT\nNeem CELSENTRI niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor maraviroc of voor pindaâ s of soja of één van de andere\nbestanddelen van CELSENTRI (zie rubriek 2, Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CELSENTRI).\nWees extra voorzichtig met CELSENTRI\nUw arts moet bloedmonsters nemen om te onderzoeken of CELSENTRI een geschikte behandeling voor u is.\n63 Alvorens u dit geneesmiddel gaat gebruiken, moet u zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is als u:\n- problemen met uw lever heeft, zoals chronische hepatitis B of C, omdat er weinig ervaring is\nopgedaan bij patiënten met leverproblemen.\nHet kan nodig zijn dat uw leverfunctie nauwgezet wordt gecontroleerd.\nAls u merkt dat u symptomen van hepatitis heeft (verlies van eetlust, koorts, gevoel van misselijkheid/braken en/of vergeling van de huid of ogen), huiduitslag en/of jeuk, dient u te stoppen met het innemen van CELSENTRI en onmiddellijk uw arts in te lichten.\n- een verlaagde bloeddruk heeft of heeft gehad en/of als u geneesmiddelen gebruikt om uw\nbloeddruk te verlagen\n- tuberculose of ernstige schimmelinfecties heeft omdat door de wijze waarop CELSENTRI werkt\nop bepaalde afweercellen, CELSENTRI het risico van het ontstaan van infecties mogelijk kan verhogen.\nEr is echter geen bewijs voor een verband tussen een toename van het optreden van aan AIDS gerelateerde infecties en het gebruik van CELSENTRI in klinisch onderzoek.\n- nierproblemen heeft of heeft gehad, in het bijzonder wanneer u bepaalde antibiotica gebruikt\n(claritromycine, telitromycine), geneesmiddelen tegen schimmel-infecties (ketoconazol, itraconazol) en/of proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)\n- problemen met uw hart of uw bloedsomloop heeft omdat er beperkte ervaring is opgedaan bij\npatiënten met dit soort ernstige problemen.\nHet is niet bekend of CELSENTRI werkt bij kinderen.\nDaarom wordt CELSENTRI niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen.\nCELSENTRI is slechts door een beperkt aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt.\nAls u tot deze leeftijdscategorie behoort, overleg dan met uw arts of u CELSENTRI mag gebruiken.\nVoor CELSENTRI geldt dat het een HIV-infectie of AIDS (een gevorderde HIV-infectie) niet geneest.\nCELSENTRI vermindert niet het risico van overdracht van HIV aan anderen, via seksueel contact, het gezamenlijk gebruiken van naalden of blootstelling aan uw bloed.\nHet is belangrijk dat u voorzorgsmaatregelen blijft treffen om overdracht van HIV aan anderen te voorkomen.\nBij sommige patiënten met AIDS en een voorgeschiedenis van opportunistische infectie (een infectie die kan optreden wanneer uw immuunsysteem is aangetast), kunnen kort nadat de anti-HIV- behandeling wordt gestart verschijnselen en symptomen van ontsteking door eerdere infecties optreden.\nAangenomen wordt dat deze symptomen te wijten zijn aan een verbetering van de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam in staat is om infecties te bestrijden die aanwezig kunnen zijn geweest zonder duidelijke symptomen.\nAls u symptomen van infectie waarneemt, dient u uw arts onmiddellijk op de hoogte te stellen.\nSommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botziekte ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel als gevolg van een verlies van de bloedtoevoer naar het bot).\nSommige van de vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte kunnen onder andere zijn: de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van corticosteroïden, alcoholconsumptie, ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere â Body Mass Indexâ.\nVerschijnselen van osteonecrose zijn stijve gewrichten, gewrichtskwalen (met name van de heup, knie en schouder) en moeite met bewegen.\nAls u merkt dat u één van deze verschijnselen heeft, raadpleeg dan uw arts.\nInname met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nSommige geneesmiddelen kunnen de bloedspiegels van CELSENTRI in het lichaam beïnvloeden als ze gelijktijdig met CELSENTRI worden ingenomen.\nHet kan daarom nodig zijn dat de dosis van CELSENTRI wordt aangepast.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen inneemt, waaronder andere geneesmiddelen om\n64 een HIV-infectie te behandelen (bv. efavirenz, lopinavir, saquinavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, indinavir), antibiotica (claritromycine, telitromycine, rifampicine) en geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (ketoconazol, itraconazol).\nHierdoor kan uw arts u de meest geschikte dosis CELSENTRI voorschrijven.\nGeneesmiddelen die St.\nJanskruid (Hypericum perforatum) bevatten, verhinderen waarschijnlijk dat CELSENTRI op de juiste manier werkt; deze middelen dienen niet samen met CELSENTRI te worden ingenomen.\nInname van CELSENTRI met voedsel en drank\nCELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap\nStel uw arts op de hoogte als u zwanger bent, van plan bent zwanger te worden of zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.\nAls u zwanger bent, dient CELSENTRI alleen te worden ingenomen na zorgvuldig overleg met uw arts.\nDe veiligheid van CELSENTRI bij zwangerschap is niet vastgesteld.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nBorstvoeding\nHet is onbekend of het werkzame bestanddeel van CELSENTRI in de moedermelk terecht kan komen.\nVandaar dat moeders tijdens de behandeling met CELSENTRI geen borstvoeding dienen te geven.\nIn het algemeen dienen vrouwen die met HIV geïnfecteerd zijn, geen borstvoeding te geven omdat het virus via de moedermelk kan worden overgedragen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nCELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.\nRijd niet en gebruik geen gereedschap of machines in geval van duizeligheid tijdens het gebruik van CELSENTRI.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CELSENTRI\nCELSENTRI bevat sojalecithine.\nDit geneesmiddel niet gebruiken indien u overgevoelig bent voor pindaâ s of soja.\n3.\nHOE WORDT CELSENTRI INGENOMEN\nVolg bij het innemen van CELSENTRI nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags afhankelijk van andere geneesmiddelen die u gelijktijdig met CELSENTRI inneemt.\nNeem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.\nCELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nCELSENTRI moet altijd via de mond worden ingenomen.\nU dient net zolang door te gaan met het innemen van CELSENTRI als uw arts voorschrijft.\nCELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden om HIV te behandelen.\nZie de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen voor instructies over het innemen ervan.\n65 Wat u moet doen als u meer van CELSENTRI heeft ingenomen dan u zou mogen\nAls u per ongeluk meer inneemt dan de voorgeschreven dosis CELSENTRI, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\nU kunt zich duizelig voelen of licht in het hoofd wanneer u snel opstaat of gaat zitten.\nDit komt door een plotselinge daling van uw bloeddruk.\nGa liggen tot u zich beter voelt als dit gebeurt.\nAls u weer opstaat, moet u dat zo langzaam mogelijk doen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CELSENTRI in te nemen\nAls u een dosis CELSENTRI hebt overgeslagen, neemt u die dosis zo snel mogelijk in.\nNeem uw volgende dosis daarna op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter alweer bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de overgeslagen dosis niet meer in.\nWacht en neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het innemen van CELSENTRI\nHet is aangetoond dat het innemen van alle doses op het vastgestelde tijdstip de effectiviteit van uw antiretrovirale geneesmiddelen aanmerkelijk kan vergroten.\nDaarom is het belangrijk dat u CELSENTRI op de juiste manier blijft innemen zoals hierboven beschreven, tenzij uw arts u zegt dat u de behandeling dient te stoppen.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CELSENTRI bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens het behandelen van een HIV-infectie is het niet altijd gemakkelijk om vast te stellen welke bijwerkingen veroorzaakt worden door CELSENTRI, door de andere geneesmiddelen die u inneemt of door de HIV-infectie zelf.\nStel uw arts ervan op de hoogte als u iets ongebruikelijks opmerkt met betrekking tot uw gezondheid.\nEen zeer vaak voorkomende bijwerking (die kan optreden bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een gevoel van misselijkheid.\nVaak voorkomende bijwerkingen (die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10 patiënten) omvatten:\n- diarree, braken, buikpijn, opgeblazen gevoel, spijsverteringsstoornissen, obstipatie,\ngewichtsverlies\n- hoofdpijn, duizeligheid, een vreemde smaak, slaperigheid, slaapproblemen, abnormaal gevoel in\nhet lichaam zoals van spelden of naalden\n- huiduitslag, jeuk, spierspasmen, rugpijn, gevoel van zwakte en hoesten.\n- verhoogde bloedspiegels van stoffen waarmee de functie van de lever en de alvleesklier wordt\ngemeten.\nDit kan uit de resultaten van bloedtesten worden afgeleid en kan een teken zijn van een verminderde functie of beschadiging van deze organen.\nU dient uw arts op de hoogte te stellen als u te maken krijgt met symptomen, zoals verlies van eetlust, koorts, gevoel van misselijkheid- / braken en/of vergeling van huid of ogen.\nSoms voorkomende bijwerkingen (die kunnen optreden bij minder dan 1 op de 100 patiënten) omvatten:\n- vermindering van het aantal witte en rode bloedcellen, vergrote lymfeklieren, hartaanval,\nverminderde bloedstroom naar het hart\n66\n- ontsteking van de alvleesklier, bloedingen van de endeldarm, leveraandoening, spierkwalen\n- flauwvallen, epilepsie, stuipen, onvermogen om de spieren in het gezicht te bewegen, tintelend\nof brandend gevoel in handen of voeten, verlies van reflexen, waarnemingen van dingen die er niet zijn (hallucinaties)\n- nierfalen, meer urine produceren dan normaal\n- longontsteking, ademhalingsproblemen zoals kortademigheid.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CELSENTRI\n- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n- Gebruik CELSENTRI niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de omdoos, de\nblisterverpakking of het flaconetiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CELSENTRI\n- Het werkzame bestanddeel van CELSENTRI is maraviroc.\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg\nof 300 mg maraviroc.\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: microkristallijne cellulose, watervrij calciumwaterstoffosfaat, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: poly (vinylalcohol), titaniumdioxide, macrogol 3350, talk, sojalecithine, indigokarmijn aluminium verflak (E132).\nHoe ziet CELSENTRI er uit en de inhoud van de verpakking\nCELSENTRI filmomhulde tabletten zijn blauw van kleur, met aan de ene zijde â Pfizerâ en aan de andere zijde met â MVC 150â of â MVC 300â.\nCELSENTRI 150 mg en 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons van 180 tabletten of in blisterverpakkingen van 30, 60 of 90 filmomhulde tabletten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in alle landen in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nPfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk\n67 Fabrikant:\nGödecke GmbH (een farmaceutische vestiging van Pfizer GmbH), Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V.\nTél/Tel: +32 (0)2 554 62 11\nLuxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.\nTél/Tel: +32 (0)2 554 62 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел.: +3592 970 43 33\nMagyarország Pfizer Kft.\nTel. + 36 1 488 37 00\nÄ eská republika Pfizer s.r.o.\nTel.: +420-283-004-111\nMalta V.J.\nSalomone Pharma Ltd.\nTel.: +356 21 22 01 74\nDanmark Pfizer ApS Tel.: +45 44 20 11 00\nNederland Pfizer bv Tel.: +31 (0)10 406 43 01\nDeutschland Pfizer Pharma GmbH Tel.: +49 (0)30 550055 510000\nNorge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00\nEesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 6 405 328\nÃsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.\nTel.: +43 (0)1 521 15-0\nÎλλάδα Pfizer Hellas A.E.\nΤηλ: +30 210 6785 800 España Pfizer S.A.\nTel.: +34 91 490 99 00\nPolska Pfizer Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.\nTel.: + 351 214 235 500\nFrance Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40\nRomânia Pfizer România S.R.L.\nTel.: + 40 (0)21 207 28 00\nIreland Pfizer Healthcare Ireland Tel.:\n1800 633 363\nSlovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: +386 (0)1 52 11 400\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel.: + 421 2 3355 5500\n68 Italia Pfizer Italia S.r.l.\nTel.: +39 06 33 18 21\nSuomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40\nÎÏÏÏÎ¿Ï GEO.\nPAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: +35722818087\nSverige Pfizer AB Tel.: +46 (0)8 550 520 00\nLatvija Pfizer Luxembourg SARL FiliÄ le LatvijÄ Tel.: + 371 670 35-775\nUnited Kingdom Pfizer Limited Tel.: + 44 (0)1737 331111\nLietuva Pfizer Luxembourg SARL, filialas Lietuvoje Tel.: +3705 2514000\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\n69\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"celsentri"}}},{"rowIdx":67,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/982\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCELVAPAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Celvapan?\nCelvapan is een vaccin dat wordt toegediend via injectie.\nHet bevat influenzavirussen (griepvirussen) die geïnactiveerd (gedood) zijn.\nHet middel bevat de A/VietNam/1203/2004 (H5N1) genoemde griepstam.\nWanneer wordt Celvapan voorgeschreven?\nCelvapan is een vaccin ter voorkoming van een â pandemischeâ (in een aantal landen gelijktijdig woedende) griep.\nHet mag alleen worden gebruikt bij een officieel door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de Europese Unie (EU) erkende grieppandemie.\nHiervan is sprake wanneer een nieuwe griepsoort (griepstam) de kop opsteekt die zich gemakkelijk van mens tot mens kan verspreiden omdat mensen er niet immuun voor zijn (er geen weerstand tegen hebben).\nIn geval van een pandemie kunnen vrijwel alle landen en regioâ s van de wereld door de ziekte worden getroffen.\nAls Celvapan wordt verstrekt, gebeurt dit op basis van officiële aanbevelingen.\nCelvapan is bij volwassenen, met inbegrip van ouderen (boven de 60 jaar) onderzocht.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Celvapan gebruikt?\nCelvapan wordt toegediend via een injectie in de schouderspier, in twee doses met een tussenpoos van ten minste drie weken.\nHoe werkt Celvapan?\nCelvapan is een zogenaamd modelvaccin.\nDat is een speciaal type vaccin dat wordt ontwikkeld om een pandemie in te dammen.\nNiemand weet van te voren welke griepstam bij een pandemie betrokken zal zijn.\nFarmaceutische bedrijven kunnen dus niet van te voren het juiste vaccin bereiden.\nWat ze wel kunnen doen is een vaccin bereiden dat een griepvirus bevat van een speciaal geselecteerde stam waaraan nog niemand is blootgesteld en waarvoor niemand immuun is.\nDoor vervolgens dat vaccin te testen om te zien hoe mensen erop reageren, kan worden voorspeld hoe mensen zullen reageren wanneer de griepstam die de pandemie veroorzaakt, in het vaccin wordt opgenomen.\nVaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte moet verdedigen.\nCelvapan bevat een virus, H5N1, dat geïnactiveerd 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\n(gedood) is, zodat het geen ziekte meer kan verwekken.\nAls er een pandemie uitbreekt, moet de virusstam in Celvapan vóór het gebruik ervan worden vervangen door de stam die de pandemie veroorzaakt.\nWanneer een persoon het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem het virus als 'lichaamsvreemd' en maakt het er antilichamen tegen aan.\nVanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.\nDeze antistoffen spelen een rol bij bescherming tegen de ziekte.\nDe virussen die voor Celvapan worden gebruikt, worden in cellen van zoogdieren (zogenaamde Vero- cellen) gekweekt, in tegenstelling tot die van andere griepvaccins, die in kippeneieren worden gekweekt.\nHoe is Celvapan onderzocht?\nDe werking van Celvapan werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nAan de hoofdstudie met Celvapan deden 561 gezonde vrijwilligers mee, van wie 281 ouder dan 60 waren.\nIn de studie werd gekeken naar het vermogen van twee doses van 7,5 microgram Celvapan, met een tussenpoos van 21 dagen toegediend, om de aanmaak van antilichamen (de antigeniciteit) te activeren.\nDe belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de concentraties antilichamen tegen het griepvirus in het bloed vóór vaccinatie, op de dag van de tweede injectie (dag 21) en 21 dagen na de tweede vaccinatie (dag 42).\nWelke voordelen bleek Celvapan tijdens de studies te hebben?\nVoordat een modelvaccin als een geschikt middel kan worden beschouwd, dient het op grond van criteria die zijn vastgelegd door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), bij ten minste 70% van de mensen een concentratie antilichamen te vormen die bescherming biedt.\nUit het onderzoek bleek dat Celvapan een respons in de vorm van aanmaak van antilichamen opwekte die aan deze criteria voldeed.\n21 dagen na de tweede injectie hadden 72% van de volwassenen onder de 60 (192 van 265) en 74% van degenen boven de 60 (200 van 270) concentraties antilichamen die hen tegen H5N1 zouden beschermen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Celvapan in?\nDe meest frequent voorkomende bijwerking van Celvapan (waargenomen bij meer dan 1 van de 10 gevaccineerden) is pijn op de injectieplaats.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Celvapan.\nCelvapan mag niet worden gegeven aan personen die eerder een anafylactische reactie (een ernstige allergische reactie) hebben gehad op een van de bestanddelen van het vaccin, of op een van de stoffen waarvan sporen in het vaccin aanwezig zijn, zoals formaldehyde, benzonase of sucrose.\nAls er echter een pandemie is uitgebroken, kan het raadzaam zijn om het vaccin wel aan deze patiënten toe te dienen, mits er faciliteiten beschikbaar zijn voor reanimatie.\nWaarom is Celvapan goedgekeurd?\nHet CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van Celvapan voor de bescherming tegen griep in geval van een officieel erkende pandemie groter zijn dan de risicoâ s.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Celvapan.\nCelvapan is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over het toekomstige pandemievaccin te krijgen, omdat niet bekend is welke griepvirusstam een pandemie kan veroorzaken.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuwe beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.\nWelke informatie wordt nog verwacht voor Celvapan?\nAls zich een officieel erkende pandemie voordoet, zal de firma die Celvapan vervaardigt, de voor de griep verantwoordelijke virusstam aan het vaccin toevoegen.\nVervolgens zal de firma informatie verzamelen over de veiligheid en de werkzaamheid van het definitieve, ter bestrijding van de pandemie bedoelde vaccin, en dit ter beoordeling overleggen aan het CHMP.\n2/3 Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Celvapan te waarborgen?\nAls Celvapan tijdens een pandemie wordt gebruikt, zal de fabrikant van het middel tijdens het gebruik ervan informatie over de veiligheid van het vaccin verzamelen.\nHieronder valt informatie over de bijwerkingen en de veiligheid voor ouderen, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige aandoeningen en personen die immuunsysteemproblemen hebben.\nOverige informatie over Celvapan:\nDe Europese Commissie heeft op 04 maart 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Celvapan verleend aan de firma Baxter AG.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Celvapan.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedienings- weg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/08/506/001\nCelvapan\n7.5 micro- gram / 0.5 ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\ninjectieflacon (glas)\n0.5 ml\n20 injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nGriepvaccin bestaande uit volledig virion, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:\nA/Vietnam/1203/2004 (H5N1) per dosis van 0,5 ml\n7,5 microgram * *\n* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * uitgedrukt in microgram hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de aanbeveling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) en het besluit van de Europese Unie (EU) in geval van een pandemie.\nDit is een multidoseringscontainer.\nVoor het aantal doses per injectieflacon, zie rubriek 6.5.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHet vaccin is een vaalwitte, opaalachtige, doorschijnende suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nProfylaxe van griep in een officieel afgekondigde pandemische situatie.\nHet pandemisch griepvaccin moet worden gebruikt volgens de officiële richtlijnen.\nCELVAPAN is geëvalueerd bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen: eerste dosis van 0,5 ml op een gekozen datum.\nNa een interval van ten minste 3 weken moet een tweede dosis van het vaccin worden gegeven.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de vaccinatiedosis en het vaccinatieschema van CELVAPAN bij personen jonger dan 18 jaar en personen met comorbiditeiten (bijvoorbeeld personen van wie het immuunsysteem wordt onderdrukt).\nIn een pandemische situatie wordt het vaccin bij deze populaties toegediend volgens nationale aanbevelingen.\nVoor meer informatie, zie rubriek 5.1.\nImmunisatie moet worden uitgevoerd via intramusculaire injectie in de deltaspier.\n2 4.3 Contra-indicaties\nVoorgeschiedenis van een anafylactische (d.w.z. levensbedreigende) reactie op een van de bestanddelen of sporen van residuen (zoals formaldehyde, benzonase, sucrose) van dit vaccin.\nIn een pandemische situatie kan het echter aangewezen zijn het vaccin toch te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood onmiddellijk voorzieningen voor reanimatie beschikbaar zijn.\nZie rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is geboden als dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het (de) werkzame bestandde(e)l(en), een van de hulpstoffen of sporen van residuen zoals formaldehyde, benzonase of sucrose.\nNet als geldt voor alle injecteerbare vaccins, moeten adequate medische behandeling en supervisie altijd direct beschikbaar zijn in geval van een zeldzame anafylactische reactie na toediening van het vaccin.\nAls de pandemische situatie het toelaat, moet immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of een acute infectie.\nCELVAPAN mag in geen geval intravasculair worden toegediend.\nEr zijn geen gegevens bekend over de werking van CELVAPAN bij subcutane toediening.\nDaarom moeten beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de voordelen en mogelijke risicoâ s afwegen van een toediening van het vaccin aan personen met trombocytopenie of een bloedingsstoornis waarbij een intramusculaire injectie is gecontra-indiceerd, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico op bloedingen.\nDe antistofrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie.\nHet is mogelijk dat niet bij alle gevaccineerden een beschermende respons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nCELVAPAN mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden toegediend.\nAls gelijktijdige toediening met een ander vaccin echter aangewezen is, moet immunisatie in verschillende ledematen worden uitgevoerd.\nEr moet worden opgemerkt dat in dat geval de bijwerkingen kunnen verergeren.\nCELVAPAN mag niet gelijktijdig met immuunglobuline worden toegediend.\nAls directe bescherming echter noodzakelijk is, kan CELVAPAN gelijktijdig met normale of specifieke immuunglobuline worden toegediend.\nDe injecties van CELVAPAN en immuunglobuline moeten in dat geval in verschillende ledematen worden toegediend.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.\nNa vaccinatie tegen griep zijn valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen tegen HIV-1, hepatitis C en vooral HTLV-1 op te sporen.\nDe Western-Blottechniek weerlegt deze resultaten.\nDe tijdelijke valspositieve reacties kunnen te wijten zijn aan de IgM-respons als gevolg van het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\n3 Gegevens over vaccinaties van zwangere vrouwen met interpandemische trivalente vaccins geven niet aan dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.\nDaarom wordt toediening van het pandemische griepvaccin aanbevolen voor zwangere vrouwen, ongeacht het stadium van de zwangerschap.\nHet vaccin CELVAPAN mag worden gebruikt tijdens borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEnkele bijwerkingen in rubriek 4.8 zoals duizeligheid en vertigo kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken waarbij 606 personen (326 van 18 tot 59 jaar en 280 van 60 jaar en ouder) het modelvaccin toegediend kregen (zie rubriek 5.1), zijn de volgende bijwerkingen door de onderzoeker beoordeeld als ten minste mogelijk gerelateerd aan het vaccin.\nDe meeste bijwerkingen waren licht van aard, van korte duur en kwalitatief vergelijkbaar met de bijwerkingen die optreden bij griepvaccins.\nVergeleken met de eerste dosis van het vaccin traden er na de tweede dosis minder bijwerkingen op.\nDe vaakst voorkomende bijwerking was pijn op de injectieplaats, die doorgaans licht van aard was.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt op basis van de volgende frequentiegroepen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1000, < 1/100) Zelden (⥠1/10 000, < 1/1000) Zeer zelden (< 1/10 000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nInfecties en parasitaire aandoeningen U\nVaak: nasofaryngitis\nBloed- en lymfstelselaandoeningen U\nSoms: lymfadenopathie\nPsychische stoornissen U\nSoms: slapeloosheid, rusteloosheid\nZenuwstelselaandoeningen U\nVaak: hoofdpijn, duizeligheid Soms: slaperigheid, dysesthesie\nOogaandoeningen U\nSoms: conjunctivitis\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen U\nVaak: vertigo Soms: plots gehoorverlies\nBloedvataandoeningen U\nSoms: hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen U\nVaak: faryngolaryngale pijn 4 Soms: dyspneu, hoesten, rhinorree, verstopte neus\nMaag-darmstelselaandoeningen U\nSoms: maag-darmklachten (zoals misselijkheid, braken, diarree en hoge buikpijn)\nHuid- en onderhuidaandoeningen U\nVaak: hyperhidrose Soms: huiduitslag, jeuk\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen U\nVaak: artralgie, myalgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen U\nZeer vaak: pijn op de injectieplaats Vaak: koorts, koude rillingen, vermoeidheid, gevoel van onwel zijn, verharding, erytheem, zwelling en bloeding op de injectieplaats Soms: irritatie op de injectieplaats\n- Postmarketingsurveillance\nU\nVoor griepvaccins van cellulaire oorsprong zijn nog geen gegevens uit postmarketingsurveillance beschikbaar.\nTijdens de postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins (afgeleid van eieren) zijn de volgende ernstige bijwerkingen gemeld:\nSoms:\nU U\nAlgemene huidreacties waaronder jeuk, urticaria en niet-specifieke huiduitslag.\nZelden:\nU U\nNeuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie.\nEr zijn allergische reacties gemeld, die in zeldzame gevallen hebben geleid tot shock.\nZeer zelden:\nU U\nVasculitis met voorbijgaande nieraandoeningen.\nNeurologische aandoeningen zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: griepvaccins.\nATC-code:\nJ07BB01.\nIn deze rubriek wordt de klinische ervaring met modelvaccins beschreven na toediening van twee doses.\nModelvaccins bevatten griepantigenen die verschillen van de antigenen in de momenteel circulerende griepvirussen.\nDeze antigenen kunnen worden beschouwd als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de doelpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.\nGegevens verkregen met het modelvaccin ondersteunen een vaccinatiestrategie die waarschijnlijk wordt gebruikt voor het pandemisch vaccin: gegevens over klinische immunogeniciteit, veiligheid en reactogeniciteit verkregen met modelvaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.\n5 Immuunrespons tegen de vaccinstam in CELVAPAN (A/Vietnam/1203/2004) U\nDe immunogeniciteit van 7,5 µg CELVAPAN zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) is geëvalueerd in twee klinische onderzoeken bij volwassenen van 18 tot 59 jaar (n = 312) en bij volwassenen van 60 jaar en ouder (n = 272) volgens een vaccinatieschema op 0 en 21 dagen.\nNa primaire vaccinatie waren de seroprotectiegraad, seroconversiegraad en seroconversiefactor voor anti-HA-antistoffen zoals gemeten door SRH (single radial haemolysis) bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder als volgt:\nSRH-test\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\n21 dagen na\n21 dagen na\neerste dosis\ntweede dosis eerste dosis\ntweede dosis\nSeroprotectiegraad * Seroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * *\n55,5% 51,3% 3,7\n65,4% 57,9% 62,1% 52,4% 4,8 3,6\n67,7% 62,4% 4,6\n* SRH-oppervlak ⥠25 mm² * * SRH-oppervlak ⥠25 mm² als referentiemonster negatief is of verhoging van 50% van SRH-oppervlak als referentiemonster > 4 mm² is * * * geometrisch gemiddelde verhoging\nNa primaire vaccinatie waren het percentage personen met neutraliserende antistoftiters ⥠20, de seroconversiegraad en de seroconversiefactor zoals gemeten door een microneutralisatietest (MN) bij volwassenen van 18 tot 59 jaar en bij volwassenen van 60 jaar en ouder als volgt:\nMicroneutralisatietest\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\n21 dagen na\n21 dagen na\nSeroneutralisatiegraad *\neerste dosis 49,4%\ntweede dosis eerste dosis 73,0% 54,4%\ntweede dosis 74,1%\nSeroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * * * MN-titer ⥠20\n39,1% 3,4\n61,9% 14,3% 4,7 2,1\n26,7% 2,8\n* * ⥠viervoudige verhoging van MN-titer * * * geometrisch gemiddelde verhoging\nKruisreactieve immuunrespons tegen verwante H5N1-stammen U\nIn het fase 3-onderzoek bij volwassenen (n = 265) en oudere personen (n = 270) was het percentage personen met kruisneutraliserende antistoffen zoals gemeten door MN (titer ⥠20) na toediening van het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004 als volgt:\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\nDag 42a\nDag\n180 Dag 42a\nDag 180\nGetest tegen\nStam A/Indonesia/05/2005\nSeroneutralisatiegraad * * MN-titer ⥠20 a\n35,1%\n14,4%\n54,8%\n28,0%\n21 dagen na de tweede dosis\nIn een dosisbepalend onderzoek bij volwassenen van 18 tot 45 jaar naar verschillende dosisniveaus van het vaccin met en zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) waren het percentage personen 6 met neutraliserende antistoftiters ⥠20, de seroconversiegraad en de seroconversiefactor voor kruisneutraliserende antistoffen zoals gemeten door MN bij personen die 7,5 μ g van het vaccin zonder adjuvans kregen toegediend (n = 42), als volgt:\nGetest tegen\nStam A/Indonesia/05/2005\nDag 42a\nDag 180\nSeroneutralisatiegraad * Seroconversiegraad * * Seroconversiefactor * * * * MN-titer ⥠20\n45,2% 31,0% 3,2\n33,3% 21,4% 2,5\n* * ⥠viervoudige verhoging van MN-titer * * * geometrisch gemiddelde verhoging a 21 dagen na de tweede dosis\nPersistentie van antistoffen en boostervaccinatie met homologe en heterologe vaccinstammen U\nDe persistentie van antistoffen na vaccinatie met 7,5 µg CELVAPAN zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) is geëvalueerd in twee klinische onderzoeken bij volwassenen van 18 tot 59 jaar (n = 285) en in één klinisch onderzoek bij volwassenen van 60 jaar en ouder (n = 258) tot maximaal 6 maanden na het begin van de primaire vaccinatie.\nDe resultaten wijzen op een algemene afname van de hoeveelheid antistoffen na verloop van tijd.\nEr zijn nog geen gegevens beschikbaar over latere tijdstippen (12 en 24 maanden).\nSeroprotectiegraad * /\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\nSeroneutralisatiegraad * *\nSRH-test\nMN-test SRH-test\nMN-test\nMaand 6\n28,1%\n37,9% 26,7%\n40,5%\n* SRH-oppervlak ⥠25 mm² * * MN-titer ⥠20\nTot op heden is een boostervaccinatie met homologe en heterologe vaccinstammen toegediend in het fase 3-onderzoek 6 maanden na primaire vaccinatie met twee doses van het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004.\nVoor de boostervaccinatie is onderzoek verricht naar twee dosisniveaus (3,75 µg en 7,5 µg) van zowel het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004 als het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005.\nIn SRH-tests tegen de homologe vaccinstam (A/Vietnam/1203/2004) zijn 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de stam A/Vietnam seroprotectieve titers waargenomen bij 65,5% van de personen van 18 tot 59 jaar en bij 59,4% van de personen van 60 jaar en ouder.\nBij 69,0% van de personen van 18 tot 59 jaar en bij 40,6% van de personen van 60 jaar en ouder is 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005 een kruisreactieve respons tegen de stam A/Vietnam waargenomen.\nAntistofresponsen zoals gemeten door MN waren 21 dagen na de boostervaccinatie doorgaans iets hoger met het vaccin met de stam A/Indonesia/05/2005 dan met het vaccin met de stam A/Vietnam/1203/2004.\nDe seroneutralisatiegraad (MN-titer ⥠20) was 21 dagen na een boostervaccinatie met 7,5 µg van de vaccins met stammen A/Vietnam en A/Indonesia, waarbij zowel tegen de homologe als heterologe stammen werd getest, als volgt:\nBooster na 6 maanden\n18-59 jaar\n60 jaar en ouder\nVaccinatie met 7,5 µg van de stam A/Vietnam Getest tegen Seroneutralisatiegraad *\nA/Vietnam 86,2%\nA/Indonesia A/Vietnam 65,5% 64,5%\nA/Indonesia 54,8%\nVaccinatie met 7,5 µg van de stam A/Indonesia\n7 Seroneutralisatiegraad * * MN-titer ⥠1/20\n86,2%\n93,1%\n65,6%\n71,9%\nIn een ander onderzoek kregen personen van 18 tot 45 jaar een boostervaccinatie met 7,5 μ g van het vaccin met de heterologe stam A/Indonesia/05/2005 nadat zij 12 tot 15 maanden eerder een initiële priming van twee doseringen met verschillende dosisniveaus van het vaccin met en zonder adjuvans (stam A/Vietnam/1203/2004) toegediend hadden gekregen.\nBij personen die voor de primaire vaccinatie 7,5 μ g van het vaccin zonder adjuvans kregen (n = 12), was de seroprotectiegraad zoals gemeten door SRH 21 dagen na de boostervaccinatie 66,7% en 83,3%.\nBij 100% en 91,7% van deze personen zijn neutraliserende antistoftiters ⥠20 aangetroffen toen zij werden getest tegen respectievelijk de homologe stam A/Indonesia en de heterologe stam A/Vietnam.\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over personen jonger dan 18 jaar.\nGegevens uit niet-klinische onderzoeken U\nDe beschermende werkzaamheid van CELVAPAN tegen morbiditeit en mortaliteit na infectie met dodelijke doses van het uiterst pathogene vogelgriepvirus H5N1 is niet-klinisch onderzocht in een challenge-testmodel met fretten.\nEr zijn twee onderzoeken verricht met de vaccins H5N1 A/Vietnam/1203/2004 en A/Indonesia/05/2005.\nIn één onderzoek zijn zestien fretten verdeeld in twee cohorten en op dag 0 en 21 gevaccineerd met 7,5 µg van het vaccin A/Vietnam/1203/2004 of met een placebo.\nAlle fretten kregen op dag 35 als challenge intranasaal een hoge dosis van de uiterst dodelijke H5N1-virusstam A/Vietnam/1203/2004 en zijn daarna gedurende 14 dagen gevolgd.\nBij de fretten die 7,5 µg van het vaccin A/Vietnam/1203/2004 toegediend hadden gekregen, is een hoge seroconversiegraad waargenomen.\nHet vaccin A/Vietnam/1203/2004 gaf bescherming tegen een homologe challenge.\nDat bleek uit 100% overleving, minder gewichtsverlies, een minder duidelijke en kortere temperatuursverhoging, een minder duidelijke verlaging van het aantal lymfocyten, en minder ontstekingen en necrose in de hersenen en het reukorgaan in de gevaccineerde cohort in vergelijking met de controlecohort.\nAlle dieren in de controlecohort overleden aan de infectie.\nIn een tweede onderzoek zijn zesenzestig fretten verdeeld in zes cohorten van elf fretten.\nDeze dieren zijn op dag 0 en 21 geïmmuniseerd met 3,75 µg of 7,5 µg van het Indonesiavaccin of met een placebo.\nDe fretten kregen op dag 35 als challenge intranasaal een hoge dosis van het clade 2-H5N1-virus A/Indonesia/05/2005 of het clade 1-H5N1-virus A/Vietnam/1203/2004 en zijn daarna gedurende 14 dagen gevolgd.\nHet vaccin A/lndonesia/05/2005 bleek effectief te zijn met 100% overleving, lagere incidentie van koorts, minder gewichtsverlies, lagere virusbelasting en minder hematologische veranderingen (leukopenie en lymfopenie) in de gevaccineerde cohorten na een homologe challenge.\nHet vaccin A/lndonesia/05/2005 bleek eveneens effectief te zijn tegen een heterologe challenge, waarbij in de gevaccineerde cohorten een dosisafhankelijke overleving werd waargenomen in vergelijking met de controlecohort.\nZoals bij de homologe challenge, heeft vaccinatie tegen een heterologe challenge geleid tot een lagere virusbelasting en minder hematologische veranderingen (leukopenie) die verband houden met een uiterst pathogene vogelgriepinfectie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nTijdens niet-klinische onderzoeken zijn veranderingen in leverenzymen en calciumconcentraties aangetoond in onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering in ratten.\nDergelijke veranderingen in de leverfunctie zijn tot op heden niet waargenomen in klinische onderzoeken bij mensen.\nVeranderingen in het calciummetabolisme zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken bij mensen.\n8 Er zijn tot op heden geen gegevens uit niet-klinische onderzoeken beschikbaar over reproductie en ontwikkeling.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTrometamol Natriumchloride Water voor injecties Polysorbaat 80\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDoor het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n1 jaar.\nNa eerste opening moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nEr is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij kamertemperatuur.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nEén verpakking met 20 multidoseringsinjectieflacons (type I-glas) met 5 ml suspensie (10 doses van 0,5 ml) met stop (broombutylrubber).\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHet vaccin moet vóór gebruik op kamertemperatuur worden gebracht.\nSchudden vóór gebruik.\nElke vaccindosis van 0,5 ml wordt in een injectiespuit opgezogen.\nAlle ongebruikte vaccins en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n9 10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\nHU\nUH\n10 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n11 A.\nFABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel U\nBaxter BioScience s.r.o.\nJevany Bohumil 138 CZ-281 63 Kostelec nad Cernymi lesy Tsjechië\nBaxter AG Uferstrasse 15 2304 Orth/Donau Oostenrijk\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte U\nBaxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\nCELVAPAN kan uitsluitend op de markt worden gebracht wanneer er een officiële verklaring van de U\nWHO/EU is voor een grieppandemie, op voorwaarde dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van CELVAPAN de officieel verklaarde pandemische stam in acht neemt.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie V01 (juni 2006) van module 1.8.1. op het aanvraagformulier van de vergunning voor het in de handel brengen, van kracht is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot uitvoering van het onderzoek en de aanvullende farmacovigilantieactiviteiten in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie RMP V 2.0 (14 augustus 2008) van het risicomanagementplan (RMP) van module 1.8.2. op het aanvraagformulier van de vergunning voor het in de handel brengen en verdere herzieningen van het RMP, zoals overeengekomen door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP).\n12 Volgens de CHMP-richtlijn betreffende risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik moet het herziene RMP op hetzelfde tijdstip worden ingediend als het volgende periodiek bijgewerkte veiligheidsverslag (PSUR).\nBovendien moet een herzien RMP worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige risicobeperkende activiteiten. ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal bereikt is (op het gebied van farmacovigilantie of risicobeperking). ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA).\nPSURâ s PSUR-indiening tijden de grieppandemie:\nTijdens een pandemische situatie zal de frequentie van indiening van periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen, zoals gespecificeerd in Artikel 24 van Verordening (EG) Nr.\n726/2004, niet voldoende zijn voor de veiligheidscontrole van een pandemisch vaccin waarvoor gedurende een korte periode hoge niveaus van blootstelling verwacht worden.\nEen dergelijke situatie vereist een snelle melding van veiligheidsinformatie die grote gevolgen kan hebben voor de risico-batenanalyse tijdens een pandemie.\nEen directe analyse van de cumulatieve veiligheidsinformatie, rekening houdend met de mate van blootstelling, is cruciaal voor de wetgevende besluitvorming en de bescherming van de te vaccineren populatie.\nBovendien kunnen tijdens een pandemie de vereiste middelen voor een diepte-evaluatie van periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen in het format zoals beschreven in Volume 9a van de Rules Governing Medicinal Products in the European Union niet voldoende zijn voor een snelle identificatie van een nieuw veiligheidsprobleem.\nZodra er een officiële pandemie is (Fase 6 van het Global Influenza Preparedness Plan van de WHO) en het pandemische vaccin gebruikt wordt, moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen bijgevolg periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen indienen in het volgende format en met de volgende frequentie:\nFrequentie van indiening\n- De klok start op de eerste maandag na transport van het eerste lot van het vaccin.\n- Het eerste data-lockpoint is 14 dagen later.\n- Het rapport wordt uiterlijk op dag 22 ingediend (d.w.z. de volgende maandag).\n- De rapportering vindt tweewekelijks plaats gedurende de eerste 3 maanden van de\npandemie.\n- De periodiciteit wordt met intervallen van 3 maanden beoordeeld door de houder van de\nvergunning voor het in de handel brengen en de (co-)rapporteur.\nFormat Het rapport moet de volgende tabellen met verzamelde gegevens bevatten waarbij de overeengekomen templates gebruikt worden:\n1.\nFatale en/of levensbedreigende reacties â voor elke voorkeursterm, inclusief de hoeveelheid fatale meldingen.\n2.\nBijwerkingen van specifiek belang (voorkeurstermen).\n3.\nErnstige onverwachte reacties (voorkeurstermen).\n4.\nAlle voorvallen die opgetreden zijn in de volgende leeftijdsgroepen:\n6-23 maanden, 2- 8 jaar, 8-17 jaar, 18-60 jaar, > 60 jaar.\nAlle voorvallen die opgetreden zijn bij zwangere vrouwen.\n13 5.\nAlle voorvallen die gemeld zijn bij patiënten die in de database opgenomen zijn op het moment van de data-lockpoint.\n6.\nEen cumulatief overzicht van alle gemelde voorvallen tijdens de periode, gestratificeerd naar type melder (patiënt of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), ernst, mate waarin het voorval te verwachten is, en of de voorvallen al dan niet spontaan zijn.\nBij de presentatie van de gegevens moeten de volgende aanbevelingen in acht worden genomen:\n- Ernstige, verwachte reacties worden geëvalueerd door de houder van de vergunning\nvoor het in de handel brengen als onderdeel van hun signaaldetectieprocedures en maakt alleen deel uit van het rapport in geval van een probleem of reden tot zorg.\n- Alle tabellen moeten gebaseerd zijn op het aantal voorvallen (voorgesteld op het niveau\nvan de voorkeurstermen, gerangschikt volgens de systeemorgaanklasse) en niet op het aantal gevallen.\n- Tabellen 1 tot 4 zijn uitsluitend gebaseerd op voorvallen die gemeld zijn door\nberoepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.\n- In tabellen 1 tot 5 worden aantallen vermeld voor voorvallen die ontvangen zijn tijdens\nde rapporteringsperiode, alsook cumulatieve aantallen.\n- Alle tabellen zijn gebaseerd op generieke en niet-productspecifieke gegevens.\nProductspecifieke gegevens kunnen worden geëvalueerd tijdens de signaalwork-up.\n- Linelistings zijn niet vereist â indien nodig, kunnen die worden verstrekt in\nsignaalevaluatierapporten.\nEr moet ook een korte samenvatting worden gegeven met de periodiek bijgewerkte veiligheidsverslagen, waarin elk gebied van zorg moet worden aangegeven, de prioriteit moet worden bepaald van de signaalwork-up (bij meerdere signalen) en de geschikte tijdslijnen voor de indiening van een volledig signaalevaluatierapport moeten worden gegeven.\nAlle signaalevaluatierapporten moeten worden bezorgd, inclusief de rapporten die daarna niet geïdentificeerd zijn als signalen.\nEen samenvatting van de distributie van het vaccin moet worden toegevoegd en gegevens moeten worden verstrekt over het aantal doses van het vaccin dat gedistribueerd is in:\ni) EU-lidstaten gedurende de rapporteringsperiode per lotnummer, ii) EU-lidstaten cumulatief en iii) de rest van de wereld.\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig Artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast, wordt de officiële partijvrijgifte uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n14 C.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn afronden.\nDe resultaten hiervan vormen de basis van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicoverhouding na de officiële pandemie.\nGebied Klinisch\nBeschrijving Tijdens de pandemie zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gegevens verzamelen over de klinische veiligheid en werkzaamheid van het pandemische vaccin en deze ter informatie indienen bij het CHMP voor evaluatie.\nVervaldatum Afhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.\nFarmacovigilantie\nTijdens de pandemie zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een prospectief cohortonderzoek uitvoeren, zoals opgenomen in het farmacovigilantieplan.\nAfhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.\n15 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n16 A.\nETIKETTERING\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nGriepvaccin bestaande uit volledig virus, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:\nA/Vietnam/1203/2004 (H5N1)\n7,5 microgram * *\nper dosis van 0,5 ml\n* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * uitgedrukt in microgram hemagglutinine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nTrometamol, natriumchloride, water voor injecties, polysorbaat 80\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie.\n20 multidoseringsinjectieflacons (10 doses per injectieflacon â 0,5 ml per dosis)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nHet vaccin moet vóór gebruik op kamertemperatuur worden gebracht.\nSchudden vóór gebruik.\nNa eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet intravasculair injecteren.\n18 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET VOOR INJECTIEFLACON MET 10 DOSES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nCELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virus, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd) IM\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nSchudden vóór gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nMultidoseringsinjectieflacon (10 doses van 0,5 ml per injectieflacon)\n6.\nOVERIGE\nNa eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.\nBAXTER AG A-1221 Wenen Oostenrijk\n20 B.\nBIJSLUITER\n21 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCELVAPAN suspensie voor injectie Pandemisch griepvaccin (volledig virion, afgeleid van Verocellen, geïnactiveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit vaccin krijgt toegediend.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit vaccin niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter U\n1.\nWat is CELVAPAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CELVAPAN krijgt toegediend 3.\nHoe wordt CELVAPAN toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CELVAPAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CELVAPAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCELVAPAN is een vaccin dat wordt toegediend aan volwassenen van 18 jaar en ouder.\nHet wordt gebruikt om griep te voorkomen als officieel bekend is gemaakt dat er sprake is van een pandemie.\nEen pandemische griep is een vorm van griep die één keer per enkele decennia optreedt en zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de hele wereld besmet raken.\nDe verschijnselen (tekenen) van een pandemische griep zijn vergelijkbaar met die van een â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger van aard.\nHet vaccin werkt door het lichaam te helpen zijn eigen antistoffen aan te maken die tegen de ziekte beschermen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CELVAPAN KRIJGT TOEGEDIEND\nGebruik CELVAPAN niet:\n⢠als u eerder een ernstige (d.w.z. levensbedreigende) allergische reactie heeft gehad op CELVAPAN. ⢠als u allergisch bent voor een van de bestanddelen of sporen van residuen (formaldehyde, benzonase, sucrose) van het vaccin.\nHet werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van CELVAPAN vindt u in rubriek 6 aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen zijn: jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gezicht of de tong.\nIn een pandemische situatie kan uw arts u echter vaccinatie aanbevelen.\nWees extra voorzichtig met CELVAPAN:\nVertel uw arts vóór vaccinatie: ⢠als u een ernstige infectie heeft die gepaard gaat met een hoge lichaamstemperatuur (meer dan 38°C).\nIn dat geval wordt uw vaccinatie doorgaans uitgesteld totdat u zich weer beter voelt.\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid mag geen probleem zijn, maar uw arts beslist in dit geval of u al dan niet met CELVAPAN wordt gevaccineerd.\n22 ⢠als uw afweersysteem minder goed werkt (door bijvoorbeeld een immuniteitsonderdrukkende behandeling zoals een behandeling met corticosteroïden of chemotherapie bij kanker). ⢠als u een bloedtest laat doen om tekenen van een infectie met bepaalde virussen op te sporen.\nIn de eerste weken na vaccinatie met CELVAPAN kunnen deze tests onjuiste resultaten geven.\nVertel de arts die deze tests aanvraagt, dat u recentelijk bent gevaccineerd met CELVAPAN. ⢠als u een bloedingsprobleem heeft of snel blauwe plekken krijgt.\nEr is geen informatie beschikbaar over het gebruik van CELVAPAN bij personen jonger dan 18 jaar.\nIn geval van een pandemie worden de nationale aanbevelingen gevolgd.\nGebruik met andere geneesmiddelen: ⢠Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVertel uw arts ook als u recentelijk een ander vaccin toegediend heeft gekregen. ⢠CELVAPAN mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden toegediend.\nAls dit echter niet kan worden voorkomen, moet het andere vaccin in de andere ledemaat worden geïnjecteerd.\nDenk eraan dat in dat geval de bijwerkingen kunnen verergeren. ⢠Als u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit tegen infecties verminderen of als u een andere behandeling ondergaat die het afweersysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), mag CELVAPAN wel worden toegediend, maar is uw respons op het vaccin mogelijk slecht. ⢠CELVAPAN mag niet gelijktijdig met immuunglobulinen worden toegediend.\nAls dit echter niet kan worden voorkomen, moeten de immuunglobulinen in de andere ledemaat worden geïnjecteerd.\nZwangerschap en borstvoeding\nVertel uw arts als u zwanger bent of denkt te zijn, als u zwanger wilt worden of als u borstvoeding geeft.\nUw arts beslist of u CELVAPAN krijgt toegediend.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nDoor CELVAPAN kunt u duizelig of misselijk worden, wat invloed kan hebben op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CELVAPAN TOEGEDIEND\nVolwassenen van 18 jaar en ouder krijgen twee injecties CELVAPAN.\nDe termijn tussen de eerste en de tweede injectie moet ten minste drie weken zijn.\nCELVAPAN wordt toegediend als injectie in een spier (meestal in de bovenarm).\nHet vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CELVAPAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens klinische onderzoeken met CELVAPAN waren de meeste bijwerkingen licht van aard en van korte duur.\nDe bijwerkingen zijn doorgaans vergelijkbaar met die van een griepvaccin.\nIn vergelijking met de eerste vaccinatie had de tweede vaccinatie minder bijwerkingen.\nDe vaakst voorkomende bijwerking was pijn op de injectieplaats, die doorgaans licht van aard was.\n23 De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinische onderzoeken gemeld.\nDe frequentie van de onderstaande mogelijke bijwerkingen zijn gerangschikt op basis van de volgende conventie: zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 personen) vaak (bij 1 tot 10 op 100 personen) soms (bij 1 tot 10 op 1000 personen) zelden (bij 1 tot 10 op 10 000 personen) zeer zelden (bij minder dan 1 op 10 000 personen) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nZeer vaak:\nU U\n⢠pijn op de injectieplaats.\nVaak:\nU U\n⢠loopneus en zere keel; ⢠hoofdpijn, duizeligheid, vertigo (bewegingsziekte); ⢠meer zweten dan gebruikelijk; ⢠gewrichtspijn of spierpijn; ⢠koude rillingen, vermoeidheid (gevoel van vermoeidheid), gevoel van onwel zijn (algemeen gevoel van onbehagen), koorts; ⢠verharding van weefsel, roodheid, zwelling of blauwe plek op de injectieplaats.\nSoms:\nU U\n⢠gezwollen klieren; ⢠slapeloosheid (slaapproblemen), rusteloosheid; ⢠verminderde beleving van aanraking, pijn, warm en koud gevoel, slaperigheid; ⢠conjunctivitis (oogontsteking); ⢠plots gehoorverlies; ⢠verlaagde bloeddruk; ⢠kortademigheid, hoesten, verstopte neus; ⢠misselijkheid, braken, diarree, maagpijn; ⢠huiduitslag, jeuk; ⢠irritatie op de injectieplaats.\nAndere bijwerkingen die opgetreden zijn in de dagen of weken na vaccinatie met griepvaccins, zijn onder meer:\nSoms:\nU U\n⢠algemene huidreacties zoals jeuk, netelroos of huiduitslag.\nZelden:\nU U\n⢠zenuwpijn (neuralgie); ⢠tintelingen en gevoelloosheid; ⢠toevallen; ⢠tijdelijk laag aantal bloedplaatjes; ⢠allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock (gevaarlijke daling van de bloeddruk die, indien onbehandeld, kan leiden tot collaps, coma en overlijden).\nZeer zelden:\nU U\n⢠ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) met nierproblemen van voorbijgaande aard; ⢠ontsteking van de hersenen en het ruggenmerg (encefalomyelitis); ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn, algemene zwakte en verlamming in de ledematen veroorzaakt en zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht.\n24 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CELVAPAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CELVAPAN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNa eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CELVAPAN\nWerkzaam bestanddeel:\nU\nGriepvaccin bestaande uit volledig virion, geïnactiveerd met het antigen van de pandemische stam *:\nA/Vietnam/1203/2004 (H5N1)\n7,5 microgram * *\nper dosis van 0,5 ml\n* gekweekt in Verocellen (continue cellijn van zoogdierlijke oorsprong) * * hemagglutinine\nDe andere bestanddelen zijn: trometamol, natriumchloride, water voor injecties en polysorbaat 80.\nHoe ziet CELVAPAN eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nCELVAPAN is een vaalwitte, opaalachtige, doorschijnende vloeistof.\nEén verpakking CELVAPAN bevat 20 multidoseringsinjectieflacons met 5 ml suspensie voor injectie voor 10 doses.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBaxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Wenen Oostenrijk\nFabrikant:\nBaxter AG Uferstrasse 15 A-2304 Orth/Donau Oostenrijk\n25 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de onderstaande lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711\nLuxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.\nРаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482\nMagyarország Baxter Hungary Kft Alkotás u.\n53.\nD torony V. em.\nH-1123 Budapest Tel.: +361 202 19 80\nÄ eská republika Baxter Czech spol.s.r.o.\nOpletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel.: +420 225774111\nMalta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel.: + 44 1635 206345\nDanmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00\nNederland Baxter B.V.\nKobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911\nDeutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397-0\nNorge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800\nEesti AS Oriola Kungla 2 EE-76505 Saue Tel.: + 372 6 515 100\nÃsterreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβ er Hauptstraβ e 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43 1 71120 0\nÎλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Τηλ.: +30-210-99 87 000\nPolska Baxter Polska Sp. z o.o. ul.\nKruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: + 48 22 4883 777\nEspaña Baxter S.L.\nPouet de Camilo, 2 E- 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel: + 34 96 2722800\nPortugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 925 25 00\n26 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050\nRomânia FARMACEUTICA REMEDIA SA Str.\nOctavian 42 sector 3 031232 BucureÅ ti-RO Tel.: + 40-21-321 01 90\nIreland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500\nSlovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Ljubljana Tel.: + 386 1 420 16 80\nÃsland Lyfjaver ehf.\nSuðurlandsbraut 22 IS-108 ReykjavÃk SÃmi: + 354 533 6100\nSlovenská republika Baxter AG, o. z.\nDúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel: + 421 2 59418455\nItalia Baxter S.p.A.\nViale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911\nSuomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel: + 358 9 8621111\nÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-163 41 Îθήνα Tel.:\n30-210-99 87 000\nSverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400\nLatvija Baxter AG Latvijas filiÄ le Dzelzavas iela 117 LV 1021 RĪ GA Tel.: +371 67784784\nUnited Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345\nLietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.\nŽ ukausko g.\n29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: + 370 5 269 16 91\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\n---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\n27 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nVóór toediening moet het vaccin op kamertemperatuur worden gebracht en de injectieflacon goed worden geschud.\nNa eerste opening moet de injectieflacon binnen maximaal 3 uur worden gebruikt.\nElke vaccindosis van 0,5 ml wordt in een injectiespuit opgezogen.\nHet vaccin mag niet intravasculair worden toegediend.\nAlle ongebruikte vaccins en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n28\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"celvapan"}}},{"rowIdx":68,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/796\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCEPLENE\nEPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Ceplene?\nCeplene is een oplossing voor injectie die de werkzame stof histaminedihydrochloride (0,5 mg/0,5 ml) bevat.\nWanneer wordt Ceplene voorgeschreven?\nCeplene wordt gebruikt in combinatie met interleukine-2 (een middel tegen kanker) als onderhoudsbehandeling bij volwassenen met acute myeloïde leukemie (AML), een type kanker dat de witte bloedcellen aantast.\nHet middel wordt gebruikt tijdens de eerste â remissieâ van een patiënt (een periode zonder verschijnselen van de ziekte na de eerste behandelkuur).\nDe werkzaamheid van Ceplene is bij patiënten ouder dan 60 jaar niet volledig aangetoond.\nAangezien het aantal patiënten met AML klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd, en werd Ceplene op 11 april 2005 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Ceplene gebruikt?\nCeplene wordt toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van AML.\nDe aanbevolen dosis Ceplene is tweemaal daags een injectie van 0,5 mg onder de huid, één tot drie minuten na toediening van een injectie met interleukine-2.\nCeplene en interleukine-2 worden in 10 behandelingscycli toegediend.\nDe eerste drie cycli bestaan uit een drie weken durende behandeling, gevolgd door een rustperiode van drie weken.\nDe volgende zeven cycli bestaan uit een drie weken durende behandeling, gevolgd door een rustperiode van zes weken.\nWanneer Ceplene voor het eerst wordt toegediend, moeten de bloeddruk, hartslagfrequentie en longfunctie van de patiënt worden gecontroleerd.\nAfhankelijk van de respons van de patiënt op de behandeling en van de bijwerkingen, kan de behandeling worden opgeschort of de dosis worden aangepast.\nElke Ceplene-injectie moet langzaam worden toegediend in vijf tot vijftien minuten, op een andere toedieningsplaats dan de interleukine-2-injectie, en bij voorkeur in het bovenbeen of de buik.\nZodra voldoende met patiënten is geoefend, kunnen ze zichzelf de injectie toedienen.\nCeplene moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met ernstige nierproblemen of matige tot ernstige leverproblemen.\nCeplene wordt afgeraden voor toepassing bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan informatie over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Ceplene?\nDe werkzame stof in Ceplene, histaminedihydrochloride, is een immunomodulator.\nDit wil zeggen dat het de werking beïnvloedt van het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam).\nHistamine is een van nature in het lichaam voorkomende stof die een rol speelt bij een groot aantal processen.\nBij de behandeling van AML zou het de cellen van het afweersysteem beschermen tegen beschadiging.\nDit verbetert de werkzaamheid van interleukine-2, een geneesmiddel dat het afweersysteem stimuleert om kwaadaardige cellen aan te vallen.\nWanneer Ceplene in combinatie met interleukine-2 wordt toegediend, helpt het het afweersysteem de leukemiecellen te doden, die tijdens remissie mogelijk in het lichaam zijn achtergebleven.\nHierdoor kan het langer duren voor de AML terugkomt.\nHoe is Ceplene onderzocht?\nDe werking van Ceplene werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nAangezien histamine een bekende stof is, heeft de firma ook gegevens afkomstig uit gepubliceerde literatuur overgelegd.\nDe werkzaamheid van Ceplene is onderzocht in één hoofdonderzoek met 320 volwassenen met AML in remissie na behandeling tegen leukemie.\nCeplene werd toegediend in combinatie met interleukine-2 en vergeleken met niet behandelen.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijdsduur tot de ziekte terugkwam of de patiënt overleed.\nWelke voordelen bleek Ceplene tijdens de studies te hebben?\nDe combinatie van Ceplene en interleukine-2 was werkzamer dan geen behandeling wat betreft verlenging van de tijd tot AML terugkwam of de patiënt overleed: bij de patiënten in hun eerste complete remissie nam de gemiddelde ziektevrije periode toe van 291 dagen zonder behandeling tot 450 dagen na behandeling met Ceplene en interleukine-2.\nBij patiënten in de tweede of latere remissie werd geen effect van Ceplene en interleukine-2 waargenomen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Ceplene in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Ceplene (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn eosinofilie (een toename van het aantal eosinofielen, een type witte bloedcel), trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie (een bittere of vreemde smaak in de mond), tachycardie (snelle hartslag), blozen, hypotensie (lage bloeddruk), hoesten, dyspneu (kortademigheid), misselijkheid, dyspepsie (maag- en darmproblemen), diarree, huiduitslag, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn), pyrexie (koorts), koude rillingen, vermoeidheid, griepachtige verschijnselen, het warm hebben en een reactie op de plaats van de injectie (roodheid, bloeduitstorting, pijn en ontsteking).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Ceplene.\nCeplene mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor histaminedihydrochloride of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige hartproblemen of bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.\nOok mag het niet worden gebruikt bij patiënten die een beenmergtransplantaat van een donor hebben gekregen of die steroïden (om ontsteking te verminderen of te voorkomen), clonidine (om hoge bloeddruk te verlagen) of histamineblokkers (H2-blokkers, voor de behandeling van maagzweren, maag- en darmproblemen of brandend maagzuur) gebruiken.\nWaarom is Ceplene goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ceplene groter zijn dan de risicoâ s als onderhoudsbehandeling bij volwassenen met AML bij toepassing in combinatie met interleukine-2.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ceplene.\nCeplene is goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Ceplene te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.\n2/3 Welke informatie wordt nog verwacht voor Ceplene?\nDe firma zal verder onderzoek uitvoeren voor nadere bestudering van de werkzaamheid van de combinatie van Ceplene en interleukine-2 en hoe deze combinatie werkt.\nOverige informatie over Ceplene:\nDe Europese Commissie heeft op 7 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ceplene verleend aan de firma EpiCept GmbH.\nKlik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Ceplene.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Ceplene.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningswijze\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/08/477/001\nCeplene\n0,5mg/0,5ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n0,5ml (1mg/ml)\n14 Injectieflacons\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCeplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen injectieflacon met 0,5 ml oplossing bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHeldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nOnderhoudstherapie met Ceplene is geïndiceerd voor volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste remissie, die concomitant met interleukine-2 (IL-2) worden behandeld.\nDe werkzaamheid van Ceplene is bij patiënten ouder dan 60 jaar niet ten volle aangetoond.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nOnderhoudstherapie met Ceplene dient te worden toegediend nadat de consolidatietherapie is afgerond bij patiënten die concomitant met IL-2 worden behandeld, onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling van acute myeloïde leukemie.\nVoor doseringsinstructies voor Ceplene in combinatie met IL-2, zie de dosering hieronder.\nInterleukine-2 (IL-2) IL-2 wordt tweemaal daags als subcutane injectie toegediend, 1 tot 3 minuten vóór de toediening van Ceplene; elke IL-2-dosis is 16 400 IE/kg.\nCeplene 0,5 ml oplossing is voldoende voor één dosis (zie rubriek 6.6).\nCeplene wordt 1 tot 3 minuten na elke injectie van IL-2 toegediend.\nElke dosis Ceplene van 0,5 ml wordt langzaam geïnjecteerd, gedurende 5-15 minuten.\nBehandelingscycli Ceplene en IL-2 worden gedurende 10 behandelingscycli toegediend: elke cyclus bestaat uit een behandelingsperiode van 21 dagen (3 weken), gevolgd door een behandelingsvrije periode van 3 of 6 weken.\nVoor de cycli 1-3 bestaat elke cyclus uit 3 weken van behandeling, gevolgd door een behandelingsvrije periode van 3 weken.\nVoor de cycli 4-10 bestaat elke cyclus uit 3 weken van behandeling, gevolgd door een behandelingsvrije periode van 6 weken.\nHet aanbevolen doseringsschema wordt in tabel 1en 2 weergegeven.\n2 Tabel 1:\nVoor behandelingscyclus 1-3 met Ceplene en IL-2\nWeeknummer (w) *\nBehandeling *\nCyclus 1\nCyclus 2\nCyclus 3\nw.1 tot w.3 (dag 1-21)\nw.7 tot w.9 (dag 1-21)\nw.13 tot w.15\nIL-2 16 400 IE/kg, gevolgd door 0,5 ml Ceplene.\nTweemaal daags.\n(dag 1-21)\nw.4 tot w.6\nw.10 tot w.12\nw.16 tot w.18\nBehandelingsvrij (3 weken)\n* zie dosisaanpassing voor de voorwaarden voor bijstelling van de dosis en het doseringsschema\nTabel 2:\nVoor behandelingscycli 4-6 met Ceplene en IL-2: hetzelfde als voor tabel 1 hierboven, met uitzondering van het aantal cycli en de duur van de rustperioden\nWeeknummer (w) * Cycli\nBehandeling *\n4\n5\n6 7\n8\n9\n10\nw.1 w.2 w.3 w.4 w.55 w.6 w.7 IL-2 16 400 IE/kg, gevolgd door 0,5 ml 9 tot 8 tot 7 tot 6 tot - tot 4 tot 3 tot Ceplene.\nTweemaal daags. w.2 w.3 w.3 w.4 w.57 w.6 w.7\n1\n9\n8\n6\n5\nw.2 w.3 w.4 w.4 w.58 w.6 w.7\nBehandelingsvrij (6 weken)\n2 tot 1 tot 0 tot 9 tot tot w.2 w.3 w.4 w.5 w.63 w.7 w.8\n7\ntot 6 tot\n7 6 5 4\n2 1\n* zie dosisaanpassing voor de voorwaarden voor bijstelling van de dosis en het doseringsschema\nDosisaanpassing De patiënten moeten worden gemonitord op de verwachte symptomatische bijwerkingen en laboratoriumveranderingen die met deze behandeling gepaard gaan.\nDe doses van Ceplene en IL-2 dienen te worden aangepast indien dat nodig is op grond van de mate waarin de individuele patiënt de behandeling verdraagt.\nAanbevolen wordt om de dosisaanpassingen vroeg in de behandeling toe te passen.\nDe dosisverlagingen kunnen tijdelijk of blijvend zijn.\nIndien Ceplene-gerelateerde toxiciteit optreedt (zoals hypotensie, hoofdpijn), kan de injectietijd van 5 minuten tot maximaal 15 minuten worden verhoogd.\nVoor patiënten die een toxische reactie graad 1 ontwikkelen:\nVerandering van de dosis wordt niet aanbevolen, behalve voor neurologische toxiciteit graad 1 en gegeneraliseerde toxische dermatitis graad 1.\nZie voor de dosisaanbevelingen voor deze graad 1- toxiciteitsreacties de betreffende rubriek hieronder:\nVoor patiënten die neurologische toxiciteit graad 1-4 ontwikkelen\n- Voor toxiciteit graad 1 tot 3 dient de behandeling te worden gestaakt totdat toxiciteit graad\n0 is bereikt.\nDaarna dient de behandeling te worden hervat met een dosisverlaging van 20% voor zowel Ceplene als IL-2.\n- Voor toxiciteit graad 4 dient te worden overwogen om met de behandeling te stoppen.\nVoor patiënten die gegeneraliseerde toxische dermatitis graad 1-4 ontwikkelen\n- Voor graad 1-toxiciteit dient de behandeling 48 uur of totdat alle symptomen zijn\nverdwenen te worden uitgesteld De behandeling dient daarna te worden hervat met de volledige dosis Ceplene, maar met een IL-2-dosis die 20% is verlaagd.\n- Voor graad 2-toxiciteit dient de IL-2-dosis met 50% te worden verlaagd en mag de IL-2-\ndosis alleen weer tot de volledige dosis worden verhoogd als de symptomen niet\n3 terugkeren.\nDe Ceplene- en IL-2-doses moeten met een tussenpoos van 60 minuten worden toegediend, wat gedurende de hele behandeling moet worden volgehouden.\n- Voor graad 3- en 4 toxiciteit dient de behandeling te worden gestaakt en mag die pas weer\nworden hervat als de bijwerkingen zijn verdwenen.\nDe behandeling mag pas worden hervat na afweging van de baten en het risico voor de patiënt.\nVoor patiënten die toxiciteit graad 2 (waaronder hartfunctie-, renale en levertoxiciteit) ontwikkelen:\n- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de toxische reactie naar graad 1 is\nteruggekeerd.\n- De tijdsduur van de injectie van de dosis Ceplene dient tot maximaal 15 minuten te worden\nverlengd.\n- Voor cardiale, lever- en niertoxiciteit dient de dosis van zowel Ceplene als van IL-2 met\n20% te worden verlaagd.\nVoor patiënten die toxiciteit graad 3 en 4 (waaronder hypotensie, aritmie) ontwikkelen:\n- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de toxische reactie is verdwenen.\nEr kan\nworden overwogen maximaal een behandelingscyclus te stoppen om toxische reacties graad 3 en 4 te laten herstellen.\nVoor persisterende hypotensie, hoofdpijn, aritmie, en cardiale, hepatische en renale toxiciteit:\n- De tijdsduur van de injectie van de dosis Ceplene dient tot maximaal 15 minuten te worden\nverlengd.\n- De dosis van zowel Ceplene als IL-2 dient met 20% te worden verlaagd.\nKoorts\n- IL-2 kan 24 uur worden gestaakt, waarna er weer mee wordt beginnen in een 20% lagere\ndosis.\nAfwijkend aantal witte bloedcellen\n- De IL-2-dosis kan voor de resterende duur van de behandelingscyclus met 20% worden\nverlaagd, en als het aantal witte bloedcellen bij de volgende cyclus weer afwijkend is, wordt een blijvende verlaging van de IL-2-dosis aanbevolen.\nGelokaliseerde toxische dermatitis\n- De behandeling dient te worden gestaakt totdat de symptomen zijn verdwenen.\nDe\nbehandeling kan worden hervat door Ceplene in de volledige dosis en IL-2 in een 50% lagere dosis toe te dienen.\nSpeciale populaties\nVerminderde nierfunctie:\nPatiënten met een verminderde nierfunctie kunnen gevoeliger zijn voor de bloeddrukverlagende werking van Ceplene.\nHoewel de mate van nierfunctieverslechtering geen aantoonbaar effect op de farmacokinetische kenmerken van Ceplene heeft, is voorzichtigheid geboden wanneer Ceplene wordt toegediend aan patiënten met een sterke nierfunctievermindering.\nNormaliter hoeft de dosis Ceplene echter niet te worden verlaagd bij patiënten met een slechte nierfunctie.\nVerminderde leverfunctie:\nCeplene dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nDe plasmaspiegel van Ceplene is verhoogd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, en bij deze patiëntengroep komen tachycardie en lage bloeddruk na toediening van Ceplene in het algemeen vaker voor dan bij patiënten met een normale of licht verminderde leverfunctie.\nDe plasmaspiegel van het geneesmiddel was echter niet voorspellend voor bijwerkingen, en de effecten hadden geen nauwe relatie met de blootstelling aan het geneesmiddel.\nNormaliter hoeft de dosis Ceplene niet te worden verlaagd bij patiënten met een verminderde leverfunctie, maar voorzichtigheid is bij deze patiënten aangewezen.\n4 Kinderen:\nCeplene wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder de 18 jaar, aangezien onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep beschikbaar zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2).\nWijze van toediening\nUitsluitend voor subcutaan gebruik.\nCeplene dient 1 tot 3 minuten nadat de subcutane toediening van IL-2 is voltooid, te worden toegediend door middel van een langzame, subcutane injectie met een snelheid die niet hoger is dan 0,1 ml (0,1 mg histaminedihydrochloride) per minuut.\nDe gebruikelijke tijdsduur voor de toediening van een dosis van 0,5 ml Ceplene is 5 minuten.\nOm potentiële bijwerkingen te verminderen kan de toedieningstijd tot maximaal 15 minuten worden verlengd (zie hieronder).\nCeplene kan via een spuitpomp voor ambulante infusie worden toegediend dan wel door gereguleerde manuele subcutane injectie middels een spuit met een tijdmechanisme.\nDe eerste dosis Ceplene en IL-2 op dag 1 van de eerste behandelingscyclus moet in de kliniek onder rechtstreeks toezicht van een arts worden toegediend.\nDe bewaking van de patiënt op dag 1 dient de vitale functies, waaronder de pols, bloeddruk en ademhalingssnelheid, te omvatten.\nIndien een beduidende verandering van de vitale functies bij de patiënt optreedt, dient de arts de toestand van de patiënt te evalueren en moet de bewaking van de vitale functies worden gecontinueerd; ook tijdens de volgende behandelingen moeten deze patiënten worden bewaakt.\nPatiënten die er blijk van hebben gegeven dat ze de noodzakelijke voorzorgsmaatregelen goed begrijpen en die een goede injectievaardigheid hebben laten zien, kunnen thuis zelf de volgende injecties van Ceplene toedienen.\nDe injecties dienen bij voorkeur onder toezicht plaats te vinden, in aanwezigheid van een volwassen familielid, vriend of een andere zorgverlener, die in staat is om adequaat te reageren mochten zich klachten en bevindingen van hypotensie voordoen.\nDe voorkeursplaatsen voor de injectie zijn de dijen en de buik.\nCeplene mag niet in hetzelfde anatomische gebied als IL-2 worden geïnjecteerd.\nDe tweemaal daagse toediening van IL-2 en Ceplene moet met een tussenpoos van minstens 6 uur plaatsvinden.\nDe patiënten moeten na de Ceplene-injectie 20 minuten rustig blijven zitten of liggen.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. ⢠Patiënten met een substantieel tekortschietende hartfunctie, bijvoorbeeld NYHA-klasse III/IV. ⢠Patiënten die met systemische steroïden, clonidine en H2-blokkerende middelen worden behandeld. ⢠Patiënten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan. ⢠Tijdens de zwangerschap. ⢠Wanneer borstvoeding wordt gegeven.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCeplene dient 1 tot 3 minuten na toediening van IL-2 te worden gegeven, maar niet gelijktijdig. ⢠Snelle subcutane injecties of injecties in een vasculaire ruimte kunnen tot ernstige hypotensie, tachycardie of syncope leiden.\n5 Behandeling met Ceplene in combinatie met IL-2 dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een slecht gecompenseerde hartfunctie.\nBij patiënten met cardiaal lijden moeten de ventriculaire ejectiefractie en wandfunctie worden geëvalueerd middels echocardiografie of een stresstest met een nucleair geneesmiddel; daarna moeten deze patiënten met voorzichtigheid worden behandeld. ⢠Tijdens de behandeling dienen de patiënten te worden gemonitord op mogelijke klinische complicaties als gevolg van hypotensie of hypovolemie.\nOp dag 1 van de eerste behandelingscyclus moet Ceplene in de kliniek onder toezicht van de arts worden toegediend.\nDe bewaking van de patiënt op dag 1 dient de vitale functies, waaronder pols, bloeddruk en ademhalingssnelheid, te omvatten. ⢠Bewaking van de patiënt tijdens de volgende behandelingsdagen of -cycli dient plaats te vinden zolang er beduidende veranderingen van de vitale functies tijdens de toediening van Ceplene blijven optreden bij de patiënt.\nIndien in de volgende behandelingscycli aanmerkelijke hypotensie of daarmee samenhangende symptomen wordt gezien, moet een dosisverlaging worden ingesteld en indien nodig moet de dosis in het ziekenhuis worden toegediend, totdat de reacties op de behandeling thuistoediening mogelijk maken. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een van de volgende verschijnselen: symptomatisch perifeer arterieel lijden, momenteel of in het verleden peptisch of oesofageaal ulcuslijden met een bloedingsgeschiedenis, klinisch significant nierlijden en beroerte binnen de laatste 12 maanden.\nIndien toepasselijk moet concomitante behandeling met een protonpompremmer worden overwogen. ⢠Patiënten met een klinisch significante infectie waarvoor het gebruik van een antibioticum, antimycoticum of een antiviraal middel nodig is, en patiënten die binnen 14 dagen voor het begin van de behandeling een anti-infectieuze behandeling hebben voltooid, moeten met voorzichtigheid worden behandeld, tenzij de antibiotica en antivirale middelen voor profylactische doeleinden werden gebruikt. ⢠Patiënten met een auto-immuunziekte (waaronder systemische lupus, inflammatoire darmziekte, psoriasis en reumatoïde artritis) in de voorgeschiedenis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. ⢠Aanbevolen wordt om de uitslagen van laboratoriumtests, waaronder standaard hematologische en bloedchemietests, regelmatig te controleren. ⢠Patiënten die de volgende geneesmiddelen krijgen, moeten met voorzichtigheid worden behandeld (zie rubriek 4.5) -Bètablokkers of andere antihypertensiva. -H1-blokkerende middelen en neuroleptica (antipsychotica) met H1-receptorblokerende eigenschappen. -Tricyclische antidepressiva die H1- en H2-receptorblokkerende eigenschappen kunnen hebben. -Monoamineoxidaseremmers en middelen tegen malaria en trypanosomiasis. -Neuromusculair blokkerende middelen, narcotische analgetica en diverse contrastmiddelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOmdat de dosering verschilt wanneer Ceplene in combinatie met IL-2 wordt gebruikt, moeten artsen ook de Samenvatting van de productkenmerken voor IL-2 raadplegen en met de betreffende geneesmiddelinteracties rekening houden.\nH2-receptorantagonisten met een imidazolstructuur die overeenkomt met die van histamine, zoals cimetidine, systemische steroïden en clonidine, mogen niet worden gebruikt tijdens behandeling met Ceplene (zie rubriek 4.3).\nBètablokkers en andere antihypertensiva dienen tijdens behandeling met Ceplene met voorzichtigheid te worden gebruikt.\nConcomitante toediening van geneesmiddelen met cardiotoxische of bloeddrukverlagende effecten kunnen de toxiciteit van Ceplene vergroten.\n6 H1-receptorblokkerende antihistaminica of neuroleptica (antipsychotica) met H1-receptorblokkerende eigenschappen die de werkzaamheid van Ceplene zouden kunnen verminderen, moeten worden vermeden.\nTricyclische antidepressiva kunnen H1- en H2-receptorblokkerende eigenschappen hebben en moeten eveneens worden vermeden.\nMonoamineoxidaseremmer en middelen die werkzaam zijn tegen malaria en trypanosomiasis, kunnen het metabolisme van Ceplene veranderen en moeten worden vermeden (zie rubriek 4.4).\nEr is waargenomen dat neuromusculair blokkerende middelen, narcotische analgetica en diverse contrastmiddelen tot het vrijkomen van endogene histamine kunnen leiden; daarom dient de additieve werking van behandeling met Ceplene bij patiënten die diagnostische of chirurgische procedures moeten ondergaan, vóór de procedure te worden afgewogen (zie rubriek 4.4).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan Ceplene tijdens de zwangerschap.\nDierstudies lieten reproductieve toxiciteit zien, maar alleen in maternotoxische doses, en wezen niet op rechtstreeks schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, baring of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nCeplene in combinatie met IL-2 mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.\nHet is niet bekend of histamine bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nBij dieren is niet onderzocht of histamine in de melk wordt uitgescheiden, maar in maternotoxische doses bij ratten, toonden de nakomelingen lichte toxiciteit tijdens de vroege lactatieperiode (zie rubriek 5.3).\nCeplene in combinatie met IL-2 mag niet worden gebruikt wanneer borstvoeding wordt gegeven.\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van Ceplene op de fertiliteit.\nDierstudies brachten geen negatieve effecten op de fertiliteit aan het licht, behoudens een lichte verlaging van het aantal implantaties en levensvatbare foetussen (zie rubriek 5.3).\nVrouwen die zwanger zouden kunnen worden en seksueel actieve mannen moeten een effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling met Ceplene en IL-2.\nZie de samenvatting van de productkenmerken van IL-2 voor informatie met betrekking tot zwangerschap en borstvoeding bij IL-2.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCeplene heeft een lichte of matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nToediening van Ceplene kan hypotensie veroorzaken en kan leiden tot duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en wazig zien.\nPatiënten mogen tot minstens 1 uur nadat ze Ceplene hebben gekregen geen auto besturen of een machine bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nAcute myeloïde leukemie\nBij bijna alle patiënten die deelnamen aan studies bij acute myeloïde leukemie (AML), werden bijwerkingen gerapporteerd die op zijn minst mogelijk verband hielden met de behandeling met IL-2 en Ceplene.\nDe meest voorkomende bijwerkingen die door 30% of meer van de patiënten werden ervaren die IL-2 en Ceplene kregen, waren (in afnemende volgorde van frequentie): flushing, hoofdpijn, vermoeidheid, granuloom op de injectieplaats, koorts en erytheem op de injectieplaats.\n7 De bijwerkingen die bij minstens 5% van de patiënten voorkwamen en minstens mogelijk gerelateerd werden geacht met de toediening van een lage dosis IL-2 met Ceplene in AML-studies (n = 196 voor de behandelingsarm die IL-2 en Ceplene kreeg), worden hieronder per lichaamssysteem/orgaan aangegeven.\nBinnen iedere frequentiegroep zijn de ongewenste effecten naar afnemende ernst gerangschikt.\nDe frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100 tot < 1/10).\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: eosinofilie, trombocytopenie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie\nPsychische stoornissen Vaak: slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie\nHartaandoeningen Zeer vaak: tachycardie Vaak: hartkloppingen\nBloedvataandoeningen Zeer vaak: flushing, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: hoesten, dyspneu Vaak: nasale congestie\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, dyspepsie, diarree Vaak: braken, pijn in bovenbuik, droge mond\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: uitslag Vaak: erytheem, meer zweten, nachtzweten, jeuk\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: artralgie, myalgie Vaak: pijn in de ledematen, rugpijn\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: granuloom op injectieplaats, moeheid, koorts, erytheem op injectieplaats, het warm hebben, reactie op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, influenza-achtige ziekte, koude rillingen, ontsteking op injectieplaats, pijn op injectieplaats Vaak:\nUrticaria op injectieplaats, blauwe plek op injectieplaats, rash op injectieplaats, zwelling van injectieplaats, zwakte, borstpijn\nAndere oncologische studies (bij vergevorderde tumoren)\nCeplene en een lage dosis IL-2 zijn in andere klinische studies onderzocht in een andere dosis (1,0 mg histaminedihydrochloride, tweemaal per dag) en met verschillende doseringsschemaâ s van IL-2 en interferon alfa.\nDe volgende bijwerkingen, die hierboven niet zijn vermeld, werden bij minstens 5% van de patiënten gerapporteerd en waren op zijn minst mogelijk gerelateerd met de studiemedicatie:\n8 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: droge huid\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: duizeligheid\nEndocriene aandoeningen Vaak: verworven hypothyreoïdie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: verminderde eetlust Vaak: dehydratie\nPsychische stoornissen Zeer vaak: angst Vaak: depressie\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: paresthesie\nBloedvataandoeningen Vaak: opvliegers\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: piepen\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak: obstipatie, opgezette buik, stomatitis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: malaise, perifeer oedeem, gewichtsverlies Vaak: fibrose op injectieplaats, pijn\n4.9 Overdosering\nToediening van Ceplene of IL-2 door snelle infusie of in vasculaire ruimtes, in hogere doses dan de goedgekeurde, kunnen de bijwerkingen die met Ceplene verband houden, verergeren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige cytokinen en immunomodulatoren; ATC code:\nL03AX14.\nCeplene/IL-2 is een immunotherapie die tot doel heeft een immuungemedieerde vernietiging van residuale myeloïde leukemische cellen te induceren en daarmee een relaps van leukemie te voorkomen.\nDe functie van Ceplene is het beschermen van lymfocyten, met name NK-cellen en T- cellen, die voor de immuungemedieerde vernietiging van residuale leukemische cellen verantwoordelijk zijn.\nIL-2 heeft tot taak de functies van NK-cellen en T-cellen te stimuleren door de antileukemische eigenschappen van deze cellen te activeren en door de populatie van deze cellen te vergroten door proliferatie van de celcyclus te induceren.\nHet mechanisme waardoor Ceplene de antileukemische functie van de lymfocyten bij AML verbetert, is niet helemaal duidelijk; gedacht\n9 wordt dat het berust op remming van reactieve zuurstofsoorten (ROSâ en of â vrije zuurstofradicalenâ), die door monocyten/macrofagen en granulocyten worden gesynthetiseerd.\nHet is bekend dat ROSâ en de antileukemische effecten van lymfocytactiverende middelen als IL-2 remmen door disfunctie en apoptotische celdood van de NK-cellen en T-cellen uit te lokken.\nCeplene remt NAPDH-oxidase, dat de vorming en afgifte van ROSâ en uit fagocyten in gang zet.\nDoor de functie van dit oxidase te remmen en de productie van ROSâ en te verlagen, beschermt Ceplene door IL-2 geactiveerde NK- cellen en T-cellen tegen de door vrije zuurstofradicalen geïnduceerde remming en apoptose.\nConcomitante toediening van Ceplene en IL-2 is dan ook bedoeld om de antileukemische functies van NK-cellen en T-cellen te optimaliseren.\nEr zijn twee klinische studies gedaan waarin het gebruik van Ceplene voor de instandhouding van een remissie werd geëvalueerd bij volwassen AML-patiënten.\nStudie AML-1 was verkennend.\nEr werden 39 AML-patiënten geïncludeerd die in remissie waren, en de studie was bedoeld om de dosis en haalbaarheid te bepalen van concomitante toediening van Ceplene en IL-2.\nDe resultaten van deze pilotstudie werden gebruikt om een multinationale fase III-studie te ontwerpen en implementeren.\nIn de gerandomiseerde fase III-trial (0201) werd Ceplene+IL-2-behandeling vergeleken met â geen behandelingâ bij 261 patiënten in eerste remissie (CR1) en bij nog eens 59 patiënten die na een relaps in een volgende remissie waren (CR > 1).\nVoor CR1-patiënten nam de mediane duur van de leukemievrije overleving van 291 dagen (9,7 maanden) toe tot 450 dagen (15 maanden) na Ceplene/IL-2 in vergelijking met de patiënten die geen onderhoudsbehandeling kregen (â intention to treatâ; p = 0,01; n = 261).\nHet aantal CR1-patiënten dat 3 jaar leukemievrij bleef, was 40% na Ceplene+IL-2 versus 26% bij de patiënten die deze behandeling niet kregen (p = 0,01).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zo nodig zal deze Samenvatting van de productkenmerken worden geüpdatet.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nHistamine wordt na subcutane injectie snel geabsorbeerd.\nDe maximale plasmaconcentratie wordt ongeveer 10 minuten na beëindiging van de subcutane infusie bereikt.\nEr zijn grote verschillen in de histamineconcentraties en farmacokinetiek tussen de studies, alsook binnen de normale vrijwilligers en de patiëntgroepen.\nDe patiënten toonden een hogere mate van variabiliteit dan gezonde proefpersonen wat de systemische blootstelling betreft.\nHistamine wordt uit het lichaam verwijderd middels metabolisme in de nieren, lever en andere weefsels.\nDe belangrijkste enzymen die een rol spelen bij het metabolisme van histamine, zijn HNMT (histamine-N-methyltransferase) en DAO (diamineoxidase).\nDe metabolieten worden hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden.\nDe gemiddelde halfwaardetijd was bij patiënten 0,75 tot 1,5 uur.\nLeeftijd en gewicht hebben geen significante effecten op de farmacokinetische eigenschappen van histamine.\nDe klaring van Ceplene is bij vrouwen bijna tweemaal zo hoog als bij mannen, met een aanzienlijk lagere systemische blootstelling als gevolg.\nHet is niet bekend of histamine de placenta passeert.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van histamine is bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie gelijk aan die bij vrijwilligers met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.\nBij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis was er een daling van de systolische en diastolische bloeddruk bij plasmaconcentraties van histamine die bij andere proefpersonen geen waarneembare bloeddrukdaling veroorzaakten.\nPatiënten met een ernstige nierfunctiestoornis zijn dus wellicht gevoeliger voor de bloeddrukverlagende effecten van exogeen toegediende histamine dan patiënten met een normale nierfunctie of patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis.\nHoewel de mate van\n10 nierfunctievermindering weinig effect op de farmacokinetiek van histamine heeft, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van histamine aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.\nVerminderde leverfunctie Er werd een studie gedaan om de farmacokinetiek van histamine bij normale vrijwilligers versus patiënten met een licht, matig en sterk verminderde leverfunctie te bepalen.\nEr waren geen klinisch significante verschillen in de veiligheidsparameters of de farmacodynamiek.\nDe plasmaconcentraties van histamine waren zeer wisselend en waren in de patiëntgroepen met matige en ernstige leverfunctievermindering aanzienlijk hoger (mediaan respectievelijk 10 en 5 keer hoger dan bij de normale vrijwilligers).\nPatiënten met een verminderde leverfunctie in alle graden van ernst kunnen gedurende 30-60 minuten na de toediening van Ceplene+IL-2 tachycardie en hypotensie krijgen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens laten geen speciaal risico voor mensen zien, op basis van conventionele onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening, lokale verdraagbaarheid en genotoxiciteit.\nIn niet-klinische studies werden uitsluitend effecten gezien bij blootstellingen die geacht werden voldoende boven de maximale blootstelling bij mensen te liggen, wat erop wijst dat ze weinig relevantie hebben voor het klinische gebruik.\nEr geen zijn carcinogeniciteitsstudies gedaan met Ceplene.\nHistaminedihydrochloride was bij ratten en konijnen niet teratogeen in doses die tot een systemische blootstelling leidden die verscheidene honderden keren groter was dan de klinische blootstelling.\nBij vrouwelijke ratten die de stof vóór de paring tot dag 7 van de dracht kregen, werd een licht verminderd aantal implantaties en levensvatbare foetussen gezien, maar zonder dat er een dosis- responsrelatie was en binnen de grenswaarden van historische controlegegevens.\nIn de peri- en postnatale ontwikkelingsstudie veroorzaakten hoge doses histaminedihydrochloride maternale toxiciteit, en toonden de nakomelingen tijdens de lactatieperiode toxiciteit (minder levende jongen op dag 21 in vergelijking met lactatie op dag 4), maar niet na het spenen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Natriumhydroxide (voor correctie van de pH) Zoutzuur (voor correctie van de pH) Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, oplosmiddelen of infusie-oplossingen worden gemengd.\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende flacons:\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet invriezen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen type I-injectieflacon van 2 ml, met een bromobutylrubberen stop en een â flip-offâ verzegeling\n11 van aluminium, die 0,5 ml oplossing (0,70 ml inclusief overvulling) bevat.\nElke kartonnen doos bevat 14 injectieflacons.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe injectieflacons bevatten 0,5 ml oplossing (0,70 ml inclusief overvulling, om de dosisextractie van één dosis van 0,5 ml te vergemakkelijken).\nDe patiënten krijgen van een dop voorziene polypropyleenspuiten en worden geïnstrueerd om 0,5 ml oplossing in de spuit op te trekken.\nDe oplossing moet voor de toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING, VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n13 A.\nHOUDER\nVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDI\nDER VAN DE\nVERGUNNING\nDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE\nVERVAARDIGING,\nVERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant die voor de partijvrijgifte verantwoordelijk is\nCatalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFENDE GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, voorhanden is en goed functioneert vóór en gedurende de tijd dat het geneesmiddel op de markt is.\nRisicomanagementplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich de studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die nauwkeurig zijn beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het Risicomanagementplan (RMP), dat is neergelegd in module 1.8.2. van de aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en in latere updates van het RMP, waar het CHMP mee akkoord is gegaan.\nConform de richtlijn van het CHMP inzake risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het geüpdatete RMP op hetzelfde tijdstip te worden ingediend als het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR).\nBovendien dient een geüpdatet RMP te worden overgelegd ⢠wanneer nieuwe informatie wordt verkregen die invloed zou kunnen hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of risicominimaliserende activiteiten ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal is bereikt ⢠op verzoek van het EMEA\n14 C.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen voor de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicoverhouding.\nKlinische aspecten:\nKlinische studie om de biomarkers en farmacologische eindpunten te evalueren van Ceplene plus een lage dosis interleukine-2 bij ongeveer 100 volwassen patiënten die naar leeftijd zijn ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar, met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie (CR) met een goed getypeerd morfologisch, cytogenetisch en moleculair profiel (eerste patiënt in tweede kwartaal 2009, definitieve studieresultaten vierde kwartaal 2011).\nKlinische studie om de minimale residuale ziekte (MRD) te evalueren voor de beoordeling van de antileukemische werking van Ceplene plus een lage dosis interleukine-2 bij ongeveer 150 volwassen patiënten die naar leeftijd zijn ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar, met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie (eerste patiënt derde kwartaal 2009, definitieve studieresultaten tweede kwartaal 2012).\nBepaling of het haalbaar is om in samenwerking met groepen in Europa en/of de Verenigde Staten een multicentrische, gerandomiseerde, openlabel-studie op te zetten om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van Ceplene plus interleukine-2, die moeten worden bepaald bij ongeveer 350 patiënten (naar leeftijd ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar) met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie, met ingang van het derde kwartaal van 2009.\nIndien deze studieopzet haalbaar is en door het CHMP wordt goedgekeurd, verplicht EpiCept zich ertoe om de studie uit te voeren en om te proberen binnen 1 jaar na de aanvaarding van de synopsis van het protocol met de rekrutering te beginnen en 10 patiënten per maand te rekruteren.\n15 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n16 A.\nETIKETTERING\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCeplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n0,5 ml oplossing bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride, water voor injecties, en natriumhydroxide en/of zoutzuur ter correctie van de pH.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie 14 x 2 ml glazen injectieflacons Elke injectieflacon bevat één dosis van 0,5 ml.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nUitsluitend voor subcutaan gebruik.\nLangzaam injecteren gedurende 5-15 minuten.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet invriezen.\n18 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nChargenr.\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCeplene\n19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nInjectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nCeplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride Uitsluitend voor subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN GEBRUIK\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nChargenr.\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke injectieflacon bevat één dosis van 0,5 ml.\n6.\nOVERIGE\n20 B.\nBIJSLUITER\n21 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCeplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Ceplene en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Ceplene gebruikt 3.\nHoe wordt Ceplene gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Ceplene 6.\nAanvullende informatie, instructies voor zelfinjectie van Ceplene\n1.\nWAT IS CEPLENE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nWat is Ceplene Ceplene behoort tot een groep van geneesmiddelen die immuunmodulerende geneesmiddelen worden genoemd.\nDeze geneesmiddelen helpen het immuunsysteem van het lichaam om ziekten als kanker te bestrijden, door de natuurlijke functie van het immuunsysteem met betrekking tot de bestrijding van ziekten te verbeteren.\nDe werkzame stof in Ceplene is histaminedihydrochloride; deze stof is identiek aan een stof die van nature in het lichaam voorkomt.\nCeplene wordt tezamen gebruikt met een lage dosis interleukine-2 (IL-2), een ander geneesmiddel dat het immuunsysteem helpt om ziekten als kanker te bestrijden.\nWaarvoor wordt Ceplene gebruikt Ceplene wordt samen met IL-2 gebruikt om een bepaald type leukemie te behandelen dat acute myeloïde leukemie (AML) wordt genoemd.\nCeplene wordt gebruikt om de remissie (de periode waarin de ziekte minder ernstig of niet aantoonbaar is) in stand te houden.\nZoals uw arts met u heeft besproken, is acute myeloïde leukemie een kanker van de bloedvormende cellen in het beenmerg.\nCeplene met IL-2 zal uw immuunsysteem helpen de kankercellen die na een eerdere behandeling van de kanker zijn achtergebleven, aan te pakken.\nTijdens uw behandeling zult u altijd IL-2 EN Ceplene gebruiken.\nAls u vragen heeft over Ceplene of IL-2, kunt u die aan uw arts stellen.\n22 2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPLENE GEBRUIKT\nGebruik Ceplene NIET ⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor histamine of een van de andere bestanddelen van Ceplene. ⢠Als u ernstige hartproblemen heeft. ⢠Als u een van volgende geneesmiddelen krijgt:\n- Steroïden, zoals prednison en dexamethason.\nDeze worden gebruikt om de activiteit\nvan het immuunsysteem te remmen (immunosuppressiva) en om ontstekingen te verminderen.\n- Clonidine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt ter verlaging van hoge bloeddruk.\n- H2-blokkers, zoals cimetidine, ranitidine, famotidine of nizatidine, die worden\ngebruikt om maagzweren, maagklachten (dyspepsie) of zuurbranden te behandelen. ⢠Als u een stamceltransplantatie (een soort beenmergtransplantatie) van een donor heeft gehad. ⢠Als u zwanger bent. ⢠Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met Ceplene ⢠Ceplene en IL-2 mogen niet tegelijk worden geïnjecteerd.\nEerst moet IL-2 worden geïnjecteerd.\nCeplene moet 1 tot 3 minuten later worden geïnjecteerd. ⢠Ceplene moet langzaam worden geïnjecteerd in de weefsellaag net onder de huid (subcutaan), gedurende een tijdsduur van ongeveer 5 tot 15 minuten.\nEen snelle injectie kan een daling van de bloeddruk veroorzaken, waardoor u zich zwak kunt voelen of zelfs kunt flauwvallen. ⢠U begint uw behandeling met Ceplene in de kliniek onder toezicht van een arts.\nU moet worden bewaakt om te controleren hoe u op de behandeling reageert.\nUw arts zal uw bloeddruk, polsslag en longfunctie controleren.\nTevens zal uw arts tijdens de behandeling een aantal bloedtests doen. ⢠Indien u een van de volgende aandoeningen heeft gehad, zult u tijdens de volgende behandelingsdagen of de volgende behandelingscyclussen in het ziekenhuis worden bewaakt:\n- bloedende zweren,\n- beroerte,\n- vernauwing van de slagaders (systemisch perifeer arterieel lijden),\n- hartziekte (voor ernstige hartproblemen, zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven),\n- een geschiedenis van een auto-immuunziekte (een ziekte waarbij het\nimmuunsysteem de eigen cellen of weefsels van het lichaam aanvalt, zoals systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis, inflammatoir darmlijden of psoriasis). ⢠Als u een van de andere geneesmiddelen gebruikt die onder â Gebruik met andere geneesmiddelenâ worden genoemd, of als u een operatie moet ondergaan of een speciaal röntgenonderzoek waarvoor een injectie nodig is, moet u met uw arts overleggen. ⢠Indien u een infectie heeft, zal uw arts u nauwgezet bewaken.\nIndien u binnen 14 dagen voor het begin van de behandeling een infectie heeft gehad waarvoor u geneesmiddelen moest gebruiken die infecties bestrijden (antibiotica, middelen tegen schimmel- of virusziekten), zal uw arts uw nauwgezet bewaken. ⢠Als u nierproblemen heeft, moet u daar met uw arts over praten voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\nEr kan een daling van de bloeddruk optreden. ⢠Als u leverproblemen heeft, moet u daar met uw arts over praten voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\nUw arts zal eventueel de dosis veranderen.\nKinderen en jongvolwassenen Gebruik van Ceplene wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongvolwassenen, omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van het geneesmiddel in deze leeftijdsgroep.\n23 Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschift kunt krijgen.\nIndien u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, moet u absoluut eerst met uw arts of apotheker overleggen voordat u Ceplene gebruikt.\nSommige van deze geneesmiddelen mogen niet tijdens de behandeling met Ceplene worden gebruikt of vereisen speciale voorzorgsmaatregelen: ⢠Steroïden zoals prednison en dexamethason.\nDeze worden gebruikt om de activiteit van het immuunsysteem te remmen (immunosuppressiva) en om ontstekingen te verminderen (zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven). ⢠H2-blokkers, zoals cimetidine, ranitidine, famotidine of nizatidine, die worden gebruikt om maagzweren, maagklachten (dyspepsie) of zuurbranden te behandelen (zie â Gebruik Ceplene NIETâ hierboven). ⢠Antihistaminica, die worden gebruikt om allergieën te behandelen. ⢠Bepaalde antipsychotica zoals chloorpromazine, flupenthixol, thoridazine, clozapine en risperidon.\nDeze worden gebruikt om psychische aandoeningen te behandelen. ⢠Tricyclische antidepressiva, zoals amitryptiline, imipramine, of monoamineoxidaseremmers, zoals fenelzine, isocarboxazide, tranylcypromine of moclobemide.\nDeze worden gebruikt om depressies te behandelen. ⢠Malaria of geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties te behandelen die voor de slaapziekte verantwoordelijk zijn. ⢠Bètablokkers, zoals propranolol, metoprolol, atenolol voor angina en hartritmestoornissen of een geneesmiddel voor hoge bloeddruk (bijvoorbeeld een thiazidediureticum [bendrofluazide], ACE-remmer [captopril], calciumantagonist [nifedipine] of alfablokker [prazosine]).\nAls u een operatie moet ondergaan of een speciaal röntgenonderzoek waarvoor een injectie nodig is, moet u de arts van tevoren vertellen dat u Ceplene krijgt.\nBepaalde geneesmiddelen die bij operaties worden gebruikt (zoals neuromusculaire blokkerende geneesmiddelen en narcotische pijnstillers) of kleurstoffen die voor bepaalde röntgenonderzoeken worden gebruikt, kunnen een negatieve invloed op Ceplene hebben.\nZwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Ceplene door zwangere vrouwen.\nDaarom mag tijdens de zwangerschap geen behandeling met Ceplene en IL-2 plaatsvinden.\nHet is niet bekend of Ceplene in de moedermelk komt.\nDaarom mogen Ceplene en IL-2 niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.\nZowel mannen als vrouwen die deze behandeling gebruiken, moeten anticonceptie toepassen, omdat het belangrijk is dat tijdens de behandeling met Ceplene en IL-2 geen kind wordt verwekt.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag binnen 1 uur na toediening van de Ceplene-injectie geen auto besturen of een machine bedienen, omdat er lage bloeddruk kan optreden, die duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en wazig zien kan veroorzaken.\nDit kan invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\n24 3.\nHOE WORDT CEPLENE GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van Ceplene nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel moet worden voorgeschreven en gecontroleerd door een arts met kennis van acute myeloïde leukemie.\nDosering Omdat u IL-2 en Ceplene als combinatiebehandeling gaat gebruiken, volgt hier informatie over de dosering van beide middelen:\nInterleukine-2 (IL-2) IL-2 wordt tweemaal daags als een subcutane injectie (in de weefsellaag vlak onder de huid) ingespoten, 1 tot 3 minuten voor de injectie van Ceplene.\nElke dosis wordt op basis van uw lichaamsgewicht berekend.\nU moet 16 400 IE* per kg lichaamsgewicht krijgen.\nUw arts zal u vertellen hoe en hoeveel u moet injecteren.\n*IE = international eenheden, een maat voor de hoeveelheid IL-2\nCeplene De gebruikelijke dosis Ceplene is 0,5 ml oplossing tweemaal per dag, toegediend als een langzame subcutane injectie (in de weefsellaag vlak onder de huid).\nCeplene moet 1 tot 3 minuten na IL-2 worden geïnjecteerd.\nDe twee geneesmiddelen, IL-2 en Ceplene, worden beide tweemaal per dag geïnjecteerd, waarbij tussen de injecties een tussenpoos van minstens 6 uur moet zitten.\nBehandelingsperioden en onderbrekingen van de behandeling De behandeling met IL-2 en Ceplene duurt 81 weken en wordt in cyclussen gegeven. ⢠Gedurende de eerste 18 weken: u krijgt dagelijks IL-2 en Ceplene gedurende 3 weken, gevolgd door een onderbreking van 3 weken (waarin geen behandeling plaatsvindt). ⢠Gedurende de volgende 63 weken: u krijgt dagelijks IL-2 en Ceplene gedurende 3 weken, gevolg door een onderbreking van 6 weken (waarin geen behandeling plaatsvindt).\nZelf Ceplene injecteren Uw arts kan beslissen dat het gemakkelijker voor u is om IL-2 en Ceplene zelf te injecteren.\nUw arts of verpleegkundige zal u leren hoe u de medicatie zelf kunt injecteren.\nU mag niet zelf injecteren als u geen instructies hebt gekregen van een bevoegde gezondheidswerker.\nAanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat altijd iemand bij u is als u dit geneesmiddel injecteert, zoals een volwassen familielid, vriend of andere zorgverlener, die u kan helpen als u zich licht in het hoofd voelt of flauwvalt.\nVoor meer instructies over de manier waarop u dit geneesmiddel zelf moet injecteren, moet u de rubriek â INSTRUCTIES VOOR DE ZELFINJECTIE VAN CEPLENEâ aan het einde van deze bijsluiter lezen.\nUw arts kan u adviseren dat het goed is om een spuitpomp te gebruiken, om de injectie van Ceplene te reguleren.\nAls u een spuitpomp gebruikt, moet u de instructies lezen die door de fabrikant van de pomp worden verstrekt en moet u de training volgen die uw arts, verpleegkundige en/ of apotheker geeft.\nWat u doen wanneer u meer van Ceplene heeft gebruikt dan u zou mogen\n25 Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals u geadviseerd is.\nAls u per ongeluk meer injecteert dan u verteld is, moet u onmiddellijk contact met uw arts of apotheker opnemen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Ceplene te gebruiken Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.\nGa door met de behandeling zoals u is voorgeschreven.\nAls u op een dag een van uw doses heeft gemist, neem dan contact op met uw arts of apotheker.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Ceplene bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAls u tijdens of kort na de injectie een bijwerking ervaart, moet u dat aan uw arts vertellen.\nBijwerkingen die zijn gezien bij gebruik van Ceplene zoals in deze bijsluiter is beschreven\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij meer dan 1 op de 10 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken)\n⢠Toename van het aantal van een bepaald type witte bloedcellen in het bloed (eosinofilie) en afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) ⢠Hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid ⢠Veranderde smaak (dysgeusie) ⢠Snelle hartslag (tachycardie) ⢠Plotselinge roodheid van het gezicht (â flushingâ) en lage bloeddruk (hypotensie), die tot een licht gevoel in het hoofd en flauwvallen leidt ⢠Hoesten, ademhalingsproblemen (kortademigheid) ⢠Misselijkheid, maagklachten (dyspepsie) en diarree ⢠Huiduitslag ⢠Gewrichts- en spierpijnen (artralgie en myalgie) ⢠Ontstoken, korrelige huid op de injectieplaats, moeheid, koorts, roodheid op de injectieplaats, het warm hebben, jeuk op de injectieplaats, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, ontsteking en pijn op de injectieplaats.\nVaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij minder dan 1 op de 10 mensen maar vaker dan bij 1 op de 100 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Verlies van eetlust ⢠Slaapproblemen (insomnia) ⢠Hartkloppingen ⢠Neusverstopping ⢠Braken, pijn in de bovenbuik en droge mond ⢠Abnormale roodheid van de van de huid (erytheem), meer zweten, nachtzweten en jeuk (pruritus) ⢠Pijn in de ledematen en rugpijn ⢠Galbulten, blauwe plek, uitslag en zwelling op de injectieplaats, zwakte en pijn op de borst.\nBijwerkingen die zijn gezien bij gebruik van Ceplene in andere soorten behandelingen\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij meer dan 1 op de 10 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Droge huid 26 ⢠Angst ⢠Gevoel van algeheel ongerief of onwelbevinden ⢠Ophoping van vocht in het lichaam, vooral in de benen, en gewichtsverlies\nVaak voorkomende bijwerkingen (deze komen bij minder dan 1 op de 10 mensen maar vaker dan bij 1 op de 100 mensen voor die dit geneesmiddel gebruiken) ⢠Het gevoel te tollen (draaiduizeligheid) ⢠Het lichaam maakt niet voldoende thyroxine aan, een lichaamsstof die een hormoon wordt genoemd (hypothyreoïdie) ⢠Verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) ⢠Uitdroging ⢠Depressie ⢠Tintelingen, steken of een doof gevoel van de huid (paresthesie) ⢠Opvliegers ⢠Piepen ⢠Obstipatie, opgezette buik, ontstoken mond ⢠Pijn en de vorming van extra weefsel in de huid rond de injectieplaats\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEPLENE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Ceplene niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en het etiket van de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet invriezen.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Ceplene ⢠De werkzame stof is histaminedihydrochloride.\nEén injectieflacon bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride in 0,5 ml oplossing. ⢠De andere bestanddelen zijn water voor injecties en natriumchloride, terwijl Ceplene ook natriumhydroxide en/ of zoutzuur kan bevatten ter correctie van de pH.\nHoe zien Ceplene en de inhoud van de verpakking eruit Ceplene is een heldere, kleurloze vloeistof.\nHet zit in een glazen injectieflacon met een grijze rubberen stop, en een blauwe aluminium verzegeling die ervan af kan worden getrokken en waaraan te zien is of de flacon intact is.\nCeplene is verkrijgbaar in verpakkingen van 14 injectieflacons voor eenmalig gebruik.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen EpiCept GmbH, Goethestrasse 4, D-80336 München, Duitsland.\nFabrikant\n27 Catalent UK Packaging Ltd, Lancaster Way, Wingates Industrial Park, Westhoughton, Bolton, Lancashire, BL5 3XX, Verenigd Koninkrijk\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ YYYY}\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het vanwege de zeldzaamheid van de ziekte onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.\nHet Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zo nodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http/ /: www. emea. europa. eu.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziekten en behandelingen.\nINSTRUCTIES VOOR DE ZELFINJECTIE VAN CEPLENE\nDeze rubriek bevat informatie over de wijze waarop u zelf een Ceplene-injectie kunt toedienen.\nVoor algemene informatie over de dosering en de wijze waarop Ceplene en IL-2 moeten worden gebruikt, zie rubriek 3: â HOE WORDT CEPLENE GEBRUIKTâ.\nLees de volgende instructies zorgvuldig door.\nHet is belangrijk dat u niet zelf injecties toedient als u geen speciale training van uw arts of verpleegkundige heeft gekregen.\nAls u twijfelt over de wijze waarop u de injectie moet toedienen of als u vragen heeft, vraag dan uw arts of verpleegkundige om hulp.\nAls u zich tijdens of na de injecties zwak of duizelig voelt, moet u dat aan uw arts vertellen voordat u de volgende dosis injecteert.\nMisschien zal uw arts de tijdsduur verlengen gedurende welke u de injectie toedient, of uw dosis veranderen.\nU moet Ceplene en IL-2 tweemaal per dag injecteren door een subcutane injectie (in de weefsellaag die vlak onder de huid ligt), volgens de instructies die uw arts u heeft gegeven.\nInjecteer altijd eerst IL-2.\nCeplene moet 1 tot 3 minuten later worden geïnjecteerd.\nCeplene mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen en mag niet worden verdund.\nUw arts zal u uitleggen hoe u IL-2 moet voorbereiden en injecteren.\nAanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat altijd iemand bij u is als u dit geneesmiddel injecteert, zoals een volwassen familielid, vriend of andere zorgverlener, die u kan helpen als u zich licht in het hoofd voelt of flauwvalt.\nVOORBEREIDING VOOR DE INJECTIE VAN CEPLENE\nOm een dosis Ceplene te bereiden, heeft u het volgende nodig: ⢠1 injectieflacon Ceplene-oplossing (0,5 ml) ⢠1 steriele spuit met naald ⢠1 alcoholdoekje\nMethode 1 Neem 1 injectieflacon uit de doos.\nControleer de vervaldatum (EXP) op het etiket van de flacon.\n2.\nNiet gebruiken indien de laatste dag van de aangegeven maand voorbij is.\n3.\nWas uw handen grondig met water en zeep.\n28 4.\nControleer nog eens het etiket van de injectieflacon, om er zeker van te zijn dat u het juiste geneesmiddel gebruikt.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nAls dat niet zo is, moet u een andere flacon gebruiken en uw arts of apotheker ervan in kennis stellen.\n5.\nVerwijder de plastic dop van de injectieflacon, waarbij de stop met de rubberen binnencirkel bloot komt te liggen.\n6.\nReinig het rubberen deel van de stop met een alcoholdoekje.\nRaak de stop niet met uw handen aan.\n7.\nPak de steriele spuit.\nLet op de genummerde merktekens die erop staan.\nElk merkteken (0,1, 0,2, 0,3, etc.) staat voor een tiende van een milliliter (0,1 ml).\nMet de naald nog in het omhulsel trekt u de zuiger terug en trekt u lucht in de spuit tot het niveau (aantal milliliters) dat u arts u heeft gezegd.\nZie figuur 1.\nFiguur 1\n8.\nTrek het omhulsel in een rechte lijn van de naald.\nMet de injectieflacon op een vlakke ondergrond duwt u de naald recht door de rubberen stop in de flacon.\n9.\nTrek de zuiger van de spuit naar beneden om lucht in de injectieflacon te injecteren.\nZie figuur 2.\nFiguur 2\n10 Draai de injectieflacon, terwijl u zowel de flacon als de spuit vasthoudt, op zijn kop.\nCorrigeer de positie van de spuit zo dat de tip van de naald zich iets boven de rubberen stop, maar nog wel in de oplossing bevindt.\nZie figuur 3.\nFiguur 3\n11.\nTrek de zuiger langzaam terug om de oplossing in de spuit te trekken en vul de spuit tot het 29 niveau (aantal milliliter) dat u arts u heeft gezegd.\nIndien luchtbellen in de spuit verschijnen, drukt u de oplossing langzaam in de injectieflacon terug en trekt u de oplossing opnieuw op.\n12 Trek de naald uit de flacon.\nLeg de spuit niet neer en zorgt ervoor dat de naald nergens mee in contact komt.\n13.\nDoe het omhulsel weer om de naald.\nPlaats de spuit op een schone, vlakke ondergrond.\n14.\nIn de injectieflacon kan een beetje oplossing achterblijven.\nDe flacon moet naar de apotheker worden teruggebracht voor verwijdering.\n15.\nControleer de spuit nog eens om er zeker van te zijn dat u de juiste hoeveelheid heeft opgetrokken.\n16.\nNeem de spuit en volg de â INSTRUCTIES VOOR DE INJECTIEâ hieronder.\nINSTRUCTIES VOOR DE INJECTIE\nDoorgaans zult u per dag twee doses van 0,5 ml injecteren, tenzij uw arts u een lagere dosis heeft voorgeschreven.\nVoor de injectie heeft u het volgende nodig: ⢠1 bereide spuit voor uw IL-2-injectie (zie de bijsluiter van IL-2 en houd u aan de dosisinstructies van uw arts). ⢠1 bereide spuit met Ceplene. ⢠Alcoholdoekje(s). ⢠Een timer, klok of horloge met een secondewijzer. ⢠Een afvalbak die bestand is tegen prikgaatjes, om de gebruikte spuiten veilig weg te gooien.\nMethode 1.\nZoek een comfortabele, goed verlichte plaats waar u kunt zitten en ook kunt gaan liggen.\nPlaats de bereide spuiten met IL-2 en Ceplene en een geopend alcoholdoekje op een plaats waar u er goed bij kunt.\nVoor uw veiligheid is het van belang dat u ergens zit waar u achterover kunt leunen of plat kunt gaan liggen tijdens het toedienen van de injecties.\n2.\nInjecteer IL-2 zoals u dat geleerd is.\n3.\nWacht 1 tot 3 minuten.\n4.\nBesluit waar u Ceplene zult injecteren.\nU kunt kiezen voor de binnen- of buitenkant van de dijen, armen of de bovenbuik.\nCeplene en IL-2 mogen niet in hetzelfde gebied worden toegediend.\nAls u IL-2 bijvoorbeeld in de linker arm injecteert, kunt u Ceplene in de linker of rechter dij, de bovenbuik of de rechter arm injecteren.\nWissel steeds van plaats die u voor de injectie gebruikt.\nVoor mogelijke injectieplaatsen, zie figuur 4.\nFiguur 4\n5.\nOntbloot het huidgebied dat u kiest.\nMaak het gebied met een alcoholdoekje schoon.\nLaat het gebied 10 seconden drogen.\n6.\nNeem een plooi van de gereinigde huid tussen duim en wijsvinger op, zonder te knijpen.\n30 Zie figuur 5.\nFiguur 5\n7 Houd de naald ofwel verticaal (90°) ofwel onder een hoek van 45° ten opzichte van de huid en breng de naald in één snelle beweging zo ver mogelijk onder de huid in.\nDe naald moet tot onder de huid worden ingebracht, maar niet in een bloedvat onder de huid.\nZie figuur 6.\nFiguur 6\n8.\nTrek de zuiger een beetje terug.\nAls er bloed verschijnt, mag u Ceplene niet injecteren, omdat de naald in een bloedvat zit.\nTrek de naald terug en verwijder de spuit zoals u is geleerd.\nNeem nieuwe materialen en begin van voren af aan, ook als er al 3 minuten verstreken zijn na de injectie van IL-2.\n9.\nLet op de genummerde merktekens op elke spuit.\nElk merkteken (0,1, 0,2, 0,3, etc.) staat voor een tiende van een milliliter (0,1 ml).\n10.\nDuw de zuiger naar beneden en injecteer elke minuut een tiende van een milliliter (0,1 ml), of langzamer als uw arts u dat gezegd heeft.\nZie figuur 7.\nFiguur 7\n11 Injecteer Ceplene nooit sneller en nooit alles in een keer.\n12 Wanneer de spuit leeg is, trekt u de naald uit uw huid.\n13 Druk zachtjes met het alcoholdoekje op de injectieplaats, zonder te wrijven.\n14 Blijf 20 minuten na de injectie van Ceplene zitten of liggen.\n15 Verwijder de spuit in het tegen prikgaatjes bestendige afvalbakje, zoals u geleerd is.\n31\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Ceplene"}}},{"rowIdx":69,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/334\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCEPROTIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is CEPROTIN?\nCEPROTIN is een mix van een poeder en een oplosmiddel, voor bereiding van een oplossing voor injectie.\nHet bevat de werkzame stof humaan proteïne-C.\nWanneer wordt CEPROTIN voorgeschreven?\nProteïne-C is een natuurlijke stof in het bloed die de bloedstolling controleert.\nCEPROTIN wordt voorgeschreven aan patiënten met ernstige congenitale (erfelijke) proteïne-C-deficiëntie voor het behandelen van purpura fulminans (uitgebreide bloedstolling in de bloedvaten, waardoor de weefsels die vlak onder de huid liggen afsterven, wat vaak leidt tot orgaanfalen en amputaties) en coumarine- geïnduceerde huidnecrose (een complicatie van antistollingsbehandelingen met geneesmiddelen zoals warfarine, die aanleiding geeft tot het afsterven van huid).\nCEPROTIN wordt ook gebruikt voor de kortetermijnpreventie van bloedstolling bij patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie in bepaalde situaties waar er een verhoogd risico op bloedstolling is, zoals bij chirurgie of wanneer behandeling met een coumarine ontoereikend of onmogelijk is.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CEPROTIN gebruikt?\nDe behandeling met Ceprotin mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met dit soort therapie en wanneer het mogelijk is de proteïne-C-activiteit te meten.\nCEPROTIN wordt toegediend door intraveneuze injectie (injectie in een ader) bij een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut, behalve voor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg, waar de injectiesnelheid 0,2 ml/kg/min niet mag overschrijden.\nHoe werkt CEPROTIN?\nCeprotin bevat humaan proteïne-C, die uit humaan plasma (het vloeibare deel van het bloed) wordt gewonnen en gezuiverd.\nIn het lichaam controleert proteïne-C de aanmaak van trombine, één van de stoffen (factoren) die betrokken zijn bij de bloedstolling.\nProteïne-C vertraagt de productie van trombine, en vertraagt dus verdere stolling.\nEen injectie met CEPROTIN geeft een onmiddellijke maar tijdelijke toename van het proteïne-C-gehalte.\nHet vervangen van proteïne-C bij patiënten met een tekort aan proteïne-C controleert of voorkomt trombotische problemen (bloedstollingsproblemen) bij deze patiënten.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is CEPROTIN onderzocht?\nCeprotin werd onderzocht bij 79 patiënten in totaal, waarvan 22 met een diagnose van ernstige vormen van congenitale proteïne-C-deficiëntie.\nDe voornaamste metingen van de studie omvatten de normalisatie van de proteïne-C-gehalten en andere indicatoren van de activering van de coagulatie (stolling).\nBijkomend werd naar eventuele verbetering van de huidletsels gekeken.\nWelke voordelen bleek CEPROTIN tijdens de studies te hebben?\nBij patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie verbeterde CEPROTIN alle 16 gevallen van purpura fulminans en alle 6 episoden van coumarine-geïnduceerde huidnecrose.\nDe resultaten bij de behandeling van andere soorten stollingsstoornissen, en van patiënten met andere proteïne-C- deficiënties, waren niet voldoende om het gebruik van CEPROTIN in deze groepen volledig te beoordelen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van CEPROTIN in?\nOvergevoeligheid (allergische reacties) werd soms waargenomen.\nIndien CEPROTIN toegediend wordt aan patiënten met ernstige congenitale proteïne-C-deficiëntie, kunnen zich antilichamen ontwikkelen die proteïne-C remmen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CEPROTIN.\nCEPROTIN mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn aan humaan proteïne-C, muizenproteïne of heparine, behalve bij levensbedreigende complicaties.\nWanneer begonnen wordt met de toediening van andere antistollingsgeneesmiddelen, zoals warfarine, moeten patiënten bijzondere zorg krijgen en moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de warfarine-behandeling op punt staat.\nWaarom is CEPROTIN goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CEPROTIN groter zijn dan de risicoâ s voor patiënten met ernstige congenitale proteïne- C-deficiëntie.\nHet Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van CEPROTIN.\nDe handelsvergunning voor CEPROTIN is in eerste instantie verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat het op dat moment niet mogelijk was uitputtende informatie over het middel te verkrijgen vanwege het lage aantal patiënten waarbij deze ziekte gediagnosticeerd is.\nAangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 28 juli 2006 niet langer van kracht.\nOverige informatie over CEPROTIN:\nDe Europese Commissie heeft op 16 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CEPROTIN verleend aan de firma Bayer AG.\nDeze vergunning werd op 16 juli 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CEPROTIN.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkings-grootten\nEU/1/01/190/001 CEPROTIN\n500 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nPoeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon, glas\nPoeder:\n500 IE Oplosmiddel:\n5 ml (100 IE/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieflacon\nEU/1/01/190/002 CEPROTIN\n1000 IE\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nPoeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: injectieflacon, glas\nPoeder:\n1000 IE Oplosmiddel:\n10 ml (100 IE/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieflacon\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nProteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.\nCEPROTIN 500 IE1 wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 500 IE humane proteïne C bevat.\nNa reconstitutie met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.\nDe sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).\nHulpstoffen: ⢠natriumchloride:\n44 mg/injectieflacon ⢠natriumcitraat.2H2O:\n22 mg/injectieflacon\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n* Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.\nNa reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nCEPROTIN is aangewezen bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nBovendien is CEPROTIN aangewezen voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.\nDe dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.\nIn het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.\n2 Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.\nDe meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.\nDe dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.\nIn geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.\nBij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen.\nHet grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.\n(zie rubriek 4.4.)\nGebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1.).\nBij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.\nIndien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5.).\nTijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.\nBij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).\nBij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.\nCEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.\nCEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.\nBij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.\nZoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.\nIndien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.\n4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, een van de hulpstoffen, muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.\n4.4.\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik 3 Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.\nIndien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten.\nHet wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.\nIn geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.\nAangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te volgen.\nSelectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma.\nOndanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.\nDat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.\nDeze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.\nDeze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.\nEen parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).\nGeschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer CEPROTIN toegediend wordt aan een patiënt, om zo het verband tussen de patiënt en het chargenummer van het product te behouden.\nCEPROTIN kan sporen van heparine bevatten.\nEr kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT).\nBij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena).\nIndien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet.\nHIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nBij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.\nTijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen.\nGelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen.\nHet kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.\nDe hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis kan groter zijn dan 200 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.\n4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMomenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.\n4 Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt.\nDit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z.\nII, IX en X).\nDaarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren.\nIndien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt.\nHoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2.).\n4.6.\nZwangerschap en borstvoeding\nHoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C- deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies.\nBovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk.\nDaarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.\nCEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.\n4.7.\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCEPROTIN heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n4.8.\nBijwerkingen\nZoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nDaartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling.\nIndien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4.).\nTijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal zes niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 3 van de 225 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben.\nIn totaal zijn er 21 988 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.\nDe verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt: één melding van pyrexie en één melding van verhoogde C-reactieve proteïne bij één patiënt, één geval van urticaria bij één patiënt, één melding van pruritus, één melding van rash en één melding van duizeligheid bij één patiënt.\nMet een berekend percentage (per aantal toedieningen) van 0,005% kan de frequentie van deze bijwerkingen worden geclassificeerd als zeer zelden.\nDe database van spontaan gemelde bijwerkingen nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), bevat gevallen van rusteloosheid, hemothorax, hyperhidrose, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen ter ondersteuning van de bloeddruk (toegenomen behoefte aan catecholaminen) die tijdens de behandeling gemeld zijn.\nIndien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.\n4.9.\nOverdosering\nEr zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5 5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica.\nATC-code:\nB01AD12.\nProteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt.\nDoor het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in geactiveerde proteïne C (APC).\nAPC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S.\nDe werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming.\nHet is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.\nDe intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma.\nSubstitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C- deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.\nTwaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van de werkzaamheid.\nEr is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nOver deze populatie zijn echter verschillende kleine retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd.\nIndicatie van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.\nAndere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie.\nHet betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112).\nDe meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.\nDoseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.\nBij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.\n5.2.\nFarmacokinetische eigenschappen\nEr zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens.\nDe proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek.\nDe individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet- compartimentenmodel.\nDe individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/ (IE/kg)].\nDe patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.\nBij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.\n5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nProteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C.\nExperimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.\nUit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.\n6 De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.\nEr zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn.\nHet verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nPoeder: ⢠humane albumine; ⢠natriumchloride; ⢠natriumcitraat.2H2O.\nOplosmiddel: ⢠gesteriliseerd water voor injecties.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nDoor het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3.\nHoudbaarheid\n3 jaar.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.\n6.4.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5.\nAard en inhoud van de verpakking\n500 IE en 1000 IE:\nHet CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1000 IE).\nHet oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I).\nDe injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.\nElke verpakking bevat ook:\n⢠â¢\néén transfernaald; één filternaald.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht worden.\n7 6.6.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHet gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).\nDe injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.\nNa reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.\nDe oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.\nVoor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.\nDe oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.\nNiet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/190/001.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2001.\nDatum van laatste hernieuwing:\n16 juli 2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCEPROTIN 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nProteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.\nCEPROTIN 1000 IE1 wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 1000 IE humane proteïne C bevat.\nNa reconstitutie met 10 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.\nDe sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).\nHulpstoffen: ⢠natriumchloride:\n88 mg/injectieflacon ⢠natriumcitraat.2H2O:\n44 mg/injectieflacon\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n* Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van proteïne C in 1 ml normaal plasma.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nWit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.\nNa reconstitutie heeft de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nCEPROTIN is aangewezen bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nBovendien is CEPROTIN aangewezen voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit mogelijk is.\nDe dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.\nIn het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.\n9 Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.\nDe meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.\nDe dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.\nIn geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.\nBij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen.\nHet grote verschil in individuele respons wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden gecontroleerd.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en gevolgd.\n(zie rubriek 4.4.)\nGebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1.).\nBij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.\nIndien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek 4.5.).\nTijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard oplaaddosis te gebruiken.\nBij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).\nBij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie in combinatie met APC-weerstand zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te ondersteunen.\nCEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.\nCEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.\nBij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.\nZoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden waargenomen.\nIndien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag CEPROTIN alleen worden toegediend indien voorzieningen voor de instandhouding van de levensfuncties beschikbaar zijn.\n10 4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, een van de hulpstoffen, muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische complicaties moeten worden behandeld.\n4.4.\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.\nIndien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten.\nHet wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.\nIn geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden gevolgd.\nAangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te volgen.\nSelectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma.\nOndanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.\nDat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.\nDeze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.\nDeze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.\nEen parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).\nGeschikte vaccinatie (tegen hepatitis A en B) moet worden overwogen voor patiënten die regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer CEPROTIN toegediend wordt aan een patiënt, om zo het verband tussen de patiënt en het chargenummer van het product te behouden.\nCEPROTIN kan sporen van heparine bevatten.\nEr kunnen door heparine geïnduceerde allergische reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT).\nBij patiënten met HIT kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS), purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena).\nIndien HIT vermoed wordt, moet het aantal trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden stopgezet.\nHIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nBij patiënten met HIT moet het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.\nTijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen.\nGelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen.\nHet kan echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in hand gewerkt heeft.\nDe hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis kan groter zijn dan 200 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.\n11 4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMomenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.\nBij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt.\nDit voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen (d.w.z.\nII, IX en X).\nDaarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren.\nIndien de patiënt overgeschakeld wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot stabiele antistolling verkregen wordt.\nHoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2.).\n4.6.\nZwangerschap en borstvoeding\nHoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne C- deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens gecontroleerde klinische studies.\nBovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van proteïne C via de moedermelk.\nDaarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.\nCEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.\n4.7.\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCEPROTIN heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\n4.8.\nBijwerkingen\nZoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.\nDaartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie, lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling.\nIndien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4.).\nTijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal zes niet-ernstige bijwerkingen gemeld bij 3 van de 225 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben.\nIn totaal zijn er 21 988 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.\nDe verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt: één melding van pyrexie en één melding van verhoogde C-reactieve proteïne bij één patiënt, één geval van urticaria bij één patiënt, één melding van pruritus, één melding van rash en één melding van duizeligheid bij één patiënt.\nMet een berekend percentage (per aantal toedieningen) van 0,005% kan de frequentie van deze bijwerkingen worden geclassificeerd als zeer zelden.\nDe database van spontaan gemelde bijwerkingen nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), bevat gevallen van rusteloosheid, hemothorax, hyperhidrose, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen ter ondersteuning van de bloeddruk (toegenomen behoefte aan catecholaminen) die tijdens de behandeling gemeld zijn.\nIndien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.\n4.9.\nOverdosering 12 Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica.\nATC-code:\nB01AD12.\nProteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd wordt.\nDoor het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in geactiveerde proteïne C (APC).\nAPC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S.\nDe werking van APC bestaat in de inactivering van de geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming.\nHet is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.\nDe intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma.\nSubstitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne C- deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische complicaties mogelijk.\nTwaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van de werkzaamheid.\nEr is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie.\nOver deze populatie zijn echter verschillende kleine retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd.\nIndicatie van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.\nAndere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie.\nHet betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112).\nDe meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.\nDoseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie.\nBij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.\n5.2.\nFarmacokinetische eigenschappen\nEr zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens.\nDe proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met behulp van chromogeen onderzoek.\nDe individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een niet- compartimentenmodel.\nDe individuele incrementele recovery varieerde van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/ (IE/kg)].\nDe patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en plasmavolume.\nBij patiënten met een acute trombotische aandoening kunnen zowel de incrementele toename van de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma als de halfwaardetijd aanzienlijk worden beperkt.\n5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n13 Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene proteïne C.\nExperimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.\nUit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.\nDe Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.\nEr zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn.\nHet verschil tussen exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van antistoffen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nPoeder: ⢠humane albumine; ⢠natriumchloride; ⢠natriumcitraat.2H2O.\nOplosmiddel: ⢠gesteriliseerd water voor injecties.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nDoor het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3.\nHoudbaarheid\n3 jaar.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.\n6.4.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5.\nAard en inhoud van de verpakking\n500 IE en 1000 IE:\nHet CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1000 IE).\nHet oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I).\nDe injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.\nElke verpakking bevat ook:\n⢠â¢\néén transfernaald; één filternaald.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht worden.\n14 6.6.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHet gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).\nDe injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.\nNa reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.\nDe oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.\nVoor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.\nDe oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.\nNiet-gebruikt product of afvalmateriaal moet worden vernietigd volgens lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/190/002.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2001.\nDatum van laatste hernieuwing:\n16 juli 2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2.).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt verzocht jaarlijks periodieke bijgewerkte veiligheidsverslagen (PSUR) in te dienen, tenzij anders gespecificeerd door het Comité voor Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik (CHMP).\nOfficiële partijvrijgifte:\nOvereenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast, zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCEPROTIN 500 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nNa reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHumane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Eén transfernaald en één filternaald\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor intraveneus gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\n20 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG A-1220 Wenen, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/190/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nCEPROTIN 500\n21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCEPROTIN 500 IE Poeder voor oplossing voor injectie Humane proteïne C IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nNa reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.\n6.\nOVERIGE\n22 WATER VOOR INJECTIES\n5 ml gesteriliseerd water voor injecties\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCEPROTIN 1000 IE Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nNa reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHumane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nInhoud:\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Eén transfernaald en één filternaald\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\nVoor intraveneus gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\n24 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBaxter AG A-1220 Wenen, Oostenrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/190/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nCEPROTIN 1000\n25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCEPROTIN 1000 IE Poeder voor oplossing voor injectie Humane proteïne C IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nNa reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane proteïne C.\n6.\nOVERIGE\n26 WATER VOOR INJECTIES\n10 ml gesteriliseerd water voor injecties\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nExp.:\n{maand/jaar}\nPARTIJNUMMER\nLot:\n{nummer}\n27 B.\nBIJSLUITER\n28 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt.\n- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CEPROTIN en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u CEPROTIN gebruikt 3.\nHoe wordt CEPROTIN gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CEPROTIN?\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CEPROTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nCEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica.\nDit geneesmiddel bevat proteïne C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed.\nProteïne C speelt een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of behandelt zo intravasculaire trombose.\nCEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort.\nDaarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).\nBovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPROTIN GEBRUIKT\nGebruik CEPROTIN niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane proteïne C of een van de andere bestanddelen van CEPROTIN waaronder muizenproteïne of heparine.\nIn geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de behandeling met CEPROTIN voort te zetten.\n29 Wees extra voorzichtig met CEPROTIN\nals er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock.\nAls dergelijke verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.\nDergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen, muizenproteïne of heparine.\nHet preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als gevolg van het productieproces.\nAls een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling het meest aangewezen is.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden.\nTot deze maatregelen behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van virussen/infecties.\nFabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.\nOndanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.\nDat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.\nDeze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde hepatitis A-virus.\nDeze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.\nEen parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals sikkelcelziekte of hemolytische anemie).\nUw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nMomenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.\nLicht echter uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.\nAls u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend en stabiel is.\nGebruik van CEPROTIN met voedsel en drank\nNiet van toepassing.\nZwangerschap en borstvoeding\nLicht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nUw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nCEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.\n30 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN\nAangezien de hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis groter kan zijn dan 200 mg, moet hiermee rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.\n3.\nHOE WORDT CEPROTIN GEBRUIKT?\nCEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader).\nU krijgt het product toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en gevolgd.\nDe dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.\nDosering\nDe dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.\nDosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.\nIn het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.\nEen begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend.\nUw arts neemt mettertijd een aantal keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.\nDe meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.\nDe dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.\nIn geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.\nAls u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat uw behandeling moet worden aangepast.\nAls u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is is (zie rubriek â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTINâ).\nAls u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).\nAls u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5% van de Europese bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.\nToediening\nU krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.\nHet gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).\nDe injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.\n31 Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.\nVoor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.\nDe oplossing moet worden vernietigd als deeltjes waargenomen worden.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.\nCEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.\nBij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.\nNiet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de aangewezen manier worden vernietigd.\nDe frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de plaats en de omvang van trombose.\nIn geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen.\nNaarmate de kans op vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.\nWat u moet doen als u meer van CEPROTIN hebt gebruikt dan u zou mogen\nHet wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van toediening nauwgezet volgt.\nAls u meer van CEPROTIN toegediend hebt dan de aanbevolen hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.\nWat u moet doen wanneer u CEPROTIN bent vergeten te gebruiken\nNiet van toepassing.\nAls u stopt met het gebruik van CEPROTIN\nHet gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.\nAls u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan CEPROTIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNa toediening van CEPROTIN kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen waarnemen: ⢠Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).\nDeze reacties zijn echter niet waargenomen tijdens het gebruik van CEPROTIN.\nU moet echter alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd gevoel op de borst. ⢠Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zeer zelden waargenomen (d.w.z. minder dan 1 geval per 10 000 toedieningen aan patiënten): koorts (pyrexie), verhoogde C- reactieve proteïne, striemen (urticaria), jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.\n32 ⢠Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, bloeding in de borstkas, overmatig zweten, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen (bloeddrukverhogende middelen).\nAls het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en bijgevolg het effect van het preparaat verminderen.\nTot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEPROTIN?\nBuiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.\nCEPROTIN mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket na â Exp.â.\nDe uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.\nGeneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CEPROTIN\nPoeder:\n⢠Het werkzame bestanddeel is humane proteïne C. ⢠De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O.\nAls oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.\nHoe ziet CEPROTIN eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nCEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.\nNa reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.\nElke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.\nRegistratiehouder en fabrikant\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\n33 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van Baxter AG:\nBelgique/België/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711\nLuxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.\nРаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482\nMagyaroszág Baxter Hungary Kft Alkotás u.\n53.\nD torony V.em.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 202 1980\nÄ eská republika Baxter Czech spol.s r.o.\nOpletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel. +420 225774111\nMalta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK United Kingdom Tel.: +44 1635 206345\nDanmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00\nNederland Baxter B.V.\nKobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911\nDeutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397-0\nNorge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00\nEesti AS Oriola Saku tn.\n8 EE-11314 Tallinn Tel.: +372 6 515 100\nÃsterreich Baxter Vertriebs GmbH LandstraÃer HauptstraÃe 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0\nÎλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα Τηλ.: +30-210-9987000\nPolska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.\nKruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777\nEspaña Baxter S.L.\nPouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel.: +34-96-2722800\nPortugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Ind. da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel.: +351 21-925 25 00\n34 France Baxter 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050\nRomânia FARMACEUTICA REMEDIA SA 42 Octavian St. sector 3 031232 Bucharest-RO Tel.: + 40-21-321 01 90\nIreland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500\nSlovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Lubljana Tel.: +386 1 420 16 80\nÃsland Icepharma hf., Lynghalsi 1 IS-110 ReykjavÃk SÃmi: + 354-540-8000\nSlovenská republika Baxter AG, o. z.\nDúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel.: +421 2 59418455\nItalia Baxter S.p.A.\nV.le Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1\nSuomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel.: +358-9-862-1111\nÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα, Îλλάδα Τηλ.: +30-210-9987000\nSverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel.: +46-8-632 64 00\nLatvija SIA Oriola-RÄ« ga Dzelzavas iela 120 M LV-1021 RÄ« ga Tel.: +371 7 802 450\nUnited Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK Tel.: +44 1635 206345\nLietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.\nŽ ukausko g.\n29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: +370 5 269 16 91\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\n35 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CEPROTIN 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Humane proteïne C\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel gekregen hebt.\n- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CEPROTIN en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u CEPROTIN gebruikt 3.\nHoe wordt CEPROTIN gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CEPROTIN?\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CEPROTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nCEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica.\nDit geneesmiddel bevat proteïne C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed.\nProteïne C speelt een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of behandelt zo intravasculaire trombose.\nCEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort.\nDaarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).\nBovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt: ⢠wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is; ⢠terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt; ⢠wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is; ⢠wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPROTIN GEBRUIKT\nGebruik CEPROTIN niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane proteïne C of een van de andere bestanddelen van CEPROTIN waaronder muizenproteïne of heparine.\nIn geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de behandeling met CEPROTIN voort te zetten.\n36 Wees extra voorzichtig met CEPROTIN\nals er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock.\nAls dergelijke verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.\nDergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen, muizenproteïne of heparine.\nHet preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als gevolg van het productieproces.\nAls een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling het meest aangewezen is.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden.\nTot deze maatregelen behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van virussen/infecties.\nFabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.\nOndanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden.\nDat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.\nDeze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde hepatitis A-virus.\nDeze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals parvovirus B19.\nEen parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals sikkelcelziekte of hemolytische anemie).\nUw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nMomenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.\nLicht echter uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs hebt gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.\nAls u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend en stabiel is.\nGebruik van CEPROTIN met voedsel en drank\nNiet van toepassing.\nZwangerschap en borstvoeding\nLicht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nUw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nCEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.\n37 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN\nAangezien de hoeveelheid natrium in de maximale dagelijkse dosis groter kan zijn dan 200 mg, moet hiermee rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.\n3.\nHOE WORDT CEPROTIN GEBRUIKT?\nCEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader).\nU krijgt het product toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en gevolgd.\nDe dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.\nDosering\nDe dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.\nDosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.\nIn het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100% worden verkregen, waarna een activiteit van meer dan 25% moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.\nEen begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend.\nUw arts neemt mettertijd een aantal keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.\nDe meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.\nDe dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.\nIn geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.\nEr moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en huidnecrose.\nAls u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat uw behandeling moet worden aangepast.\nAls u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is is (zie rubriek â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTINâ).\nAls u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).\nAls u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5% van de Europese bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.\nToediening\nU krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen de naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.\nHet gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).\nDe injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.\n38 Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit.\nVoor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden gebruikt.\nDe oplossing moet worden vernietigd als deeltjes waargenomen worden.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.\nCEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut.\nBij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer dan 0,2 ml/kg/min bedragen.\nNiet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de aangewezen manier worden vernietigd.\nDe frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de plaats en de omvang van trombose.\nIn geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen.\nNaarmate de kans op vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.\nWat u moet doen als u meer van CEPROTIN hebt gebruikt dan u zou mogen\nHet wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van toediening nauwgezet volgt.\nAls u meer van CEPROTIN toegediend hebt dan de aanbevolen hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.\nWat u moet doen wanneer u CEPROTIN bent vergeten te gebruiken\nNiet van toepassing.\nAls u stopt met het gebruik van CEPROTIN\nHet gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.\nAls u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan CEPROTIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNa toediening van CEPROTIN kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen waarnemen: ⢠Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).\nDeze reacties zijn echter niet waargenomen tijdens het gebruik van CEPROTIN.\nU moet echter alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria, ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd gevoel op de borst. ⢠Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zeer zelden waargenomen (d.w.z. minder dan 1 geval per 10 000 toedieningen aan patiënten): koorts (pyrexie), verhoogde C- reactieve proteïne, striemen (urticaria), jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.\n39 ⢠Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing), zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, bloeding in de borstkas, overmatig zweten, verhoogde lichaamstemperatuur en toegenomen behoefte aan catecholaminen (bloeddrukverhogende middelen).\nAls het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en bijgevolg het effect van het preparaat verminderen.\nTot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter vermeld is, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEPROTIN?\nBuiten het bereik en uit het zicht van kinderen bewaren.\nCEPROTIN mag niet meer worden gebruikt na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket na â Exp.â.\nDe uiterste gebruiksdatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nDe gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.\nGeneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CEPROTIN\nPoeder:\n⢠Het werkzame bestanddeel is humane proteïne C. ⢠De andere bestanddelen zijn humane albumine, natriumchloride en natriumcitraat.2H2O.\nAls oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.\nHoe ziet CEPROTIN eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nCEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof.\nNa reconstitutie is de oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.\nElke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.\nRegistratiehouder en fabrikant\nBaxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Wenen, Oostenrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van Baxter AG:\n40 Belgique/België/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711\nLuxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: + 32-2-650 1711\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð ÐакÑÑÐµÑ ÐÐ Ñл.\nРаÑо ÐимÑев 4 СоÑÐ¸Ñ 1000 Ñел.: + 359 2 9808482\nMagyaroszág Baxter Hungary Kft Alkotás u.\n53.\nD torony V.em.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 202 1980\nÄ eská republika Baxter Czech spol.s r.o.\nOpletalova 55 CZ-110 00 Praha 1 Tel. +420-225774111\nMalta Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK United Kingdom Tel.: +44 1635 206345\nDanmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf.: +45-48-16 64 00\nNederland Baxter B.V.\nKobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel.: + 31-30-2488 911\nDeutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel.: +49-6221-397-0\nNorge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf.: +47-22 58 48 00\nEesti Ãsterreich AS Oriola Saku tn.\n8 EE-11314 Tallinn Tel.: +372 6 515 100\nBaxter Vertriebs GmbH LandstraÃer HauptstraÃe 99 / Top 2A A-1031 Wien Tel.: +43-1-71120-0\nÎλλάδα Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα Τηλ.: +30-210-9987000\nPolska Baxter Poland Sp. z o.o. ul.\nKruczkowskiego 8 PL-00-380 Warszawa Tel.: +48 22 4883 777\nEspaña Baxter S.L.\nPouet de Camilo, 2 E-46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Tel.: +34-96-2722800\nPortugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Ind. da Abrunheira, EdifÃcio 10 P-2710-089 Sintra Tel.: +351 21-925 25 00\n41 France Baxter 6, Avenue Louis-Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél.: +33-1-3461-5050\nRomânia FARMACEUTICA REMEDIA SA 42 Octavian St. sector 3 031232 Bucharest-RO Tel.: + 40-21-321 01 90\nIreland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL-Blackrock, Dublin Tel.: +353-1-2065500\nSlovenija Baxter AG Podruž nica Ljubljana Ž elezna cesta 14 SI-1000 Lubljana Tel.: +386 1 420 16 80\nÃsland Icepharma hf., Lynghalsi 1 IS-110 ReykjavÃk SÃmi: + 354-540-8000\nSlovenská republika Baxter AG, o. z.\nDúbravská cesta 2 SK-841 04 Bratislava Tel.: +421 2 59418455\nItalia Baxter S.p.A.\nV.le Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel.: +39-06 32491-1\nSuomi/Finland Baxter Oy PL 270 Valimotie 15 A FIN-00381 Helsinki Puh/Tel.: +358-9-862-1111\nÎÏÏÏÎ¿Ï Baxter Hellas ÎÎ Î ÎθνάÏÏοÏ
ÎακαÏίοÏ
34 ÎλιοÏÏολη GR-16341 Îθήνα, Îλλάδα Τηλ.: +30-210-9987000\nSverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel.: +46-8-632 64 00\nLatvija SIA Oriola-RÄ« ga Dzelzavas iela 120 M LV-1021 RÄ« ga Tel.: +371 7 802 450\nUnited Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road, Compton Newbury Berkshire RG20 7QW â UK Tel.: +44 1635 206345\nLietuva UAB TAMRO atstovybÄ S.\nŽ ukausko g.\n29-1 LT-09129 Vilnius Tel.: +370 5 269 16 91\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu.\n42\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"ceprotin"}}},{"rowIdx":70,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 19 juli 2007 Doc. ref.\nEMEA/382239/2007\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van CEREPRO\nWerkzame stof: door een adenovirus overgebracht herpessimplexvirus-thymidinekinasegen\nOp 13 juli 2007 bracht de firma Ark Therapeutics het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van haar besluit tot intrekking van haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Cerepro, bedoeld voor de behandeling van patiënten met een operabel hooggradig glioom.\nCerepro werd op 6 februari 2002 aangewezen als weesgeneesmiddel.\nWat is Cerepro?\nCerepro is een geneesmiddel dat een gen bevat (een herpessimplexvirus-thymidinekinasegen), gedragen door een adenovirus.\nEr wordt een oplossing van gemaakt die tijdens een operatie rechtstreeks in de hersenen wordt geïnjecteerd.\nVoor welke behandeling was Cerepro bedoeld?\nCerepro zou worden gebruikt in combinatie met ganciclovirnatrium voor de behandeling van een hooggradig glioom bij patiënten die in aanmerking komen voor operatie.\nEen glioom is een type hersentumor die begint in de gliacellen (de cellen die zenuwcellen omgeven en steunen).\nCerepro was bedoeld voor gebruik tijdens een operatie.\nNa zoveel mogelijk van de hersentumor verwijderd te hebben, zou de neurochirurg maximaal 70 kleine injecties met Cerepro gegeven hebben in het gebied waar de tumor was verwijderd.\nDe injectie met Cerepro had gevolgd moeten worden door een kuur van twee weken met ganciclovirnatrium die vijf dagen na de operatie gestart zou worden.\nCerepro zou alleen werkzaam geweest zijn in combinatie met ganciclovir.\nHoe werd verwacht dat Cerepro zou werken?\nCerepro bevat het gen voor het enzym â thymidinekinaseâ uit het herpesvirus.\nHet gen wordt gedragen in een â vectorâ, een type virus dat genetisch is gewijzigd zodat het een gen (DNA) in de lichaamscellen kan inbrengen.\nHet virus in Cerepro is een â adenovirusâ, dat zodanig is gemanipuleerd dat het geen kopieën van zichzelf kan maken en daarom geen infecties bij mensen veroorzaakt.\nWanneer Cerepro in de hersenen wordt geïnjecteerd, wordt het gewijzigde virus opgenomen door de cellen in de buurt van de injectieplaats.\nVervolgens beginnen de cellen met het aanmaken van het enzym thymidinekinase.\nMet behulp van dit enzym wordt ganciclovir omgezet in een vorm die zich delende cellen kan doden, inclusief de kankercellen die niet tijdens de operatie zijn verwijderd.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe werking van Cerepro werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nCerepro is ook onderzocht bij 36 patiënten met een hooggradig glioom.\nIn het onderzoek werden de effecten van toevoeging van Cerepro en ganciclovirnatrium aan de standaardbehandeling vergeleken met de effecten van uitsluitend de standaardbehandeling.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de overlevingstijd van de patiënten na de eerste operatie.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, Londen E14 4HB, VK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe beoordeling was afgerond en het CHMP had een negatief advies uitgebracht.\nDe firma had verzocht het negatieve advies opnieuw te onderzoeken, maar dit proces was nog niet afgerond toen de firma de aanvraag introk.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP had het CHMP op het tijdstip van de terugtrekking een negatief advies uitgebracht en beval het geen vergunning aan voor het in de handel brengen van Cerepro voor de behandeling van patiënten met een operabel hooggradig glioom.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nHet CHMP vond het zorgwekkend dat nog geen voordeel van Cerepro was aangetoond.\nHet CHMP was bezorgd over het kleine aantal patiënten dat was opgenomen in het hoofdonderzoek naar Cerepro, waardoor geen voordeel van het geneesmiddel aangetoond kon worden.\nHet comité had ook twijfels over de wijze waarop het onderzoek was uitgevoerd, zodat het moeilijk was de resultaten te interpreteren.\nBovendien was het CHMP van mening dat er onvoldoende informatie beschikbaar was over de veiligheid van Cerepro en, aangezien de voordelen van het geneesmiddel nog niet waren aangetoond, dat de risico's van het geneesmiddel gebruikt in combinatie met ganciclovir reden tot zorg konden zijn.\nDaarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat een voordeel van Cerepro onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de vastgestelde risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma het EMEA in kennis stelde van de intrekking van de aanvraag is hier beschikbaar.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Cerepro?\nDe firma liet het CHMP weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die op dit moment betrokken zijn bij klinische proeven met Cerepro.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.\n©EMEA 2007\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cerepro"}}},{"rowIdx":71,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/157\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCEREZYME\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cerezyme?\nCerezyme is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) wordt gemaakt.\nCerezyme bevat de werkzame stof imiglucerase.\nWanneer wordt Cerezyme voorgeschreven?\nCerezyme wordt gebruikt als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met de ziekte van Gaucher.\nDe ziekte van Gaucher is een zeldzame erfelijke aandoening.\nMensen die aan de ziekte lijden hebben een tekort aan het enzym glucocerebrosidase.\nDit enzym zorgt normaal voor de afbraak van een vettige afvalstof, glucocerebroside genoemd.\nZonder dat enzym stapelt glucocerebroside zich op in het lichaam, typisch in de lever, de milt en het beenmerg, en dit veroorzaakt de symptomen van de ziekte: anemie (bloedarmoede), moeheid, vatbaarheid voor kneuzingen en bloedingen, een vergrote milt en lever, en botpijn en breuken.\nCerezyme wordt voorgeschreven aan patiënten met type 1- (niet-neuronopathische) of type 3- (chronisch neuronopathische) ziekte van Gaucher en die één of meer van de volgende verschijnselen van de ziekte vertonen: ⢠anemie (laag aantal rode bloedcellen); ⢠trombocytopenie (een daling van het aantal bloedplaatjes); ⢠botziekte; ⢠hepatomegalie (vergrote lever) of splenomegalie (vergrote milt).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cerezyme gebruikt?\nCerezyme moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten met de ziekte van Gaucher.\nHet middel wordt toegediend via een infusie gedurende een tot twee uur om de twee weken, waarbij in het begin hogere doses worden toegediend.\nDaarna wordt de dosering bijgesteld, afhankelijk van de wijze waarop de patiënt op de behandeling reageert.\nCerezyme is bedoeld voor langdurig gebruik.\nHoe werkt Cerezyme?\nDe ziekte van Gaucher werd in het verleden behandeld met behulp van een enzym, alglucerase, dat bereid werd uit menselijk placentaweefsel.\nImiglucerase, de werkzame stof in Cerezyme, is een kopie van dit enzym, dat geproduceerd werd met een methode die bekend is onder de naam â recombinante 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged DNA-technologieâ: het enzym wordt gemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, waardoor het enzym kan worden aangemaakt.\nImiglucerase helpt (katalyseert) de afbraak van glucocerebroside en stopt de ophoping ervan in het lichaam.\nHoe is Cerezyme onderzocht?\nVoor de ziekte van Gaucher type 1 werd Cerezyme in drie studies onderzocht, en in totaal bij 40 patiënten (dit is een aanvaardbaar aantal omdat de ziekte zeer zeldzaam is).\nDe studies onderzochten de werkzaamheid van Cerezyme voor de beheersing van de symptomen van de ziekte van Gaucher, zoals het normaliseren (verhogen) van het aantal rode bloedcellen en bloedplaatjes en het normaliseren (verkleinen) van de lever en de milt.\nCerezyme werd vergeleken met alglucerase.\nVoor de ziekte van Gaucher type 3 (een uiterst zeldzame vorm van de ziekte), werd gebruik gemaakt van gegevens uit gepubliceerde artikelen en uit het speciale register van patiënten met de ziekte van Gaucher.\nWelke voordelen bleek Cerezyme tijdens de studies te hebben?\nDe studies hebben uitgewezen dat Cerezyme even veilig en effectief is als alglucerase voor het beheersen van de symptomen van de ziekte van Gaucher.\nEr werd ook aangetoond dat de patiënten veilig kunnen overschakelen van alglucerase op imiglucerase.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cerezyme in?\nDe meest frequent voorkomende bijwerkingen voor Cerezyme (waargenomen bij tussen 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn respiratoire symptomen, urticaria of angio-oedeem, pruritus en huiduitslag.\nDe patiënten kunnen antistoffen ontwikkelen (proteïnen die aangemaakt worden als reactie op Cerezyme en die de behandeling kunnen beïnvloeden) en gedurende het eerste jaar van de behandeling moeten ze gecontroleerd worden op allergische reacties op Cerezyme.\nCerezyme moet voorzichtig toegediend worden aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor imiglucerase of één van de andere bestanddelen.\nWaarom is Cerezyme goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat Cerezyme de symptomen van de ziekte van Gaucher type 1 en 3 effectief beheerst.\nHet Comité besloot dat de voordelen van Cerezyme groter zijn dan de risicoâ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van het middel.\nOverige informatie over Cerezyme:\nOp 17 november 1997 verleende de Europese Commissie de firma Genzyme Europe B.V. een vergunning voor het in de handel brengen van Cerezyme die in de hele Europese Unie geldig is.\nDe vergunning werd hernieuwd op 17 november 2002 en op 17 november 2007.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cerezyme.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/053/001\nCerezyme\n200 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n5 ml (40 E/ml)\n1 flacon\nEU/1/97/053/002\nCerezyme\n200 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n5 ml (40 E/ml)\n25 flacons\nEU/1/97/053/003\nCerezyme\n400 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n10 ml (40 E/ml)\n1 flacon\nEU/1/97/053/004\nCerezyme\n400 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n10 ml (40 E/ml)\n5 flacons\nEU/1/97/053/005\nCerezyme\n400 E\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nFlacon (glas)\n10 ml (40 E/ml)\n25 flacons\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCerezyme 200 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 200 eenheden * imiglucerase * *.\nNa reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml (200 E/5 ml).\n* Eén eenheid enzym (E) is de hoeveelheid die nodig is om bij een temperatuur van 37°C één micromol van het synthetische substraat para-nitrofenyl-β -D-glucopyranoside (pNP-Glc) in één minuut te hydrolyseren. * * gemodificeerde vorm van glucocerebrosidase, met recombinante DNA-technologie geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster.\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nDit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).\nNa reconstitutie bevat de oplossing 0,62 mmol natrium (200 E/5 ml).\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nCerezyme is een wit tot gebroken wit poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCerezyme (imiglucerase) is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van niet-neuronopathische (type 1) of chronische neuronopathische (type 3) ziekte van Gaucher die klinisch significante niet-neurologische verschijnselen van de ziekte vertonen.\nDe niet-neurologische verschijnselen van de ziekte van Gaucher bestaan uit een of meer van de volgende aandoeningen: ⢠anemie na uitsluiting van andere oorzaken, bijvoorbeeld ijzerdeficiëntie ⢠trombocytopenie ⢠botziekte na uitsluiting van andere oorzaken, zoals vitamine D-deficiëntie ⢠hepatomegalie of splenomegalie\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet gebeuren onder leiding van artsen die bekend zijn met de behandeling van de ziekte van Gaucher.\nDosering voor volwassenen, kinderen en ouderen Gezien de heterogeniteit en de multisystemische aard van de ziekte van Gaucher, moet de dosering voor iedere patiënt individueel worden vastgesteld, na een uitgebreide beoordeling van de klinische verschijnselen van de ziekte.\n2 Verscheidene doseerschemaâ s zijn effectief gebleken bij enkele of alle niet-neurologische verschijnselen.\nEen aanvangsdosering van 60 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken gaf binnen zes maanden therapie een verbetering van hematologische en viscerale parameters te zien; voortgezet gebruik heeft ofwel de progressie van botziekte tot staan gebracht, of botziekte verbeterd.\nBij toediening van lage doses van slechts 2,5 E/kg lichaamsgewicht driemaal per week, of 15 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken, bleken de hematologische parameters en de organomegalie weliswaar te verbeteren, maar dit was niet het geval voor de botparameters.\nDe gebruikelijke en voor de patiënt meest praktische infusiefrequentie is eens per twee weken; van deze infusiefrequentie zijn de meeste gegevens beschikbaar.\nDe respons van de patiënt moet regelmatig worden geëvalueerd, en doseringen dienen uitsluitend te worden aangepast (verhoogd of verlaagd) op geleide van een uitvoerige evaluatie van de respons van de patiënt met betrekking tot alle klinische verschijnselen van de ziekte.\nZodra de individuele respons van de patiënt met betrekking tot alle relevante klinische verschijnselen duidelijk is vastgesteld en gestabiliseerd, kan de dosering voor een voortgezette effectieve behandeling worden aangepast, waarbij de responsparameters en het welbevinden van de patiënt nauwlettend moeten worden gevolgd.\nGewoonlijk is er controle eens in de zes tot twaalf maanden.\nDe werkzaamheid van Cerezyme op neurologische symptomen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher is niet vastgesteld en er kan geen speciaal doseringsschema voor deze verschijnselen worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).\nNa reconstitutie en verdunning (zie rubriek 6.6) wordt de bereiding over een periode van 1 à 2 uur via intraveneuze infusie toegediend.\nAls alternatief kan de geschikte dosis Cerezyme met een snelheid van maximaal 1 eenheid per kg lichaamsgewicht per minuut worden toegediend.\nMedici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ (zie rubriek 5.1).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOvergevoeligheid Uit de huidig beschikbare gegevens blijkt dat tijdens het eerste jaar van behandeling ongeveer 15% van de behandelde patiënten IgG-antistoffen tegen imiglucerase vormt.\nHet lijkt erop dat indien patiënten IgG antilichamen vormen dit vooral in de eerste zes maanden van de behandeling zullen doen; na 12 maanden worden nog slechts zelden antistoffen tegen Cerezyme gevormd.\nGeadviseerd wordt om patiënten, waarvoor het vermoeden bestaat dat ze verminderd op de behandeling reageren, regelmatig op de vorming van IgG antistoffen tegen imiglucerase te controleren.\nPatiënten met antistoffen tegen Cerezyme (imiglucerase) hebben meer kans op overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).\nIndien een patiënt reacties vertoont die zouden kunnen wijzen op overgevoeligheid, wordt verdere controle op imiglucerase-antistoffen geadviseerd.\nZoals met elk intraveneus eiwitproduct zijn ernstige allergieachtige overgevoeligheidsreacties mogelijk.\nAls deze reacties optreden, wordt aanbevolen om de infusie met Cerezyme onmiddellijk stop te zetten en moet een geschikte medische behandeling worden ingesteld.\nDe huidige medische standaarden voor een spoedeisende behandeling moeten in acht worden genomen.\nBij patiënten die eerder antistoffen of overgevoeligheidsreacties hebben ontwikkeld tegen Ceredase (alglucerase), is bij toediening van Cerezyme (imiglucerase) extra voorzichtigheid geboden.\n3 Pulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie is een bekende complicatie van de ziekte van Gaucher en is zowel waargenomen bij patiënten met, als bij patiënten zonder enzymsubstitutietherapie.\nEr is geen causaal verband vastgesteld met enzymsubstitutietherapie.\nPatiënten met ademhalingsproblemen dienen te worden onderzocht op pulmonale hypertensie.\nHulpstoffen Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en de andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDe beperkte ervaring die beschikbaar is over de uitkomst van 150 zwangerschappen (hoofdzakelijk gebaseerd op spontane rapportage en literatuuronderzoek), suggereert dat Cerezyme tijdens de zwangerschap voordelen biedt bij het onder controle brengen van de ziekte van Gaucher.\nVerder werden geen misvormingen bij de foetus als gevolg van de behandeling met Cerezyme aangetoond, hoewel hier weining statistisch bewijs voor is.\nIn zeldzame gevallen werd het overlijden van de foetus gemeld, hoewel het niet duidelijk is of dit verband hield met het gebruik van Cerezyme of met de onderliggende ziekte van Gaucher.\nEr is geen onderzoek bij dieren gedaan ter beoordeling van de effecten van Cerezyme op de dracht, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling en de post-natale ontwikkeling.\nHet is niet bekend of Cerezyme de bloed-placenta barrière passeert.\nBij zwangere patiënten met de ziekte van Gaucher en bij vrouwen die zwanger willen worden, moeten de risicoâ s van de behandeling tijdens een zwangerschap worden afgewogen.\nPatiënten die de ziekte van Gaucher hebben en zwanger worden, kunnen tijdens de zwangerschap en het puerperium een periode met een verhoogde activiteit van de ziekte ondervinden.\nDit omvat een groter risico op manifestaties van het skelet, exacerbatie van cytopenie, bloedingen en een grotere behoefte aan een transfusie.\nVan zowel de zwangerschap als borstvoeding is bekend dat deze de calciumhomeostase bij de moeder belasten en de bot turnover bevorderen.\nDit kan weer bijdragen tot belasting van de skeletaandoening bij de ziekte van Gaucher.\nVrouwen die nog geen behandeling hebben gehad, moet geadviseerd worden om te overwegen vóór de conceptie met therapie te beginnen teneinde een optimale gezondheid te bereiken.\nBij vrouwen die al met Cerezyme behandeld worden, zou overwogen moeten worden dit tijdens de hele zwangerschap te continueren.\nDe zwangerschap en klinische verschijnselen van de ziekte van Gaucher moeten nauwlettend worden gevolgd om de dosis af te stemmen op de behoeften en de therapeutische respons van de patiënt.\nHet is niet bekend of het werkzame bestanddeel van Cerezyme in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nHet enzym wordt waarschijnlijk wel in het maagdarmstelsel van het kind verteerd.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCerezyme heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel onderverdeeld volgens systeem/orgaanklassen en frequentie (vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100)).\nBinnen iedere frequentiegroep 4 worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Soms:\nDuizeligheid, hoofdpijn, paresthesieën Hartaandoeningen Soms:\nTachycardie, cyanose Bloedvataandoeningen Soms:\nBlozen, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nAdemhalingssymptomen Maagdarmstelselaandoeningen Soms:\nBraken, misselijkheid, buikkrampen, diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:\nUrticaria/angio-oedeem, pruritus, uitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms:\nArtralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:\nOngemak, brandend gevoel, zwelling, steriel abces op de plaats van de infusie, beklemd gevoel op de borst, koorts, rillingen, vermoeidheid\nBij een klein aantal patiënten hebben zich bijwerkingen voorgedaan die verband hielden met de wijze van toediening: een gevoel van onwel bevinden, pruritus, een branderig gevoel, zwelling of een steriel abces op de injectieplaats.\nBij circa 3% van de patiënten zijn symptomen waargenomen die op overgevoeligheid duiden.\nDeze symptomen traden voor het eerst op tijdens of kort na de infusies; het ging hierbij om pruritus, flushing, urticaria/angio-oedeem, een beklemd gevoel op de borst, tachycardie, cyanose, ademhalingsproblemen en paresthesieën.\nEen zeer enkele maal heeft zich als gevolg van overgevoeligheid hypotensie voorgedaan.\nDeze symptomen reageren gewoonlijk goed op een behandeling met antihistaminen en/of corticosteroïden.\nPatiënten moeten worden geadviseerd de infusie van het product te staken en contact met de huisarts op te nemen als deze verschijnselen zich voordoen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nEnzym-imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β - glucocerebrosidase), ATC-code:\nA16AB02.\nImiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β -glucocerebrosidase) katalyseert de hydrolytische splitsing van het glucolipide glucocerebroside in glucose en ceramide langs de normale weg voor de afbraak van membraanlipiden.\nGlucocerebroside ontstaat hoofdzakelijk bij de turnover van hematopoietische cellen.\nDe ziekte van Gaucher wordt gekenmerkt door een functionele deficiëntie in de activiteit van het enzym β - glucocerebrosidase en de daaruit voortvloeiende stapeling van het lipide glucocerebroside in weefselmacrofagen.\nDeze macrofagen raken overvuld met glucocerebroside en worden Gaucher-cellen genoemd.\n5 Gaucher-cellen worden vooral aangetroffen in lever, milt en beenmerg en soms ook in long-, nier- en darmweefsel.\nSecundaire hematologische gevolgen zijn onder meer ernstige anemie en trombocytopenie, naast de kenmerkende progressieve hepatosplenomegalie.\nSkeletafwijkingen komen veel voor en zijn vaak het meest invaliderende kenmerk van de ziekte van Gaucher.\nMogelijke skeletafwijkingen zijn: osteonecrose, osteopenie met secundaire pathologische fracturen, tekortschietende remodellering, osteosclerose en botcrises.\nEr zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van Cerezyme ten aanzien van de neurologische verschijnselen van de ziekte.\nDerhalve kunnen geen conclusies worden getrokken omtrent het effect van enzymsubstitutietherapie op de neurologische verschijnselen van de ziekte.\nMedici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.\nIn dit Register worden patiënten gegevens anoniem verzameld.\nHet doel van de â ICGG Gaucher Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om de effectiviteit van enzymsubstitutietherapie te beoordelen, uiteindelijk leidend tot een verbetering in het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nTijdens een één uur durende intraveneuze infusie van vier doses (7,5; 15; 30 en 60 E/kg) imiglucerase werd na 30 minuten een steady state in de enzymatische activiteit bereikt.\nNa de infusie daalde de enzymatische activiteit in het plasma snel, waarbij de eliminatiehalfwaardetijd uiteenliep van 3,6 tot 10,4 minuten.\nDe plasmaklaring liep uiteen van 9,8 tot 20,3 ml/min/kg (gemiddelde ± S.D.:\n14,5 ± 4,0 ml/min/kg).\nHet voor het lichaamsgewicht gecorrigeerde verdelingsvolume liep uiteen van 0,09 tot 0,15 l/kg (gemiddelde ± S.D.:\n0,12 ± 0,02 l/kg).\nDe voor deze variabelen gevonden waarden lijken geen verband te houden met de toegediende dosis of de infusieduur.\nBij elke dosis en infusiesnelheid werden echter slechts een of twee patiënten bestudeerd.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, en genotoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol Natriumcitraat (om de pH aan te passen) Citroenzuur-monohydraat (om de pH aan te passen) Polysorbaat 80\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende flacons:\n2 jaar.\n6 Verdunde oplossing:\nUit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt.\nAls het product niet direct wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens het gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag het product niet langer dan 24 uur worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C buiten invloed van licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nCerezyme wordt geleverd in flacons à 20 ml van glas type I borosilicaat (helder).\nDe sluiting bestaat uit een gesiliconeerde butylrubber stop, beschermd met een tamper proof flip-off kapje.\nOm voldoende volume voor nauwkeurige toediening te waarborgen, bevat elke flacon een overmaat van 0,3 ml.\nVerpakkingen:\n1 of 25 flacons in een kartonnen doosje.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nElke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.\nNa reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 200 eenheden imiglucerase in 5,0 ml (40 eenheden per ml).\nHet poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, worden verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening, en vervolgens worden toegediend per intraveneuze infusie.\nStel aan de hand van het doseringsschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.\nOm geen aangebroken flacons te hoeven weggooien zijn kleine aanpassingen in de dosering toegestaan.\nDe dosering kan worden afgerond op volle flacons, zolang de totale maandelijkse dosering niet wezenlijk wordt veranderd.\nWerk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 5,1 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.\nHet volume na reconstitutie bedraagt 5,3 ml.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nControleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.\nGebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.\nNa reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.\nVerdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.\nHet gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 5,0 ml (overeenkomend met 200 eenheden) kan worden opgezogen.\nZuig uit iedere flacon 5,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.\nVerdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor\n7 intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.\nMeng de oplossing voor infusie voorzichtig.\nAanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.\nHet met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.\nCerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland.\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/053/001 EU/1/97/053/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 november 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n17/09/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n8 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCerezyme 400 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke flacon bevat 400 eenheden * imiglucerase * *.\nNa reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml (400 E/10 ml).\n* Eén eenheid enzym (E) is de hoeveelheid die nodig is om bij een temperatuur van 37°C één micromol van het synthetische substraat para-nitrofenyl-β -D-glucopyranoside (pNP-Glc) in één minuut te hydrolyseren. * * gemodificeerde vorm van glucocerebrosidase, met recombinante DNA-technologie geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster.\nHulpstoffen:\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\nDit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).\nNa reconstitutie bevat de oplossing 1,24 mmol natrium (400 E/10 ml).\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nCerezyme is een wit tot gebroken wit poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCerezyme (imiglucerase) is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van niet-neuronopathische (type 1) of chronische neuronopathische (type 3) ziekte van Gaucher die klinisch significante niet-neurologische verschijnselen van de ziekte vertonen.\nDe niet-neurologische verschijnselen van de ziekte van Gaucher bestaan uit een of meer van de volgende aandoeningen: ⢠anemie na uitsluiting van andere oorzaken, bijvoorbeeld ijzerdeficiëntie ⢠trombocytopenie ⢠botziekte na uitsluiting van andere oorzaken, zoals vitamine D-deficiëntie ⢠hepatomegalie of splenomegalie\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling moet gebeuren onder leiding van artsen die bekend zijn met de behandeling van de ziekte van Gaucher.\n9 Dosering voor volwassenen, kinderen en ouderen Gezien de heterogeniteit en de multisystemische aard van de ziekte van Gaucher, moet de dosering voor iedere patiënt individueel worden vastgesteld, na een uitgebreide beoordeling van de klinische verschijnselen van de ziekte.\nVerscheidene doseerschemaâ s zijn effectief gebleken bij enkele of alle niet-neurologische verschijnselen.\nEen aanvangsdosering van 60 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken gaf binnen zes maanden therapie een verbetering van hematologische en viscerale parameters te zien; voortgezet gebruik heeft ofwel de progressie van botziekte tot staan gebracht, of botziekte verbeterd.\nBij toediening van lage doses van slechts 2,5 E/kg lichaamsgewicht driemaal per week, of 15 E/kg lichaamsgewicht eens per twee weken, bleken de hematologische parameters en de organomegalie weliswaar te verbeteren, maar dit was niet het geval voor de botparameters.\nDe gebruikelijke en voor de patiënt meest praktische infusiefrequentie is eens per twee weken; van deze infusiefrequentie zijn de meeste gegevens beschikbaar.\nDe respons van de patiënt moet regelmatig worden geëvalueerd, en doseringen dienen uitsluitend te worden aangepast (verhoogd of verlaagd) op geleide van een uitvoerige evaluatie van de respons van de patiënt met betrekking tot alle klinische verschijnselen van de ziekte.\nZodra de individuele respons van de patiënt met betrekking tot alle relevante klinische verschijnselen duidelijk is vastgesteld en gestabiliseerd, kan de dosering voor een voortgezette effectieve behandeling worden aangepast, waarbij de responsparameters en het welbevinden van de patiënt nauwlettend moeten worden gevolgd.\nGewoonlijk is er controle eens in de zes tot twaalf maanden.\nDe werkzaamheid van Cerezyme op neurologische symptomen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher is niet vastgesteld en er kan geen speciaal doseringsschema voor deze verschijnselen worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).\nNa reconstitutie en verdunning (zie rubriek 6.6) wordt de bereiding over een periode van 1 à 2 uur via intraveneuze infusie toegediend.\nAls alternatief kan de geschikte dosis Cerezyme met een snelheid van maximaal 1 eenheid per kg lichaamsgewicht per minuut worden toegediend.\nMedici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ (zie rubriek 5.1).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOvergevoeligheid Uit de huidig beschikbare gegevens blijkt dat tijdens het eerste jaar van behandeling ongeveer 15% van de behandelde patiënten IgG-antistoffen tegen imiglucerase vormt.\nHet lijkt erop dat indien patiënten IgG antilichamen vormen dit vooral in de eerste zes maanden van de behandeling zullen doen; na 12 maanden worden nog slechts zelden antistoffen tegen Cerezyme gevormd.\nGeadviseerd wordt om patiënten, waarvoor het vermoeden bestaat dat ze verminderd op de behandeling reageren, regelmatig op de vorming van IgG antistoffen tegen imiglucerase te controleren.\nPatiënten met antistoffen tegen Cerezyme (imiglucerase) hebben meer kans op overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).\nIndien een patiënt reacties vertoont die zouden kunnen wijzen op overgevoeligheid, wordt verdere controle op imiglucerase-antistoffen geadviseerd.\nZoals met elk intraveneus eiwitproduct zijn ernstige allergieachtige overgevoeligheidsreacties mogelijk.\nAls deze reacties optreden, wordt aanbevolen om de infusie met Cerezyme onmiddellijk stop te zetten en\n10 moet een geschikte medische behandeling worden ingesteld.\nDe huidige medische standaarden voor een spoedeisende behandeling moeten in acht worden genomen.\nBij patiënten die eerder antistoffen of overgevoeligheidsreacties hebben ontwikkeld tegen Ceredase (alglucerase), is bij toediening van Cerezyme (imiglucerase) extra voorzichtigheid geboden.\nPulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie is een bekende complicatie van de ziekte van Gaucher en is zowel waargenomen bij patiënten met, als bij patiënten zonder enzymsubstitutietherapie.\nEr is geen causaal verband vastgesteld met enzymsubstitutietherapie.\nPatiënten met ademhalingsproblemen dienen te worden onderzocht op pulmonale hypertensie.\nHulpstoffen Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening (zie rubriek 6.6).\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en de andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDe beperkte ervaring die beschikbaar is over de uitkomst van 150 zwangerschappen (hoofdzakelijk gebaseerd op spontane rapportage en literatuuronderzoek), suggereert dat Cerezyme tijdens de zwangerschap voordelen biedt bij het onder controle brengen van de ziekte van Gaucher.\nVerder werden geen misvormingen bij de foetus als gevolg van de behandeling met Cerezyme aangetoond, hoewel hier weining statistisch bewijs voor is.\nIn zeldzame gevallen werd het overlijden van de foetus gemeld, hoewel het niet duidelijk is of dit verband hield met het gebruik van Cerezyme of met de onderliggende ziekte van Gaucher.\nEr is geen onderzoek bij dieren gedaan ter beoordeling van de effecten van Cerezyme op de dracht, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling en de post-natale ontwikkeling.\nHet is niet bekend of Cerezyme de bloed-placenta barrière passeert.\nBij zwangere patiënten met de ziekte van Gaucher en bij vrouwen die zwanger willen worden, moeten de risicoâ s van de behandeling tijdens een zwangerschap worden afgewogen.\nPatiënten die de ziekte van Gaucher hebben en zwanger worden, kunnen tijdens de zwangerschap en het puerperium een periode met een verhoogde activiteit van de ziekte ondervinden.\nDit omvat een groter risico op manifestaties van het skelet, exacerbatie van cytopenie, bloedingen en een grotere behoefte aan een transfusie.\nVan zowel de zwangerschap als borstvoeding is bekend dat deze de calciumhomeostase bij de moeder belasten en de bot turnover bevorderen.\nDit kan weer bijdragen tot belasting van de skeletaandoening bij de ziekte van Gaucher.\nVrouwen die nog geen behandeling hebben gehad, moet geadviseerd worden om te overwegen vóór de conceptie met therapie te beginnen teneinde een optimale gezondheid te bereiken.\nBij vrouwen die al met Cerezyme behandeld worden, zou overwogen moeten worden dit tijdens de hele zwangerschap te continueren.\nDe zwangerschap en klinische verschijnselen van de ziekte van Gaucher moeten nauwlettend worden gevolgd om de dosis af te stemmen op de behoeften en de therapeutische respons van de patiënt.\nHet is niet bekend of het werkzame bestanddeel van Cerezyme in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nHet enzym wordt waarschijnlijk wel in het maagdarmstelsel van het kind verteerd.\n11 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCerezyme heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel onderverdeeld volgens systeem/orgaanklassen en frequentie (vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1.000 tot < 1/100)).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Soms:\nDuizeligheid, hoofdpijn, paresthesieën Hartaandoeningen Soms:\nTachycardie, cyanose Bloedvataandoeningen Soms:\nBlozen, hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nAdemhalingssymptomen Maagdarmstelselaandoeningen Soms:\nBraken, misselijkheid, buikkrampen, diarree Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:\nUrticaria/angio-oedeem, pruritus, uitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms:\nArtralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:\nOngemak, brandend gevoel, zwelling, steriel abces op de plaats van de infusie, beklemd gevoel op de borst, koorts, rillingen, vermoeidheid\nBij een klein aantal patiënten hebben zich bijwerkingen voorgedaan die verband hielden met de wijze van toediening: een gevoel van onwel bevinden, pruritus, een branderig gevoel, zwelling of een steriel abces op de injectieplaats.\nBij circa 3% van de patiënten zijn symptomen waargenomen die op overgevoeligheid duiden.\nDeze symptomen traden voor het eerst op tijdens of kort na de infusies; het ging hierbij om pruritus, flushing, urticaria/angio-oedeem, een beklemd gevoel op de borst, tachycardie, cyanose, ademhalingsproblemen en paresthesieën.\nEen zeer enkele maal heeft zich als gevolg van overgevoeligheid hypotensie voorgedaan.\nDeze symptomen reageren gewoonlijk goed op een behandeling met antihistaminen en/of corticosteroïden.\nPatiënten moeten worden geadviseerd de infusie van het product te staken en contact met de huisarts op te nemen als deze verschijnselen zich voordoen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nEnzym-imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β - glucocerebrosidase), ATC-code:\nA16AB02.\n12 Imiglucerase (op macrofagen gericht recombinant β -glucocerebrosidase) katalyseert de hydrolytische splitsing van het glucolipide glucocerebroside in glucose en ceramide langs de normale weg voor de afbraak van membraanlipiden.\nGlucocerebroside ontstaat hoofdzakelijk bij de turnover van hematopoietische cellen.\nDe ziekte van Gaucher wordt gekenmerkt door een functionele deficiëntie in de activiteit van het enzym β - glucocerebrosidase en de daaruit voortvloeiende stapeling van het lipide glucocerebroside in weefselmacrofagen.\nDeze macrofagen raken overvuld met glucocerebroside en worden Gaucher-cellen genoemd.\nGaucher-cellen worden vooral aangetroffen in lever, milt en beenmerg en soms ook in long-, nier- en darmweefsel.\nSecundaire hematologische gevolgen zijn onder meer ernstige anemie en trombocytopenie, naast de kenmerkende progressieve hepatosplenomegalie.\nSkeletafwijkingen komen veel voor en zijn vaak het meest invaliderende kenmerk van de ziekte van Gaucher.\nMogelijke skeletafwijkingen zijn: osteonecrose, osteopenie met secundaire pathologische fracturen, tekortschietende remodellering, osteosclerose en botcrises.\nEr zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van Cerezyme ten aanzien van de neurologische verschijnselen van de ziekte.\nDerhalve kunnen geen conclusies worden getrokken omtrent het effect van enzymsubstitutietherapie op de neurologische verschijnselen van de ziekte.\nMedici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden aangespoord om patiënten met de ziekte van Gaucher, inclusief patiënten met chronische neuronopathische verschijnselen van de ziekte, te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.\nIn dit Register worden patiënten gegevens anoniem verzameld.\nHet doel van de â ICGG Gaucher Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om de effectiviteit van enzymsubstitutietherapie te beoordelen, uiteindelijk leidend tot een verbetering in het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nTijdens een één uur durende intraveneuze infusie van vier doses (7,5; 15; 30 en 60 E/kg) imiglucerase werd na 30 minuten een steady state in de enzymatische activiteit bereikt.\nNa de infusie daalde de enzymatische activiteit in het plasma snel, waarbij de eliminatiehalfwaardetijd uiteenliep van 3,6 tot 10,4 minuten.\nDe plasmaklaring liep uiteen van 9,8 tot 20,3 ml/min/kg (gemiddelde ± S.D.:\n14,5 ± 4,0 ml/min/kg).\nHet voor het lichaamsgewicht gecorrigeerde verdelingsvolume liep uiteen van 0,09 tot 0,15 l/kg (gemiddelde ± S.D.:\n0,12 ± 0,02 l/kg).\nDe voor deze variabelen gevonden waarden lijken geen verband te houden met de toegediende dosis of de infusieduur.\nBij elke dosis en infusiesnelheid werden echter slechts een of twee patiënten bestudeerd.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, en genotoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol Natriumcitraat (om de pH aan te passen) Citroenzuur-monohydraat (om de pH aan te passen) Polysorbaat 80\n13 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\nOngeopende flacons:\n2 jaar.\nVerdunde oplossing:\nUit het oogpunt van microbiologische veiligheid moet het product direct worden gebruikt.\nAls het product niet direct wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens het gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag het product niet langer dan 24 uur worden bewaard bij een temperatuur tussen 2 ° C en 8 ° C buiten invloed van licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nCerezyme wordt geleverd in flacons à 20 ml van glas type I borosilicaat (helder).\nDe sluiting bestaat uit een gesiliconeerde butylrubber stop, beschermd met een tamper proof flip-off kapje.\nOm voldoende volume voor nauwkeurige toediening te waarborgen, bevat elke flacon een overmaat van 0,6 ml.\nVerpakkingen:\n1, 5 of 25 flacons in een kartonnen doosje.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nElke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.\nNa reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 400 eenheden imiglucerase in 10,0 ml (40 eenheden per ml).\nHet poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, worden verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening, en vervolgens worden toegediend per intraveneuze infusie.\nStel aan de hand van het doseringsschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.\nOm geen aangebroken flacons te hoeven weggooien zijn kleine aanpassingen in de dosering toegestaan.\nDe dosering kan worden afgerond op volle flacons, zolang de totale maandelijkse dosering niet wezenlijk wordt veranderd.\nWerk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 10,2 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.\nHet volume na reconstitutie bedraagt 10,6 ml.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nControleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.\n14 Gebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.\nNa reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.\nVerdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.\nHet gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 10,0 ml (overeenkomend met 400 eenheden) kan worden opgezogen.\nZuig uit iedere flacon 10,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.\nVerdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.\nMeng de oplossing voor infusie voorzichtig.\nAanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.\nHet met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.\nCerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland.\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/053/003 EU/1/97/053/004 EU/1/97/053/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 november 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n17/09/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n15 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nGenzyme Corporation 500 Soldiers Field Road Allston, MA 02134 Verenigde Staten\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGenzyme Ltd 37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Engeland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCerezyme 200 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nIedere flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, citroenzuur-monohydraat en polysorbaat 80.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n25 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nVoor intraveneuze infusie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n20 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nEventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden - NL\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/053/001 EU/1/97/053/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCerezyme 200 U\n21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nCerezyme 200 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor intraveneuze infusie\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.\n6.\nOVERIGE\nGenzyme Europe B.V.-NL\nBewaren in de koelkast.\n22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCerezyme 400 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nIedere flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, citroenzuur-monohydraat en polysorbaat 80.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n5 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n25 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nVoor intraveneuze infusie.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n23 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nEventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden - NL\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/053/003 EU/1/97/053/004 EU/1/97/053/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCerezyme 400 U\n24 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET/FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nCerezyme 400 U Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie imiglucerase\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor intraveneuze infusie.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.\n6.\nOVERIGE\nGenzyme Europe B.V.-NL\nBewaren in de koelkast.\n25 B.\nBIJSLUITER\n26 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCerezyme 200 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Imiglucerase\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef het niet door aan anderen.\nDit\ngeneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cerezyme en waarvoor wordt het gebruikt.\n2.\nWat u moet weten voordat u Cerezyme gebruikt 3.\nHoe wordt Cerezyme gebruikt.\n4.\nMogelijke bijwerkingen.\n5.\nHoe bewaart u Cerezyme.\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CEREZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCerezyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de bevestigde diagnose ziekte van Gaucher type 1 of type 3 en met ziekteverschijnselen zoals: anemie (te weinig rode bloedlichaampjes), verhoogde bloedingsneiging (als gevolg van een tekort aan bloedplaatjes â een type bloedcel), vergrote milt of lever of botziekte.\nPersonen met de ziekte van Gaucher hebben een lage concentratie van een enzym, β - glucocerebrosidase.\nDit enzym helpt het lichaam de glucocerebrosidespiegels onder controle te brengen.\nGlucocerebroside is een natuurlijke stof in het lichaam, gemaakt van suiker en vet.\nBij de ziekte van Gaucher kan de concentratie van glucocerebroside te hoog worden.\nCerezyme is een kunstmatig enzym, imiglucerase genoemd.\nHet kan het natuurlijke enzym β - glucocerebrosidase vervangen waarvan de activiteit niet hoog genoeg is of ontbreekt bij patiënten met de ziekte van Gaucher.\nDe informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEREZYME GEBRUIKT\nGebruik Cerezyme niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imiglucerase of\n- als u allergisch bent voor één van de andere bestanddelen van Cerezyme.\nWees extra voorzichtig met Cerezyme:\n- Als u met Cerezyme wordt behandeld, kunt u een allergische reactie ondervinden terwijl u het\ngeneesmiddel toegediend krijgt of kort daarna.\nAls u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.\nMogelijk test uw arts of u een allergische reactie hebt op imiglucerase.\n27\n- Sommige patiënten met de ziekte van Gaucher hebben een hoge bloeddruk in de longen\n(pulmonale hypertensie).\nDe oorzaak kan onbekend zijn, of kan het gevolg zijn van hart-, long- of leverproblemen.\nDit kan optreden ongeacht of de patiënt wel of niet met Cerezyme wordt behandeld, maar als u kortademig wordt, moet u uw arts op de hoogte brengen.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nCerezyme mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie (druppelinfuus) worden toegediend.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.\nHet wordt aanbevolen om Cerezyme tijdens de zwangerschap en borstvoeding met de nodige voorzichtigheid te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CEREZYME GEBRUIKT\nInstructies voor een correct gebruik Cerezyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (via intraveneuze infusie).\nHet wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd.\nCerezyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Gaucher.\nUw dosering zal voor u specifiek zijn.\nUw arts zal uw dosering bepalen op basis van de ernst van uw symptomen en andere factoren.\nDe aanbevolen dosering Cerezyme is 60 eenheden/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken toegediend.\nUw arts zal uw reactie op uw behandeling nauwlettend controleren en kan uw dosering veranderen (verhogen of verlagen) totdat hij/zij de beste dosering vindt om uw symptomen onder controle te brengen.\nAls deze dosering gevonden is, zal uw arts uw reactie nog steeds blijven controleren om zeker te zijn dat u de juiste dosering gebruikt.\nDeze controle kan om de 6 à 12 maanden plaatsvinden.\nEr is geen informatie over het effect van Cerezyme op symptomen op basis van de hersenen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher.\nDaarom kan er geen speciaal doseringsschema worden aanbevolen.\nDe â ICGG Gaucher Registryâ U kunt uw arts vragen om uw patiënteninformatie te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.\nHet doel van deze â Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om te controleren hoe goed een enzymsubstitutietherapie, zoals Cerezyme, werkt.\nDit zou tot een verbetering van het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme moeten leiden.\nUw patiënteninformatie wordt anoniem geregistreerd; Niemand weet dat het om informatie gaat die u betreft.\nWat u moet doen als u meer Cerezyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Cerezyme te gebruiken Als u een infusie hebt overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n28 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cerezyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nWanneer u ernstige bijwerkingen hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nBijwerkingen die vaak optreden (treden op bij meer dan 1 op 100 patiënten), zijn:\n- buiten adem zijn\n- galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel\n- jeuk\n- huiduitslag\nBijwerkingen die soms optreden (treden op bij meer dan 1 op 1.000 patiënten), zijn:\n- duizeligheid\n- hoofdpijn\n- een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid\n- versnelde hartslag\n- blauwkleuring van de huid\n- blozen\n- bloeddrukdaling\n- braken\n- misselijkheid\n- buikkrampen\n- diarree\n- pijn in de gewrichten\n- ongemak op de plaats van de infusie\n- brandend gevoel op de plaats van de infusie\n- zwelling op de plaats van de infusie\n- steriel abces op de plaats van de infusie\n- pijn op de borst\n- koorts\n- rillingen\n- vermoeidheid\nSommige bijwerkingen werden aanvankelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.\nDeze omvatten jeuk, blozen, galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel, pijn op de borst, versnelde hartslag, blauwkleuring van de huid, buiten adem zijn, een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid, en bloeddrukdaling.\nAls u een van deze symptomen ondervindt, breng dan onmiddellijk uw arts op de hoogte.\nHet is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om een allergische reactie te voorkomen (bv. antihistaminica en/of corticosteroïden).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEREZYME\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nOngeopende flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n29 Gebruik Cerezyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na de letters â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVerdunde oplossing:\nHet wordt aanbevolen om Cerezyme te gebruiken onmiddellijk nadat het met steriel water is gemengd.\nDe gemengde oplossing in de flacon kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk worden verdund in een infusiezak; alleen de verdunde oplossing kan maximaal 24 uur worden bewaard als deze op een koele (2°C â 8°C) en donkere plaats wordt bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cerezyme\n- Het werkzame bestanddeel is imiglucerase.\nImiglucerase is een gemodificeerde vorm van het\nhumane enzym β -glucocerebrosidase dat met behulp van DNA-recombinant technologie wordt geproduceerd.\nEén flacon bevat 200 eenheden imiglucerase.\nNa reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml.\n- De andere bestanddelen zijn:\n- - - -\nMannitol Natriumcitraat Citroenzuur-monohydraat Polysorbaat 80\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Cerezyme Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\nHoe ziet Cerezyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cerezyme, 200 U, wordt geleverd in de vorm van een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (in een flacon â verpakkingsgrootte van 1 of 25).\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nCerezyme wordt geleverd in de vorm van een wit tot gebroken wit poeder.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD, Naarden, Nederland\nFabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk\n30 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: +32 2 714 17 11\nMagyarország Genzyme Europe B.V.\nKépviselet Tel: +36 1 310 7440\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001\nNederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200\nÄ eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika, Republika Ä eÅ¡ ka) Tel: +420 227 133 665\nÃsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: +43 1 774 65 38\nDanmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: +45 32712600 Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740 Îλλάδα /ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.\n(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270\nPolska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.\n(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30 Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100 România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40212434228\nEspaña Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670 France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863 Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811\nUnited Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nInstructies voor gebruik â reconstitutie, verdunning en toediening Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.\nNa reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 200 eenheden imiglucerase in 5,0 ml (40 eenheden per ml).\n31 Stel aan de hand van het doseerschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.\nWerk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 5,1 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.\nHet volume na reconstitutie bedraagt 5,3 ml.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nControleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.\nGebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.\nNa reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.\nVerdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.\nHet gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 5,0 ml (overeenkomend met 200 eenheden) kan worden opgezogen.\nZuig uit iedere flacon 5,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.\nVerdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.\nMeng de oplossing voor infusie voorzichtig.\nToediening Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.\nHet met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.\nCerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n32 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCerezyme 400 U poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Imiglucerase\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef het niet door aan anderen.\nDit\ngeneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cerezyme en waarvoor wordt het gebruikt.\n2.\nWat u moet weten voordat u Cerezyme gebruikt 3.\nHoe wordt Cerezyme gebruikt.\n4.\nMogelijke bijwerkingen.\n5.\nHoe bewaart u Cerezyme.\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CEREZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCerezyme wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de bevestigde diagnose ziekte van Gaucher type 1 of type 3 en met ziekteverschijnselen zoals: anemie (te weinig rode bloedlichaampjes), verhoogde bloedingsneiging (als gevolg van een tekort aan bloedplaatjes â een type bloedcel), vergrote milt of lever of botziekte.\nPersonen met de ziekte van Gaucher hebben een lage concentratie van een enzym, β - glucocerebrosidase.\nDit enzym helpt het lichaam de glucocerebrosidespiegels onder controle te brengen.\nGlucocerebroside is een natuurlijke stof in het lichaam, gemaakt van suiker en vet.\nBij de ziekte van Gaucher kan de concentratie van glucocerebroside te hoog worden.\nCerezyme is een kunstmatig enzym, imiglucerase genoemd.\nHet kan het natuurlijke enzym β - glucocerebrosidase vervangen waarvan de activiteit niet hoog genoeg is of ontbreekt bij patiënten met de ziekte van Gaucher.\nDe informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CEREZYME GEBRUIKT\nGebruik Cerezyme niet:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imiglucerase of\n- als u allergisch bent voor één van de andere bestanddelen van Cerezyme.\nWees extra voorzichtig met Cerezyme:\n- Als u met Cerezyme wordt behandeld, kunt u een allergische reactie ondervinden terwijl u het\ngeneesmiddel toegediend krijgt of kort daarna.\nAls u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.\nMogelijk test uw arts of u een allergische reactie hebt op imiglucerase.\n33\n- Sommige patiënten met de ziekte van Gaucher hebben een hoge bloeddruk in de longen\n(pulmonale hypertensie).\nDe oorzaak kan onbekend zijn, of kan het gevolg zijn van hart-, long- of leverproblemen.\nDit kan optreden ongeacht of de patiënt wel of niet met Cerezyme wordt behandeld, maar als u kortademig wordt, moet u uw arts op de hoogte brengen.\nGebruik met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nCerezyme mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie (druppelinfuus) worden toegediend.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.\nHet wordt aanbevolen om Cerezyme tijdens de zwangerschap en borstvoeding met de nodige voorzichtigheid te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CEREZYME GEBRUIKT\nInstructies voor een correct gebruik Cerezyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (via intraveneuze infusie).\nHet wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd.\nCerezyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Gaucher.\nUw dosering zal voor u specifiek zijn.\nUw arts zal uw dosering bepalen op basis van de ernst van uw symptomen en andere factoren.\nDe aanbevolen dosering Cerezyme is 60 eenheden/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken toegediend.\nUw arts zal uw reactie op uw behandeling nauwlettend controleren en kan uw dosering veranderen (verhogen of verlagen) totdat hij/zij de beste dosering vindt om uw symptomen onder controle te brengen.\nAls deze dosering gevonden is, zal uw arts uw reactie nog steeds blijven controleren om zeker te zijn dat u de juiste dosering gebruikt.\nDeze controle kan om de 6 à 12 maanden plaatsvinden.\nEr is geen informatie over het effect van Cerezyme op symptomen op basis van de hersenen van patiënten met de chronische neuronopathische vorm van de ziekte van Gaucher.\nDaarom kan er geen speciaal doseringsschema worden aanbevolen.\nDe â ICGG Gaucher Registryâ U kunt uw arts vragen om uw patiënteninformatie te registreren in de â ICGG Gaucher Registryâ.\nHet doel van deze â Registryâ is om de kennis over de ziekte van Gaucher te bevorderen en om te controleren hoe goed een enzymsubstitutietherapie, zoals Cerezyme, werkt.\nDit zou tot een verbetering van het veilige en werkzame gebruik van Cerezyme moeten leiden.\nUw patiënteninformatie wordt anoniem geregistreerd; Niemand weet dat het om informatie gaat die u betreft.\nWat u moet doen als u meer Cerezyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Cerezyme te gebruiken Als u een infusie hebt overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n34 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cerezyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nWanneer u ernstige bijwerkingen hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nBijwerkingen die vaak optreden (treden op bij meer dan 1 op 100 patiënten), zijn:\n- buiten adem zijn\n- galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel\n- jeuk\n- huiduitslag\nBijwerkingen die soms optreden (treden op bij meer dan 1 op 1.000 patiënten), zijn:\n- duizeligheid\n- hoofdpijn\n- een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid\n- versnelde hartslag\n- blauwkleuring van de huid\n- blozen\n- bloeddrukdaling\n- braken\n- misselijkheid\n- buikkrampen\n- diarree\n- pijn in de gewrichten\n- ongemak op de plaats van de infusie\n- brandend gevoel op de plaats van de infusie\n- zwelling op de plaats van de infusie\n- steriel abces op de plaats van de infusie\n- pijn op de borst\n- koorts\n- rillingen\n- vermoeidheid\nSommige bijwerkingen werden aanvankelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.\nDeze omvatten jeuk, blozen, galbulten/plaatselijke zwelling van de huid of binnenkant van de mond of keel, pijn op de borst, versnelde hartslag, blauwkleuring van de huid, buiten adem zijn, een tintelend, prikkelend, brandend of verdoofd gevoel van de huid, en bloeddrukdaling.\nAls u een van deze symptomen ondervindt, breng dan onmiddellijk uw arts op de hoogte.\nHet is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om een allergische reactie te voorkomen (bv. antihistaminica en/of corticosteroïden).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CEREZYME\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nOngeopende flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n35 Gebruik Cerezyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na de letters â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVerdunde oplossing:\nHet wordt aanbevolen om Cerezyme te gebruiken onmiddellijk nadat het met steriel water is gemengd.\nDe gemengde oplossing in de flacon kan niet worden bewaard en moet onmiddellijk worden verdund in een infusiezak; alleen de verdunde oplossing kan maximaal 24 uur worden bewaard als deze op een koele (2°C â 8°C) en donkere plaats wordt bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cerezyme\n- Het werkzame bestanddeel is imiglucerase.\nImiglucerase is een gemodificeerde vorm van het\nhumane enzym β -glucocerebrosidase dat met behulp van DNA-recombinant technologie wordt geproduceerd.\nEén flacon bevat 400 eenheden imiglucerase.\nNa reconstitutie bevat de oplossing 40 eenheden imiglucerase per ml.\n- De andere bestanddelen zijn:\n- - - -\nMannitol Natriumcitraat Citroenzuur-monohydraat Polysorbaat 80\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Cerezyme Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt toegediend in een 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening.\nHiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.\nHoe ziet Cerezyme er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cerezyme, 400 U, wordt geleverd in de vorm van een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (in een flacon â verpakkingsgrootte van 1, 5 of 25).\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nCerezyme wordt geleverd in de vorm van een wit tot gebroken wit poeder.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD, Naarden, Nederland\nFabrikant Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk\n36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: +32 2 714 17 11\nMagyarország Genzyme Europe B.V.\nKépviselet Tel: +36 1 310 7440\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001\nNederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200\nÄ eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika, Republika Ä eÅ¡ ka) Tel: +420 227 133 665\nÃsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: +43 1 774 65 38\nDanmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: +45 32712600 Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740 Îλλάδα /ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.\n(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270\nPolska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.\n(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30 Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100 România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40212434228\nEspaña Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670 France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863 Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811\nUnited Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in:\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nInstructies voor gebruik â reconstitutie, verdunning en toediening Elke flacon met Cerezyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.\nNa reconstitutie bevat elke flacon met Cerezyme 400 eenheden imiglucerase in 10,0 ml (40 eenheden per ml).\n37 Stel aan de hand van het doseerschema voor de desbetreffende patiënt vast hoeveel flacons moeten worden gereconstitueerd, en neem dit aantal flacons uit de koelkast.\nWerk aseptisch Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van iedere flacon met 10,2 ml water voor injecties; breng het water voor injecties niet met kracht in aanraking met het poeder en vermijd schuimvorming van de oplossing door voorzichtig te mengen.\nHet volume na reconstitutie bedraagt 10,6 ml.\nDe gereconstitueerde oplossing heeft een pH van ongeveer 6,1.\nNa reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.\nDe gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.\nControleer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in iedere flacon visueel op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en op verkleuring.\nGebruik nooit flacons die vreemde deeltjes bevatten of waarvan de inhoud is verkleurd.\nNa reconstitutie dient de inhoud van de flacons onmiddellijk te worden verdund en niet te worden bewaard voor verder gebruik.\nVerdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 40 eenheden imiglucerase per ml.\nHet gereconstitueerde volume is zodanig dat uit iedere flacon nauwkeurig 10,0 ml (overeenkomend met 400 eenheden) kan worden opgezogen.\nZuig uit iedere flacon 10,0 ml gereconstitueerde oplossing op en voeg de opgezogen volumes samen.\nVerdun de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening tot een totaal volume van 100 tot 200 ml.\nMeng de oplossing voor infusie voorzichtig.\nToediening Aanbevolen wordt de verdunde oplossing binnen drie uur toe te dienen.\nHet met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze toediening verdunde product blijft maximaal 24 uur chemisch stabiel als het bij 2°C en 8°C, buiten invloed van licht, wordt bewaard; de microbiologische veiligheid van het product wordt echter bepaald door de aseptische werkwijze tijdens het reconstitueren en verdunnen.\nCerezyme bevat geen conserveringsmiddelen.\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n38\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cerezyme"}}},{"rowIdx":72,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/721\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCERVARIX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Cervarix?\nCervarix is een vaccin.\nHet is een suspensie (vaste deeltjes die in een vloeistof zweven) voor injectie die gezuiverde L1-eiwitten bevat voor twee typen van het humane papillomavirus (typen 16 en 18).\nHet is verkrijgbaar in flacons of in voorgevulde spuiten.\nWanneer wordt Cervarix voorgeschreven?\nCervarix wordt gebruikt ter bescherming tegen prekankerletsels (abnormale celgroei) in de baarmoederhals en tegen baarmoederhalskanker veroorzaakt door infectie met het humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nDe indicatie van het middel is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid van Cervarix bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot 25 jaar en op de immunogeniciteit (het vermogen om het immuunsysteem op het vaccin te laten reageren) van het middel bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot 25 jaar.\nCervarix wordt toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cervarix gebruikt?\nCervarix wordt in drie doses toegediend aan patiënten van 10 jaar en ouder.\nTussen de eerste en tweede dosis wordt een tussenpoos van een maand aangehouden, en tussen de tweede en derde dosis een tussenpoos van vijf maanden.\nHet wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken.\nHet vaccin wordt toegediend via een injectie in de spier van de bovenarm.\nCervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar, omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en de immunogeniciteit van het middel.\nHoe werkt Cervarix?\nPapillomavirussen zijn virussen die wratten en een abnormale weefselgroei veroorzaken.\nEr zijn meer dan honderd types papillomavirussen, waarvan sommige in verband worden gebracht met genitale kankers.\nOngeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door HPV typen 16 en 18.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nAlle papillomavirussen hebben een mantel of â capsideâ die bestaat uit een bepaald soort eiwitten, â L1- eiwittenâ.\nCervarix bevat gezuiverde L1-eiwitten voor twee typen HPV: typen 16 en 18.\nDe eiwitten in Cervarix worden vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinant-DNA-techniekâ: ze worden aangemaakt door cellen waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor deze cellen in staat zijn de L1-eiwitten te produceren.\nDe eiwitten worden samengevoegd tot â virusachtige deeltjesâ (structuren die op HPV lijken, zodat het lichaam ze gemakkelijk kan herkennen).\nHet vaccin wordt gemaakt met behulp van een zogenoemd â adjuvansâ (een verbinding met aluminium) dat MPL bevat, een gezuiverde lipide afkomstig van bacteriën, dat werkt als een immunostimulant: het zorgt dat het immuunsysteem (het systeem dat tegen ziekten vecht) sterker op het vaccin reageert.\nHet vaccin wordt â geadsorbeerdâ, dat wil zeggen dat de uit L1-eiwitten bestaande virusachtige deeltjes en het MPL worden gehecht aan een aluminiumverbinding voor een betere respons van het immuunsysteem.\nNa toediening van het vaccin maakt het immuunsysteem antilichamen tegen deze L1-eiwitten aan.\nDeze antilichamen helpen om het virus te vernietigen.\nNa vaccinatie kan het immuunsysteem sneller antilichamen aanmaken als het met de virussen in aanraking komt.\nDit helpt het lichaam te beschermen tegen de ziekten die door deze virussen worden veroorzaakt.\nHoe is Cervarix onderzocht?\nDe werking van Cervarix werd eerst getest in experimentele modellen, voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nBij het hoofdonderzoek waren bijna 19 000 vrouwen betrokken in de leeftijd tussen 15 en 25 jaar.\nCervarix werd vergeleken met een ander vaccin dat niet effectief was tegen HPV (in dit geval een vaccin tegen het hepatitis A-virus).\nTijdens het onderzoek werd gekeken bij hoeveel vrouwen die niet eerder waren geïnfecteerd met HPV typen 16 en 18, zich prekankerletsel in de baarmoederhals ontwikkelde als gevolg van een infectie met deze typen HPV.\nHet onderzoek was ten tijde van de evaluatie nog in volle gang en zal nog maximaal vier jaar duren.\nTijdens twee aanvullende studies werd bovendien bij 2 225 meisjes in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar naar de ontwikkeling van antilichamen tegen HPV typen 16 en 18 gekeken.\nTijdens deze onderzoeken werden de concentraties antilichamen voor de vaccinatie en na de derde dosis (in maand zeven) met elkaar vergeleken.\nWelke voordelen bleek Cervarix tijdens de studies te hebben?\nCervarix bleek werkzamer dan het vergelijkingsvaccin voor de preventie van abnormale celgroei in de baarmoederhals.\nTijdens het hoofdonderzoek ontwikkelden na gemiddeld vijftien maanden 2 van de bijna 8 000 vrouwen die ten minste één dosis Cervarix hadden gekregen en die niet eerder waren geïnfecteerd met HPV typen 16 of 18, prekankerletsel in de baarmoederhals veroorzaakt door deze HPV-typen.\nDit in vergelijking met 21 van de bijna 8 000 vrouwen die met het andere vaccin waren behandeld.\nUit de aanvullende onderzoeken bleek dat alle meisjes in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar die met Cervarix waren behandeld een beschermende concentratie aan antilichamen ontwikkelden tegen HPV typen 16 en 18.\nHieruit blijkt dat het vaccin waarschijnlijk effectief is voor de preventie van een HPV- infectie bij meisjes vanaf 10 jaar.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cervarix in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Cervarix (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, spierpijn, reacties op de injectieplaats zoals pijn, roodheid en zwelling, en vermoeidheid.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cervarix.\nCervarix mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stof of enig ander bestanddeel van het middel.\nDe vaccinatie moet worden uitgesteld bij zieke patiënten met hoge koorts.\nWaarom is Cervarix goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Cervarix groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de preventie van premaligne cervicale letsels en van baarmoederhalskanker veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nHet CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cervarix.\n2/3 Overige informatie over Cervarix:\nDe Europese Commissie heeft op 20 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cervarix verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cervarix.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.\n3/3\nEU nummer\nGeregistreerde naam\nSterkte\nFarmaceutische vorm Toedieningsroute\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/07/419/001\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n0,5 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/07/419/002\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n0,5 ml\n10 injectieflacons\nEU/1/07/419/003\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n0,5 ml\n100 injectieflacons\nEU/1/07/419/004\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit + 1 naald\nEU/1/07/419/005\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit + 2 naalden\nEU/1/07/419/006\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten + 10 naalden\nEU/1/07/419/007\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten + 20 naalden\nEU/1/07/419/008\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/07/419/009\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/07/419/010\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n1 ml\n1 injectieflacon (multidosering)\nEU/1/07/419/011\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n1 ml\n10 injectieflacons (multidosering)\nEU/1/07/419/012\nCervarix\n--1\nSuspensie voor Intramusculair gebruik injectie\ninjectieflacon (glas)\n1 ml\n100 injectieflacons (multidosering)\n1 20 µg / 20 µg Humaan Papillomavirus -16 / Humaan Papillomavirus -18 L1 eiwitten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).\nDe indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.\nZie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.\nCervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.\nDe noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\n2 Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).\nMeisjes jonger dan 10 jaar:\nCervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.\nCervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.\nToediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nCervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.\nZoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.\nVaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.\nCervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.\nAndere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.\nEr is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.\nVandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.\nCervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.\nDe volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.\nHet tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.\nZoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.\n3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan 3 maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.\nGebruik in combinatie met andere vaccins\nEr zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.\nGebruik in combinatie met hormonale anticonceptie\nIn klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.\nEr is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.\nGebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva\nZoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.\nEr werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.\nUiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.\nStudies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nDeze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.\nVaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.\nDe gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.\nCervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische studies waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen, terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.\nDeze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.\nEen vooraf gedefinieerde groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.\n4 De meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.\nDe meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.\nBijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.\nFrequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nZeer vaak: myalgie Vaak: artralgie\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nSoms: bovenste luchtweginfectie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie\nEen vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nPapillomavirus vaccins, ATC code:\nJ07BM02\nWerkingsmechanisme\nCervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.\nAangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen ziekte veroorzaken.\nStudies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.\n5 Wereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.\nKlinische studies\nDe werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.\nIn het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.\nTwaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.\nIn het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.\nHet primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.\nHet secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.\nCervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.\nDe term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3).\nProfylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen\nVrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.\nEen subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).\nEr waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.\nIn studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:\n80,5; 100).\nEr waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18\nIn studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).\nDit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.\nVrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.\nIn totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.\nDe werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:\n6 Studie 008\nCervarix\nControle\nWerkzaamheid (97,9% BI)\nCIN2+ (primair eindpunt)\nN n\nN n\nHPV-16 en/of 18 * HPV-16\n7.788 6.701\n2 1\n7.838 21 6.717 15\n90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)\nHPV-18\n7.221\n1\n7.258\n6\n83,3 (< 0,0; 99,9)\n12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18\n3.386 11 2.945 3.143\n3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12\n75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)\nN = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten\nAlle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.\nVoor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).\nEchter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:\n11,3; 99,9).\nEr werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.\nVerschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).\nEen aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.\nDeze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.\nGebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.\nIn deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.\nGebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:\n74,2; 100).\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nEr was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.\nDe personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.\nIn studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nTwintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (dwz HPV-16 en/of HPV-18 seropositief).\nZeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (dwz HPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) van wie slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.\nImmunogeniciteit\nEr is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.\nDe antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.\n7 De immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.\nIn klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.\nVaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).\nZowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.\nIn studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.\nDe vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie in maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.\nAan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard.\nMeer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.\nIn studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.\nIn een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (in maand zeven).\nDe GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.\nDesalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.\nOverbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.\nIn twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (in maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nOp basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nVoor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).\nSerologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.\nHet is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O)\n8 Water voor injecties\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor één dosering met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/419/001 EU/1/07/419/002 EU/1/07/419/003\n9 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n20 september 2007.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.\nDit is een multidoseringscontainer.\nZie rubriek 6.5 voor het aantal doseringen per injectieflacon.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).\nDe indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.\nZie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.\nCervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.\n11 De noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\nHet wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).\nMeisjes jonger dan 10 jaar:\nCervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.\nCervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.\nToediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nCervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.\nZoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.\nVaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.\nCervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.\nAndere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.\nEr is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.\nVandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.\nCervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.\nDe volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.\nHet tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.\nZoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.\n12 Er zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan drie maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.\nGebruik in combinatie met andere vaccins\nEr zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.\nGebruik in combinatie met hormonale anticonceptie\nIn klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.\nEr is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.\nGebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva\nZoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.\nEr werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.\nUiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.\nStudies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nDeze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.\nVaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.\nDe gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.\nCervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische studies waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen, terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.\nDeze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.\nEen vooraf gedefinieerde\n13 groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.\nDe meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.\nDe meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.\nBijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.\nFrequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nZeer vaak: myalgie Vaak: artralgie\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nSoms: bovenste luchtweginfectie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie\nEen vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nPapillomavirus vaccins, ATC code:\nJ07BM02\nWerkingsmechanisme\nCervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.\nAangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen\n14 ziekte veroorzaken.\nStudies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.\nWereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.\nKlinische studies\nDe werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.\nIn het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.\nTwaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.\nIn het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.\nHet primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.\nHet secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.\nCervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.\nDe term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3).\nProfylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen\nVrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.\nEen subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).\nEr waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.\nIn studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:\n80,5; 100).\nEr waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18\nIn studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).\nDit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.\nVrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.\nIn totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.\n15 De werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:\nStudie 008\nCervarix\nControle\nWerkzaamheid (97,9% BI)\nCIN2+ (primair eindpunt)\nN n\nN\nn\nHPV-16 en/of 18 * HPV-16\n7.788 6.701\n2 1\n7.838 21 6.717 15\n90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)\nHPV-18\n7.221\n1\n7.258\n6\n83,3 (< 0,0; 99,9)\n12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18\n3.386 11 2.945 3.143\n3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12\n75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)\nN = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten\nAlle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.\nVoor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).\nEchter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:\n11,3; 99,9).\nEr werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.\nVerschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).\nEen aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.\nDeze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.\nGebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.\nIn deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.\nGebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:\n74,2; 100).\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nEr was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.\nDe personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.\nIn studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nTwintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (d.w.z.\nHPV-16 en/of HPV-18 seropositief).\nZeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (d.w.z.\nHPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) van wie slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.\nImmunogeniciteit\nEr is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.\n16 De antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.\nDe immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.\nIn klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.\nVaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).\nZowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.\nIn studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.\nDe vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie in maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.\nAan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard.\nMeer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.\nIn studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.\nIn een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (in maand zeven).\nDe GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.\nDesalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.\nOverbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.\nIn twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (in maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nOp basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nVoor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).\nSerologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.\nHet is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n17 Natriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O) Water voor injecties\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nHet wordt aanbevolen het middel direct nadat het voor het eerst geopend wordt, te gebruiken.\nIndien het middel niet direct wordt gebruikt dient het vaccin in de koelkast te worden bewaard (2°C â 8°C).\nIndien het middel niet binnen zes uur wordt gebruikt, dient het weggegooid te worden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nZie rubriek 6.3 voor informatie over bewaring nadat het voor de eerste keer geopend is.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n1 ml suspensie in een injectieflacon (type I glas) voor twee doseringen met een stop (butylrubber) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nIndien u een multidoserings-injectieflacon gebruikt, dient elke 0,5 ml dosering te worden opgetrokken via een steriele naald en spuit; er dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen om te voorkomen dat de inhoud gecontamineerd raakt.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\n18 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n20 september 2007.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA- technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van Trichoplusia ni gebruikt worden.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit.\nTroebele, witte suspensie.\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCervarix is een vaccin voor de preventie van premaligne cervicale lesies en baarmoederhalskanker veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18 (zie rubriek 5.1).\nDe indicatie is gebaseerd op de aangetoonde werkzaamheid bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar na vaccinatie met Cervarix en op immunogeniciteit van het vaccin bij meisjes en vrouwen in de leeftijd van 10 tot en met 25 jaar.\nZie rubriek 5.1 voor de onderbouwing van de werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van premaligne cervicale lesies die geassocieerd zijn met HPV-16 en/of HPV-18.\nCervarix dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet aanbevolen vaccinatieschema is 0, 1, 6 maanden.\nDe noodzaak van een boosterdosis werd niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\n20 Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Cervarix krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Cervarix afmaken (zie rubriek 4.4).\nMeisjes jonger dan 10 jaar:\nCervarix wordt niet aanbevolen voor gebruik bij meisjes jonger dan 10 jaar omdat in deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en immunogeniciteit.\nCervarix is bestemd voor intramusculaire injectie in de deltaspier (zie ook rubrieken 4.4 en 4.5).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.\nToediening van Cervarix dient te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een verkoudheid, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals bij alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval zich na de toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nCervarix mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over subcutane toediening van Cervarix.\nZoals bij andere intramusculaire vaccins, moet Cervarix met grote voorzichtigheid worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening.\nVaccinatie is geen substituut voor routinematige cervicale screening of voor voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare aandoeningen.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt.\nCervarix beschermt tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 en 18.\nAndere oncogene HPV-typen kunnen ook baarmoederhalskanker veroorzaken en daarom blijft routinematige cervicale screening zeer belangrijk en dient deze te worden voortgezet volgens de nationale aanbevelingen.\nEr is van Cervarix niet bewezen dat het een therapeutisch effect heeft.\nVandaar dat het vaccin niet is aangewezen voor de behandeling van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of enig andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.\nCervarix voorkomt geen HPV-gerelateerde laesies bij vrouwen die met HPV-16 of HPV-18 zijn geïnfecteerd ten tijde van vaccinatie.\nDe volledige duur van de bescherming is nog niet vastgesteld.\nHet tijdstip en de noodzaak voor boostervaccinatie(s) is niet onderzocht.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van Cervarix bij personen met een verminderde immuunrespons, zoals HIV-patiënten of patiënten die een immunosuppressieve therapie ondergaan.\nZoals bij andere vaccins is het mogelijk dat bij deze personen geen adequate immuunrespons wordt opgewekt.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid die de onderlinge verwisselbaarheid van Cervarix met andere HPV-vaccins ondersteunen.\n21 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij alle klinische studies werden personen uitgesloten van deelname die minder dan drie maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of bloedproducten hadden ontvangen.\nGebruik in combinatie met andere vaccins\nEr zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van Cervarix met andere vaccins.\nGebruik in combinatie met hormonale anticonceptie\nIn klinische werkzaamheidsstudies gebruikte ongeveer 60% van de vrouwen die Cervarix toegediend kregen hormonale anticonceptie.\nEr is geen bewijs dat het gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen de werkzaamheid van Cervarix beïnvloedt.\nGebruik in combinatie met systemische immunosuppressiva\nZoals voor andere vaccins geldt, kan het zijn dat bij patiënten, die worden behandeld met immunosuppressiva, mogelijk geen adequate respons wordt opgewekt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen specifieke studies met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.\nEr werden in totaal wel 1.737 zwangerschappen gerapporteerd tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de registratie, waaronder 870 bij vrouwen die Cervarix toegediend hadden gekregen.\nUiteindelijk was er geen verschil in zwangerschapsuitkomst (bijv. een normaal kind, een abnormaal kind inclusief aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte en spontane abortus) tussen deze behandelgroepen.\nStudies bij dieren geven geen indicatie voor een direct of indirect schadelijk effect op vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nDeze gegevens waren niet voldoende om het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap aan te raden.\nVaccinatie moet daarom worden uitgesteld tot na de zwangerschap.\nDe gevolgen voor kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die Cervarix krijgen toegediend, werd niet in klinische studies onderzocht.\nCervarix mag tijdens borstvoeding uitsluitend worden toegediend wanneer de mogelijke voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinische studies, waarin meisjes en vrouwen van 10 tot en met 72 jaar oud (waarvan 79,2% 10 tot en met 25 jaar oud waren op het tijdstip van inclusie) werden geïncludeerd, werd Cervarix toegediend aan 16.142 personen terwijl 13.811 personen een controlemiddel kregen.\nDeze personen werden gedurende de gehele onderzoeksperiode gevolgd op ernstige bijwerkingen.\nEen vooraf gedefinieerde groep personen (Cervarix = 8.130 versus controle = 5.786) werd gedurende 30 dagen na elke injectie gevolgd op bijwerkingen.\n22 De meest waargenomen bijwerking na toediening van het vaccin was pijn op de plaats van injectie bij 78% van alle doses.\nDe meerderheid van deze reacties was licht tot matig-ernstig en niet langdurig.\nBijwerkingen die ten minste als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie kunnen worden beschouwd, zijn naar frequentie ingedeeld.\nFrequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100 tot < 1/10) Soms (> 1/1.000 tot < 1/100)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: gastro-intestinale symptomen waaronder nausea, braken, diarree en abdominale pijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak: jeuken/pruritus, rash, urticaria\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nZeer vaak: myalgie Vaak: artralgie\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nSoms: bovenste luchtweginfectie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: injectieplaatsreacties zoals pijn, roodheid, zwelling; vermoeidheid Vaak: koorts (⥠38°C) Soms: andere injectieplaatsreacties zoals induratie, lokale paresthesie\nEen vergelijkbaar veiligheidsprofiel is waargenomen bij personen met een bestaande of eerder doorgemaakte HPV-infectie vergeleken met personen die negatief zijn voor oncogeen HPV-DNA of seronegatief zijn voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nPapillomavirus vaccins, ATC code:\nJ07BM02\nWerkingsmechanisme\nCervarix is een niet-infectieus recombinant vaccin bereid uit sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18.\nAangezien de VLPâ s geen viraal DNA bevatten, kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen ziekte veroorzaken.\nStudies bij dieren hebben aangetoond dat de werkzaamheid van L1-VLP-vaccins grotendeels tot stand wordt gebracht door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.\n23 Wereldwijd wordt in alle regioâ s ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18.\nKlinische studies\nDe werkzaamheid van Cervarix werd vastgesteld in twee gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II en fase III klinische studies waarin totaal 19.778 vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar waren geïncludeerd.\nIn het fase II onderzoek (studie 001/007) werden uitsluitend vrouwen geïncludeerd die: â negatief waren getest op de oncogeen HPV-DNA typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 en 68 â HPV-16 en HPV-18 seronegatief waren en â een normale cytologie hadden Het primaire werkzaamheidseindpunt was incidentele infectie met HPV-16 en/of HPV-18.\nTwaalf maanden persisterende infectie werd geëvalueerd als additioneel werkzaamheidseindpunt.\nIn het fase III onderzoek (studie 008) werden vrouwen geïncludeerd zonder pre-screening op de aanwezigheid van een HPV-infectie, dit wil zeggen ongeacht de cytologie, HPV-serologie en HPV- DNA-status bij aanvang van de studie.\nHet primaire werkzaamheidseindpunt was CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18.\nHet secundaire eindpunt was onder andere 12 maanden persisterende infectie.\nCervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 2 en 3 werd tijdens klinisch onderzoek gebruikt als een surrogaat marker voor baarmoederhalskanker.\nDe term â premaligne cervicale lesiesâ in rubriek 4.1 verwijst naar hooggradige Cervicale Intra- epitheliale Neoplasie (CIN 2/3)\nProfylactische werkzaamheid tegen HPV-16/18 infectie in een populatie niet eerder blootgesteld aan oncogene HPV-typen\nVrouwen (N=1.113) werden gevaccineerd in studie 001 en geëvalueerd voor werkzaamheid tot aan maand 27.\nEen subgroep vrouwen (N=776) die is gevaccineerd in studie 001 werd daarna tot aan 6,4 jaar (ongeveer 77 maanden) na de eerste dosis gevolgd in studie 007 (gemiddelde duur van 5,9 jaar).\nEr waren vijf gevallen van 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie (4 HPV-16; 1 HPV-18) in de controlegroep en één HPV-16 geval in de vaccingroep in studie 001.\nIn studie 007 was de werkzaamheid van Cervarix tegen 12 maanden persisterende HPV-16/18 infectie 100% (95% BI:\n80,5; 100).\nEr waren zestien gevallen van persisterende HPV-16 infectie en vijf gevallen van persisterende HPV-18 infectie, allen in de controlegroep.\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen naïef voor HPV-16 en/of HPV-18\nIn studie 008 werd de primaire analyse van de werkzaamheid uitgevoerd in het totale gevaccineerde cohort (TVC-1).\nDit cohort bevatte uitsluitend vrouwen die HPV-DNA-negatief waren en seronegatief voor het relevante HPV-type (HPV-16 of HPV-18) op het moment van opname in de studie en die ten minste één dosis Cervarix of het controlemiddel hadden ontvangen.\nVrouwen met hooggradige of ontbrekende cytologie (0,5%) werden uitgesloten van de analyse op werkzaamheid.\nIn totaal was 74,0% van de geïncludeerde vrouwen naïef voor zowel HPV-16 als HPV-18 op het moment van opname in de studie.\nDe werkzaamheid van Cervarix bij de preventie van CIN2+ geassocieerd met HPV-16 en/of HPV-18 zoals vastgesteld tot op maand 15 na de laatste vaccindosis of in de controlegroep en de percentages van de 12 maanden persistente infectie in de TVC-1 cohort zijn hieronder weergegeven:\n24 Studie 008\nCervarix\nControle\nWerkzaamheid (97,9% BI)\nCIN2+ (primair eindpunt)\nN n\nN n\nHPV-16 en/of 18 * HPV-16\n7.788 6.701\n2 1\n7.838 21 6.717 15\n90,4 (53,4; 99,3) 93,3 (47,0; 99,9)\nHPV-18\n7.221\n1\n7.258\n6\n83,3 (< 0,0; 99,9)\n12 maanden persisterende infectie (secundair eindpunt) HPV-16 en/of 18 * HPV-16 HPV-18\n3.386 11 2.945 3.143\n3.437 46 7 2.972 35 4 3.190 12\n75,9 (47,7; 90,2) 79,9 (48,3; 93,8) 66,2 (< 0,0; 94,0)\nN = aantal personen geïncludeerd in elke TVC-1 cohort groep n= aantal gevallen * protocol-gespecificeerde eindpunten\nAlle eindpunten bereikten statistische significantie voor HPV-16.\nVoor HPV-18 was het verschil tussen de vaccingroep en de controlegroep niet statistisch significant voor CIN2+ en 12 maanden persisterende infectie (TVC-1 cohort).\nEchter, in een vooraf gespecificeerde analyse (TVC-2), die identiek was aan de TVC-1 analyse behalve dat vrouwen met een abnormale cytologie van deelname aan de studie werden uitgesloten, bereikte de werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie voor HPV-18 statistische significantie met als werkzaamheid van het vaccin 89,9% (97,9% BI:\n11,3; 99,9).\nEr werd in de vaccingroep één geval waargenomen versus 10 gevallen in de controlegroep.\nVerschillende CIN2+ laesies bevatten meerdere oncogene typen (inclusief HPV-typen die niet in het vaccin aanwezig zijn).\nEen aanvullende analyse werd uitgevoerd om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen tegen laesies die mogelijk in verband werden gebracht met HPV-16 en/of HPV-18.\nDeze post-hoc analyse (clinical case assignment) verbond een HPV-type met een laesie, gebaseerd op de aanwezigheid van het HPV-type in de cytologiemonsters voordat de laesie werd aangetroffen.\nGebaseerd op deze beoordeling werden in de analyse 3 CIN2+ gevallen (2 in de vaccingroep en 1 in de controlegroep) uitgesloten.\nIn deze gevallen bleek op basis van bovengenoemde analyse geen oorzakelijk verband te bestaan tussen de laesies en de HPV-16 of HPV-18 infecties die tijdens de studie waren opgelopen.\nGebaseerd op deze analyse waren er geen gevallen in de vaccingroep en 20 gevallen in de controlegroep (werkzaamheid 100%; 97,9% BI:\n74,2; 100).\nProfylactische werkzaamheid bij vrouwen met een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nEr was geen bewijs van bescherming tegen ziekten veroorzaakt door de HPV-typen waarvoor personen HPV-DNA-positief waren aan het begin van de studie.\nDe personen die voor de vaccinatie al geïnfecteerd waren met één van de vaccin gerelateerde HPV-typen werden echter wel beschermd voor klinische ziekte veroorzaakt door het andere HPV-type.\nIn studie 008 had ongeveer 26% van de vrouwen een bestaande of eerder doorgemaakte infectie.\nTwintig procent van de vrouwen had een eerder doorgemaakte infectie (d.w.z.\nHPV-16 en/of HPV-18 seropositief).\nZeven procent van de vrouwen was geïnfecteerd ten tijde van de vaccinatie (d.w.z.\nHPV- 16 en/of HPV-18 DNA-positief) waarvan slechts 0,5% DNA-positief was voor beide typen.\nImmunogeniciteit\nEr is momenteel voor HPV-vaccins geen correlatie bekend tussen minimale antilichaamspiegels en bescherming tegen CIN 2 of 3 of tegen persisterende infectie geassocieerd met HPV-typen uit het vaccin.\nDe antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke ELISA-test die een correlatie vertoonde met de pseudovirion neutralisatietest.\n25 De immunogeniciteit geïnduceerd door drie doses Cervarix werd geëvalueerd bij 5.303 vrouwelijke personen in de leeftijd van 10 tot en met 55 jaar.\nIn klinische studies was één maand na de derde dosis 99,9% van de aanvankelijk seronegatieve personen seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18.\nVaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) lagen ruim boven de titers die werden waargenomen bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV-infectie hadden geklaard (natuurlijke infectie).\nZowel oorspronkelijk seropositieve als seronegatieve deelneemsters bereikten vergelijkbare titers na vaccinatie.\nIn studie 001/007, uitgevoerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar oud op het tijdstip van vaccinatie, werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na de eerste dosis geëvalueerd.\nDe vaccingeïnduceerde IgG geometrisch gemiddelde titers (GMT) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten de hoogste concentratie op maand zeven en namen daarna af totdat een plateauwaarde bereikt werd, die vanaf maand 18 tot aan het einde van de follow-up (maand 76) constant was.\nAan het einde van de follow-up waren de GMTâ s voor zowel HPV-16 als HPV-18 nog minstens 11 maal hoger dan de titers die werden gevonden bij vrouwen die eerder geïnfecteerd waren maar die de HPV- infectie hadden geklaard.\nMeer dan 98% van de vrouwen was nog seropositief voor beide antigenen.\nIn studie 008 was de immunogeniciteit na zeven maanden vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen in studie 001.\nIn een andere klinische studie (014) die werd uitgevoerd bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 55 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor HPV-typen 16 en 18 na de derde dosis (op maand zeven).\nDe GMTâ s waren echter lager bij vrouwen ouder dan 25 jaar.\nDesalniettemin bleven alle personen seropositief voor beide typen gedurende de follow-up fase (tot ten minste maand 18) en behielden antilichaamspiegels ver boven het niveau van een natuurlijke infectie.\nOverbrugging van de werkzaamheid van Cervarix van jonge volwassen vrouwen naar adolescenten.\nIn twee klinische studies die werden uitgevoerd bij meisjes en adolescenten in de leeftijd van 10 tot en met 14 jaar, waren alle deelneemsters seropositief voor zowel HPV-type 16 als 18, na de derde dosis (op maand zeven) met GMTâ s die minstens tweemaal hoger waren in vergelijking met vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nOp basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van Cervarix bij 10 tot en met 14 jarige meisjes afgeleid.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nVoor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij acute en herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid, embryo-foetale en postnatale toxiciteit (tot aan het einde van de lactatieperiode).\nSerologische gegevens wijzen op een overdracht van antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 via de melk tijdens de lactatieperiode bij ratten.\nHet is echter niet bekend of de vaccingeïnduceerde antilichamen ook bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride (NaCl) Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (NaH2PO4.2 H2O)\n26 Water voor injecties\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstop (butylrubber) met of zonder naalden in verpakkingsgrootten van 1 en 10.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nBij bewaring kan een fijne, witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de spuit, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/419/004 EU/1/07/419/005 EU/1/07/419/006 EU/1/07/419/007 EU/1/07/419/008 EU/1/07/419/009\n27 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n20 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n28 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 A.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen\nGlaxoSmithKline Biologicals S.A.\n89, rue de l'Institut BE-1330 Rixensart België\nGlaxoSmithKline Biologicals SA Parc de la Noire Epine rue Flemming 20-1300 Wavre België\nGlaxoSmithKline Biologicals S.A.\nLes Isnes Rue Louis Genonceau, 13 BE-5023 Gembloux België\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGlaxoSmithKline Biologicals S.A.\n89, rue de l'Institut BE-1330 Rixensart België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem\nDe vergunninghouder moet garanderen dat er een systeem van geneesmiddelenbewaking bestaat zoals omschreven in versie 2 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de vergunningaanvraag, en dat dit functioneert alvorens het product op de markt komt en zolang als het gecommercialiseerde product in gebruik blijft.\nRisk Management Plan\n30 De vergunninghouder verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en bijkomende activiteiten van geneesmiddelenbewaking zoals beschreven in het Geneesmiddelenbewakingsplan, dat is gepresenteerd in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en updates hiervan die door de CHMP zijn goedgekeurd.\nVolgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het hierziene Geneesmiddelenbewakingsplan gelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nBovendien dient een herzien Geneesmiddelenbewakingsplan te worden ingediend ⢠Na het ontvangen van nieuwe informatie die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsinformatie, het farmacovigilantieplan of voor risicominimalisatie activiteiten ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD MONODOSERING INJECTIEFLACON, VERPAKKING VAN 1, 10, 100\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)\n0,5 milligram Al3+ in totaal\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 injectieflacon 1 dosering (0,5 ml)\n10 injectieflacons 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n100 injectieflacons 100 x 1 dosering (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n34 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/419/001 â verpakking van 1 EU/1/07/419/002 â verpakking van 10 EU/1/07/419/003 â verpakking van 100\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD MULTIDOSERINGS-INJECTIEFLACON, VERPAKKING VAN 1, 10, 100\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)\n0,5 milligram Al3+ in totaal\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 injectieflacon 2 doseringen (1 ml)\n10 injectieflacons 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n100 injectieflacons 100 x 1 dosering (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n36 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nHet vaccin dient, nadat het voor het eerst wordt geopend, onmiddellijk gebruikt te worden of binnen zes uur indien het in een koelkast bewaard is.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/01/00/000/000 â verpakking van 1 EU/0/00/000/000 â verpakking van 10 EU/0/00/000/000 â verpakking van 100\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n37 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET OF ZONDER NAALD, VERPAKKING VAN 1, 10\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16, 18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 dosering (0,5 ml) bevat:\nHPV type 16-L1-eiwit1,2 HPV type 18-L1-eiwit1,2 1 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)2 2\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)\n0,5 milligram Al3+ in totaal\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit 1 voorgevulde spuit 1 dosering (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n1 voorgevulde spuit + 1 naald 1 dosering (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten + 10 naalden 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosering (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosering (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n39 Intramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen in overeenstemming met de lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/419/008 â verpakking van 1 zonder naald EU/1/07/419/009 â verpakking van 10 zonder naald EU/1/07/419/004 â verpakking van 1 met 1 naald EU/1/07/419/006 â verpakking van 10 met 10 naalden EU/1/07/419/005 â verpakking van 1 met 2 naalden EU/1/07/419/007 â verpakking van 10 met 20 naalden\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n40 14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.\n41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE MONODOSERING INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nCervarix Suspensie voor injectie\nI.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosering (0,5 ml)\n6.\nOVERIGE\n42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE MULTIDOSERINGS-INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nCervarix Suspensie voor injectie\nI.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2 doseringen (1 ml)\n6.\nOVERIGE\n43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD LABEL VOOR DE VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nCervarix Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nI.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosering (0,5 ml)\n6.\nOVERIGE\n44 B.\nBIJSLUITER\n45 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCervarix suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.\nHoe wordt Cervarix gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cervarix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nDeze ziekten kunnen zijn:\n- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van\nde baarmoeder (uterus))\n- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die\nkunnen overgaan in kanker)\nCervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.\nHPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.\nAls een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.\nIn klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nCervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.\nCervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.\nCervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.\nCervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT\nGebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.\nDe werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix\n46 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).\nAls symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.\nHet kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.\nWees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie\nZoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.\nCervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.\nHoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.\nU dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.\nOmdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.\nCervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.\nDe beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.\nIn klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.\nDe noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.\nGebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.\nOrale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.\nVertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.\nZwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.\nAls zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.\nHet wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.\nVraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.\n47 3.\nHOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT\nUw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.\nCervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.\nUw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:\nEerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:\n1 maand na de eerste injectie Derde injectie:\n6 maanden na de eerste injectie\nIndien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.\nVraag uw arts om meer informatie.\nIndien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema, bestaande uit 3 doses, af te ronden.\nHet vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.\nWanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:\nHet is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.\nIndien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.\nAls u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:\n⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid\n⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)\n⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel\n48 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CERVARIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cervarix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat\n(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.\nHoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nSuspensie voor injectie.\nCervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.\nCervarix is verkrijgbaar in injectieflacons voor één dosering (0,5 ml) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\n49 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\n50\nSÃmi: +354-530 3700\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nBij bewaring van de injectieflacon kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n51 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCervarix suspensie voor injectie, multidosering Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.\nHoe wordt Cervarix gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cervarix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nDeze ziekten kunnen zijn:\n- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van\nde baarmoeder (uterus))\n- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die\nkunnen overgaan in kanker)\nCervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.\nHPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.\nAls een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.\nIn klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nCervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.\nCervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.\nCervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.\nCervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT\nGebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.\nDe werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix\n52 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).\nAls symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.\nHet kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.\nWees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie\nZoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.\nCervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.\nHoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.\nU dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.\nOmdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.\nCervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.\nDe beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.\nIn klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.\nDe noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.\nGebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.\nOrale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.\nVertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.\nZwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.\nAls zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.\nHet wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.\nVraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.\n53 3.\nHOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT\nUw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.\nCervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.\nUw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:\nEerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:\n1 maand na de eerste injectie Derde injectie:\n6 maanden na de eerste injectie\nIndien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.\nVraag uw arts om meer informatie.\nIndien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema, bestaande uit 3 doses, af te ronden.\nHet vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.\nWanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:\nHet is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.\nIndien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.\nAls u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:\n⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid\n⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)\n⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel\n54 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CERVARIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nEr wordt aanbevolen om het vaccin nadat het voor het eerst wordt geopend, onmiddellijk te gebruiken.\nIndien het vaccin niet onmiddellijk wordt gebruikt, dient het te worden bewaard in een koelkast (2°C â 8°C).\nIndien het niet binnen zes uur is gebruikt, dient het weggegooid te worden.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cervarix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat\n(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.\nHoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nSuspensie voor injectie.\nCervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.\nCervarix is verkrijgbaar in injectieflacons voor twee doseringen (1 ml) in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 100.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n55 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00\n56 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nBij bewaring van de injectieflacon kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de injectieflacon, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nIndien u een multidoserings-injectieflacon gebruikt, dient elke 0,5 ml dosering te worden opgetrokken via een steriele naald en spuit; er dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen om te voorkomen dat de inhoud gecontamineerd raakt.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n57 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCervarix suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Humaan papillomavirusvaccin [Typen 16/18] (Recombinant, met adjuvans, geadsorbeerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cervarix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cervarix gebruikt 3.\nHoe wordt Cervarix gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cervarix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CERVARIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCervarix is een vaccin dat zorgt voor de bescherming van vrouwen tegen ziekten veroorzaakt door infectie met humaan papillomavirus (HPV) typen 16 en 18.\nDeze ziekten kunnen zijn:\n- baarmoederhalskanker (kanker van de baarmoederhals (cervix) d.w.z. het onderste gedeelte van\nde baarmoeder (uterus)),\n- voorstadia van baarmoederhalskanker (veranderingen in de cellen van de baarmoederhals die\nkunnen overgaan in kanker).\nCervarix beschermt niet tegen alle typen humaan papillomavirus.\nHPV-typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle gevallen van baarmoederhalskanker.\nAls een vrouw gevaccineerd wordt met Cervarix, dan zal het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) antistoffen aanmaken tegen HPV-typen 16 en 18.\nIn klinische studies werd aangetoond dat Cervarix HPV-16 en -18 gerelateerde ziekten voorkomt bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 15 tot en met 25 jaar.\nCervarix stimuleert eveneens de aanmaak van antistoffen bij vrouwen van 10 tot en met 14 jaar.\nCervarix is niet besmettelijk en het kan geen aan HPV gerelateerde ziekten veroorzaken.\nCervarix wordt niet gebruikt voor de behandeling van aan HPV gerelateerde ziekten die al aanwezig zijn op het tijdstip van vaccinatie.\nCervarix dient te worden gebruikt volgens officiële aanbevelingen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CERVARIX GEBRUIKT\nGebruik Cervarix niet als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠allergisch (overgevoelig) is voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de andere bestanddelen van Cervarix.\nDe werkzame bestanddelen en andere bestanddelen van Cervarix\n58 worden aan het einde van deze bijsluiter vermeld (zie rubriek 6).\nAls symptomen van allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en zwelling van de tong of het gezicht optreden. ⢠een ernstige infectie heeft met hoge koorts.\nHet kan nodig zijn de vaccinatie uit te stellen tot na het herstel.\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid is geen probleem, maar raadpleeg toch eerst de arts.\nWees extra voorzichtig met Cervarix U dient de arts in te lichten als de persoon die het vaccin krijgt toegediend: ⢠een bloedingsstoornis heeft of snel blauwe plekken oploopt. ⢠een ziekte heeft die haar weerstand tegen infecties vermindert zoals een HIV-infectie.\nZoals bij alle vaccins biedt Cervarix mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.\nCervarix biedt geen bescherming tegen ziekten veroorzaakt door HPV-typen 16 of 18 als de personen op het moment van vaccineren al besmet zijn met humaan papillomavirus type 16 of 18.\nHoewel vaccinatie u bescherming biedt tegen baarmoederhalskanker, is het geen vervanging voor routinematige screening van de baarmoederhals.\nU dient het advies van uw arts verder op te volgen voor wat betreft het uitstrijkje van de baarmoederhals (paptest) (test om veranderingen in de baarmoederhalscellen, veroorzaakt door een HPV-infectie, op te sporen) en preventieve en beschermende maatregelen.\nOmdat Cervarix niet tegen alle typen humaan papillomavirus beschermt, dient het gebruik van geschikte voorzorgsmaatregelen tegen blootstelling aan HPV en seksueel overdraagbare ziekten te worden voortgezet.\nCervarix biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door humaan papillomavirus worden veroorzaakt.\nDe beschermingsduur na vaccinatie is nog onbekend.\nIn klinische studies is langdurige bescherming gezien gedurende een periode van minstens 6,4 jaar na toediening van de eerste dosis bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot en met 25 jaar.\nDe noodzaak voor boosterdosering(en) werd niet onderzocht.\nGebruik met andere geneesmiddelen Het kan gebeuren dat Cervarix niet de optimale uitwerking heeft wanneer het wordt gebruikt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.\nOrale anticonceptiemiddelen (de pil) geven geen verlaging van de bescherming door Cervarix in klinisch onderzoek.\nVertel uw arts als de persoon die het vaccin krijgt toegediend andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, of als de persoon onlangs met een ander vaccin werd gevaccineerd.\nZwangerschap en borstvoeding Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Cervarix tijdens de zwangerschap.\nAls zich een zwangerschap voordoet tijdens het verloop van de vaccinatie dient u uw arts te raadplegen.\nHet wordt aangeraden om de vaccinatie uit te stellen tot na de zwangerschap.\nVraag uw arts om advies over borstvoeding vóór toediening van Cervarix.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Cervarix uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.\n59 3.\nHOE WORDT CERVARIX GEBRUIKT\nUw arts of een verpleegkundige dient Cervarix toe met een injectie in een spier van de bovenarm.\nCervarix is bedoeld voor vrouwen vanaf de leeftijd van 10 jaar.\nUw arts of een verpleegkundige zal in totaal drie doses van het vaccin toedienen volgens onderstaand schema:\nEerste injectie: op een gekozen datum Tweede injectie:\n1 maand na de eerste injectie Derde injectie:\n6 maanden na de eerste injectie\nIndien nodig laat het vaccinatieschema flexibiliteit toe.\nVraag uw arts om meer informatie.\nIndien Cervarix wordt toegediend bij de eerste dosis, dan wordt aanbevolen dat Cervarix (en niet een ander vaccin tegen HPV) ook wordt gebruikt om het volledige vaccinatieschema bestaande uit 3 doses, af te ronden.\nHet vaccin mag nooit in een ader worden toegediend.\nWanneer u een vervolgbezoek voor Cervarix vergeet:\nHet is belangrijk de instructies van de arts of verpleegkundige met betrekking tot vervolgbezoeken op te volgen.\nIndien u het bezoek aan de dokter op de vastgestelde tijd bent vergeten, vraag uw arts om advies.\nAls u de complete vaccinatiereeks van drie injecties niet afmaakt, kan het gebeuren dat u niet de optimale afweerreactie en bescherming krijgt van de vaccinatie.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cervarix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met Cervarix zijn de volgende:\n⦠Zeer vaak (bijwerkingen die bij meer dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen): ⢠pijn of ongemak op de plaats van de injectie ⢠roodheid of zwelling op de plaats van de injectie ⢠hoofdpijn ⢠spierpijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren (die niet komt door lichaamsbeweging) ⢠moeheid\n⦠Vaak (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 10 doses vaccin voorkomen, maar bij meer dan 1 op 100 vaccins): ⢠maagdarmklachten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn ⢠jeuk, rode huiduitslag, galbulten (urticaria) ⢠gewrichtspijn ⢠koorts (⥠38°C)\n⦠Soms (bijwerkingen die bij minder dan 1 op 100 voorkomen, maar bij meer dan 1 op 1.000 vaccins): ⢠infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neus, keel of luchtpijp) ⢠duizeligheid ⢠andere reacties op de plaats van injectie zoals een harde knobbel, tinteling of doof gevoel\n60 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CERVARIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cervarix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cervarix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHumaan papillomavirus1 type 16-L1-eiwit2,3,4 Humaan papillomavirus1 type 18-L1-eiwit2,3,4 1 Humaan papillomavirus = HPV 2 ondersteund door AS04 adjuvanssysteem.\nDit bevat:\n20 microgram 20 microgram\n3-O-desacyl-4â - monofosforyllipide A (MPL)3 3\n50 microgram\ngeadsorbeerd op gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)3 4\n0,5 milligram Al3+ in totaal\nL1-eiwit in de vorm van niet-besmettelijke virusachtige deeltjes (VLPâ s) door recombinante DNA-technologie geproduceerd met gebruik van een Baculovirus expressiesysteem waarbij Hi-5 Rix4446 cellen, afkomstig van het insect Trichoplusia ni gebruikt worden.\n- De andere bestanddelen zijn natriumchloride (NaCl), natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat\n(NaH2PO4.2 H2O) en water voor injecties.\nHoe ziet Cervarix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit.\nCervarix is een ondoorzichtige, witte suspensie.\nCervarix is verkrijgbaar in voorgevulde spuiten met of zonder naalden in verpakkingsgrootten van 1 en 10.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\n61 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\n62\nSÃmi: +354-530 3700\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nBij bewaring van de spuit kan een fijne witte neerslag ontstaan met een kleurloos supernatans.\nDit is geen teken van bederf.\nVóór toediening dient de inhoud van de spuit, zowel voor als na het schudden, visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of abnormaal uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nHet vaccin dient vóór gebruik goed te worden geschud.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n63\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cervarix"}}},{"rowIdx":73,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/233\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCETROTIDE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cetrotide?\nCetrotide is een poeder en oplosmiddel waarmee een oplossing voor injectie wordt gemaakt.\nCetrotide bevat de werkzame stof cetrorelix, 0,25 mg of 3 mg per injectieflacon.\nWanneer wordt Cetrotide voorgeschreven?\nCetrotide wordt toegediend aan vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling krijgen en wier eierstokken worden gestimuleerd om meer eicellen te produceren.\nHet wordt gebruikt om een voortijdige ovulatie van onrijpe eitjes te voorkomen.\nCetrotide is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cetrotide gebruikt?\nEen behandeling met Cetrotide moet worden uitgevoerd door een dokter die ervaring heeft in dit soort vruchtbaarheidsbehandelingen.\nCetrotide 0,25 mg wordt eenmaal daags toegediend, 's morgens of 's avonds, vanaf dag 5 of 6 van de ovariële stimulatie tot de dag van de geplande eisprong.\nCetrotide 3 mg wordt als één dosis toegediend op dag 7.\nDit kan worden gevolgd door dagelijkse injecties van Cetrotide 0,25 mg als een behandeling met Cetrotide meer dan 4 dagen later nodig blijft.\nCetrotide wordt toegediend door onderhuidse injectie in de wand van de onderbuik.\nDoor het risico van allergische reacties dient de eerste injectie te gebeuren onder toezicht van een arts, en moet de patiënte gedurende 30 minuten in het oog worden gehouden.\nDe volgende injecties mag de patiënte zelf toedienen, als haar wordt geleerd welke tekenen en symptomen kunnen wijzen op een allergische reactie en wat zij moet doen als deze zich voordoet.\nHoe werkt Cetrotide?\nDe werkzame stof van Cetrotide, cetrorelix, remt de effecten van een natuurlijk hormoon, het luteïniserend hormoon vrijmakend hormoon (LHRH).\nLHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.\nTijdens de vruchtbaarheidsbehandeling worden de eierstokken gewoonlijk gestimuleerd om meer eicellen te produceren.\nEen paar dagen later wordt een hormoon, bijvoorbeeld hCG (humaan choriongonadotrofine), toegediend om de eisprong in gang te zetten; de eicellen worden dan verzameld en gebruikt in technieken als in-vitrobevruchting.\nCetrotide onderdrukt de productie van LH door het effect van LHRH te remmen, en voorkomt aldus voortijdige ovulatie, dat wil zeggen het vrijkomen van eicellen die nog onrijp en niet geschikt voor bevruchting kunnen zijn.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Cetrotide onderzocht?\nDe doeltreffendheid van Cetrotide als behandeling om een voortijdige ovulatie te voorkomen, is in drie studies onderzocht bij 814 vrouwen.\nCetrotide werd vergeleken met busereline neusspray, en triptoreline depotinjectie (twee geneesmiddelen die ook inwerken op de afgifte van LH, maar via een ander mechanisme: zij stimuleren de productie van LHRH dusdanig, dat het lichaam geen LH meer aanmaakt).\nDe belangrijkste maatstaf voor de doeltreffendheid was het voorkomen van voortijdige LH-productie.\nWelke voordelen bleek Cetrotide tijdens de studies te hebben?\nCetrotide was in vergelijking met de andere behandelingen even doeltreffend in het voorkomen van een opstoot (plotse stijging) in de aanmaak van luteïniserend hormoon.\n95,2% tot 97,4% van de patiënten die Cetrotide ontvingen, hadden geen LH-opstoot (de percentages voor busereline en triptoreline waren respectievelijk 98% en 97,2%).\nNa het voltooien van de geassisteerde- voortplantingsprocedure bleek 23% van de patiënten die Cetrotide hadden gekregen zwanger te zijn, tegenover 32% in de referentiegroep.\nDit wijst op een hogere kans op zwangerschap bij de referentiepatiënten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cetrotide in?\nOnschuldige en kortdurende reacties kunnen zich voordoen op de injectieplaats, bijv. roodheid, jeuk en zwelling.\nMisselijkheid en hoofdpijn zijn ook mogelijke bijwerkingen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cetrotide.\nCetrotide mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor cetrorelix of een van de andere bestanddelen, noch bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, postmenopauzale vrouwen of patiënten met een matige tot ernstige nier- of leverziekte.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Cetrotide goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Cetrotide een veilig en doeltreffend alternatief is voor de bestaande behandelingen ter voorkoming van voortijdige ovulatie.\nHet heeft beslist dat de voordelen van Cetrotide groter zijn dan de risico's voor deze indicatie, en geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Cetrotide te verlenen.\nOverige inlichtingen over Cetrotide:\nDe Europese Commissie heeft op 13 april 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cetrotide verleend aan Serono Europe Limited.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 13 april 2004.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cetrotide.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in april 2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische Vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/99/100/001\nCetrotide\n0,25 mg\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)\npoeder:\n0,25 mg; oplosmiddel:\n1 ml (0,25 mg/ml)\n1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 injectienaalden + 2 alcoholdoekjes\nEU/1/99/100/002 Cetrotide\n0,25 mg\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)\npoeder:\n0,25 mg; oplosmiddel:\n1 ml (0,25 mg/ml)\n7 injectieflacons + 7 voorgevulde spuiten + 14 injectienaalden + 14 alcoholdoekjes\nEU/1/99/100/003 Cetrotide\n3 mg\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npoeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde spuit (glas)\npoeder:\n3 mg; oplosmiddel:\n3 ml (1 mg/ml)\n1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 injectienaalden + 2 alcoholdoekjes\n1/1\nBIJLAGE 1\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 injectieflacon bevat:\n0,26 - 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.\nNa reconstitutie met het bijgeleverde oplosmiddel bedraagt de concentratie cetrorelix 0,25 mg/ml.\nHulpstoffen:\n54,80 mg mannitol\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nUiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere, kleurloze vloeistof\nDe pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 4.0 - 6.0\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoorkómen van voortijdige ovulatie bij patiënten die een gecontroleerde ovariële stimulatie ondergaan gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Cetrotide 0,25 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).\nEchter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCetrotide 0,25 mg mag uitsluitend worden voorgeschreven door een arts die gespecialiseerd is in dit indicatiegebied.\nCetrotide 0,25 mg dient subcutaan in de onderbuik te worden geïnjecteerd.\nDe eerste toediening van Cetrotide moet plaatsvinden onder toezicht van een arts en onder de voorwaarde dat behandeling van pseudo-overgevoeligheidsreacties onmiddellijk beschikbaar is.\nDe volgende injecties mogen door de patiënte zelf worden toegediend, mits de patiënte op de hoogte is van de verschijnselen en symptomen die op overgevoeligheid kunnen wijzen, de gevolgen van de reactie en de noodzaak van onmiddellijk medisch handelen.\nDe inhoud van 1 injectieflacon (0,25 mg cetrorelix) dient eenmaal daags te worden toegediend, met intervallen van 24 uur, ofwel â s morgens ofwel â s avonds.\nHet wordt aanbevolen na de eerste injectie de patiënte 30 minuten onder medisch toezicht te houden om er zeker van te zijn dat geen (pseudo-) overgevoeligheidsreactie ten gevolge van de injectie optreedt.\n2 Voorzieningen voor de behandeling van zulke reacties moeten onmiddellijk beschikbaar zijn.\nToediening â s morgens: behandeling met Cetrotide 0,25 mg dient te beginnen op de 5de of 6de dag van de ovariële stimulatie (ongeveer 96 tot 120 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en dient te worden voortgezet tijdens de duur van de gonadotrofinen- behandeling tot en met de dag van de ovulatie-inductie.\nToediening âs avonds: behandeling met Cetrotide 0,25 mg dient te beginnen op de 5de dag van de ovariële stimulatie (ongeveer 96 tot 108 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en dient te worden voortgezet tijdens de duur van de gonadotrofinen- behandeling tot en met de avond voorafgaand aan de dag van de ovulatie-inductie.\nVoor aanwijzingen voor bereiding, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, qua structuur met GnRH overeenkomende verbindingen, extrinsieke peptide hormonen of voor één van de hulpstoffen.\n⢠Zwangerschap en borstvoeding\n⢠Postmenopauzale vrouwen\n⢠Patiënten met matige en ernstige nier- en leverinsufficiëntie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSpeciale aandacht is vereist bij vrouwen met verschijnselen of symptomen van actieve overgevoeligheid of van wie bekend is dat een allergische predispositie aanwezig is.\nBehandeling met Cetrotide wordt niet aanbevolen bij vrouwen met een ernstige allergische status.\nTijdens of na ovariële stimulatie kan een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden.\nDit verschijnsel dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure met gonadotrofinen.\nEen ovarieel hyperstimulatiesyndroom dient symptomatisch te worden behandeld, bijvoorbeeld met rust, intraveneuze electrolyten/colloïden en heparine therapie.\nMedicatie ter ondersteuning van de luteale fase dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.\nTot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 0,25 mg wanneer het tijdens meerdere ovariële stimulatie cycli wordt toegediend.\nDaarom dient Cetrotide 0,25 mg in volgende cycli alleen te worden toegediend na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn vitro onderzoeken hebben aangetoond dat interacties met geneesmiddelen, die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 of die geglucuronideerd of geconjugeerd worden op enig andere wijze, onwaarschijnlijk zijn.\nEchter, interacties met geneesmiddelen die doorgaans worden gebruikt, waaronder producten die histaminevrijgifte in gevoelige individuen induceren, kunnen voorkomen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCetrotide 0,25 mg dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3).\n3 Er zijn aanwijzingen uit dierproeven dat cetrorelix een dosisgerelateerd effect heeft op vruchtbaarheid, voortplantingsvermogen en zwangerschap.\nEr deden zich geen teratogene verschijnselen voor bij toediening van het geneesmiddel tijdens de kwetsbare fase van de zwangerschap.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nGezien het farmacologisch profiel is het onwaarschijnlijk dat cetrorelix de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig zal beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden (⥠1/10.000, < 1/1.000)\nZeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties, inclusief pseudo- allergische/anafylactische reacties zijn ook gemeld.\nZenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Vaak (⥠1/100, < 1/10)\nHoofdpijn Misselijkheid Licht tot matig ovarieel hypostimulatie syndroom (WHO graag I of II) kan voorkomen, wat een intrinsiek risico is van de stimulatieprocedure (zie rubriek 4.4).\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100)\nErnstig ovarieel hyperstimulatie syndroom (WHO graad III)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/100, < 1/10)\nLokale reacties op de plaats van de injectie (bijvoorbeeld erythema, zwelling en pruritis) zijn gemeld.\nDeze waren meestal van milde en voorbijgaande aard.\nIn klinisch onderzoek werd, na meervoudige injectie van 0,25 mg cetrorelix, een percentage van 9,4 gemeld.\n4.9 Overdosering\nOverdosering bij mensen kan eventueel leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat hierdoor acute toxische effecten optreden.\nBij acute toxiciteitsstudies bij knaagdieren werden niet-specifieke toxische symptomen waargenomen na intraperitoneale toediening van cetrorelix in doseringen die meer dan 200 maal hoger waren dan de farmacologisch effectieve dosis na subcutane toediening.\n4 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nLHRH-antagonist, ATC code:\nH01CC02.\nCetrorelix is een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) antagonist.\nLHRH bindt aan membraanreceptoren op de hypofyse.\nCetrorelix gaat een competitie aan met endogeen LHRH voor de binding aan deze receptoren.\nDoor dit werkingsmechanisme reguleert cetrorelix de secretie van gonadotrofinen (LH en FSH).\nCetrorelix remt op dosisafhankelijke wijze de secretie van LH en FSH door de hypofyse.\nDit effect treedt vrijwel onmiddellijk op en blijft gehandhaafd bij voortzetting van de behandeling, zonder een aanvankelijk stimulerend effect.\nBij vrouwen stelt cetrorelix de LH-piek, en daarmee de ovulatie, uit.\nDe werkingsduur van cetrorelix bij vrouwen die een ovariële stimulatie ondergaan is dosisafhankelijk.\nNa een eenmalige toediening van 3 mg cetrorelix is een werkingsduur van tenminste 4 dagen waargenomen.\nOp de vierde dag was de remming ongeveer 70%.\nBij een dosering van 0,25 mg per injectie wordt het effect van cetrorelix gehandhaafd door elke 24 uur een injectie toe te dienen.\nZowel bij dieren als bij mensen zijn de hormonale antagonistische effecten van cetrorelix geheel reversibel na beëindiging van de behandeling.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe absolute biobeschikbaarheid van cetrorelix na subcutane toediening bedraagt ongeveer 85%.\nDe totale bloedplasmaklaring en de renale klaring bedragen respectievelijk 1,2 ml x min-1 x kg-1 en 0,1 ml x min-1 x kg-1.\nHet distributievolume (Vd, gebied) is 1,1 l x kg-1.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze en subcutane toediening zijn respectievelijk ongeveer 12 uur en 30 uur, wat het effect aantoont van het absorptieproces ter plaatse van de injectie.\nDe subcutane toediening van eenmalige doseringen (0,25 mg tot 3 mg cetrorelix) evenals de dagelijkse toediening gedurende 14 dagen vertonen een lineaire kinetiek.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiteit bij herhaalde dosering, genotoxiteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiteit.\nEr werd geen toxiciteit op een specifiek orgaan waargenomen bij acute, subacute en chronische toxiciteitsstudies bij ratten en honden na subcutane toediening van cetrorelix.\nBij honden werden geen aanwijzingen gevonden van met het geneesmiddel samenhangende plaatselijke irritaties of onverenigbaarheid na intraveneuze, intra-arteriële en paraveneuze injectie, van doseringen cetrorelix die duidelijk hoger waren dan bedoeld voor klinische toepassing bij de mens.\nIn genetische en chromosoommutatietesten zijn geen aanwijzingen voor een mutageen of clastogeen effect van cetrorelix waargenomen.\n5 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder:\nMannitol\nOplosmiddel:\nWater voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden toegediend.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon(s) in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVerpakkingen met 1 of 7 Type I glazen injectieflacons, elk met een inhoud van 55,7 mg poeder voor oplossing voor injectie, afgesloten met een rubberen stop.\nDe verpakkingen bevatten daarnaast voor iedere injectieflacon:\n1 voorgevulde spuit (Type I glazen compartiment afgesloten met rubberen stop) met 1 ml oplosmiddel voor parenteraal gebruik 1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nCetrotide 0,25 mg dient uitsluitend te worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel, waarbij de flacon rustig wordt gezwenkt.\nHeftig schudden, waardoor luchtbellen ontstaan, moet worden vermeden.\nDe gereconstitueerde oplossing is zonder deeltjes en helder.\nNiet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing troebel is.\nZuig alle vloeistof op uit de injectieflacon.\nHierdoor krijgt de patiënte altijd een dosis cetrorelix van tenminste 0,23 mg toegediend.\n6 De oplossing dient na reconstitutie onmiddellijk te worden toegediend.\nDe injectieplaats dient dagelijks te worden afgewisseld.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/001 EU/1/99/100/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n13 April 1999 Datum laatste hernieuwing:\n15 april 2004\n10.\nDATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST\n7 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 3 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 injectieflacon bevat:\n3,12 - 3,24 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 3 mg cetrorelix.\nNa reconstitutie met het bijgeleverde oplosmiddel bedraagt de concentratie cetrorelix 1 mg/ml.\nHulpstoffen:\n164,40 mg mannitol\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.\nUiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere, kleurloze vloeistof\nDe pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 4.0 â 6.0\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoorkómen van voortijdige ovulatie bij patiënten die een gecontroleerde ovariële stimulatie ondergaan gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Cetrotide 3 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).\nEchter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCetrotide 3 mg mag uitsluitend worden voorgeschreven door een arts die gespecialiseerd is in dit indicatiegebied.\nCetrotide 3 mg dient subcutaan in de onderbuik te worden geïnjecteerd.\nDe eerste toediening van Cetrotide moet plaatsvinden onder toezicht van een arts en onder de voorwaarde dat behandeling van pseudo-overgevoeligheidsreacties onmiddellijk beschikbaar is.\nDe volgende injecties mogen door de patiënte zelf worden toegediend, mits de patiënte op de hoogte is van de verschijnselen en symptomen die op overgevoeligheid kunnen wijzen, de gevolgen van de reactie en de noodzaak van onmiddellijk medisch handelen.\nDe inhoud van 1 injectieflacon (3 mg cetrorelix) dient te worden toegediend op dag 7 van de ovariële stimulatie (ongeveer 132 tot 144 uur na starten van de ovariële stimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen.\nHet wordt aanbevolen na de eerste injectie de patiënte 30 minuten onder medisch toezicht te houden om er zeker van te zijn dat geen (pseudo-)overgevoeligheidsreactie ten gevolge van de injectie optreedt.\n8 Voorzieningen voor de behandeling van zulke reacties moeten onmiddellijk beschikbaar zijn.\nAls de follikelgroei zodanig is dat niet wordt overgegaan tot ovulatie-inductie op de vijfde dag na injectie van Cetrotide 3 mg, dan dienen vanaf 96 uur na de injectie van Cetrotide 3 mg tot en met de dag van ovulatie-inductie dagelijkse injecties te worden gegeven met 0,25 mg cetrorelix (Cetrotide 0,25 mg).\nVoor aanwijzingen voor bereiding, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, qua structuur met GnRH overeenkomende verbindingen, extrinsieke peptide hormonen of voor één van de hulpstoffen.\n⢠Zwangerschap en borstvoeding\n⢠Postmenopauzale vrouwen\n⢠Patiënten met matige en ernstige nier- en leverinsufficiëntie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSpeciale aandacht is vereist bij vrouwen met verschijnselen of symptomen van actieve overgevoeligheid of van wie bekend is dat een allergische predispositie aanwezig is.\nBehandeling met Cetrotide wordt niet aanbevolen bij vrouwen met een ernstige allergische status.\nTijdens of na ovariële stimulatie kan een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden.\nDit verschijnsel dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure met gonadotrofinen.\nEen ovarieel hyperstimulatiesyndroom dient symptomatisch te worden behandeld, bijvoorbeeld met rust, intraveneuze electrolyten/colloïden en heparine therapie.\nMedicatie ter ondersteuning van de luteale fase dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.\nTot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 3 mg wanneer het tijdens meerdere ovariële stimulatie cycli wordt toegediend.\nDaarom dient Cetrotide 3 mg in volgende cycli alleen te worden toegediend na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIn vitro onderzoeken hebben aangetoond dat interacties met geneesmiddelen, die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 of die geglucuronideerd of geconjugeerd worden op enig andere wijze, onwaarschijnlijk zijn.\nEchter, interacties met geneesmiddelen die doorgaans worden gebruikt, waaronder producten die histaminevrijgifte in gevoelige individuen induceren, kunnen voorkomen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCetrotide 3 mg dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3).\nEr zijn aanwijzingen uit dierproeven dat cetrorelix een dosisgerelateerd effect heeft op vruchtbaarheid, voortplantingsvermogen en zwangerschap.\nEr deden zich geen teratogene verschijnselen voor bij toediening van het geneesmiddel tijdens de kwetsbare fase van de zwangerschap.\n9 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nGezien het farmacologisch profiel is het onwaarschijnlijk dat cetrorelix de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig zal beïnvloeden.\n4.8 Bijwerkingen\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden (⥠1/10.000, < 1/1.000)\nZeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties, inclusief pseudo- allergische/anafylactische reacties zijn ook gemeld.\nZenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Vaak (⥠1/100, < 1/10)\nHoofdpijn Misselijkheid Licht tot matig ovarieel hypostimulatie syndroom (WHO graag I of II) kan voorkomen, wat een intrinsiek risico is van de stimulatieprocedure (zie rubriek 4.4).\nSoms (⥠1/1.000, < 1/100)\nErnstig ovarieel hyperstimulatie syndroom (WHO graad III)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak (⥠1/100, < 1/10)\nLokale reacties op de plaats van de injectie (bijvoorbeeld erythema, zwelling en pruritis) zijn gemeld.\nDeze waren meestal van milde en voorbijgaande aard.\nIn klinisch onderzoek werd een percentage van 8,0 gemeld.\n4.9 Overdosering\nOverdosering bij mensen kan eventueel leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat hierdoor acute toxische effecten optreden.\nBij acute toxiciteitsstudies bij knaagdieren werden niet-specifieke toxische symptomen waargenomen na intraperitoneale toediening van cetrorelix in doseringen die meer dan 200 maal hoger waren dan de farmacologisch effectieve dosis na subcutane toediening.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nLHRH-antagonist, ATC code:\nH01CC02\nCetrorelix is een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) antagonist.\nLHRH bindt aan membraanreceptoren op de hypofyse.\nCetrorelix gaat een competitie aan met endogeen LHRH voor de binding aan deze receptoren.\nDoor dit werkingsmechanisme reguleert cetrorelix de secretie van gonadotrofinen (LH en FSH).\n10 Cetrorelix remt op dosisafhankelijke wijze de secretie van LH en FSH door de hypofyse.\nDit effect treedt vrijwel onmiddellijk op en blijft gehandhaafd bij voortzetting van de behandeling, zonder een aanvankelijk stimulerend effect.\nBij vrouwen stelt cetrorelix de LH-piek en daarmee de ovulatie uit.\nDe werkingsduur van cetrorelix bij vrouwen die een ovariële stimulatie ondergaan is dosisafhankelijk.\nNa een eenmalige toediening van 3 mg cetrorelix is een werkingsduur van tenminste 4 dagen waargenomen.\nOp de vierde dag was de remming ongeveer 70%.\nBij een dosering van 0,25 mg per injectie wordt het effect van cetrorelix gehandhaafd door elke 24 uur een injectie toe te dienen.\nZowel bij dieren als bij mensen zijn de hormonale antagonistische effecten van cetrorelix geheel reversibel na beëindiging van de behandeling.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe absolute biobeschikbaarheid van cetrorelix na subcutane toediening bedraagt ongeveer 85%.\nDe totale bloedplasma klaring en de renale klaring bedragen respectievelijk 1,2 ml x min-1 x kg-1 en 0,1 ml x min-1 x kg-1.\nHet distributievolume (Vd, gebied) is 1,1 l x kg-1.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze en subcutane toediening zijn respectievelijk ongeveer 12 uur en 30 uur, wat het effect aantoont van het absorptieproces ter plaatse van de injectie.\nDe subcutane toediening van eenmalige doseringen (0,25 mg tot 3 mg cetrorelix) evenals de dagelijkse toediening gedurende 14 dagen vertonen een lineaire kinetiek.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiteit bij herhaalde dosering, genotoxiteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiteit.\nEr werd geen toxiciteit op een specifiek orgaan waargenomen bij acute, subacute en chronische toxiciteitsstudies op ratten en honden na subcutane toediening van cetrorelix.\nBij honden werden geen aanwijzingen gevonden van met het geneesmiddel samenhangende plaatselijke irritaties of onverenigbaarheid na intraveneuze, intra-arteriële en paraveneuze injectie, van cetrorelix doseringen die duidelijk hoger waren dan bedoeld voor klinische toepassing bij de mens.\nIn genetische en chromosoommutatietesten zijn geen aanwijzingen voor een mutageen of clastogeen effect van cetrorelix waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder:\nMannitol\nOplosmiddel:\nWater voor injecties\n11 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nDe oplossing moet onmiddellijk na bereiding worden toegediend.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVerpakking met 1 Type I glazen injectieflacon met 167,7 mg poeder voor oplossing voor injectie afgesloten met een rubberen stop.\nDe verpakking bevat daarnaast:\n1 voorgevulde spuit (Type I glazen compartiment afgesloten met rubberen stop) met 3 ml oplosmiddel voor parenteraal gebruik 1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nCetrotide 3 mg dient uitsluitend te worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel, waarbij de flacon rustig wordt gezwenkt.\nHeftig schudden, waardoor luchtbellen ontstaan, moet worden vermeden.\nDe gereconstitueerde oplossing is zonder deeltjes en helder.\nNiet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing troebel is.\nZuig alle vloeistof op uit de injectieflacon.\nHierdoor krijgt de patiënte altijd een dosis cetrorelix van tenminste 2,82 mg toegediend.\nDe oplossing dient na reconstitutie onmiddellijk te worden toegediend.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n12 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n13 April 1999 Datum laatste hernieuwing:\n15 april 2004\n10.\nDATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST\n13 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nBaxter Oncology GmbH KantstraÃe 2 D-33790 Halle Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n15 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n16 A.\nETIKETTERING\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 injectieflacon met 55,7 mg poeder bevat:\n0,26 - 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof:\nMannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:\n1 ml water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.\n1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik.\nDe verpakking bevat daarnaast:\n1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n18 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\nCharge oplosmiddel:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\ncetrotide 0,25 mg\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS 7 INJECTIEFLACONS EN 7 VOORGEVULDE SPUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 injectieflacon met 55,7 mg poeder bevat:\n0,26 â 0,27 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof:\nMannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:\n1 ml water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie.\n7 voorgevulde spuiten met oplosmiddel voor parenteraal gebruik De verpakking bevat daarnaast:\n7 injectienaalden (20 gauge) 7 onderhuidse injectienaalden (27 gauge) 14 alcoholgaasjes.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n20 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon(s) in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\nCharge oplosmiddel:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\ncetrotide 0,25 mg\n21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nCETROTIDE 0,25 MG INJECTIEFLACON ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCetrotide 0,25 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n55,7 mg/injectieflacon\n6.\nOVERIGE\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nOPLOSMIDDEL VOORGEVULDE SPUIT ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nWater voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met Cetrotide 0,25 mg\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1ml/voorgevulde spuit\n6.\nOVERIGE\n23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCetrotide 3 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 injectieflacon met 167,7 mg poeder bevat:\n3,12 â 3,24 mg cetrorelixacetaat overeenkomend met 3 mg cetrorelix.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof:\nMannitol 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:\n3 ml water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.\n1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor parenteraal gebruik De verpakking bevat daarnaast:\n1 injectienaald (20 gauge) 1 onderhuidse injectienaald (27 gauge) 2 alcoholgaasjes.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n24 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSerono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/100/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\nCharge oplosmiddel:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\ncetrotide 3 mg\n25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nCETROTIDE 3MG INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCetrotide 3 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie cetrorelix Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n167,7 mg/injectieflacon\n6.\nOVERIGE\n26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nOPLOSMIDDEL VOORGEVULDE SPUIT\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nWater voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met Cetrotide 3 mg\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml/voorgevulde spuit\n6.\nOVERIGE\n27 B.\nBIJSLUITER\n28 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCetrotide 0,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Cetrorelix (als acetaat)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cetrotide en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cetrotide gebruikt 3.\nHoe wordt Cetrotide gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cetrotide 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CETROTIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCetrotide 0,25 mg remt het effect van een natuurlijk hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH).\nDit LHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.\nCetrotide 0,25 mg remt een voortijdige eisprong.\nEen voortijdige eisprong bij hormonale stimulatie van de eierstokken (ovaria) is zeer ongewenst, omdat alleen rijpe eicellen geschikt zijn voor bevruchting.\nTherapeutische indicaties\nCetrotide 0,25 mg wordt gebruikt om een voortijdige eisprong te voorkomen tijdens een gecontroleerde stimulatie van de eierstokken (ovaria) gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Cetrotide 0,25 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).\nEchter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid. hMG en FSH zijn hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CETROTIDE GEBRUIKT\nGebruik Cetrotide niet\n⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor cetrorelixacetaat, exogene peptide hormonen (dit zijn geneesmiddelen vergelijkbaar met Cetrotide 0,25 mg) of voor één van de andere bestanddelen van Cetrotide. ⢠wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft ⢠wanneer u de menopauze (overgang) al bereikt heeft ⢠wanneer u een matige of ernstige nier- of leveraandoening heeft.\n29 Wees extra voorzichtig met Cetrotide\nBijzondere voorzichtigheid moet worden betracht met vrouwen met een actieve overgevoeligheid of een geschiedenis van overgevoeligheid.\nAangezien Cetrotide niet wordt aanbevolen bij vrouwen met ernstige vormen van overgevoeligheid is het belangrijk dat u uw arts van elke vorm van overgevoeligheid op de hoogte brengt.\nTijdens of na hormonale eierstokstimulatie kan er een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden (de eierstokken worden dan te veel gestimuleerd).\nDit houdt verband met de stimulatieprocedure met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen).\nVoor meer informatie over de verschijnselen en de te nemen maatregelen, verwijzen wij u naar de patiëntenbijsluiter van het gonadotrofinen bevattende geneesmiddel dat u werd voorgeschreven.\nMedicatie ter ondersteuning van de luteale fase (een behandeling om het begin van de zwangerschap te ondersteunen) dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitkliniek.\nTot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 0,25 mg wanneer het tijdens meerdere eierstokstimulatie behandelingen wordt toegediend.\nDaarom dient u Cetrotide 0,25 mg in volgende cycli alleen te gebruiken na een zorgvuldige afweging door uw arts.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt kort geleden heeft gebruikt, Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nExperimentele onderzoeken hebben aangetoond dat wisselwerkingen met geneesmiddelen die omgezet worden in de lever onwaarschijnlijk zijn.\nEchter, de mogelijkheid van wisselwerkingen met geneesmiddelen die doorgaans gebruikt worden kan niet volledig worden uitgesloten.\nZwangerschap en borstvoeding\nU mag Cetrotide 0,25 mg niet gebruiken als u al zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en bediening van machines\nVoor zover bekend heeft Cetrotide 0,25 mg geen invloed op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om machines te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CETROTIDE GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van Cetrotide nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHoudt u zich aan de onderstaande instructies voor Cetrotide 0,25 mg, tenzij uw arts u anders heeft voorgeschreven.\nOp deze manier voorkomt u dat Cetrotide 0,25 mg niet optimaal werkt.\nDe inhoud van 1 injectieflacon (0,25 mg cetrorelix) moet eenmaal daags worden toegediend met een tussenpoos van 24 uur, ofwel â s morgens ofwel â s avonds.\nToediening â s morgens: begin de behandeling met Cetrotide 0.25 op dag 5 of 6 van de eierstok- stimulatie (ongeveer 96 tot 120 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en ga door gedurende de gehele behandeling met gonadotrofinen tot en met de dag dat de eisprong wordt opgewekt.\n30 Toediening â s avonds: begin de behandeling met Cetrotide 0.25 op dag 5 van de eierstokstimulatie (ongeveer 96 tot 108 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen en ga door gedurende de gehele behandeling met gonadotrofinen tot en met de avond die voorafgaat aan de dag dat de eisprong wordt opgewekt.\nToedieningsweg Cetrotide is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.\nHet is voor enkelvoudig gebruik.\nDe eerste injectie met Cetrotide moet onder toezicht van uw dokter worden toegediend.\nDe volgende injecties mag u zelf toedienen, mits uw dokter u op de hoogte heeft gebracht Van verschijnselen die op allergie kunnen duiden, alsmede de gevolgen van deze reactie en de noodzaak van onmiddellijke behandeling.\nCetrotide 0,25 mg dient onderhuids in de onderbuik te worden geïnjecteerd, bij voorkeur in de buurt van de navel.\nOm lokale irritatie te voorkomen, kiest u iedere dag een andere plaats voor de injectie.\nCetrotide 0,25 mg poeder mag alleen worden opgelost in het water in de voorgevulde spuit.\nGebruik de Cetrotide 0,25 mg oplossing niet als er zich deeltjes in bevinden of als de oplossing troebel is.\nLees eerst aandachtig de volgende instructies door, voordat u Cetrotide aan uzelf toedient\n1.\nWas uw handen.\nHet is erg belangrijk dat uw handen en alles wat u verder gebruikt goed gereinigd zijn.\n2.\nLeg op een goed gereinigd oppervlak alles klaar wat u nodig hebt (1 injectieflacon, 1 voorgevulde spuit, 1 injectienaald met een geel merkteken, 1 injectienaald met een grijs merkteken en 2 alcoholgaasjes).\n3.\nVerwijder het plastic dopje van de injectieflacon.\nNeem de aluminiumring en de rubberen stop af met een alcoholgaasje.\n4.\nHaal de injectienaald met het gele merkteken uit de verpakking.\nNeem de voorgevulde spuit en verwijder de beschermende huls.\nZet de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.\n5.\nDruk de naald door het midden van de rubberen stop van de injectieflacon.\nInjecteer het water in de injectieflacon door zachtjes op de zuiger van de spuit te drukken.\n6.\nLaat de spuit in de injectieflacon zitten.\nBeweeg de flacon zachtjes heen en weer tot de oplossing helder is en het poeder volledig is opgelost.\nZorg ervoor dat tijdens het oplossen geen luchtbellen worden gevormd.\n7.\nZuig de volledige inhoud van de flacon op in de spuit.\nAls er oplossing achterblijft in de flacon, keer dan de flacon om en trek de naald terug tot de opening van de naald zich net in de opening van de stop bevindt.\nAls u van de zijkant door de opening in de stop kijkt, kunt u de beweging van de naald en de vloeistof volgen.\nHet is belangrijk dat de volledige inhoud van de flacon wordt opgezogen.\n8.\nMaak de spuit los van de naald en leg de spuit neer.\nHaal de injectienaald met het grijze merkteken uit de verpakking.\nPlaats de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.\n9.\nHoud de spuit verticaal (naald naar boven) en druk voorzichtig op de zuiger tot alle luchtbellen verdwenen zijn.\nRaak de naald niet aan en zorg dat de naald nergens mee in aanraking komt.\n31 10.\nKies voor de injectie een plaats in de onderbuik, bij voorkeur rond de navel.\nNeem het tweede alcoholgaasje en reinig de huid op de plaats van de injectie.\nHoud de spuit met één hand vast.\nPak met de andere hand een huidplooi rond de injectieplaats en houd deze stevig vast.\n11.\nHoud de spuit vast zoals u een pen vast zou houden, steek de gehele naald in de huid onder een hoek van ongeveer 45 graden.\n12.\nWanneer de naald helemaal in de huid zit, kunt u de huidplooi loslaten.\n13.\nTrek de zuiger van de spuit zachtjes naar achteren.\nAls er bloed zichtbaar wordt, ga dan door zoals beschreven in stap 14.\nAls er geen bloed zichtbaar wordt, injecteer dan de oplossing langzaam door de zuiger zachtjes naar voren te duwen.\nAls de oplossing volledig geïnjecteerd is, trek dan de naald langzaam terug en druk daarbij zachtjes met het alcoholgaasje op de huid waar de naald zit.\nVerwijder de naald onder een zelfde hoek als waaronder deze werd ingebracht.\n14.\nAls er bloed zichtbaar wordt, verwijder dan de naald met de spuit en oefen zachtjes druk uit op de plaats van de injectie.\nDeze oplossing mag niet meer worden gebruikt.\nLeeg de spuit in de gootsteen.\nBegin opnieuw met stap 1.\n15.\nDe spuit en de naalden mogen slechts één keer worden gebruikt.\nSpuit en naalden onmiddellijk na gebruik wegwerpen (doe de huls over de naalden om verwondingen te voorkomen).\nWat u moet doen als u meer van Cetrotide heeft gebruikt dan u zou mogen\nOverdosering met Cetrotide 0,25 mg kan leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat er acute vergiftigingsverschijnselen zullen optreden.\nDaarom zijn er in geval van overdosering geen speciale maatregelen noodzakelijk.\nWat u moetdoen wanneer u bent vergeten Cetrotide te gebruiken\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen, maar raadpleeg uw arts.\nHet is het beste om Cetrotide 0,25 mg toe te dienen met tussenpozen van 24 uur.\nIndien u toediening van Cetrotide 0,25 mg op het daarvoor bestemde tijdstip heeft overgeslagen, dan kan deze dosering zonder probleem op een ander tijdstip van dezelfde dag worden toegediend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cetrotide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nMilde en kortdurende reacties kunnen optreden op de plaats van de injectie zoals roodheid, jeuk en zwelling.\nDeze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.\nOok zijn enkele gevallen van een ernstige, gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie gemeld (minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nIn enkele gevallen is melding gemaakt van algemene bijwerkingen, zoals misselijkheid en hoofdpijn (minder dan 1 op 100 patiënten).\nVerder is tijdens behandeling met cetrorelix in een enkel geval melding gemaakt van jeuk.\n32 In enkele gevallen kan stimulatie van de eierstokken (ovaria) met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen) aanleiding geven tot het zogenaamde ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).\nVerschijnselen als buikpijn, spanning, misselijkheid, overgeven, diarree en ademhalingsmoeilijkheden kunnen wijzen op een OHSS.\nDeze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.\nAls u dergelijke verschijnselen ervaart, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CETROTIDE\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaren beneden 25°C.\nDe flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nGebruik Cetrotide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nHet Cetrotide 0,25 mg poeder in de injectieflacon en het oplosmiddel in de voorgevulde spuit hebben dezelfde vervaldatum.\nDeze datum staat vermeld op de etiketten en op de verpakking.\nNa bereiding moet de oplossing onmiddellijk worden toegediend.\nGebruik Cetrotide niet als u bemerkt dat de witte pellet in de injectieflacon er anders uit ziet of van kleur is veranderd, of indien het oplosmiddel in de flacon niet langer helder en kleurloos is of als het deeltjes bevat.\nIndien u nog vragen heeft kunt u uw arts of apotheker raadplegen.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw arts of apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cetrotide\nHet werkzame bestanddeel is cetrorelixacetaat 0,26 â 0,27 mg, overeenkomend met 0,25 mg cetrorelix.\nHet andere bestanddeel is mannitol.\nHet oplosmiddel is water voor injecties.\nHoe ziet Cetrotide er uit en de inhoud van de verpakking\nCetrotide 0,25 mg is een poeder voor oplossing voor injectie.\nHet is verkrijgbaar in verpakkingen met één of zeven injectieflacons.\n33 Daarnaast bevatten de verpakkingen voor iedere injectieflacon:\n⢠1 voorgevulde spuit met oplosmiddel (water voor injecties) voor parenteraal gebruik om het poeder op te lossen in de injectieflacon. ⢠1 injectienaald met een geel merkteken om het water in de injectieflacon te injecteren en om de oplossing uit de flacon op te zuigen. ⢠1 injectienaald met een grijs merkteken om de oplossing onderhuids te injecteren. ⢠2 alcoholgaasjes om te reinigen.\nRegistratiehouder\nSerono Europe Ltd 56 Marsh Wall London E14 9TP Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\nBaxter Oncology GmbH KantstraÃe 2 D-33790, Halle Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heysel - b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel. / Tél.: +32 2 481 75 80\nLuxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: +32 2 48175 80\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Ðиена ÐвÑÑÑÐ¸Ñ Teл.: + 43 1 6047690\nMagyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel: + 43 1 6047690\nÄ eská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÃdeÅ Rakousko Tel: + 43 1 6047690\nMalta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4\nDanmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th.\nDK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50\nNederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700\n34 Deutschland Serono GmbH Freisinger StraÃe 5 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49-89-321 56 0\nNorge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90\nEesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690\nÃsterreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690\nÎλλάδα Serono Hellas A.E.\nÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏήÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00\nPolska Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 WiedeÅ Austria Tel: + 43 1 6047690\nEspaña Serono España S.A.\nMarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información Serono:\n900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00\nPortugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n ° 16B Amoreiras, Torre 3, Piso 16, Esc.1 P-1070-274 Lisboa Linha de informação Serono:\n800 834 181 Tel: +351-21-384 92 10\nFrance Serono France S.A.\n738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Numéro vert:\n0.800.888.024 Tél: +33-1-47 61 13 13\nRomânia Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austria Tel: +43 1 6047690\nIreland Serono Ltd.\nBedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200\nSlovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690\n35 Ãsland Gróco ehf.\nÃverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533\nSlovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 ViedeÅ Rakúsko Tel: + 43 1 6047690\nItalia Industria Farmaceutica Serono S.p.A.\nVia Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41\nSuomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20\nÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son LTD ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038\nSverige Serono Nordic AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00\nLatvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÄ« ne Austrija Tel: + 43 1 6047690\nUnited Kingdom Serono Ltd.\nBedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200\nLietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austrija Tel: + 43 1 6047690\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\n36 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCetrotide 3 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Cetrorelix (als acetaat)\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cetrotide en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cetrotide gebruikt 3.\nHoe wordt Cetrotide gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cetrotide 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CETROTIDE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCetrotide 3 mg remt het effect van een natuurlijk hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH).\nDit LHRH reguleert de afgifte van een ander hormoon, het zogenaamde luteïniserend hormoon (LH), dat zorgt voor de eisprong tijdens de menstruatiecyclus.\nCetrotide 3 mg remt een voortijdige eisprong.\nEen voortijdige eisprong bij hormonale stimulatie van de eierstokken (ovaria) is zeer ongewenst, omdat alleen rijpe eicellen geschikt zijn voor bevruchting.\nTherapeutische indicaties\nCetrotide 3 mg wordt gebruikt om een voortijdige eisprong te voorkomen tijdens een gecontroleerde stimulatie van de eierstokken (ovaria) gevolgd door follikelpunctie en kunstmatige voortplantingstechnieken.\nIn klinische studies is Cetrotide 3 mg toegepast in combinatie met humaan menopauzale gonadotrofinen (hMG).\nEchter, beperkte ervaring met recombinant FSH wijst op een vergelijkbare werkzaamheid. hMG en FSH zijn hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CETROTIDE GEBRUIKT\nGebruik Cetrotide niet als u\n⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor cetrorelixacetaat, exogene peptide hormonen (dit zijn geneesmiddelen vergelijkbaar met Cetrotide 3 mg) of voor één van de andere bestanddelen van Cetrotide. ⢠indien u zwanger bent of borstvoeding geeft ⢠indien u de menopauze (overgang) al bereikt heeft ⢠indien u een matige of ernstige nier- of leveraandoening heeft.\n37 Pas goed op met Cetrotide\nBijzondere voorzichtigheid moet worden betracht met vrouwen met een actieve overgevoeligheid of een geschiedenis van overgevoeligheid.\nAangezien Cetrotide niet wordt aanbevolen bij vrouwen met ernstige vormen van overgevoeligheid is het belangrijk dat u uw arts van elke vorm van overgevoeligheid op de hoogte brengt.\nTijdens of na hormonale eierstokstimulatie kan er een ovarieel hyperstimulatiesyndroom optreden (de eierstokken worden dan te veel gestimuleerd).\nDit houdt verband met de stimulatieprocedure met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen).\nVoor meer informatie over de verschijnselen en de te nemen maatregelen, verwijzen wij u naar de patiëntenbijsluiter van het gonadotrofinen bevattende geneesmiddel dat u werd voorgeschreven.\nMedicatie ter ondersteuning van de luteale fase (een behandeling om het begin van de zwangerschap te ondersteunen) dient te worden gegeven volgens het standaardprotocol van de fertiliteitskliniek.\nTot nu toe is er beperkte ervaring met Cetrotide 3 mg wanneer het tijdens meerdere eierstokstimulatie behandelingen wordt toegediend.\nDaarom dient u Cetrotide 3 mg in volgende cycli alleen te gebruiken na een zorgvuldige afweging door uw arts.\nGebruik van Cetrotide samen met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt kort geleden heeft gebruikt, Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nExperimentele onderzoeken hebben aangetoond dat wisselwerkingen met geneesmiddelen die omgezet worden in de lever onwaarschijnlijk zijn.\nEchter, de mogelijkheid van wisselwerkingen met geneesmiddelen die doorgaans gebruikt worden kan niet volledig worden uitgesloten.\nZwangerschap en borstvoeding\nU mag Cetrotide 3 mg niet gebruiken als u al zwanger bent of vermoedt dat u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en bediening van machines\nVoor zover bekend heeft Cetrotide 3 mg geen invloed op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om machines te gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CETROTIDE GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van Cetrotide nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHoudt u zich aan de onderstaande instructies voor Cetrotide 3 mg, tenzij uw arts u anders heeft voorgeschreven.\nOp deze manier voorkomt u dat Cetrotide 3 mg niet optimaal werkt.\nDe inhoud van 1 injectieflacon (3 mg cetrorelix) moet worden toegediend op dag 7 van de eierstok- stimulatie (ongeveer 132 tot 144 uur na starten van de eierstokstimulatie) met urinaire of recombinante gonadotrofinen.\nEen eenmalige dosering van Cetrotide 3 mg resulteert in een werkingsduur van tenminste 4 dagen.\nAls de groei van de follikel zodanig is dat de eisprong niet op de vijfde dag na injectie met Cetrotide 3 mg wordt opgewekt, moet vervolgens eenmaal daags 0,25 mg cetrorelix (Cetrotide 0,25 mg) worden toegediend.\nHiermee moet 96 uur na de injectie met Cetrotide 3 mg worden begonnen en hiermee moet worden doorgegaan tot en met de dag dat de eisprong wordt opgewekt.\n38 Toedieningsweg Cetrotide is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.\nHet is voor enkelvoudig gebruik.\nDe eerste injectie met Cetrotide moet onder toezicht van uw dokter worden toegediend.\nDe volgende injecties mag u zelf toedienen, mits uw dokter u op de hoogte heeft gebracht Van verschijnselen die op allergie kunnen duiden, alsmede de gevolgen van deze reactie en de noodzaak van onmiddellijke behandeling.\nCetrotide 3 mg dient onderhuids in de onderbuik te worden geïnjecteerd, bij voorkeur in de buurt van de navel.\nCetrotide 3 mg poeder mag alleen worden opgelost in het water in de voorgevulde spuit.\nGebruik de Cetrotide 3 mg oplossing niet als er zich deeltjes in bevinden of als de oplossing troebel is.\nLees eerst aandachtig de volgende instructies door, voordat u Cetrotide aan uzelf toedient\n1.\nWas uw handen.\nHet is erg belangrijk dat uw handen en alles wat u verder gebruikt goed gereinigd zijn.\n2.\nLeg op een goed gereinigd oppervlak alles klaar wat u nodig hebt (1 injectieflacon, 1 voorgevulde spuit, 1 injectienaald met een geel merkteken, 1 injectienaald met een grijs merkteken en 2 alcoholgaasjes).\n3.\nVerwijder het plastic dopje van de injectieflacon.\nNeem de aluminiumring en de rubberen stop af met een alcoholgaasje.\n4.\nHaal de injectienaald met het gele merkteken uit de verpakking.\nNeem de voorgevulde spuit en verwijder de beschermende huls.\nZet de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.\n5.\nDruk de naald door het midden van de rubberen stop van de injectieflacon.\nInjecteer het water in de injectieflacon door zachtjes op de zuiger van de spuit te drukken.\n6.\nLaat de spuit in de injectieflacon zitten.\nBeweeg de flacon zachtjes heen en weer tot de oplossing helder is en het poeder volledig is opgelost.\nZorg ervoor dat tijdens het oplossen geen luchtbellen worden gevormd.\n7.\nZuig de volledige inhoud van de flacon op in de spuit.\nAls er oplossing achterblijft in de flacon, keer dan de flacon om en trek de naald terug tot de opening van de naald zich net in de opening van de stop bevindt.\nAls u van de zijkant door de opening in de stop kijkt, kunt u de beweging van de naald en de vloeistof volgen.\nHet is belangrijk dat de volledige inhoud van de flacon wordt opgezogen.\n8.\nMaak de spuit los van de naald en leg de spuit neer.\nHaal de injectienaald met het grijze merkteken uit de verpakking.\nPlaats de naald op de spuit en verwijder de huls van de naald.\n9.\nHoud de spuit verticaal (naald naar boven) en druk voorzichtig op de zuiger tot alle luchtbellen verdwenen zijn.\nRaak de naald niet aan en zorg dat de naald nergens mee in aanraking komt.\n10.\nKies voor de injectie een plaats in de onderbuik, bij voorkeur rond de navel.\nNeem het tweede alcoholgaasje en reinig de huid op de plaats van de injectie.\nHoud de spuit met één hand vast.\nPak met de andere hand een huidplooi rond de injectieplaats en houd deze stevig vast.\n39 11.\nHoud de spuit vast zoals u een pen vast zou houden, steek de gehele naald in de huid onder een hoek van ongeveer 45 graden.\n12.\nWanneer de naald helemaal in de huid zit, kunt u de huidplooi loslaten.\n13.\nTrek de zuiger van de spuit zachtjes naar achteren.\nAls er bloed zichtbaar wordt, ga dan door zoals beschreven in stap 14.\nAls er geen bloed zichtbaar wordt, injecteer dan de oplossing langzaam door de zuiger zachtjes naar voren te duwen.\nAls de oplossing volledig geïnjecteerd is, trek dan de naald langzaam terug en druk daarbij zachtjes met het alcoholgaasje op de huid waar de naald zit.\nVerwijder de naald onder een zelfde hoek als waaronder deze werd ingebracht.\n14.\nAls er bloed zichtbaar wordt, verwijder dan de naald met de spuit en oefen zachtjes druk uit op de plaats van de injectie.\nDeze oplossing mag niet meer worden gebruikt.\nLeeg de spuit in de gootsteen.\n15.\nDe spuit en de naalden mogen slechts één keer worden gebruikt.\nSpuit en naalden onmiddellijk na gebruik wegwerpen (doe de huls over de naalden om verwondingen te voorkomen).\nWat moet u doen als u meer van Cetrotide heeft gebruikt dan u zou mogen\nOverdosering met Cetrotide 3 mg kan leiden tot een verlengde werkingsduur, maar het is onwaarschijnlijk dat er acute vergiftigingsverschijnselen zullen optreden.\nDaarom zijn er in geval van overdosering geen speciale maatregelen noodzakelijk.\nWat moet u doen als u Cetrotide vergeet te gebruiken\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen, maar raadpleeg uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cetrotide bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nMilde en kortdurende reacties kunnen optreden op de plaats van de injectie zoals roodheid, jeuk en zwelling.\nDeze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.\nOok zijn enkele gevallen van een ernstige, gegeneraliseerde overgevoeligheidsreactie gemeld (minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nIn enkele gevallen is melding gemaakt van algemene bijwerkingen, zoals misselijkheid en hoofdpijn (minder dan 1 op 100 patiënten).\nVerder is tijdens behandeling met cetrorelix in een enkel geval melding gemaakt van jeuk.\nIn enkele gevallen kan stimulatie van de eierstokken (ovaria) met gonadotrofinen (hormonen die de rijping van de eicellen bevorderen) aanleiding geven tot het zogenaamde ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).\nVerschijnselen als buikpijn, spanning, misselijkheid, overgeven, diarree en ademhalingsmoeilijkheden kunnen wijzen op een OHSS.\nDeze problemen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 van 100 behandelde patiënten.\nAls u dergelijke verschijnselen ervaart, dan moet u dit onmiddellijk aan uw arts melden.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n40 5.\nHOE BEWAART U CETROTIDE\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nBewaar beneden 25°C.\nBewaar de flacon in de buitenverpakking om het te beschermen tegen licht.\nGebruik Cetrotide niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nHet Cetrotide 3 mg poeder in de injectieflacon en het oplosmiddel in de voorgevulde spuit hebben dezelfde vervaldatum.\nDeze datum staat vermeld op de etiketten en op de verpakking.\nNa bereiding moet de oplossing onmiddellijk worden toegediend.\nGebruik Cetrotide niet als de witte pellet in de injectieflacon er anders uit ziet of van kleur is veranderd, of indien het oplosmiddel in de flacon niet langer helder en kleurloos is of als het deeltjes bevat.\nIndien u nog vragen heeft kunt u uw arts of apotheker raadplegen.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw arts of apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cetrotide\nHet werkzame bestanddeel is cetrorelixacetaat 3,12 â 3,24 mg, overeenkomend met 3 mg cetrorelix.\nHet andere bestanddeel is mannitol.\nHet oplosmiddel is water voor injecties.\nHoe ziet Cetrotide er uit en de inhoud van de verpakking\nCetrotide 3 mg is een poeder voor oplossing voor injectie.\nHet is verkrijgbaar in een verpakking met één injectieflacon.\nDaarnaast bevatten de verpakkingen voor iedere injectieflacon:\n⢠1 voorgevulde spuit met oplosmiddel (water voor injecties) voor parenteraal gebruik om het poeder op te lossen in de injectieflacon. ⢠1 injectienaald met een geel merkteken om het water in de injectieflacon te injecteren en om de oplossing uit de flacon op te zuigen. ⢠1 injectienaald met een grijs merkteken om de oplossing onderhuids te injecteren. ⢠2 alcoholgaasjes om te reinigen.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nSerono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, London E14 9TP, Verenigd Koninkrijk\n41 Fabrikant\nBaxter Oncology GmbH, KantstraÃe 2, D-33790, Halle, Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heysel - b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel. / Tél.: +32 2 481 75 80\nLuxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél. / Tel.: +32 2 48175 80\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Ðиена ÐвÑÑÑÐ¸Ñ Teл.: + 43 1 6047690\nMagyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel: + 43 1 6047690\nÄ eská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÃdeÅ Rakousko Tel: + 43 1 6047690\nMalta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4\nDanmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th.\nDK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50\nNederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700\nDeutschland Serono GmbH Freisinger StraÃe 5 D-85716 UnterschleiÃheim Tel: +49-89-321 56 0\nNorge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90\nEesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690\nÃsterreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690\n42 Îλλάδα Serono Hellas A.E.\nÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏήÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00\nPolska Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 WiedeÅ Austria Tel: + 43 1 6047690\nEspaña Serono España S.A.\nMarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información Serono:\n900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00\nPortugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n ° 16B Amoreiras, Torre 3, Piso 16, Esc.1 P-1070-274 Lisboa Linha de informação Serono:\n800 834 181 Tel: +351-21-384 92 10\nFrance Serono France S.A.\n738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Numéro vert:\n0.800.888.024 Tél: +33-1-47 61 13 13\nRomânia Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austria Tel: +43 1 6047690\nIreland Serono Ltd.\nBedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200\nSlovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690\nÃsland Gróco ehf.\nÃverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533\nSlovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 ViedeÅ Rakúsko Tel: + 43 1 6047690\nItalia Industria Farmaceutica Serono S.p.A.\nVia Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41\nSuomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20\nÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son LTD ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038\nSverige Serono Nordic AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00\n43 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 VÄ« ne Austrija Tel: + 43 1 6047690\nUnited Kingdom Serono Ltd.\nBedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200\nLietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer HauptstraÃe 1 A-1210 Viena Austrija Tel: + 43 1 6047690\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\n44\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cetrotide"}}},{"rowIdx":74,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/699\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCHAMPIX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is CHAMPIX?\nCHAMPIX is een tablet met de werkzame stof varenicline.\nDe tabletten van 0,5 mg varenicline zijn wit, die van 1,0 mg vaalblauw.\nWanneer wordt CHAMPIX voorgeschreven?\nCHAMPIX wordt voorgeschreven aan volwassenen die willen stoppen met roken.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CHAMPIX gebruikt?\nCHAMPIX moet worden gebruikt door rokers die graag willen stoppen met roken en ook andere adviezen en ondersteuning krijgen.\nDe patiënt moet eerst de datum aangeven waarop hij of zij wil stoppen.\nDe behandeling met CHAMPIX begint 1 à 2 weken voor die datum.\nDe behandeling start met eenmaal daags een tablet van 0,5 mg gedurende 3 dagen; vervolgens wordt gedurende 4 dagen tweemaal daags een tablet van 0,5 mg ingenomen.\nDaarna neemt de patiënt tweemaal daags een tablet van 1 mg in tot het einde van de behandeling (12 weken).\nBij aanvang van de behandeling is een speciale verpakking met de juiste hoeveelheden van de tabletten in beide concentraties verkrijgbaar.\nVoor patiënten die de dosis van tweemaal daags 1 mg niet of slecht verdragen, kan de dosis worden verlaagd tot tweemaal daags 0,5 mg.\nPatiënten met ernstige nierproblemen moeten eenmaal daags een tablet van 1 mg CHAMPIX innemen.\nIs de patiënt gestopt met roken, dan kan de arts aan het eind van de eerste periode van 12 weken besluiten de behandeling voort te zetten gedurende nog eens 12 weken.\nDe arts kan de toediening van het geneesmiddel ook geleidelijk afbouwen (â taperingâ).\nDe tabletten worden heel ingenomen met water.\nZe kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHoe werkt CHAMPIX?\nRokers raken verslaafd aan nicotine, een chemische stof in tabak.\nNicotine is werkzaam in het zenuwstelsel, waar de stof hecht aan receptoren en ervoor zorgt dat er een chemische transmitter, dopamine, vrijkomt, een stof die ertoe bijdraagt dat roken als aangenaam wordt ervaren.\nDe werkzame stof in CHAMPIX, varenicline, kan hechten aan sommige van deze receptoren, de α 4β 2 nicotinerge acetylcholinereceptoren.\nBij de hechting aan deze receptoren werkt varenicline op twee manieren: de stof werkt als nicotine (partiële agonist), wat de symptomen van hunkering helpt verlichten, maar zij werkt ook tegen nicotine (antagonist) door de plaats van nicotine over te nemen, wat de aangename effecten van roken helpt verminderen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is CHAMPIX onderzocht?\nDe werking van CHAMPIX werd eerst in het laboratorium getest voordat ze bij mensen werd onderzocht.\nBij de twee belangrijkste studies naar de effectiviteit van CHAMPIX als hulpmiddel voor mensen die willen stoppen met roken, waren 2052 patiënten betrokken (gemiddelde leeftijd:\n43), die gedurende 12 weken een van de drie volgende behandelingen kregen:\nCHAMPIX, bupropion (een ander, niet- nicotinegeneesmiddel dat wordt gebruikt om met roken te stoppen) of een placebo (een dummy- behandeling).\nDe patiënten werden daarna 40 weken gevolgd om na te gaan of ze weer met roken zouden beginnen.\nDe belangrijkste graadmeter voor de effectiviteit was het aantal patiënten dat gedurende 4 weken helemaal niet had gerookt (tussen week 9 en week 12 van de studie), hetgeen werd gecontroleerd met behulp van laboratoriumtests waarbij de adem van de patiënten werd gecheckt op tekenen van roken.\nWelke voordelen bleek CHAMPIX tijdens de studies te hebben?\nIn beide studies bleek CHAMPIX effectiever dan bupropion of de placebo om patiënten te helpen bij het stoppen met roken.\nHet percentage patiënten dat helemaal niet had gerookt in de weken 9-12 was 44% bij CHAMPIX, 30% bij bupropion en 18% bij de placebo.\nNa de behandeling met CHAMPIX vielen minder patiënten terug in rookgedrag dan na de placebobehandeling:\n40 weken na het einde van de behandelingsperiode was het percentage patiënten dat nog steeds niet rookte 23% onder degenen die CHAMPIX hadden ingenomen en 9% onder degenen die de placebo hadden ingenomen.\nBij bupropion lag dit percentage op 16%.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van CHAMPIX in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid (gevoel van misselijkheid), slapeloosheid (moeite om de slaap te vatten), abnormaal dromen en hoofdpijn.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CHAMPIX.\nCHAMPIX mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor varenicline of enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is CHAMPIX goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de effectiviteit van CHAMPIX, als middel om patiënten te helpen bij het stoppen met roken, voldoende is aangetoond en dat de risicoâ s van roken groter zijn dan die van het geneesmiddel.\nHet bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van CHAMPIX.\nWelke maatregelen worden er genomen om het veilige gebruik van CHAMPIX te waarborgen?\nOmdat sommigen groepen patiënten (bijvoorbeeld ouderen, patiënten met hart- of longziekten of andere aandoeningen) niet bij de studies met CHAMPIX betrokken waren, zal het bedrijf aanvullende studies verrichten en de effecten van het gebruik van het middel bij deze patiënten op de voet volgen, om eventuele bijwerkingen bij deze patiënten goed in kaart te brengen.\nOverige informatie over CHAMPIX:\nDe Europese Commissie heeft op 26 september 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CHAMPIX verleend aan Pfizer Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CHAMPIX.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/06/360/001 EU/1/06/360/002 EU/1/06/360/003\nChampix Champix Champix\n0.5 mg 1.0 mg 0.5 mg en 1.0 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nfles (HDPE) fles (HDPE) blisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n56 tabletten 56 tabletten 11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten\nEU/1/06/360/004\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n28 tabletten\nEU/1/06/360/005\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n56 tabletten\nEU/1/06/360/006\nChampix\n0.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n28 tabletten\nEU/1/06/360/007\nChampix\n0.5 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n56 tabletten\nEU/1/06/360/008\nChampix\n0.5 mg en 1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje\n11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten\nEU/1/06/360/009\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje\n28 tabletten\nEU/1/06/360/010\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje\n56 tabletten\nEU/1/06/360/011\nChampix\n1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) in een doosje\n112 tabletten\nEU/1/06/360/012\nChampix\n0.5 mg en 1.0 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (Aclar/PVC/alu) op een kaart\n11 x 0.5 mg + 14 x 1 mg tabletten plus 28 x 1 mg tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\n0,5 mg filmomhulde tabletten: witte, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk â Pfizerâ en aan de andere kant â CHX 0.5â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.\nCHAMPIX is bestemd voor oraal gebruik.\nDe aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende manier:\nDag 1 - 3:\nDag 4 - 7:\nDag 8 - einde van de behandeling:\n0,5 mg eenmaal per dag 0,5 mg tweemaal per dag 1 mg tweemaal per dag\nDe patiënt moet een datum vaststellen waarop hij/zij stopt met roken.\nDe toediening van CHAMPIX moet 1-2 weken voor die datum beginnen.\nPatiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen kunnen de dosis tijdelijk of blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.\nCHAMPIX tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt.\nCHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nPatiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.\nAan patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van een additionele 12 weken durende behandeling bij patiënten bij wie het niet lukt om tijdens de eerste behandeling te stoppen met roken, of die na de behandeling weer gaan roken.\nBij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.\nBij patiënten met een hoog risico op terugval kan het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).\n2 Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met een matige nierinsufficiëntie die ongewenste voorvallen vertonen die niet te verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.\nBij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags.\nDe dosering moet beginnen met 0,5 mg eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen.\nDaarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg eenmaal daags.\nWegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een leverfunctiestoornis Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nDosering bij oudere patiënten Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).\nOmdat oudere patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, moeten voorschrijvers rekening houden met de nierstatus van een oudere patiënt.\nPediatrische patiënten CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEffect van stoppen met roken: fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kan de farmacokinetiek of farmacodynamiek van een aantal geneesmiddelen veranderen.\nHiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline, warfarine en insuline).\nAangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.\nDepressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit post-marketing ervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.\nNiet alle patiënten waren gestopt met roken op het moment dat de symptomen begonnen en niet bij alle patiënten was een vooraf bestaande psychiatrische aandoening vastgesteld.\nArtsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van significante symptomen van depressie bij patiënten die proberen te stoppen met roken en dienen hun patiënten dienovereenkomstig te informeren.\nHet gebruik van CHAMPIX dient onmiddellijk gestopt te worden als agitatie, gedeprimeerde stemming of gedragsveranderingen die de arts, de patiënt, familieleden of zorgverleners zorgen baren, worden waargenomen of als de patiënt zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag ontwikkelt.\nGedeprimeerde stemming, zelden gepaard gaand met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.\nDaarnaast is stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, in verband gebracht met verergering van een onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).\nDe veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige depressieve stoornis is niet vastgesteld.\nDaarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.\n3 Er is geen klinische ervaring van CHAMPIX bij patiënten met epilepsie.\nAan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.\nDe voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de dosis te bespreken of te overwegen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties.\nEr wordt geen dosisaanpassing van CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.\nIn vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.\nVoorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt, wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450- systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.\nUit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke niertransporteiwitten niet remt.\nHet is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine â zie hieronder) worden beïnvloed door varenicline.\nMetformine: varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet.\nMetformine had geen effect op de farmacokinetiek van varenicline.\nCimetidine: gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van varenicline met 29%.\nDit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van varenicline.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te worden vermeden.\nDigoxine: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.\nWarfarine: varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet.\nDe protrombinetijd (INR) werd niet beïnvloed door varenicline.\nHet stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).\nAlcohol:\nEr zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen alcohol en varenicline.\nGebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken:\nBupropion: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.\nNicotinevervangers (NRT):\nWanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende 12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk (gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek.\nIn dit onderzoek traden misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie dan bij NRT alleen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het stoppen met roken zijn niet onderzocht.\n4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van CHAMPIX bij zwangere vrouwen.\nDierstudies hebben voortplantingstoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is onbekend.\nCHAMPIX dient niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap.\nHet is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens.\nDierstudies suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEen beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten / te staken dient te worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nCHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en dus de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.\nPatiënten wordt geadviseerd om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen beïnvloedt.\n4.8 Bijwerkingen\nStoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen.\nOnder meer dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst; concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken.\nEr is geen poging ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning.\nKlinische onderzoeken omvatten ongeveer 4000 patiënten die maximaal 1 jaar behandeld waren met CHAMPIX (gemiddelde blootstelling 84 dagen).\nIn het algemeen begonnen de ongewenste reacties in de eerste week van de behandeling.\nDe ernst ervan was over het algemeen licht tot matig en er waren geen verschillen door leeftijd, ras of geslacht met betrekking tot het zich voordoen van de ongewenste reacties.\nBij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%).\nMeestal deed de misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.\nHet percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg 11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen.\nIn deze groep waren in procenten de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid (2,7% vs.\n0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6 vs.\n1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs.\n1,2% bij placebo) en abnormale dromen (0,2% vs.\n0,2% bij placebo).\nIn de onderstaande tabel worden alle ongewenste reacties, die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000)).\nBinnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.\n5 Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Bronchitis, nasofaryngitis, sinusitis, schimmelinfectie, virusinfectie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Toegenomen eetlust Soms Anorexia, verminderde eetlust, polydipsie Psychische stoornissen Zeer vaak Soms Zenuwstelselaandoeningen\nAbnormale dromen, insomnia Paniekaanval, bradyfrenie, abnormaal denken, stemmingswisselingen\nZeer vaak Vaak Soms Hartaandoeningen\nHoofdpijn Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie Tremor, coördinatiestoornissen, dysartrie, hypertonie, rusteloosheid, dysforie, hypo-esthesie, hypogeusie, lethargie, toegenomen libido, verminderd libido\nSoms Oogaandoeningen\nBoezemfibrilleren, hartkloppingen\nSoms\nScotoom, sclerale verkleuring, oogpijn, mydriasis, fotofobie, myopie, verhoogde traanproductie\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Dyspnoe, hoesten, heesheid, faryngolaryngeale pijn, keelirritatie, congestie van de luchtwegen, congestie van de sinus, neusafscheiding, rinorroe, snurken Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak\nMisselijkheid Braken, constipatie, diarree, maagzwelling, maagklachten, dyspepsie, flatulentie, droge mond\nSoms\nHematemese, hematochezie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn, verandering in darmgedrag, abnormale feces, oprispingen, afteuze stomatitis, pijn aan het tandvlees, beslagen tong\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms Algemene rash, erytheem, pruritus, acne, hyperhidrose, nachtzweten Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms Stijve gewrichten, spierspasmen, pijn in de borstwand, costochondritis Nier- en urinewegaandoeningen Soms Glycosurie, nycturie, polyurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms Menorragie, vaginale afscheiding, seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Moeheid Soms Borstklachten, pijn op de borst, pyrexie, koudegevoel, asthenie, slaapritmestoornissen, malaise, cyste Onderzoeken Soms Verhoogde bloeddruk, depressie van het ST-segment op het elektrocardiogram, verlaagde T-golfamplitude op het elektrocardiogram, verhoogde hartslag, abnormaal leverfunctieonderzoek, verlaging van het aantal bloedplaatjes, gewichtstoename, abnormaal sperma, verhoogd C- reactief eiwit, verlaagde bloedcalciumconcentratie\nEr zijn post-marketing gevallen van myocardinfarct, depressie en zelfmoordgedachten gerapporteerd bij patiënten die varenicline innamen (zie rubriek 4.4).\nEr zijn ook meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, zoals angio-oedeem en zwelling in het gezicht.\n6 4.9 Overdosering\nEr zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nIn het geval van een overdosis, moeten de nodige standaard ondersteunende maatregelen worden genomen.\nHet is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie rubriek 5.2).\nEr is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: actieve bestanddelen gebruikt bij nicotineafhankelijkheid, ATC- code:\nN07BA03\nVarenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in aanwezigheid van nicotine.\nIn vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond dat varenicline zich bindt aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine.\nNicotine gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α 4β 2 nAChR bindingsplaats, waarvoor varenicline een grotere affiniteit bezit.\nDaarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine blokkeren om de α 4β 2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren.\nDit is het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij het roken.\nVarenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α 4β 2-receptorsubtype (Ki=0,15 nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α 3β 4 Ki=84 nM, α 7 Ki=620 nM, α 1βγδ Ki=3400 nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren:\nKi=350 nM).\nDe werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële agonistische werking van varenicline bij de α 4β 2-nicotinereceptor waar de binding een effect produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te verlichten.\nGelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α 4β 2-receptoren (antagonistische werking).\nKlinische werkzaamheid\nDe werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken waarbij chronische rokers (⥠10 sigaretten per dag) waren betrokken.\n2619 patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.\nVergelijkende klinische onderzoeken\nTwee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het stoppen met roken.\nIn deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende 12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.\n7 Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12.\nDe resultaten van CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion en placebo.\nNa de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52.\nCA werd gedefinieerd als het aantal behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van ⥠10 ppm.\nDe 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn opgenomen in de volgende tabel:\nOnderzoek 1 (n=1022)\nOnderzoek 2 (n=1023)\nCHAMPIX Bupropion Placebo Odds ratio\n4W CQR 44,4% 29,5% 17,7% 3,91\nCA\nwk 9-52 4W CQR 22,1% 44,0% 16,4% 30,0% 8,4% 17,7% 3,13 3,85\nCA\nwk 9-52 23,0% 15,0% 10,3% 2,66\nCHAMPIX vs placebo Odds ratio CHAMPIX vs bupropion\np < 0,0001 1,96 p < 0,0001\np < 0,0001 p < 0,0001 1,45 1,89 p=0,0640 p < 0,0001\np < 0,0001 1,72 p=0,0062\nPatiënt meldde verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op CHAMPIX in vergelijking met placebo.\nCHAMPIX verminderde ook significant de verslavende effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de behandeling in vergelijking met placebo.\nHet effect van varenicline op het verlangen, de ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de langdurige follow-upfase zonder behandeling.\nOnderzoek naar het volhouden van onthouding In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met CHAMPIX op het volhouden van de onthouding.\nPatiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag.\nPatiënten die in week 12 gestopt waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag) of placebo kregen gedurende 12 extra weken.\nDe totale onderzoeksduur was 52 weken.\nHet primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en met week 24 in de dubbelblinde behandelfase.\nEen belangrijk secundair eindpunt was het Continuous Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.\nDit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met placebo.\nDe kansen op het volhouden van de onthouding in week 24, na een extra behandeling van 12 weken met CHAMPIX, waren 2,47 maal groter dan met placebo (p < 0,0001).\nDe superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52 (Odds ratio=1,35, p=0,0126).\nDe belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:\nCHAMPIX\nPlacebo\nVerschil\nOdds ratio\nn=602\nn=604\n(95% BI)\n(95% BI)\nCA wk 13-24\n70,6%\n49,8%\n20,8%\n2,47\n(15,4%; 26,2%)\n(1,95; 3,15)\nCA wk 13-52\n44,0%\n37,1%\n6,9% (1,4%; 12,5%)\n1,35 (1,07; 1,70)\n8 Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie: maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale toediening.\nNa de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen 4 dagen steady-state omstandigheden bereikt.\nAbsorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de systemische beschikbaarheid is hoog.\nOrale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.\nDistributie: varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen.\nHet schijnbare distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state.\nDe plasma-eiwitbinding van varenicline is laag (⤠20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie.\nBij knaagdieren gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.\nBiotransformatie: varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten.\nKleinere metabolieten in de urine zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline.\nIn de circulatie vertegenwoordigt varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal.\nKleinere metabolieten in de circulatie zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.\nEliminatie: de eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur.\nRenale eliminatie van varenicline vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).\nLineariteit/non-lineariteit: varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.\nFarmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties: er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.\nPatiënten met leverfunctiestoornis: doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).\nNierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min).\nBij patiënten met matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min).\nBij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 2,1 keer zo groot.\nBij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).\nOuderen:De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75 jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).\nVoor oudere patiënten met een verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.\nAdolescenten:Toen 22 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar een enkele dosis van 0,5 mg en 1 mg varenicline kregen, was de farmacokinetiek van varenicline ongeveer dosisproportioneel tussen doses van 0,5 mg en 1 mg.\nDe systemische blootstelling, zoals aangetoond door de AUC (0-inf), en de renale klaring van varenicline waren gelijk aan die bij volwassenen.\nBij adolescenten werden in vergelijking met volwassen een toename van de Cmax met 30% en een kortere eliminatiehalfwaardetijd (10,9 uur) waargenomen (zie rubriek 4.2).\n9 In vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen (IC50 > 6400 ng/ml) niet inhibeert.\nDe P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren:\n1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 2D6, 2E1 en 3A4/5.\nOok in menselijke hepatocyten in vitro bleek varenicline de werking van de cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet te induceren.\nDaarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de cytochroom P450 enzymen zal wijzigen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens op basis van conventionele studies betreffende veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosissen, genotoxiciteit, fertiliteit en embryofoetale ontwikkeling duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nBij mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel).\nBij de jongen van zwangere ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op geluiden (zie rubriek 4.6).\nDeze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig belang voor het klinisch gebruik wijst.\nNiet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine.\nBij klinische studies in mensen vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern\nMicrokristallijne cellulose Watervrij calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat\nFilmlaag\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogolen Triacetine\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities\n10 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nStartbehandelingsverpakking Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nOnderhoudsverpakking Aclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nBlauw-witte HDPE-tablettenflacon met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met aluminiumfolie / polyethyleen met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007 EU/1/06/360/001\n11 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n26/09/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\n1 mg filmomhulde tabletten: licht-blauwe, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk â Pfizerâ en aan de andere kant â CHX 1.0â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.\nCHAMPIX is bestemd voor oraal gebruik.\nDe aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende manier:\nDag 1 - 3:\nDag 4 - 7:\nDag 8 - einde van de behandeling:\n0,5 mg eenmaal per dag 0,5 mg tweemaal per dag 1 mg tweemaal per dag\nDe patiënt moet een datum vaststellen waarop hij/zij stopt met roken.\nDe toediening van CHAMPIX moet 1-2 weken voor die datum beginnen.\nPatiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen kunnen de dosis tijdelijk of blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.\nCHAMPIX tabletten moeten in hun geheel met water worden ingeslikt.\nCHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nPatiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.\nAan patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van een additionele 12 weken durende behandeling bij patiënten bij wie het niet lukt om tijdens de eerste behandeling te stoppen met roken, of die na de behandeling weer gaan roken.\n13 Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.\nBij patiënten met een hoog risico op terugval kan het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).\nPatiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met een matige nierinsufficiëntie die ongewenste voorvallen vertonen die niet te verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.\nBij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags.\nDe dosering moet beginnen met 0,5 mg eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen.\nDaarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg eenmaal daags.\nWegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een leverfunctiestoornis Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nDosering bij oudere patiënten Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).\nOmdat oudere patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, moeten voorschrijvers rekening houden met de nierstatus van een oudere patiënt.\nPediatrische patiënten CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEffect van stoppen met roken: fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kan de farmacokinetiek of farmacodynamiek van een aantal geneesmiddelen veranderen.\nHiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline, warfarine en insuline).\nAangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.\nDepressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit post-marketing ervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.\nNiet alle patiënten waren gestopt met roken op het moment dat de symptomen begonnen en niet bij alle patiënten was een vooraf bestaande psychiatrische aandoening vastgesteld.\nArtsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van significante symptomen van depressie bij patiënten die proberen te stoppen met roken en dienen hun patiënten dienovereenkomstig te informeren.\nHet gebruik van CHAMPIX dient onmiddellijk gestopt te worden als agitatie, gedeprimeerde stemming of gedragsveranderingen die de arts, de patiënt, familieleden of zorgverleners zorgen baren, worden waargenomen of als de patiënt zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag ontwikkelt.\nGedeprimeerde stemming, zelden gepaard gaand met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.\nDaarnaast is stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, in verband gebracht met verergering van een onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).\n14 De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige depressieve stoornis is niet vastgesteld.\nDaarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.\nEr is geen klinische ervaring van CHAMPIX bij patiënten met epilepsie.\nAan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.\nDe voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de dosis te bespreken of te overwegen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties.\nEr wordt geen dosisaanpassing van CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.\nIn vitro studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.\nVoorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt, wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450- systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.\nUit in-vitro-onderzoeken blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke niertransporteiwitten niet remt.\nHet is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine â zie hieronder) worden beïnvloed door varenicline.\nMetformine: varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet.\nMetformine had geen effect op de farmacokinetiek van varenicline.\nCimetidine: gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van varenicline met 29%.\nDit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van varenicline.\nBij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te worden vermeden.\nDigoxine: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.\nWarfarine: varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet.\nDe protrombinetijd (INR) werd niet beïnvloed door varenicline.\nHet stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).\nAlcohol:\nEr zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen alcohol en varenicline.\nGebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken:\nBupropion: varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.\nNicotinevervangers (NRT):\nWanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende 12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk (gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek.\nIn dit\n15 onderzoek traden misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie dan bij NRT alleen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het stoppen met roken zijn niet onderzocht.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van CHAMPIX bij zwangere vrouwen.\nDierstudies hebben voortplantingstoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is onbekend.\nCHAMPIX dient niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap.\nHet is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens.\nDierstudies suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk.\nEen beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten / te staken dient te worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nCHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en dus de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.\nPatiënten wordt geadviseerd om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen beïnvloedt.\n4.8 Bijwerkingen\nStoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen.\nOnder meer dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst; concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken.\nEr is geen poging ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning.\nKlinische onderzoeken omvatten ongeveer 4000 patiënten die maximaal 1 jaar behandeld waren met CHAMPIX (gemiddelde blootstelling 84 dagen).\nIn het algemeen begonnen de ongewenste reacties in de eerste week van de behandeling.\nDe ernst ervan was over het algemeen licht tot matig en er waren geen verschillen door leeftijd, ras of geslacht met betrekking tot het zich voordoen van de ongewenste reacties.\nBij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%).\nMeestal deed de misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.\nHet percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg 11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen.\nIn deze groep waren in procenten de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid (2,7% vs.\n0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6 vs.\n1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs.\n1,2% bij placebo) en abnormale dromen (0,2% vs.\n0,2% bij placebo).\nIn de onderstaande tabel worden alle ongewenste reacties, die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms\n16 (⥠1/1.000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000)).\nBinnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Bronchitis, nasofaryngitis, sinusitis, schimmelinfectie, virusinfectie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Toegenomen eetlust Soms Anorexia, verminderde eetlust, polydipsie Psychische stoornissen Zeer vaak Soms Zenuwstelselaandoeningen\nAbnormale dromen, insomnia Paniekaanval, bradyfrenie, abnormaal denken, stemmingswisselingen\nZeer vaak Vaak Soms Hartaandoeningen\nHoofdpijn Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie Tremor, coördinatiestoornissen, dysartrie, hypertonie, rusteloosheid, dysforie, hypo-esthesie, hypogeusie, lethargie, toegenomen libido, verminderd libido\nSoms Oogaandoeningen\nBoezemfibrilleren, hartkloppingen\nSoms\nScotoom, sclerale verkleuring, oogpijn, mydriasis, fotofobie, myopie, verhoogde traanproductie\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Dyspnoe, hoesten, heesheid, faryngolaryngeale pijn, keelirritatie, congestie van de luchtwegen, congestie van de sinus, neusafscheiding, rinorroe, snurken Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak\nMisselijkheid Braken, constipatie, diarree, maagzwelling, maagklachten, dyspepsie, flatulentie, droge mond\nSoms\nHematemese, hematochezie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn, verandering in darmgedrag, abnormale feces, oprispingen, afteuze stomatitis, pijn aan het tandvlees, beslagen tong\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms Algemene rash, erytheem, pruritus, acne, hyperhidrose, nachtzweten Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms Stijve gewrichten, spierspasmen, pijn in de borstwand, costochondritis Nier- en urinewegaandoeningen Soms Glycosurie, nycturie, polyurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms Menorragie, vaginale afscheiding, seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Moeheid Soms Borstklachten, pijn op de borst, pyrexie, koudegevoel, asthenie, slaapritmestoornissen, malaise, cyste Onderzoeken Soms Verhoogde bloeddruk, depressie van het ST-segment op het elektrocardiogram, verlaagde T-golfamplitude op het elektrocardiogram, verhoogde hartslag, abnormaal leverfunctieonderzoek, verlaging van het aantal bloedplaatjes, gewichtstoename, abnormaal sperma, verhoogd C- reactief eiwit, verlaagde bloedcalciumconcentratie\n17 Er zijn post-marketing gevallen van myocardinfarct, depressie en zelfmoordgedachten gerapporteerd bij patiënten die varenicline innamen (zie rubriek 4.4).\nEr zijn ook meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, zoals angio-oedeem en zwelling in het gezicht.\n4.9 Overdosering\nEr zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nIn het geval van een overdosis, moeten de nodige standaard ondersteunende maatregelen worden genomen.\nHet is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie rubriek 5.2).\nEr is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: actieve bestanddelen gebruikt bij nicotineafhankelijkheid, ATC- code:\nN07BA03\nVarenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in aanwezigheid van nicotine.\nIn vitro elektrofysiologische onderzoeken en in vivo neurochemische onderzoeken hebben aangetoond dat varenicline zich bindt aan de α 4β 2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine.\nNicotine gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α 4β 2 nAChR bindingsplaats, waarvoor varenicline een grotere affiniteit bezit.\nDaarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine blokkeren om de α 4β 2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren.\nDit is het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij het roken.\nVarenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α 4β 2-receptorsubtype (Ki=0,15 nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α 3β 4 Ki=84 nM, α 7 Ki=620 nM, α 1βγδ Ki=3400 nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren:\nKi=350 nM).\nDe werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële agonistische werking van varenicline bij de α 4β 2-nicotinereceptor waar de binding een effect produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te verlichten.\nGelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α 4β 2-receptoren (antagonistische werking).\nKlinische werkzaamheid\nDe werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken waarbij chronische rokers (⥠10 sigaretten per dag) waren betrokken.\n2619 patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.\n18 Vergelijkende klinische onderzoeken\nTwee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het stoppen met roken.\nIn deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende 12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.\nHet primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12.\nDe resultaten van CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion en placebo.\nNa de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52.\nCA werd gedefinieerd als het aantal behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van ⥠10 ppm.\nDe 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn opgenomen in de volgende tabel:\nOnderzoek 1 (n=1022)\nOnderzoek 2 (n=1023)\nCHAMPIX Bupropion Placebo Odds ratio\n4W CQR 44,4% 29,5% 17,7% 3,91\nCA\nwk 9-52 4W CQR 22,1% 44,0% 16,4% 30,0% 8,4% 17,7% 3,13 3,85\nCA\nwk 9-52 23,0% 15,0% 10,3% 2,66\nCHAMPIX vs placebo Odds ratio CHAMPIX vs bupropion\np < 0,0001 1,96 p < 0,0001\np < 0,0001 p < 0,0001 1,45 1,89 p=0,0640 p < 0,0001\np < 0,0001 1,72 p=0,0062\nPatiënt meldde verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op CHAMPIX in vergelijking met placebo.\nCHAMPIX verminderde ook significant de verslavende effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de behandeling in vergelijking met placebo.\nHet effect van varenicline op het verlangen, de ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de langdurige follow-upfase zonder behandeling.\nOnderzoek naar het volhouden van onthouding In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met CHAMPIX op het volhouden van de onthouding.\nPatiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag.\nPatiënten die in week 12 gestopt waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag) of placebo kregen gedurende 12 extra weken.\nDe totale onderzoeksduur was 52 weken.\nHet primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en met week 24 in de dubbelblinde behandelfase.\nEen belangrijk secundair eindpunt was het Continuous Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.\nDit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met placebo.\nDe kansen op het volhouden van de onthouding in week 24, na een extra behandeling van 12 weken met CHAMPIX, waren 2,47 maal groter dan met placebo (p < 0,0001).\nDe superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52 (Odds ratio=1,35, p=0,0126).\n19 De belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:\nCHAMPIX\nPlacebo\nVerschil\nOdds ratio\nn=602\nn=604\n(95% BI)\n(95% BI)\nCA wk 13-24\n70,6%\n49,8%\n20,8%\n2,47\n(15,4%; 26,2%)\n(1,95; 3,15)\nCA wk 13-52\n44,0%\n37,1%\n6,9% (1,4%; 12,5%)\n1,35 (1,07; 1,70)\nEr is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie: maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale toediening.\nNa de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen 4 dagen steady-state omstandigheden bereikt.\nAbsorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de systemische beschikbaarheid is hoog.\nOrale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.\nDistributie: varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen.\nHet schijnbare distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state.\nDe plasma-eiwitbinding van varenicline is laag (⤠20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie.\nBij knaagdieren gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.\nBiotransformatie: varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten.\nKleinere metabolieten in de urine zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline.\nIn de circulatie vertegenwoordigt varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal.\nKleinere metabolieten in de circulatie zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.\nEliminatie: de eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur.\nRenale eliminatie van varenicline vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).\nLineariteit/non-lineariteit: varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.\nFarmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties: er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.\nPatiënten met leverfunctiestoornis: doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).\nNierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ⤠80 ml/min).\nBij patiënten met matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ⥠30 ml/min en ⤠50 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min).\nBij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline 2,1 keer zo groot.\nBij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).\n20 Ouderen:De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75 jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).\nVoor oudere patiënten met een verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.\nAdolescenten:Toen 22 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar een enkele dosis van 0,5 mg en 1 mg varenicline kregen, was de farmacokinetiek van varenicline ongeveer dosisproportioneel tussen doses van 0,5 mg en 1 mg.\nDe systemische blootstelling, zoals aangetoond door de AUC (0-inf), en de renale klaring van varenicline waren gelijk aan die bij volwassenen.\nBij adolescenten werden in vergelijking met volwassen een toename van de Cmax met 30% en een kortere eliminatiehalfwaardetijd (10,9 uur) waargenomen (zie rubriek 4.2).\nIn vitro studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen (IC50 > 6400 ng/ml) niet inhibeert.\nDe P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren:\n1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 2D6, 2E1 en 3A4/5.\nOok in menselijke hepatocyten in vitro bleek varenicline de werking van de cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet te induceren.\nDaarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline de farmacokinetiek van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de cytochroom P450 enzymen zal wijzigen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens op basis van conventionele studies betreffende veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosissen, genotoxiciteit, fertiliteit en embryofoetale ontwikkeling duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nBij mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel).\nBij de jongen van zwangere ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op geluiden (zie rubriek 4.6).\nDeze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig belang voor het klinisch gebruik wijst.\nNiet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine.\nBij klinische studies in mensen vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern\nMicrokristallijne cellulose Watervrij calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat\nFilmlaag\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogolen Indigokarmijn aluminiumlak E132 Triacetine\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n21 6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nStartbehandelingsverpakking Aclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 14 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie bestaande uit één heldere blister van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg filmomhulde tabletten en een tweede heldere blister van 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nOnderhoudsverpakking Aclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nAclar / PVC / blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 112 x 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\nBlauw-witte HDPE-tablettenflacon met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met aluminiumfolie / polyethyleen met 56 x 1 mg filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n22 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005 EU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011 EU/1/06/360/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n26/09/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n23 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n24 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nPfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 D-89257 Illertissen Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmacovigilantiesysteem zoals beschreven in Versie 1.1 overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgezet is en functioneert voordat en gedurende de tijd dat het product op de markt gebracht wordt.\nRisk Management Plan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 3.0 (25 juni 2008) van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.\nConform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.\nDaarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids- specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).\n25 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n26 A.\nETIKETTERING\n27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nStartbehandelingsverpakking voor 2 weken Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten - tekst aan binnen- en buitenkant\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nFilmomhulde tabletten 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\nHOUD DE VERPAKKING INTACT\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n28 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nBEGIN OP DAG 1 De dag dat ik stop met roken moet zijn tussen dag 8 en dag 14.\nDe dag dat ik stop met roken zal zijn _____________.\nWeek 1 Week 2\nNummers 1 tot 14 zon als symbool maan als symbool\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg 1 mg\n29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nStartbehandelingsverpakking voor 4 weken Hitteverzegelde kaartverpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten - tekst aan binnen- en buitenkant\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg FILMOMHULDE TABLETTEN Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nStartbehandelingsverpakking voor 4 weken met:\n11 x 0,5 mg filmomhulde tabletten en 42 x 1 mg filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\nHOUD DE VERPAKKING INTACT\n32 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/YYYY\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/012\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nBEGIN OP DAG 1 De dag dat ik stop met roken moet zijn tussen dag 8 en dag 14.\nDe dag dat ik stop met roken zal zijn _____________.\nWeek 1 Week 2 Week 3 Week 4\nNummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool\n33 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg 1 mg\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/YYYY\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/YYYY\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOnderhoudsverpakking Hitteverzegelde kaartverpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten â tekst aan de binnen- en buitenkant\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\nHOUD DE VERPAKKING INTACT\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNummers 1 tot 14 Nummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 1 mg\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 1 mg en 28 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOnderhoudsverpakking Hitteverzegelde kaartverpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten of 2 blisterverpakkingen van 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten â tekst aan de binnen- en buitenkant\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\nHOUD DE VERPAKKING INTACT\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n40 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNummers 1 tot 14 Nummers 1 tot 28 zon als symbool maan als symbool\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg\n41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 0,5 mg en 28 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten, hitteverzegelde kaartverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nStartbehandelingsverpakking Kartonnen verpakking met 1 blisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten en 1 blisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg of 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nFilmomhulde tabletten 11 x 0,5 mg en 14 x 1 mg\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n43 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg 1 mg\n44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 11 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nzon als symbool maan als symbool\n45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 1mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nzon als symbool maan als symbool\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOnderhoudsverpakking Kartonnen verpakking bestaande uit 2 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 4 blisterverpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten of 8 blister- verpakkingen van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n47 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 1 mg\n48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBlisterverpakking van 14 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg Varenicline\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Ltd (als MAH logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\nzon als symbool maan als symbool\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n50 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 1 mg\n51 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 1 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n52 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flaconverpakking voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n54 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nChampix 0,5 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHogedichtheidspolyethyleen (HDPE) flacon label voor 56 x 0,5 mg varenicline filmomhulde tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Varenicline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n56 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nNiet gebruiken als de doos al is geopend\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n56 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/360/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n57 B.\nBIJSLUITER\n58 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten\nVarenicline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CHAMPIX en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CHAMPIX inneemt 3.\nHoe wordt CHAMPIX ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CHAMPIX 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CHAMPIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCHAMPIX is een nicotinevrij geneesmiddel dat u kan helpen bij het stoppen met roken.\nCHAMPIX kan het verlangen naar een sigaret en de ontwenningsverschijnselen die gepaard gaan met het stoppen met roken verlichten.\nHoewel wordt aangeraden niet te roken na uw stopdatum, kan CHAMPIX ook het genot tijdens het roken van sigaretten verlagen wanneer u rookt tijdens de behandeling.\n(De stopdatum is de dag in de tweede behandelweek waarop u zult stoppen met roken, zie rubriek 3.)\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CHAMPIX INNEEMT\nNeem CHAMPIX niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor vareniclinetartraat of voor één van de andere\nbestanddelen van CHAMPIX.\nWees extra voorzichtig met CHAMPIX\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nDe effecten van stoppen met roken De veranderingen in uw lichaam die worden veroorzaakt doordat u stopt met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX, kunnen de manier waarop andere geneesmiddelen werken veranderen.\nDaarom kan in sommige gevallen een aanpassing van de dosering nodig zijn.\nVoorbeelden zijn onder andere theofylline (een geneesmiddel voor de behandeling van ademhalingsproblemen), warfarine\n59 (een geneesmiddel dat de bloedstolling vermindert) en insuline (een geneesmiddel voor de behandeling van diabetes).\nRaadpleeg uw arts of apotheker als u twijfelt.\nBij sommige mensen is stoppen met roken, met of zonder behandeling, in verband gebracht met een verhoogd risico op het ervaren van gevoelens als depressie en angst en kan het in verband gebracht worden met het verergeren van een psychiatrische ziekte.\nAls u een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte heeft, dient u dit met uw arts of apotheker te bespreken.\nNa stoppen met roken, met of zonder behandeling, kan gedeprimeerde stemming optreden.\nDepressie, zelden gepaard met zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging, is gemeld bij patiënten die proberen te stoppen met roken.\nDeze gevoelens zijn ook gemeld tijdens pogingen tot stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.\nU kunt tijdelijk verhoogde geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slaapstoornissen ervaren als u stopt met het innemen van CHAMPIX.\nUw arts kan besluiten om geleidelijk uw dosis van CHAMPIX te verlagen aan het einde van de behandeling.\nHet effect van CHAMPIX op andere geneesmiddelen Het valt niet te verwachten dat CHAMPIX de manier waarop andere geneesmiddelen werken, beïnvloedt.\nHet effect van andere geneesmiddelen op CHAMPIX Door de manier waarop vareniclinetartraat uit het lichaam wordt verwijderd, valt niet te verwachten dat andere geneesmiddelen de manier waarop CHAMPIX werkt, zullen beïnvloeden.\nHet gebruik van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen om te stoppen met roken De veiligheid en de voordelen van het gebruik van CHAMPIX in combinatie met andere geneesmiddelen om te stoppen met roken zijn niet onderzocht.\nHet wordt daarom niet aangeraden om CHAMPIX te gebruiken in combinatie met andere behandelingen om te stoppen met roken.\nCHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nInname van CHAMPIX met voedsel en drank\nCHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap\nU moet CHAMPIX niet innemen wanneer u zwanger bent.\nRaadpleeg uw arts als u van plan bent zwanger te worden.\nAls u CHAMPIX wilt gaan gebruiken, moet uw behandeling zo gepland worden dat u de kuur hebt beëindigd voordat u zwanger wordt.\nBorstvoeding\nAlhoewel het niet is onderzocht, kan CHAMPIX uitgescheiden worden in de moedermelk.\nU dient uw arts of apotheker om advies te vragen voordat u CHAMPIX inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nCHAMPIX kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken.\nU dient niet te rijden, geen ingewikkelde machines te bedienen of andere mogelijk gevaarlijke activiteiten uit te voeren totdat u weet of dit geneesmiddel uw vermogen om deze activiteiten uit te oefenen, beïnvloedt.\n60 3.\nHOE WORDT CHAMPIX INGENOMEN\nU hebt een grotere kans om te stoppen met roken als u gemotiveerd bent om te stoppen.\nUw arts en uw apotheker kunnen u adviseren, ondersteunen of verdere informatie verschaffen om ervoor te zorgen dat uw poging om te stoppen met roken succesvol zal zijn.\nVolg bij gebruik van CHAMPIX nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nVoordat u met uw CHAMPIX-kuur begint, moet u een datum in de tweede behandelweek kiezen (tussen dag 8 en dag 14), waarop u zult stoppen met roken.\nSchrijf deze datum op de verpakking als geheugensteuntje.\nCHAMPIX tabletten dienen in hun geheel met water te worden ingeslikt.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen die u vanaf dag 1 moet volgen, wordt in onderstaande tabel beschreven:\nWeek 1 Dag 1 - 3\nDosering Van dag 1 tot dag 3 moet u eenmaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-tablet van 0,5 mg innemen.\nDag 4 - 7\nVan dag 4 tot dag 7 moet u tweemaal per dag één witte filmomhulde CHAMPIX-tablet van 0,5 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.\nWeek 2 Dag 8 - 14\nDosering Van dag 8 tot dag 14 moet u tweemaal per dag één lichtblauwe filmomhulde CHAMPIX- tablet van 1 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.\nWeek 3 - 12 Dag 15 - einde van de behandeling\nVan dag 15 tot het einde van de behandeling moet u tweemaal per dag één lichtblauwe filmomhulde CHAMPIX-tablet van 1 mg innemen, één keer â s ochtends en één keer â s avonds, elke dag op ongeveer dezelfde tijd.\nMocht u bijwerkingen ervaren die u niet kunt verdragen, dan kan uw arts besluiten om uw dosering tijdelijk of blijvend te verlagen naar 0,5 mg tweemaal daags.\nAls u na 12 weken behandeling gestopt bent met roken, kan uw arts u aanraden om nog eens 12 weken een behandeling met filmomhulde CHAMPIX-tabletten van 1 mg tweemaal daags te ondergaan.\nBij de behandeling voor het stoppen met roken kan het risico op terugval naar het roken verhoogd zijn in de periode direct na het beëindigen van de behandeling.\nUw arts kan besluiten om uw CHAMPIX dosering geleidelijk te verlagen aan het einde van de behandeling.\nAls u nierproblemen hebt, moet u hierover met uw arts spreken voordat u CHAMPIX gaat gebruiken.\nU zou een lagere dosering nodig kunnen hebben.\nWat u moet doen als u meer van CHAMPIX hebt ingenomen dan u zou mogen\nAls u per ongeluk meer CHAMPIX hebt ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, moet u onmiddellijk medische hulp inroepen of naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan.\nNeem de doos met tabletten mee.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CHAMPIX in te nemen\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nHet is belangrijk dat u CHAMPIX regelmatig op hetzelfde tijdstip van de dag inneemt.\nAls u een dosis vergeet in te nemen, neem deze\n61 dan alsnog in zodra u er aan denkt.\nAls het al bijna tijd is voor de volgende dosis, neemt u de tablet die u gemist hebt niet meer in.\nAls u stopt met het innemen van CHAMPIX\nIn klinische onderzoeken is bewezen dat uw kansen om te stoppen met roken verhogen wanneer u alle doseringen van uw geneesmiddel op de juiste tijdstippen en gedurende de aangeraden duur van de hierboven beschreven behandeling inneemt.\nDaarom is het belangrijk CHAMPIX te blijven innemen volgens de instructies die in de tabel hierboven staan beschreven, behalve als uw arts u opdraagt te stoppen met de behandeling.\nAls u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nHet stoppen met roken, met of zonder behandeling, kan verschillende symptomen veroorzaken.\nDeze symptomen kunnen bestaan uit stemmingswisselingen (zoals zich depressief, geïrriteerd, gefrustreerd of angstig voelen), slapeloosheid, moeite met concentreren, verlaagde hartslag en toegenomen eetlust of gewichtstoename.\nZoals alle geneesmiddelen kan CHAMPIX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n- Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 10 mensen kunnen optreden,\nworden hieronder genoemd:\no o\nHoofdpijn, slaapproblemen, abnormale dromen Misselijkheid\n- Vaak voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 100 mensen kunnen optreden\nworden hieronder genoemd:\no o o\nToegenomen eetlust, veranderingen in smaak, droge mond Slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid Braken, verstopping, diarree, opgeblazen gevoel, maagklachten, spijsverteringsstoornis, winderigheid\n- Soms voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 1000 mensen kunnen optreden\nworden hieronder genoemd:\no\nOntsteking, ongemak of pijn van de luchtwegen, ontsteking van de neusholten (sinussen)\no\nKoorts, koudegevoel, gevoel van zwakte of onwel voelen, virale infectie, kortademigheid, hoesten, heesheid, keelpijn en -irritatie, verstopte holten (sinussen), loopneus, snurken\no o o\nVerminderde eetlust, dorstig gevoel, gewichtstoename Paniekgevoel, moeite met denken, stemmingswisselingen Beven, coördinatiestoornissen, moeite met praten, minder gevoelig voor aanraking, verhoogde spierspanning, rusteloosheid\no o\nHartritmestoornissen, verhoogde bloeddruk, verhoogde hartslag Verstoord gezichtsvermogen, verkleuring van de oogbol, pijn in de ogen, verwijde pupillen, bijziendheid, gevoeligheid voor licht, waterige ogen\no\nOorsuizen\n62\no\nBloed in braaksel, geïrriteerde maag of brandend maagzuur, buikpijn, abnormale ontlasting, rood bloed in ontlasting, boeren, mondzweren, pijnlijk tandvlees, beslagen tong\no\nHuiduitslag, cyste, schimmelinfectie, roodheid van de huid, jeuk, acne, toegenomen transpiratie\no o o\nPijnlijke borstwand en ribben, stijve gewrichten, stuiptrekkingen Glucose in de urine, verhoogde urineproductie en frequentie Verhoogd menstruatievolume, vaginale afscheiding, veranderingen in geslachtsdrift (libido) of seksuele functie\n- Er zijn meldingen van hartaanval, depressie, zelfmoordgedachten en\novergevoeligheidsreacties (zoals een gezwollen gezicht of tong) bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.\nAls u CHAMPIX gebruikt en agitatie, gedeprimeerde stemming, gedragsveranderingen of zelfmoordgedachten ontwikkelt, dient u uw behandeling te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CHAMPIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CHAMPIX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de kaartverpakking of doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nDit geneesmiddel vereist geen bijzondere bewaaromstandigheden.\nGeneesmiddelen dienen niet via het afvalwater of met huishoudelijk afval weggegooid te worden.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CHAMPIX\n- Het werkzame bestanddeel is respectievelijk 0,5 mg varenicline en 1 mg varenicline\n- De andere bestanddelen zijn:\nTabletkern â CHAMPIX 0,5 mg en 1 mg filmomhulde tabletten Microkristallijne cellulose Watervrij Calciumwaterstoffosfaat Natriumcroscarmellose Watervrij Colloïdaal silica Magnesiumstearaat\nTabletomhulling â CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogols Triacetine\n63 Tabletomhulling â CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Macrogols Indigokarmijn aluminiumlak (E132) Triacetine\nHoe zien CHAMPIX 0,5 en 1 mg filmomhulde tabletten er uit en wat is de inhoud van de verpakking\n- CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten zijn witte, filmomhulde, gemodificeerde\ncapsulevormige tabletten, gemarkeerd met â Pfizer \"en â CHX 0,5â\n- CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten zijn lichtblauwe, filmomhulde, gemodificeerde\ncapsulevormige tabletten, gemarkeerd met â Pfizerâ en â CHX 1,0â\nCHAMPIX is beschikbaar in de volgende verpakkingen:\nHet is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5\nfilmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg en\n14 1 mg filmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 28 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 28 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 0,5 mg\nfilmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 28 CHAMPIX 0,5 mg\nfilmomhulde tabletten in kaartverpakking.\n- Een startbehandelingsverpakking met 2 blisters; 1 heldere blister van 11 CHAMPIX 0,5 mg\nfilmomhulde tabletten en 1 heldere blister van 14 CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten in een doosje.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 2 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in een doosje.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 4 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in een doosje.\n- Een vervolgverpakking (onderhoudsdosis) met 8 heldere blisters van 14 CHAMPIX 1 mg\nfilmomhulde tabletten in een doosje.\n- Een verzegelde blauw-witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX\n1 mg filmomhulde tabletten, in een doos.\n- Een verzegelde blauw-witte HDPE-flacon, met een kindveilige schroefdop met 56 CHAMPIX\n0,5 mg filmomhulde tabletten, in een doos.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nPfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk\n64 Fabrikant\nPfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Str.\n35 D-89257 Illertissen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.\nBelgië/Belgique/Belgien Pfizer S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11\nLuxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.\nTél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333\nMagyarország Pfizer Kft.\nTel.: +36 1 488 37 00\nÄ eská republika Pfizer s.r.o.\nTel: + 420 283 004 111\nMalta V.J.\nSalomone Pharma Ltd.\nTel: +356 21220174\nDanmark Pfizer ApS Tlf: + 45 44 20 11 00\nNederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01\nDeutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000\nNorge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00\nEesti Ãsterreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: + 372 6 405 328\nPfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.\nTel.: +43 (0) 1 521 15-0\nÎλλάδα Pfizer Hellas A.E.\nΤηλ: + 30 210 6785800\nPolska Pfizer Polska Sp. z o.o.\nTel.: + 48 22 335 61 00\nEspaña Pfizer S.A.\nTel: + 34 91 490 99 00\nPortugal Laboratórios Pfizer, Lda.\nTel: + 351 214 235 500\nFrance Pfizer Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40\nRomânia Pfizer România S.R.L.\nTel: +40 (0)21 207 28 00\n65 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel:\n1800 633 363\nSlovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 1 52 11 400\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421-2-3355 5500\nItalia Pfizer Italia S.r.l.\nTel: + 39 06 33 18 21\nSuomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40\nÎÏÏÏÎ¿Ï GEO.\nPAVLIDES & ARAOUZOS LTD Τηλ: + 35 722 818 087\nSverige Pfizer AB Tel: + 46 (0)8 550 520 00\nLatvija Pfizer Luxembourg SARL filiÄ le LatvijÄ Tel: + 371 670 35 775\nUnited Kingdom Pfizer Limited Tel: + 44 (0)1737 331111\nLietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /\n66\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"champix"}}},{"rowIdx":75,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/512\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCHOLESTAGEL\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Cholestagel?\nCholestagel is een geneesmiddel dat de werkzame stof colesevelam bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (625 mg).\nWanneer wordt Cholestagel voorgeschreven?\nCholestagel wordt gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie (het bloed bevat te veel cholesterol). â Primairâ betekent dat het teveel aan cholesterol niet door een ziekte wordt veroorzaakt. ⢠Cholestagel wordt gebruikt als aanvulling op een cholesterolverlagend dieet, om het totale gehalte aan cholesterol en â low-density-lipoproteinâ (LDL of â slechteâ) cholesterol te verlagen bij patiënten bij wie een statine (een ander cholesterolverlagend medicijn) niet volstaat of niet goed wordt verdragen; ⢠Cholestagel wordt ook gebruikt als aanvulling op een statine en een cholesterolverlagend dieet om het LDL-cholesterolgehalte verder te verlagen bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen een statine.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cholestagel gebruikt?\nDe aanbevolen dosis Cholestagel is vier tot zes tabletten per dag, in te nemen met voedsel en drank.\nDe tabletten kunnen eenmaal per dag allemaal tegelijk of verdeeld over twee doses worden ingenomen.\nDe maximumdosis is zeven tabletten per dag bij gebruik zonder toevoeging van andere middelen en zes tabletten per dag bij gebruik in combinatie met een statine.\nPatiënten moeten voor aanvang van de behandeling een cholesterolverlagend dieet volgen dat tijdens de behandeling moet worden voortgezet.\nHet cholesterolgehalte moet voor en tijdens de behandeling gemeten worden om de reactie van de patiënt te controleren.\nHoe werkt Cholestagel?\nDe werkzame stof in Cholestagel, colesevelam, wordt niet door het lichaam opgenomen, maar blijft in de darmen waar het zich met het galzuur bindt en het lichaam via de ontlasting verlaat.\nDit voorkomt dat het lichaam het galzuur in de bloedbaan opneemt en zorgt ervoor dat de lever meer galzuur produceert.\nAangezien de lever cholesterol verbruikt om dit te doen, daalt het cholesterolgehalte in het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. bloed.\nHet verlagen van het cholesterolgehalte, in het bijzonder LDL-cholesterol, vermindert het risico op hartkwalen.\nHoe is Cholestagel onderzocht?\nCholestagel werd vergeleken met een placebo in vijf grote studies.\nCholestagel werd in twee studies individueel onderzocht onder 592 volwassenen en in drie studies in combinatie met een statine (lovastatine, simvastatine of atorvastatine) onder 491 volwassenen.\nDe voornaamste maatstaf voor de werking was de verlaging van het LDL-cholesterolgehalte aan het einde van de studies.\nAlle studies duurden vier tot zes weken, met uitzondering van één studie waar Cholestagel, individueel onderzocht, gedurende zes maanden werd ingenomen.\nWelke voordelen bleek Cholestagel tijdens de studies te hebben?\nIn de studies met alleen Cholestagel vertoonde na zes weken meer dan de helft van de patiënten die 3,8 of 4,5 g Cholestagel kregen (ongeveer zes tot zeven tabletten) een verlaging van 15 tot 18% van het LDL-cholesterolgehalte.\nIn de studie van zes maanden hield de daling die werd waargenomen bij zes weken met 3,8 g Cholestagel (ongeveer zes tabletten) zes maanden aan.\nDaarmee vergeleken was het LDL-cholesterolgehalte van de patiënten die een placebo kregen, onveranderd gebleven.\nCholestagel bleek even effectief indien het â s morgen, â s avond of tweemaal daags werd ingenomen.\nIn de drie studies waar Cholestagel in combinatie met een statine werd ingenomen, zag men een verdere verlaging in het LDL-cholesterolgehalte met 8 en 16% bij een dosis van respectievelijk 2,3 g (ongeveer vier tabletten) en 3,8 g (ongeveer zes tabletten) Cholestagel.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cholestagel in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Cholestagel (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn winderigheid en constipatie.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Cholestagel.\nCholestagel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor colesevelam of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geblokkeerde darm of galgang.\nWaarom is Cholestagel goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft concludeerd dat de voordelen van Cholestagel groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een dieet ten behoeve van de verdere verlaging van het LDL-cholesterolgehalte bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen een statine, en als aanvullende therapie bij een dieet ten behoeve van de verlaging van een verhoogd totaal- en LDL- cholesterol bij volwassen patiënten met uitsluitend primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cholestagel.\nOverige inlichtingen over Cholestagel:\nDe Europese Commissie heeft op 10 maart 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cholestagel verleend aan Genzyme Europe B.V.\nDeze vergunning werd op 10 maart 2009 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cholestagel.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootten\nEU/1/03/268/01 EU/1/03/268/02 EU/1/03/268/03 EU/1/03/268/04\nCholestagel Cholestagel Cholestagel Cholestagel\n625 mg 625 mg 625 mg 625 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) zonder buitenverpakking\n24 tabletten 100 tabletten (2 X 50) 180 tabletten 180 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet (tablet).\nGebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten, aan één kant bedrukt met â Cholestagelâ.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nIngenomen\nin\ncombinatie\nmet\neen\n3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym\nA\n(HMG-CoA) - reductaseremmer (statine) is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om de concentratie low-density-lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) verder te verlagen bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen.\nAls monotherapie is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om een verhoogd totaal-cholesterol en LDL-C te verlagen bij volwassen patiënten met uitsluitend primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering Combinatietherapie\nDe aanbevolen dosis Cholestagel bedraagt 4 tot 6 tabletten per dag.\nDe maximaal aanbevolen dosis bedraagt tweemaal daags 3 tabletten, in te nemen bij de maaltijd, of 6 tabletten, eenmaal daags in te nemen bij een maaltijd.\nUit klinische onderzoeken is gebleken dat Cholestagel tegelijk met atorvastatine, lovastatine of simvastatine kan worden toegediend of afzonderlijk kan worden gedoseerd.\nMonotherapie De aanbevolen aanvangsdosis Cholestagel bedraagt tweemaal daags 3 tabletten, in te nemen bij de maaltijd, of eenmaal daags 6 tabletten, in te nemen bij een maaltijd.\nDe maximaal aanbevolen dosis bedraagt 7 tabletten per dag.\nHet cholesterolverlagende dieet moet tijdens de behandeling worden voortgezet en het totaal- cholesterol, LDL-C en de concentratie triglyceriden in het serum moeten tijdens de behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een positieve eerste respons en voldoende respons op de lange termijn te kunnen bevestigen.\nIndien een interactie met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel niet kan worden uitgesloten, dient Cholestagel ten minste 4 uur na toediening van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te worden 2 ingenomen, teneinde het risico van verminderde absorptie van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te minimaliseren (zie rubriek 4.5).\nOuderenpopulatie Het is niet nodig de dosis aan te passen bij toediening van Cholestagel aan oudere patiënten.\nPediatrische populatie De veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel is bij kinderen en adolescente patiënten niet vastgesteld, daarom wordt het gebruik van Cholestagel voor deze groep patiënten niet aanbevolen.\nWijze van toediening Cholestagel-tabletten dienen oraal te worden ingenomen tijdens de maaltijd en met wat drinken.\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Obstructie van darmen of galwegen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat de behandeling met Cholestagel wordt aangevangen, moeten secundaire oorzaken van hypercholesterolemie (d.w.z. slecht gecontroleerde diabetes mellitus, hypothyreoïdie, nefrotisch syndroom, dysproteïnemie, obstructieve leverziekte), indien hiervan sprake zou kunnen zijn, worden gediagnosticeerd en op de juiste wijze worden behandeld.\nVoor patiënten die ciclosporine gebruiken en beginnen of stoppen met het gebruik van Cholestagel, of patiënten die Cholestagel gebruiken en met het gebruik van ciclosporine moeten beginnen:\nCholestagel vermindert de biologische beschikbaarheid van ciclosporine (zie ook rubriek 4.5).\nBij patiënten die al Cholestagel gebruiken en met ciclosporine beginnen, dient de concentratie ciclosporine in het bloed zoals gebruikelijk te worden gecontroleerd en de dosis op de gebruikelijke wijze te worden aangepast.\nBij patiënten die al ciclosporine gebruiken en met Cholestagel beginnen, dienen de bloedconcentraties vóór aanvang van de combinatietherapie te worden gecontroleerd en daarna met regelmaat zodra met de combinatietherapie is begonnen.\nDe dosis ciclosporine dient overeenkomstig te worden aangepast.\nEr dient rekening mee te worden gehouden dat de concentratie ciclosporine in het bloed toeneemt als een behandeling met Cholestagel wordt gestaakt.\nBij patiënten die zowel ciclosporine als Cholestagel gebruiken dienen de bloedconcentraties daarom voorafgaand aan beëindiging van de behandeling met Cholestagel en daarna met regelmaat te worden gecontroleerd.\nDe dosis ciclosporine dient overeenkomstig te worden aangepast.\nBij de behandeling van patiënten met een triglycerideconcentratie hoger dan 3,4 mmol/L is voorzichtigheid geboden vanwege het triglycerideverhogende effect van Cholestagel.\nDe veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met een triglycerideconcentratie hoger dan 3,4 mmol/L, aangezien dergelijke patiënten waren uitgesloten van de klinische onderzoeken.\nDe veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel is bij patiënten met dysfagie, slikstoornissen, ernstige gastro-intestinale motiliteitsstoornissen, inflammatoire darmziekte, leverinsufficiëntie of ingrijpende operaties aan het maag-darmkanaal niet vastgesteld.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer Cholestagel wordt gebruikt bij patiënten met deze aandoeningen.\nCholestagel kan constipatie veroorzaken of bestaande constipatie verergeren.\nMet het risico van constipatie moet in het bijzonder rekening worden gehouden bij patiënten met coronaire hartaandoeningen en angina pectoris.\nDe behandeling met een anticoagulans moet bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen krijgen, nauwlettend worden gecontroleerd, daar is aangetoond dat galzuurbindende harsen, zoals\n3 Cholestagel, de absorptie van vitamine K verminderen en zodoende het antistollingseffect van warfarine beïnvloeden (zie ook rubriek 4.5).\nCholestagel kan de biologische beschikbaarheid van de pil (oraal anticonceptivum) beïnvloeden, wanneer deze tegelijkertijd wordt ingenomen.\nHet is daarom van belang dat Cholestagel ten minste 4 uur na inname van de pil wordt ingenomen om het risico op interactie te minimaliseren (zie ook rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAlgemeen Cholestagel kan de biologische beschikbaarheid van andere geneesmiddelen beïnvloeden.\nIndien een interactie met een gelijktijdig gebruikt geneesmiddel niet kan worden uitgesloten, dient Cholestagel daarom ten minste 4 uur na toediening van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te worden ingenomen, teneinde het risico van verminderde absorptie van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel te minimaliseren.\nBij het toedienen van een geneesmiddel waarvoor geldt dat veranderingen in de bloedconcentraties een klinisch belangrijk effect op de veiligheid en werkzaamheid zouden kunnen hebben, dient de arts controle van de serumconcentraties of effecten te overwegen.\nEr zijn alleen interactieonderzoeken uitgevoerd bij volwassenen.\nIn interactiestudies met gezonde vrijwilligers bleek Cholestagel geen effect te hebben op de biologische beschikbaarheid van digoxine, metoprolol, quinidine, valproïnezuur en warfarine.\nCholestagel verlaagde de Cmax en het AUC van verapamil met een vertraagde afgifte respectievelijk met ongeveer 31 en 11%.\nAangezien de biologische beschikbaarheid van verapamil sterk varieert, is het onduidelijk wat het klinische belang is van deze uitkomst.\nEr zijn zeldzame gevallen gemeld van verlaagde fenytoïneconcentraties bij patiënten die Cholestagel kregen toegediend in combinatie met fenytoïne.\nBehandeling met een anticoagulans Behandeling met een anticoagulans moet bij patiënten die warfarine of vergelijkbare middelen krijgen, nauwlettend worden gecontroleerd, aangezien is aangetoond dat galzuurbindende harsen de absorptie van vitamine K verminderen en zodoende het antistollingseffect van warfarine beïnvloeden.\nSpecifieke klinische interactieonderzoeken met colesevelam en vitamine K zijn niet uitgevoerd.\nLevothyroxine Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat Cholestagel de AUC en Cmax van levothyroxine bij gelijktijdige toediening of met een interval van één uur verlaagde.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel ten minste 4 uur na toediening van levothyroxine werd ingenomen.\nPil (oraal anticonceptivum) Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat Cholestagel de Cmax van norethindrone en de AUC en Cmax van ethinylestradiol verlaagde wanneer het gelijktijdig met de pil werd ingenomen.\nDeze interactie werd ook waargenomen wanneer Cholestagel één uur na inname van de pil werd ingenomen.\nEr werd echter geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel 4 uur na inname van de pil werd ingenomen.\nCiclosporine Bij een interactieonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat gelijktijdig gebruik van Cholestagel en ciclosporine de AUC0-inf en Cmax van ciclosporine met respectievelijk 34% en 44% verlaagde.\nDaarom wordt aangeraden de concentratie ciclosporine in het bloed nauwlettend te controleren (zie ook rubriek 4.4).\nDaarnaast dient Cholestagel op basis van theoretische aannamen ten minste 4 uur na ciclosporine 4 te worden ingenomen om de risicoâ s in verband met gelijktijdig gebruik van ciclosporine en Cholestagel verder te minimaliseren.\nTevens dient Cholestagel consequent op hetzelfde tijdstip te worden ingenomen, aangezien het tijdstip van inname van Cholestagel en ciclosporine theoretisch de mate van vermindering van de biologische beschikbaarheid van ciclosporine zou kunnen beïnvloeden.\nStatines Bij toediening van Cholestagel in combinatie met statines tijdens klinische onderzoeken werd, zoals verwacht, een extra LDL-C-verlagend effect waargenomen en werden geen onverwachte effecten waargenomen.\nInteractieonderzoeken met colesevelam in combinatie met pravastatine, rosuvastatine of een hoge dosis HMG-CoA-reductaseremmers zijn niet uitgevoerd.\nAntidiabetica Wanneer Cholestagel tegelijkertijd met glyburide (ook wel glibenclamide genoemd) werd ingenomen, trad er een verlaging van de AUC0-inf en Cmax van glyburide op van respectievelijk 32% en 47%.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel 4 uur na toediening van glyburide werd ingenomen.\nGelijktijdige toediening van Cholestagel en repaglinide had geen effect op de AUC en veroorzaakte een verlaging van de Cmax van repaglinide van 19%.\nHet klinische belang van deze uitkomst is niet bekend.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel één uur na toediening van repaglinide werd ingenomen.\nEr werd geen interactie waargenomen wanneer Cholestagel en pioglitazon gelijktijdig werden toegediend bij gezonde vrijwilligers.\nAndere vormen van interactie In klinische onderzoeken met een duur tot één jaar veroorzaakte Cholestagel geen klinisch belangrijke vermindering van de absorptie van vitamine A, D, E of K.\nDesalniettemin is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten die gemakkelijk een deficiëntie van vitamine K of vet-oplosbare vitaminen ontwikkelen, zoals patiënten met malabsorptie.\nBij deze patiënten wordt het controleren van de concentratie vitamine A, D en E en het onderzoeken van de vitamine-K-status door bepaling van de stollingsparameters aanbevolen; zo nodig dienen de vitaminen te worden aangevuld.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen klinische gegevens aanwezig over het gebruik van Cholestagel tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nBorstvoeding De veiligheid van Cholestagel bij vrouwen die borstvoeding geven is niet vastgesteld.\nWanneer Cholestagel wordt voorgeschreven aan vrouwen die borstvoeding geven, is voorzichtigheid geboden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nCholestagel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBij gecontroleerde klinische onderzoeken met bij benadering 1400 patiënten zijn de volgende bijwerkingen gemeld voor patiënten die Cholestagel kregen.\nDe classificatie is als volgt: zeer vaak (â¥\n5 1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), inclusief afzonderlijke gevallen.\nOnderzoeken Vaak: verhoging concentratie triglyceriden in serum Soms: verhoging concentratie transaminase in serum Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: flatulentie, constipatie Vaak: braken, diarree, dyspepsie, buikpijn, abnormale feces, misselijkheid Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myalgie\nDe achtergrondincidentie van flatulentie en diarree was hoger bij patiënten die in het kader van dezelfde gecontroleerde klinische onderzoeken een placebo kregen.\nAlleen constipatie en dyspepsie werden vaker gerapporteerd voor patiënten die met Cholestagel werden behandeld ten opzichte van patiënten die een placebo kregen.\nDe intensiteit van de bijwerkingen was in het algemeen licht of matig.\nCholestagel in combinatie met statines had vergeleken met enkel statines geen veelvuldig voorkomende onverwachte bijwerkingen tot gevolg.\n4.9 Overdosering\nAangezien Cholestagel niet wordt geabsorbeerd, is het risico van systemische toxiciteit laag.\nEr kunnen zich maag-darmklachten voordoen.\nDoses groter dan de maximale aanbevolen dosis (4,5 g per dag (7 tabletten)) zijn niet onderzocht.\nBij overdosering is obstructie van het maag-darmkanaal het meest waarschijnlijke gevaar.\nDe behandeling zou afhangen van de locatie van een dergelijke mogelijke obstructie, de mate van obstructie en de aanwezigheid of afwezigheid van normale darmmotiliteit.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: galzuurbindende harsen.\nATC-code:\nC10A C 04.\nHet werkingsmechanisme van colesevelam, de werkzame stof in Cholestagel, is bij verscheidene in- vitro- en in-vivo-onderzoeken bestudeerd.\nDeze onderzoeken hebben aangetoond dat colesevelam galzuren bindt, waaronder glycocholzuur, het belangrijkste galzuur van de mens.\nCholesterol is de enige voorloper van galzuren.\nBij een normale spijsvertering worden galzuren afgescheiden naar de darm.\nEen groot deel van de galzuren wordt vervolgens geabsorbeerd uit het darmkanaal en via de enterohepatische kringloop teruggebracht naar de lever.\nColesevelam is een niet-resorbeerbaar, lipideverlagend polymeer dat galzuren in de darm bindt, waardoor reabsorptie wordt verhinderd.\nDe LDL-C-verlagende werking van galzuurbindende harsen is eerder als volgt vastgesteld: naarmate de voorraad galzuren wordt uitgeput, wordt het leverenzym, cholesterol 7-α -hydroxylase, opgereguleerd, waardoor de omzetting van cholesterol in galzuren wordt bevorderd.\nHierdoor ontstaat in de levercellen een grotere behoefte aan cholesterol, hetgeen twee gevolgen heeft: een toename van de transcriptie en activiteit van het cholesterolbiosynthese-enzym,\n6 Hydroxy-Methyl-Glutaryl co-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase), en een toename van het aantal hepatische low-density-lipoproteïnereceptoren.\nHierbij kan zich tegelijkertijd een toename van very-low-density-lipoproteïnesynthese voordoen.\nDeze compensatoire effecten resulteren in een versnelde klaring van LDL-C uit het bloed met als gevolg een lagere concentratie LDL-C in het serum.\nTijdens een zes maanden durend dosisresponsonderzoek bij patiënten met primaire hypercholesterolemie, die 3,8 of 4,5 g Cholestagel kregen, werd een afname van de concentratie LDL- C van 15 tot 18% waargenomen, die binnen twee toedieningsweken zichtbaar was.\nBovendien nam het totaal-Cholesterol met 7 tot 10% af, nam het HDL-C met 3% toe en namen de triglyceriden met 9 à 10% toe.\nHet apo-B nam af met 12%.\nTer vergelijking: bij de patiënten die een placebo kregen, waren het LDL-C, totaal-C, HDL-C en apo-B onveranderd, terwijl de triglyceriden met 5% toenamen.\nUit onderzoek waarbij werd gekeken naar de toediening van Cholestagel als enkelvoudige dosis bij het ontbijt, enkelvoudige dosis bij het avondeten en verdeelde doses bij ontbijt en avondeten is niet gebleken dat er voor verschillende doseringsschemaâ s significante verschillen bestaan met betrekking tot de afname van het LDL-C.\nBij één van de onderzoeken lieten de triglyceriden over het algemeen echter een sterkere toename zien wanneer Cholestagel bij het ontbijt werd toegediend als enkelvoudige dosis.\nBij gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met 487 patiënten in meerdere centra is aangetoond dat het LDL-C met 8 tot 16% extra afneemt wanneer tegelijkertijd 2,3 tot 3,8 g Cholestagel en een statine (atorvastatine, lovastatine of simvastatine) worden toegediend.\nEr is geen specifiek onderzoek uitgevoerd naar het beginnen met een aanvullende behandeling met Cholestagel samen met een al bestaande behandeling met statine.\nBij klinische onderzoeken is geen directe vergelijking gemaakt tussen Cholestagel en andere galzuurbindende harsen.\nBij een 6 weken durend onderzoek werden 129 patiënten met gemengde hyperlipidemie gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel 160 mg fenofibraat in combinatie met 3,8 g Cholestagel ofwel alleen fenofibraat.\nBij de groep die zowel met fenofibraat als met Cholestagel werd behandeld (64 patiënten), werd een verlaging van de LDL-C concentratie van 10% waargenomen ten opzichte van een toename van 2% bij de groep die alleen met fenofibraat werd behandeld (65 patiënten).\nEr traden eveneens verlagingen op van de concentraties non-HDL-C, Totaal-C en Apo-B.\nEr werd een kleine 5%, niet significante, toename van triglyceriden gezien.\nDe effecten van een combinatie van fenofibraat en Cholestagel op het risico van myopathie of hepatotoxiciteit zijn niet bekend.\nEr zijn geen studies uitgevoerd die direct laten zien of behandeling met Cholestagel als monotherapie of als combinatietherapie enig effect heeft op de cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nCholestagel wordt niet geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend effecten waargenomen na blootstellingen die beduidend hoger liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nCellulose (E460), microkristallijne Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij Magnesiumstearaat Water, gezuiverd 7 Filmomhulsel:\nHypromellose (E464) Gediacetyleerde monoglyceriden\nDrukinkt:\nIJzeroxide zwart (E172) Hypromellose (E464) Propyleenglycol\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nFlacons van hoge dichtheid polyethyleen met een polypropyleen dopsluiting met buitenverpakking.\nVerpakkingsgrootten:\n24 tabletten (1 x 24) 100 tabletten (2 x 50) 180 tabletten (1 x 180)\nFlacons van hoge dichtheid polyethyleen met een polypropyleen dopsluiting zonder buitenverpakking.\nVerpakkingsgrootte:\n180 tabletten (1 x 180)\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGenzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/001-004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10 maart 2004/12 maart 2009\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 Uitgebreide informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /\n9 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n10 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGenzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese C ommissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\n11 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n12 A.\nETIKETTERING\n13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (24 TABLETTEN):\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n24 tabletten (omhuld).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n14 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCholestagel 625 mg\n15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (100 TABLETTEN):\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIeder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 tabletten (omhuld).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n16 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCholestagel 625 mg\n17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP BUITENVERPAKKING EN FLACON (180 TABLETTEN)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIeder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 tabletten (omhuld).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.\nLees voor gebruik de bijsluiter.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n18 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/003\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCholestagel 625 mg\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP FLACON (180 TABLETTEN) ZONDER BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCholestagel 625 mg tablet (omhuld) Colesevelam hydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIeder tablet bevat 625 mg colesevelam (als hydrochloride).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 tabletten (omhuld).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen.\nLees voor gebruik de bijsluiter.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n20 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVergunninghouder:\nGenzyme Europe B.V.\nGooimeer 10 1411 DD Naarden Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/268/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAfgifte uitsluitend volgens recept.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCholestagel 625 mg\n21 B.\nBIJSLUITER\n22 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCholestagel 625 mg tabletten (omhuld) Colesevelam hydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cholestagel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cholestagel inneemt 3.\nHoe wordt Cholestagel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cholestagel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CHOLESTAGEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHet innemen van Cholestagel draagt bij aan de verlaging van de concentratie cholesterol in uw bloed.\nUw arts dient u Cholestagel uitsluitend te geven als het enkel volgen van een vet- en cholesterolarm dieet niet voldoende effectief was.\nDe werking van Cholestagel in uw darmkanaal berust op het binden van door de lever geproduceerde galzuren en het afvoeren van deze galzuren met uw ontlasting uit het lichaam.\nZo kan uw lichaam de galzuren uit de darmen niet op de gebruikelijke wijze hergebruiken.\nBij het ontbreken van het hergebruikproces moet uw lever extra galzuren aanmaken.\nHiervoor gebruikt de lever cholesterol uit het bloed, waardoor de concentratie cholesterol in uw bloed lager wordt.\nCholestagel wordt voorgeschreven ter behandeling van een aandoening die geïsoleerde primaire hypercholesterolemie wordt genoemd (wanneer cholesterol in uw bloed verhoogd is).\n- Cholestagel kan op zichzelf worden voorgeschreven, als aanvulling op een vet- en cholesterolarm\ndieet, wanneer behandeling met een statine (een groep cholesterolverlagende geneesmiddelen die werkzaam zijn in de lever) niet geschikt is of niet goed wordt verdragen.\n- Cholestagel kan worden gebruikt in combinatie met een statine en een vet- en cholesterolarm dieet\nwanneer behandeling met enkel de statine voor de patiënt niet voldoende effect heeft.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CHOLESTAGEL INNEEMT\nNeem Cholestagel niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor colesevelam of voor een van de andere bestanddelen\nvan Cholestagel;\n- als uw darmen of galwegen (buisvormige kanaaltjes die gal afvoeren) verstopt zijn.\nAls u Cholestagel in combinatie met een ander geneesmiddel krijgt voorgeschreven, dient u ook de bij dat specifieke geneesmiddel geleverde patiëntenbijsluiter te lezen voordat u uw geneesmiddel gaat innemen.\n23 Wees extra voorzichtig met Cholestagel\n- als uw triglyceridegehalte (een bloedvet) hoger is dan 3,4 mmol/l\n- als u moeite hebt met slikken of een ernstige maag- of darmstoornis hebt\n- als u een ander geneesmiddel dat ciclosporine heet (een middel om het immuunsysteem te\nonderdrukken) gebruikt\n- als u een oraal anticonceptivum tegelijkertijd met of een uur voor inname van Cholestagel slikt,\naangezien Cholestagel de werkzaamheid hiervan kan beïnvloeden.\n- als u een antistollingstherapie ondergaat.\nIn dit geval moet u overleg plegen met uw arts, zodat het\nniveau van antistolling regelmatig kan worden gecontroleerd, aangezien Cholestagel de absorptie van vitamine K kan beïnvloeden en zodoende de werkzaamheid van warfarine, een bloedverdunnend middel, kan verstoren.\n- als u aan constipatie lijdt, aangezien dit door Cholestagel kan worden veroorzaakt of verergerd.\nDit is met name van belang voor patiënten met kransslagaderaandoeningen en angina pectoris.\nAls u meent dat een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, dient u uw arts of apotheker in te lichten alvorens Cholestagel in te nemen.\nKinderen en jongeren:\nHet gebruik van Cholestagel bij kinderen en jongeren wordt afgeraden, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Cholestagel niet zijn vastgesteld voor deze patiënten.\nVoor aanvang van de behandeling met Cholestagel, zal uw arts de zekerheid moeten krijgen dat bepaalde aandoeningen niet bijdragen aan uw verhoogde cholesterolwaarde.\nDeze aandoeningen zijn onder andere: slecht gecontroleerde diabetes, onbehandelde hypothyreoidie (lage waarde van schildklierhormoon, welke momenteel niet behandeld wordt), eiwit in de urine (nephrotisch syndroom), veranderde eiwitgehaltes in het bloed (dysproteinaemie) en een verstoring van de afvoer van gal naar de galblaas (leverstoornissen ten gevolge van galstuwing).\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIndien uw arts het vermoeden heeft dat Cholestagel van invloed is op de opname van het andere geneesmiddel, kunt u geadviseerd worden om Cholestagel ten minste 4 uur na de inname van het andere geneesmiddel in te nemen.\nCholestagel kan van invloed zijn op de werking van de volgende geneesmiddelen: ⢠Behandeling met een antistollingsmiddel (geneesmiddelen, zoals warfarine, die worden gebruikt om het bloed te verdunnen). ⢠Schildkliersubstitutiebehandeling (geneesmiddelen, zoals thyroxine of levothyroxine, die worden gebruikt voor de behandeling van een tekort aan schildklierhormoon). ⢠Orale anticonceptiva (geneesmiddelen ter voorkoming van zwangerschap).\nHet is belangrijk dat u Cholestagel ten minste 4 uur nadat u het orale anticonceptivum hebt geslikt inneemt om ervoor te zorgen dat de werkzaamheid van het anticonceptivum niet wordt beïnvloed. ⢠Verapamil (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk). ⢠Antidiabetica (geneesmiddelen zoals pioglitazon, repaglinide of glyburide die worden gebruikt voor de behandeling van suikerziekte). ⢠Anti-epileptica (geneesmiddelen zoals fenytoïne die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie). ⢠Ciclosporine (een middel ter onderdrukking van het immuunsysteem).\nAls u Cholestagel en een van deze geneesmiddelen gaat innemen, zal uw arts mogelijk controles willen uitvoeren om er zeker van te zijn dat Cholestagel de werking van deze geneesmiddelen niet beïnvloedt.\n24 Bovendien, in het geval dat u een aandoening heeft die kan leiden tot een tekort aan vitamine A, D, E of K, kan het zijn dat uw arts deze vitamineniveaus periodiek wil controleren zolang u Cholestagel inneemt.\nIndien nodig, kan uw arts u adviseren om vitaminesupplementen te nemen.\nNeem Cholestagel met voedsel en drank U dient de Cholestagel tabletten in te nemen met voedsel en vloeistof.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of graag zwanger wilt worden, dient u uw arts in te lichten.\nUw arts kan de toediening van het geneesmiddel stopzetten.\nAls u Cholestagel in combinatie met een statine krijgt voorgeschreven, is het van belang dat u uw arts inlicht als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken, omdat statines niet mogen worden gebruikt tijdens de zwangerschap; de bij die specifieke statine geleverde patiëntenbijsluiter dient te worden geraadpleegd.\nAls u borstvoeding geeft, dient u uw arts in te lichten.\nUw arts kan de toediening van het geneesmiddel stopzetten.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Cholestagel heeft geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CHOLESTAGEL INGENOMEN\nAlvorens te beginnen met de behandeling met Cholestagel, dient u het advies te krijgen een cholesterolverlagend dieet te volgen; tijdens de behandeling moet u dit dieet blijven volgen.\nVolg bij inname van Cholestagel altijd nauwgezet de instructies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nZoals beschreven in sectie 2, indien u Cholestagel gebruikt samen met een ander geneesmiddel, is het mogelijk dat uw arts u adviseert om dit andere geneesmiddel ten minste één uur voor of ten minste 4 uur na de inname van Cholestagel in te nemen.\nAls u een geneesmiddel neemt, genaamd Neoral of ciclosporine, zorg er dan goed voor dat u dit samen met Cholestagel in een vast tijdschema over de dag inneemt; ofwel altijd tegelijk met Cholestagel ofwel altijd apart van elkaar met een vast aantal uren er tussenin.\nCombinatietherapie:\nDe gebruikelijke dosis Cholestagel, indien gebruikt in combinatie met een statine, is 4 tot 6 tabletten per dag via de mond.\nUw arts kan u voorschrijven uw dosis Cholestagel eenmaal daags of tweemaal daags in te nemen.\nIn beide gevallen dient Cholestagel bij de maaltijd te worden ingenomen.\nDe dosering van de statine dient in overeenstemming te zijn met de voorschriften voor die specifieke statine.\nDe twee geneesmiddelen kunnen tegelijkertijd of op verschillende tijdstippen worden ingenomen; dit is afhankelijk van wat uw arts heeft voorgeschreven.\nMonotherapie:\nDe voor Cholestagel gebruikelijke dosis is tweemaal daags 3 tabletten bij de maaltijd of 6 tabletten per dag bij een maaltijd.\nUw arts kan uw dosis verhogen tot 7 tabletten per dag.\nWat u moet doen als u meer van Cholestagel heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts.\nConstipatie of een opgeblazen gevoel kan optreden.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Cholestagel in te nemen U kunt uw dosis bij een latere maaltijd innemen, maar neem per dag nooit meer dan het totale aantal tabletten in dat u door uw arts is voorgeschreven voor één dag.\nAls u stopt met het innemen van Cholestagel Uw cholesterol kan stijgen tot de waarde die het had voor aanvang van de behandeling.\nAls u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n25 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cholestagel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd voor patiënten die Cholestagel gebruikten:\nZeer vaak (treft meer dan 1 op de 10 gebruikers): flatulentie (winderigheid), constipatie.\nVaak (treft 1 tot 10 op de 100 gebruikers): braken, diarree, maag- en darmstoornissen, buikpijn, abnormale ontlasting, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogde concentratie triglyceriden (vetten) in het bloed.\nSoms (treft 1 tot 10 op de 1000 gebruikers): spierpijn, toename van het aantal leverenzymen in het bloed.\nPatiënten die in het kader van een klinisch onderzoek Cholestagel gebruikten, hadden minder kans op flatulentie (winderigheid) en diarree dan patiënten die een placebo (tablet zonder werkzame bestanddelen) kregen.\nAlleen constipatie en maag- en darmstoornissen werden vaker gerapporteerd bij patiënten die Cholestagel gebruikten.\nDe bijwerkingen waren meestal licht tot matig.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, meld dit dan aan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CHOLESTAGEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nHoud de flacon zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Cholestagel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket op de buitenverpakking en de flacon na â EXP :â.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cholestagel\n- Het werkzame bestanddeel is colesevelam hydrochloride.\nIeder tablet bevat 625 mg colesevelam\nhydrochloride.\n- De andere bestanddelen zijn:\n- - - - -\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose (E460), Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij Magnesiumstearaat Gezuiverd water\n26\n- Filmomhulsel:\n- Hypromellose (E464)\n- Gediacetyleerde monoglyceriden\n- Drukinkt:\n- IJzeroxide zwart (E172)\n- Hypromellose (E464)\n- Propyleenglycol\nHoe ziet Cholestagel er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCholestagel tabletten zijn gebroken witte, capsulevormige, omhulde tabletten, aan één kant bedrukt met â Cholestagelâ.\nDe tabletten zijn per 24, 50 of 180 tabletten verpakt in een kunststof flacon met kinderveilige sluiting.\nDe verpakking bevat 24 (1 x 24), 100 (2 x 50) of 180 (1 x 180) tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nederland\nFabrikant Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ierland\n27 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11\nItalia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001\nMagyarország Genzyme Europe B.V.\nKépviselet Tel: +36 1 310 7440\nÄ eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Czech s.r.o.\nTel: +420 227 133 665\nNederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200\nDanmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: + 45 32712600\nÃsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38\nDeutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740\nPolska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.\n(Poola/Polija/Lenkija), Tel: + 48 22 516 24 30\nÎλλάδα/ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.\n(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270\nPortugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100\nEspaña Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670\nRomânia Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243.42.28\nFrance Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863\nUnited Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nUitgebreide informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /\n28\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cholestagel"}}},{"rowIdx":76,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/436\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCIALIS\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is CIALIS?\nCIALIS is een geneesmiddel dat de werkzame stof tadalafil bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (2,5, 5, 10 en 20 mg).\nWanneer wordt CIALIS voorgeschreven?\nCIALIS wordt gebruikt voor de behandeling van erectiestoornissen bij mannen (soms impotentie genoemd).\nDit is het onvermogen om een zodanig stijve penis (erectie) te krijgen of te houden dat bevredigende seksuele activiteit mogelijk is.\nSeksuele stimulatie is nodig, anders is CIALIS niet effectief.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt CIALIS gebruikt?\nDe aanbevolen dosis CIALIS is 10 mg, in te nemen â naar behoefteâ al dan niet met voedsel, ten minste 30 minuten vóór de seksuele activiteit.\nDe dosis kan worden verhoogd tot 20 mg voor mannen die niet reageren op de dosis van 10 mg.\nDe maximale aanbevolen doseringsfrequentie is eenmaal daags.\nOnonderbroken dagelijks gebruik van 10 of 20 mg CIALIS wordt echter afgeraden.\nOp basis van het oordeel van de arts kan CIALIS eenmaal daags gebruikt worden door mannen die het middel frequent (tweemaal per week of vaker) wensen te gebruiken.\nDe dosis bedraagt dan 5 mg eenmaal daags, maar kan worden teruggebracht tot 2,5 mg eenmaal daags afhankelijk van hoe het middel verdragen wordt.\nHet middel moet elke dag rond hetzelfde tijdstip worden ingenomen en de toepasselijkheid van de dosering eenmaal daags moet regelmatig opnieuw worden beoordeeld.\nPatiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen moeten zich beperken tot een dosis van 10 mg.\nDosering eenmaal daags wordt afgeraden bij patiënten met ernstige nieraandoeningen en mag uitsluitend worden voorgeschreven aan patiënten met leverproblemen na een zorgvuldige evaluatie van de voordelen en risicoâ s van gebruik van het middel.\nHoe werkt CIALIS?\nTadalafil, de werkzame stof in CIALIS, behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodiësteraseremmers type 5 (PDE5) wordt genoemd.\nHet werkt door het blokkeren van het fosfodiësterase-enzym dat normaliter een stof afbreekt die bekend is onder de naam cyclisch GMP (cGMP).\nGedurende normale seksuele stimulatie wordt cGMP geproduceerd in de penis, hetgeen resulteert in ontspanning van de spier in het sponsachtige weefsel van de penis (de corpora cavernosa);\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. dit maakt toevoer van bloed in de corpora mogelijk en leidt tot een erectie.\nDoor de afbraak van cGMP te blokkeren, herstelt CIALIS de erectiele functie.\nSeksuele stimulatie is echter nog steeds nodig.\nHoe is CIALIS onderzocht?\nHet gebruik van CIALIS â naar behoefteâ voorafgaand aan seksuele activiteit is onderzocht in zes grote studies onder 1 328 patiënten.\nAan een van deze studies deden alleen mannen met diabetes mee.\nDosering eenmaal daags van CIALIS werd onderzocht in drie verdere studies met een duur van 12 tot 24 weken onder 853 patiënten.\nIn alle studies werd de werkzaamheid van CIALIS vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling); de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het vermogen om een erectie te krijgen en te houden.\nDit werd vastgelegd in twee vragenlijsten die thuis moesten worden ingevuld.\nWelke voordelen bleek CIALIS tijdens de studies te hebben?\nIn alle studies was CIALIS beduidend effectiever dan placebo.\nOp een van de vragenlijsten (hoogste score:\n30) werden door patiënten die vóór de behandeling een score van 15 noteerden, na inname van 10 mg of 20 mg CIALIS scores van respectievelijk 22,6 of 25 opgegeven.\nIn de studies bij niet- specifieke patiëntengroepen meldde in totaal 81% van de patiënten dat gebruik van CIALIS â naar behoefteâ leidde tot betere erecties, ten opzichte van 35% bij gebruik van placebo.\nPatiënten die CIALIS eenmaal daags innamen met een dosering van 2,5 of 5 mg maakten eveneens melding van betere erecties in vergelijking tot degenen die placebo kregen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van CIALIS in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn en dyspepsie (maag- en darmstoornissen).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van CIALIS.\nCIALIS mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor tadalafil of één van de andere bestanddelen of indien seksuele activiteit af te raden is (b.v. mannen met een hartkwaal).\nHet mag ook niet worden ingenomen door patiënten die ooit (tijdelijk) hun gezichtsvermogen hebben verloren als gevolg van een probleem met de bloedtoevoer naar de oogzenuw (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION).\nCIALIS mag niet gelijktijdig worden ingenomen met nitraten (een type geneesmiddel om angina te behandelen).\nArtsen moeten de potentiële risicoâ s van seksuele activiteit van mannen met een hart-en vaatziekte in overweging nemen.\nAangezien CIALIS niet onderzocht is bij patiënten die de afgelopen drie maanden een hartaanval dan wel de afgelopen zes maanden een beroerte hebben gehad, en evenmin bij patiënten met hoge bloeddruk of hartritmestoornissen, mogen zij het middel niet gebruiken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is CIALIS goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van CIALIS groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van mannen met erectiestoornissen.\nHet CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van CIALIS.\nOverige informatie over CIALIS:\nDe Europese Commissie heeft 12 november 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van CIALIS verleend aan Lilly ICOS Limited.\nDeze vergunning werd op 12 november 2007 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor CIALIS.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.\n2/2\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/02/237/001\nCialis\n10 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n4 tabletten\nEU/1/02/237/002\nCialis\n20 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n2 tabletten\nEU/1/02/237/003\nCialis\n20 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n4 tabletten\nEU/1/02/237/004\nCialis\n20 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n8 tabletten\nEU/1/02/237/005\nCialis\n20 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n12 tabletten\nEU/1/02/237/006\nCialis\n2.5 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n28 tabletten\nEU/1/02/237/007\nCialis\n5 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n14 tabletten\nEU/1/02/237/008\nCialis\n5 mg\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nDoordrukstrips (alu/PVC/PE/Aclar)\n28 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 2,5 mg tadalafil.\nHulpstoffen: iedere omhulde tablet bevat 92 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet (tablet).\nLicht oranjegeel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 2½â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van erectiestoornissen.\nVoor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nCIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.\nGebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nBij die patiënten bij wie tadalafil 10 mg onvoldoende effect heeft, kan 20 mg worden geprobeerd.\nHet kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.\nDe maximale dosisfrequentie is eenmaal daags.\nTadalafil 10 en 20 mg is bedoeld vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nBij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.\nBij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nDe dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.\nDe geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.\n2 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\n(Zie rubriek 5.2.)\nGebruik bij mannen met diabetes Bij diabetespatiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIn klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nMen denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.\n(Zie rubriek 4.5.)\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.\nBehandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.\nDe volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:\n- patiënten die in de voorafgaande 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt\n- patiënten met instabiele angina of angina die optreedt tijdens de seksuele gemeenschap\n- patiënten met hartfalen klasse 2 of hoger volgens de New York Heart Association, die in de\nlaatste 6 maanden is opgetreden\n- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg) of ongecontroleerde\nhypertensie\n- patiënten die in de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt\nCIALIS is gecontra-indiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).\n3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.\nVoorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.\nTadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkend (zie rubriek 4.3).\nBij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan tadalafil een bloeddrukdaling veroorzaken.\nWanneer een dagelijkse behandeling met tadalafil wordt ingezet, dient eventuele dosisaanpassing van de antihypertensiebehandeling afdoende klinisch te worden overwogen.\nErnstige cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, TIA (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn in de postmarketingfase en/of klinische studies gemeld.\nDe meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.\nHet is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan seksuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.\nVisusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5-remmers.\nDe patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS te staken en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).\nVanwege toenemende blootstelling aan tadalafil (AUC), beperkte klinische ervaring en het onvermogen de klaring via dialyse te beïnvloeden wordt dosering eenmaal daags van CIALIS niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nToediening eenmaal daags is niet geëvalueerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.\nAls CIALIS wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\nPatiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.\nIndien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie) of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).\nBij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nBij patiënten die alfa(-1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).\nDe combinatie van tadalafil en doxazosine wordt niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4-remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol en erythromycine) gebruiken,\n4 aangezien verhoogde blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubriek 4.5).\nDe veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.\nDaarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.\nCIALIS bevat lactosemonohydraat.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is onderzoek naar interacties uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.\nTen aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.\nInvloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nTen opzichte van de AUC- (Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen verhoogt een selectieve CYP3A4-remmer, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.\nKetoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.\nRitonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags) dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.\nAlhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, claritromycine, itraconazol en grapefruitsap, met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).\nAls gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.\nDe rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.\nEr is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.\nEen CYP3A4-inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88% ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafiltoediening alleen (10 mg).\nDeze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.\nAndere CYP3A4-inductors, zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine, kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil eveneens verlagen.\nInvloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).\nGebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.\nBij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en bij wie in een levensbedreigende situatie toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht moet derhalve tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.\nOnder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.\nIn klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.\nDe belangrijkste klassen antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief\n5 calciumkanaalblokkers (amlodipine), angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers, enalapril), bèta-adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazidediuretica (bendrofluazide) en angiotensine-II-receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiaziden, calciumkanaalblokkers, bètablokkers en/of alfablokkers).\nTadalafil (10 mg, behalve in studies met angiotensine-II-receptorblokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.\nIn een andere klinisch-farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.\nBij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.\nIn dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.\nBij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.\nBij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken die (met uitzondering van alfablokkers â zie hieronderâ) in het algemeen mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.\nAnalyse van gegevens uit klinische fase-3-trials liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.\nEr moet echter een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.\nHet gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.\nDit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.\nDaardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIn interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.\nHoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.\nBehandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.\nAlcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening van tadalafil (10 mg of 20 mg) beïnvloed.\nBovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.\nAlcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).\nTadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.\nWanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.\nHet effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).\nHet is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.\nEr werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theofylline (een niet-selectieve fosfodi-esteraseremmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.\nHet enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.\nHoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.\nHet wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.\nStudies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.\n6 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.\nTadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.\nSpecifieke onderzoeken naar interacties met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\nEr zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOfschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.\nDe bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.\nGegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.\nIn de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.\nVoorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.\nBijwerkingen Frequentieberekening:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).\n7 Zeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10)\nSoms (⥠1/1000 tot < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)\nNiet bekend\nSysteem Orgaan Klasse:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn\nDuizeligheid\nBeroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine\nToevallen Voorbijgaande amnesie\nSysteem Orgaan Klasse:\nOogaandoeningen\nWazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie\nGezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting\nSysteem Orgaan Klasse:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:\nHartaandoeningen1\nPalpitaties\nTachycardie\nMyocardinfarct\nInstabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie\nSysteem Orgaan Klasse:\nBloedvataandoeningen\nBlozen\nHypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie\nSysteem Orgaan Klasse:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:\nMaagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie\nBuikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte\nSysteem Orgaan Klasse:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)\nStevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis\nSysteem Orgaan Klasse:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nPijn op de borst1\nGezichtsoedeem\nPlotse dood van cardiale oorsprong1\n(1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).\n8 (2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.\nBij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.\nDe meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.\n4.9 Overdosering\nEnkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.\nDe bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.\nIn geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-code:\nG04BE.\nTadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat(cGMP) - specifiek fosfodi-esterase type 5 (PDE5).\nWanneer door seksuele prikkeling lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP-spiegel in het corpus cavernosum.\nDit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.\nTadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.\nStudies in vitro hebben laten zien dat tadalafil een selectieve PDE5-remmer is.\nPDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, en in skeletspieren, bloedplaatjes, de nieren, de longen en het cerebellum.\nHet effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor andere fosfodi-esterasen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, de hersenen, de bloedvaten, de lever en andere organen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.\nDeze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.\nBovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.\nTadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.\nIn drie klinische studies werd bij 1054 patiënten in hun thuissituatie de responsperiode vastgesteld op CIALIS zonodig.\nTadalafil liet ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om succesvolle geslachtsgemeenschap te hebben tot 36 uur na inname, evenals het vermogen van de patiënt om vanaf 16 minuten na inname een erectie voor succesvolle gemeenschap te verkrijgen en te behouden.\nTadalafil gaf na toediening aan gezonde proefpersonen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 1,6/0,8 mmHg), systolische en diastolische bloeddruk in staande houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 0,2/4,6 mmHg) en geen significante verandering in de hartslag.\nIn een studie waarbij de effecten van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verstoring van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell-test met 100 kleurschakeringen.\nDeze bevinding is consistent met de lage affiniteit van\n9 tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.\nIn alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).\nEr zijn drie studies bij mannen uitgevoerd om het mogelijke effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.\nIn twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.\nDeze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.\nTadalafil in doses van 2,5, 5 en 10 mg eenmaal daags is geëvalueerd in 3 klinische studies met 853 patiënten van verschillende leeftijd (uitersten:\n21 en 82 jaar) en etnische afkomst met een erectiestoornis in verschillende maten van ernst (licht, matig, ernstig) en met verschillende etiologieën.\nDe meeste patiënten in alle drie studies waren responders in eerdere â zonodigâ behandelingen met PDE5 remmers.\nIn de twee primaire werkzaamheidstudies van algemene populaties, was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 57 en 67% op CIALIS 5 mg en 50% op CIALIS 2,5 mg, vergeleken met 31 en 37% voor placebo.\nIn de studie van patiënten met een erectiestoornis secundair aan diabetes was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 41 en 46% met resp., CIALIS 5 mg en 2,5 mg, vergeleken met 28% voor placebo.\nIn een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.\nDe snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) had geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.\nDistributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, wat op distributie van tadalafil in de weefsels duidt.\nBij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil in plasma gebonden aan eiwitten.\nDe eiwitbinding wordt niet beïnvloed door een verstoorde nierfunctie.\nMinder dan 0,0005% van de toegediende dosis is aangetroffen in het zaad van gezonde proefpersonen.\nBiotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4-isovorm gemetaboliseerd.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathecholglucuronide.\nDeze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder potent voor PDE5 dan tadalafil.\nHet is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.\nEliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde proefpersonen.\nTadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de feces (circa 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (circa 36% van de dosis).\n10 Lineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde proefpersonen is lineair wat betreft tijd en dosis.\nIn een dosisbereik van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.\nSteady- state-plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bij eenmaal daags gebruik bereikt.\nDe met een populatiebenadering vastgestelde farmacokinetiek bij patiënten met een erectiestoornis is vergelijkbaar met die van proefpersonen zonder erectiestoornis.\nSpeciale patiëntencategorieën\nOuderen Gezonde oudere proefpersonen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde orale klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde proefpersonen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.\nDit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.\nNierinsufficiëntie In klinische farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil ongeveer bij proefpersonen met een milde (creatineklaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatineklaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij proefpersonen met nierfalen in het eindstadium die gedialyseerd werden.\nBij hemodialysepatiënten was de Cmax 41% hoger dan de Cmax waargenomen bij gezonde proefpersonen.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\nLeverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij proefpersonen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde proefpersonen wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van tadalafil eenmaal daags aan patiënten met een leverfunctiestoornis.\nAls CIALIS eenmaal daags wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\nPatiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde proefpersonen.\nDit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\nEr was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.\nBij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.\nBij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.\nEr werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes- en vrouwtjesratten waargenomen.\nBij honden die gedurende 6 tot 12 maanden dagelijks tadalafil in doses van 25 mg/kg/dag (resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en hoger kregen, werd regressie van het tubulaire seminiferusepitheel geconstateerd hetgeen bij enkele honden resulteerde in een afname van de spermatogenese.\nZie ook rubriek 5.1.\n11 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern: lactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven de 30°C..\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/PVC/PE/PCTFE-blisterverpakkingen in doosjes van 28 filmomhulde tabletten.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n12 november 2002 12 Datum van de laatste hernieuwing van de vergunning:\n12 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 5 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 5 mg tadalafil.\nHulpstoffen:\nIedere omhulde tablet bevat 127 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet (tablet).\nLicht oranjegeel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 5â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van erectiestoornissen.\nVoor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nCIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.\nGebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nBij die patiënten bij wie tadalafil 10 mg onvoldoende effect heeft, kan 20 mg worden geprobeerd.\nHet kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.\nDe maximale dosisfrequentie is eenmaal daags.\nTadalafil 10 en 20 mg is bedoeld vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nBij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week) kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.\nBij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nDe dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.\nDe geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld..\n14 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\n(Zie rubriek 5,2.)\nGebruik bij mannen met diabetes Bij diabetespatiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIn klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nMen denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.\n(Zie rubriek 4.5.)\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.\nBehandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.\nDe volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:\n- patiënten die in de voorafgaande 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt\n- patiënten met instabiele angina of angina die optreedt tijdens de seksuele gemeenschap\n- patiënten met hartfalen klasse 2 of hoger volgens de New York Heart Association, die in de\nlaatste 6 maanden is opgetreden\n- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg) of ongecontroleerde\nhypertensie\n- patiënten die in de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt\nCIALIS is gecontra-indiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).\n15 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.\nVoorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.\nTadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkend (zie rubriek 4.3).\nBij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan tadalafil een bloeddrukdaling veroorzaken.\nWanneer een dagelijkse behandeling met tadalafil wordt ingezet, dient eventuele dosisaanpassing van de antihypertensiebehandeling afdoende klinisch te worden overwogen.\nErnstige cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, TIA (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn in de postmarketingfase en/of klinische studies gemeld.\nDe meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.\nHet is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan seksuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.\nVisusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5-remmers.\nDe patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS te staken en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).\nVanwege toenemende blootstelling aan tadalafil (AUC), beperkte klinische ervaring en het onvermogen de klaring via dialyse te beïnvloeden wordt dosering eenmaal daags van CIALIS niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nToediening eenmaal daags is niet geëvalueerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.\nAls CIALIS wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\nPatiënten die een erectie hebben die langer dan 4 of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.\nIndien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie) of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).\nBij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nBij patiënten die alfa(-1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).\nDe combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4-remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol en erythromycine) gebruiken,\n16 aangezien verhoogde blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien deze geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubriek 4.5).\nDe veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.\nDaarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.\nCIALIS bevat lactosemonohydraat.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is onderzoek naar interacties uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.\nTen aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.\nInvloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nTen opzichte van de AUC- (Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen verhoogt een selectieve CYP3A4-remmer, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.\nKetoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.\nRitonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags) dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.\nAlhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, claritromycine, itraconazol en grapefruitsap, met voorzichtigheid gelijktijdig worden toegediend aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).\nAls gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.\nDe rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.\nEr is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.\nEen CYP3A4-inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88% ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafiltoediening alleen (10 mg).\nDeze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.\nAndere CYP3A4-inductors, zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine, kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil eveneens verlagen.\nInvloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).\nGebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.\nBij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en bij wie in een levensbedreigende situatie toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht moet derhalve tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.\nOnder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.\nIn klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.\nDe belangrijkste klassen antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief\n17 calciumkanaalblokkers (amlodipine), angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers, enalapril), bèta-adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazidediuretica (bendrofluazide) en angiotensine-II-receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiaziden, calciumkanaalblokkers, bètablokkers en/of alfablokkers).\nTadalafil (10 mg, behalve in studies met angiotensine-II-receptorblokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.\nIn een andere klinisch-farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.\nBij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.\nIn dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.\nBij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.\nBij patiënten die gelijktijdig antihypertensiva krijgen kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken die (met uitzondering van alfablokkers â zie hieronderâ) in het algemeen mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.\nAnalyse van gegevens uit klinische fase-3-trials liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.\nEr moet echter een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.\nHet gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.\nDit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.\nDaardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIn interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.\nHoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.\nBehandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.\nAlcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening van tadalafil (10 mg of 20 mg) beïnvloed.\nBovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.\nAlcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).\nTadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.\nWanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.\nHet effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).\nHet is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.\nEr werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theofylline (een niet-selectieve fosfodi-esteraseremmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.\nHet enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.\nHoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.\nHet wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.\nStudies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.\n18 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.\nTadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.\nSpecifieke onderzoeken naar interacties met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\nEr zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOfschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.\nDe bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard, en over het algemeen licht of matig-ernstig.\nGegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.\nIn de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.\nVoorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.\nBijwerkingen Frequentieberekening:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).\n19 Zeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10)\nSoms (⥠1/1000 tot < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)\nNiet bekend\nSysteem Orgaan Klasse:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn\nDuizeligheid\nBeroerte1Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine\nToevallen Voorbijgaande amnesie\nSysteem Orgaan Klasse:\nOogaandoeningen\nWazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie\nGezichtsvelddefect\nNiet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluitin g\nSysteem Orgaan Klasse:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:\nHartaandoeningen1\nPalpitaties\nTachycardie\nMyocardinfarct\nInstabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie\nSysteem Orgaan Klasse:\nBloedvataandoeningen\nBlozen\nHypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie\nSysteem Orgaan Klasse:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:\nMaagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie\nBuikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte\nSysteem Orgaan Klasse:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)\nStevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis\nSysteem Orgaan Klasse:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nLangdurige erecties\nPriapisme\nSysteem Orgaan Klasse:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nPijn op de borst1\nGezichtsoedeem\nPlotse dood van cardiale oorsprong1\n20 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).\n(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.\nBij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.\nDe meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.\n4.9 Overdosering\nEnkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.\nDe bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.\nIn geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-code:\nG04BE.\nTadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosinemonofosfaat(cGMP) - specifiek fosfodi-esterase type 5 (PDE5).\nWanneer door seksuele prikkeling lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP-spiegel in het corpus cavernosum.\nDit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.\nTadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.\nStudies in vitro hebben laten zien dat tadalafil een selectieve PDE5-remmer is.\nPDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, en in skeletspieren, bloedplaatjes, de nieren, de longen en het cerebellum.\nHet effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor andere fosfodi-esterasen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, de hersenen, de bloedvaten, de lever en andere organen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.\nDeze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.\nBovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.\nTadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.\nIn drie klinische studies werd bij 1054 patiënten in hun thuissituatie de responsperiode vastgesteld op CIALIS zonodig.\nTadalafil liet ten opzichte van placebo een statistisch significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om succesvolle geslachtsgemeenschap te hebben tot 36 uur na inname, evenals het vermogen van de patiënt om vanaf 16 minuten na inname een erectie voor succesvolle gemeenschap te verkrijgen en te behouden.\nTadalafil gaf na toediening aan gezonde proefpersonen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk in liggende houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 1,6/0,8 mmHg), systolische en diastolische bloeddruk in staande houding (gemiddelde maximale afname respectievelijk 0,2/4,6 MG) en geen significante verandering in de hartslag.\nIn een studie waarbij de effecten van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verstoring van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth-\n21 Munsell-test met 100 kleurschakeringen.\nDeze bevinding is consistent met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.\nIn alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).\nEr zijn drie studies bij mannen uitgevoerd om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.\nIn twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.\nDeze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.\nTadalafil in doses van 2,5, 5 en 10 mg eenmaal daags is geëvalueerd in 3 klinische studies met 853 patiënten van verschillende leeftijd (uitersten:\n21 en 82 jaar) en etnische afkomst met een erectiestoornis in verschillende maten van ernst (licht, matig, ernstig) en met verschillende etiologieën.\nDe meeste patiënten in alle drie studies waren responders in eerdere â zonodigâ behandelingen met PDE5 remmers.\nIn de twee primaire werkzaamheidsstudies van algemene populaties, was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 57 en 67% op CIALIS 5 mg en op CIALIS 2,5 mg vergeleken met 31 en 37% met placebo.\nIn de studie van patiënten met een erectiestoornis secundair aan diabetes was het gemiddelde percentage succesvolle pogingen tot geslachtsgemeenschap 41 en 46% met resp., CIALIS 5 mg en 2,5 mg, vergeleken met 28% voor placebo.\nIn een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.\nDe snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) had geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.\nDistributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, wat op distributie van tadalafil in de weefsels duidt.\nBij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil in plasma gebonden aan eiwitten.\nDe eiwitbinding wordt niet beïnvloed door een verstoorde nierfunctie.\nMinder dan 0,0005% van de toegediende dosis is aangetroffen in het zaad van gezonde proefpersonen.\nBiotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4-isovorm gemetaboliseerd.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathecholglucuronide.\nDeze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder potent voor PDE5 dan tadalafil.\nHet is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.\nEliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde proefpersonen.\nTadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de feces (circa 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (circa 36% van de dosis).\n22 Lineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde proefpersonen is lineair wat betreft tijd en dosis.\nIn een dosisbereik van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.\nSteady- state-plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bij eenmaal daags gebruik bereikt.\nDe met een populatiebenadering vastgestelde farmacokinetiek bij patiënten met een erectiestoornis is vergelijkbaar met die van proefpersonen zonder erectiestoornis.\nSpeciale patiëntencategorieën\nOuderen Gezonde oudere proefpersonen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde orale klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde proefpersonen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.\nDit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.\nNierinsufficiëntie In klinische farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil ongeveer bij proefpersonen met een milde (creatineklaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatineklaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij proefpersonen met nierfalen in het eindstadium die gedialyseerd werden.\nBij hemodialysepatiënten was de Cmax 41% hoger dan de Cmax waargenomen bij gezonde proefpersonen.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\nLeverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij proefpersonen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde proefpersonen wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van tadalafil eenmaal daags aan patiënten met een leverfunctiestoornis.\nAls CIALIS eenmaal daags wordt voorgeschreven, dient de voorschrijvend arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\nPatiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde proefpersonen.\nDit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\nEr was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.\nBij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.\nBij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.\nEr werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes- en vrouwtjesratten waargenomen.\nBij honden die gedurende 6 tot 12 maanden dagelijks tadalafil in doses van 25 mg/kg/dag (resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en hoger kregen, werd regressie van het tubulaire seminiferusepitheel geconstateerd hetgeen bij enkele honden resulteerde in een afname van de spermatogenese.\nZie ook rubriek 5.1.\n23 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern: lactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven de 25°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/PVC/PE/PCTFE-blisterverpakkingen in doosjes van 14 of 28 filmomhulde tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/007-008\n24 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n12 november 2002\nDatum van de laatste hernieuwing van de vergunning:\n12 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n25 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 10 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 10 mg tadalafil.\nHulpstoffen:\nIedere omhulde tablet bevat 179 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet) Licht geel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 10â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van erectiestoornissen.\nVoor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nCIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.\nGebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis van CIALIS 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nBij die patiënten waarbij tadalafil 10 mg geen voldoende effect bewerkstelligt, kan 20 mg worden geprobeerd.\nHet kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.\nDe maximale doseringsfrequentie is eenmaal per dag.\nTadalafil 10 en 20 mg is bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nBij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.\nBij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nDe dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg, afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.\nDe geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.\n26 Gebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\n(Zie rubriek 5.2.)\nGebruik bij mannen met diabetes Bij diabetes patiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIn klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nMen denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.\n(Zie rubriek 4.5).\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.\nBehandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.\nDe volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:\n- patiënten die binnen een termijn van 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt\n- patiënten met een instabiele angina of een angina welke optreedt tijdens de seksuele\ngemeenschap\n- patiënten met een hartfalen klasse 2 of groter volgens de New York Heart Association, welke in\nde laatste 6 maanden is opgetreden\n- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg), of een ongecontroleerde\nhypertensie\n- patiënten die de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt\nCIALIS is gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arteriële anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).\n27 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.\nVoorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.\nTadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkt (zie rubriek 4.3).\nErnstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, tia (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn tijdens de postmarketingfase en/of in klinische studies gemeld.\nDe meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.\nHet is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan sexuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.\nVisusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5 remmers.\nDe patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS stop te zettenen onmiddellijk een arts te raadplegen.\n(zie rubriek 4.3).\nEr zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).\nIndien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de arts die voorschrijft.\nPatiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.\nIndien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).\nBij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nBij patiënten die alfa(1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie.\n(Zie rubriek 4.5).\nDe combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4 remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole en erythromycine) gebruiken, aangezien een toegenomen blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien de geneesmiddelen worden gecombineerd (Zie rubriek 4.5)\nDe veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijzen van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.\nDaarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.\n28 CIALIS bevat lactosemonohydraat.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractie-onderzoeken zijn uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.\nTen aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.\nInvloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nTen opzichte van de AUC-(Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen, verhoogt een selectieve remmer van CYP3A4, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.\nKetoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogt de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.\nRitonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags), dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.\nAlhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, clarithromycine, itriconazol en grapefruitsap met voorzichtigheid tegelijkertijd worden toegediend, aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).\nAls gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.\nDe rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.\nEr is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.\nEen CYP3A4 inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88%, ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafil toediening alleen (10 mg).\nDeze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.\nAndere CYP3A4-inductors zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil ook verlagen.\nInvloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).\nGebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.\nBij een patiënt die een dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en waarbij de toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht in een levensbedreigende situatie, moeten tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis van CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.\nOnder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.\nIn klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil mogelijk de hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.\nDe belangrijkste groepen van antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief calciumantagonisten (amlodipine), angiotensine converterend enzym (ACE) - remmers (enalapril), bèta- adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazide diuretica (bendrofluazide) en angiotensine II receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiazides, calciumantagonisten, bètablokkers en/of alfablokkers).\nTadalafil (10 mg behalve bij studies met\n29 angiotensine II receptor blokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.\nIn een andere klinisch- farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.\nBij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.\nIn dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.\nBij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.\nBij patiënten die tegelijkertijd antihypertensiva krijgen, kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken, welke (met uitzondering van alfa-blokkers â zie beneden-), in het algemeen, mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.\nAnalyse van gegevens uit fase 3 klinische studies liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.\nEchter, er moet een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.\nHet gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.\nDit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.\nDaardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIn interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.\nHoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.\nBehandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.\nAlcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening met tadalafil (10 of 20 mg) beïnvloed.\nBovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.\nAlcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).\nTadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.\nWanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.\nHet effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).\nHet is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.\nEr werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theophylline (een niet-selectieve fosfodiesterase remmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.\nHet enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.\nHoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.\nHet wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.\nStudies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.\nTadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.\n30 Tadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.\nSpecifieke interactie onderzoeken met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\nEr zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOfschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.\nDe bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.\nGegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.\nIn de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.\nVoorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.\nBijwerkingen Frequentieberekening:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).\n31 Zeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10)\nSoms (⥠1/1000 tot < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)\nNiet bekend\nSysteem Orgaan Klasse:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn\nDuizeligheid\nBeroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine\nToevallen Voorbijgaande amnesie\nSysteem Orgaan Klasse:\nOogaandoeningen\nWazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie\nGezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting\nSysteem Orgaan Klasse:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:\nHartaandoeningen1\nPalpitaties\nTachycardie\nMyocardinfarct\nInstabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie\nSysteem Orgaan Klasse:\nBloedvataandoeningen\nBlozen\nHypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie\nSysteem Orgaan Klasse:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:\nMaagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie\nBuikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte\nSysteem Orgaan Klasse:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)\nStevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis\nSysteem Orgaan Klasse:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nPijn op de borst1\nGezichtsoedeem\nPlotse dood van cardiale oorsprong1\n32 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).\n(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.\nBij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld, is een iets hogere incidentie van ECG-afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.\nDe meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.\n4.9 Overdosering\nEnkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.\nDe bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.\nIn geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.\nHemodialyse levert een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen, ATC-Code G04B E.\nTadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) - specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE5).\nWanneer door seksuele stimulatie lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP spiegel in de corpus cavernosum.\nDit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.\nTadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.\nIn vitro studies hebben laten zien dat tadalafil een selectieve remmer is van PDE5.\nPDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, skeletspieren, bloedplaatjes, nier, long en cerebellum.\nHet effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor de andere fosfodiësterasen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, hersenen, bloedvaten, lever, en andere organen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.\nDeze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.\nBovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.\nTadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.\nIn drie klinische studies werd bij 1054 patiënten, in hun thuis situatie, de respons periode vastgesteld van CIALIS.\nTadalafil liet ten opzichte van placebo een significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om een succesvolle seksuele gemeenschap te hebben tot 36 uur na de dosering, evenals het vermogen van de patiënt om een erectie te verkrijgen en te behouden voor een succesvolle seksuele gemeenschap vanaf 16 minuten na dosering.\nTadalafil gaf na toediening bij gezonde individuen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk bij achteroverliggende houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 1,6 / 0,8 mm Hg), systolische en diastolische bloeddruk bij staande houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 0,2 / 4,6 mm Hg) en geen significante verandering in de hartslag.\n33 In een studie waarbij het effect van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verslechtering van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell 100 kleurschakerings-test.\nDeze bevinding is verenigbaar met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.\nIn alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).\nEr zijn drie studies uitgevoerd bij mannen om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.\nIn twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.\nDeze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.\nIn 16 klinische studies met 3250 patiënten is tadalafil in doses van 2 tot 100 mg onderzocht, inclusief patiënten met een verschillende ernst van hun erectiestoornis (licht, matig, ernstig), etiologie, leeftijd (range 21 â 86 jaar), en etnische afkomst.\nDe meeste patiënten hadden tenminste sinds een periode van 1 jaar een erectiestoornis.\nIn de primaire effectiviteitstudies van de algemene populaties, meldde 81% van de patiënten dat CIALIS een verbetering van hun erectie bewerkstelligde, in vergelijking met 35% voor placebo.\nOok meldden patiënten met een erectiestoornis onafhankelijk van de ernst van de erectiestoornis een verbetering van hun erectie bij gebruik van CIALIS (respectievelijk 86%, 83% en 72% voor lichte, matige en ernstige erectiestoornis), in vergelijking met 45%, 42% en 19% bij gebruik van placebo.\nIn de primaire effectiviteitstudies was 75% van de gemeenschappen succesvol bij de met CIALIS behandelde patiënten, in vergelijking met 32% bij placebo.\nIn een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAbsorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.\nDe snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met en zonder voedsel worden ingenomen.\nHet tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) heeft geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.\nDistributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, hetgeen verdeling over de weefsels aangeeft.\nBij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil gebonden aan eiwitten.\nDe eiwit binding wordt niet beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nMinder dan 0,0005% van de toegediende dosis wordt aangetroffen in het ejaculaat van gezonde individuen.\nBiotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 isovorm gemetaboliseerd.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathechol glucuronide.\nDeze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder krachtig voor PDE5 dan tadalafil.\nHet is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.\nEliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde vrijwilligers.\n34 Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de faeces (gemiddeld 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (gemiddeld 36% van de dosis).\nLineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde individuen is lineair met betrekking tot tijd en dosis.\nIn een dosis range van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.\nSteady state plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bereikt na eenmaal daagse dosering.\nDe farmacokinetiek bepaald door een populatiebenadering is bij patiënten met een erectiestoornis gelijk aan die bij gezonde individuen.\nSpeciale patiënten categorieën\nOuderen Gezonde oudere individuen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde individuen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.\nDit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.\nNierinsufficiëntie Bij klinisch-farmacologische studies, waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil bij benadering, bij individuen met een milde (creatine klaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatine klaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij personen met eindstadium nierfalen, die hemodialyse ondergingen.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, was de Cmax 41% hoger dan die waargenomen bij gezonde individuen.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\nLeverfunctieinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij individuen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde individuen, wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).\nIndien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nPatiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde individuen.\nDit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\nEr was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.\nBij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.\nBij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.\nEr werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes ratten waargenomen.\nBij honden die dagelijks tadalafil kregen gedurende 6 tot 12 maanden met doses van 25 mg/kg/dag (en resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en daarboven, werd regressie van het seminifereus tubulair\n35 epitheel geconstateerd hetgeen resulteerde in een afname van de spermatogenese bij enkele honden.\nZie ook rubriek 5.1.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmcoating:\nLactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/PVC/PE/PCTFE doordrukstrips in verpakkingen van 4 filmomhulde tabletten.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/001\n36 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n12 november 2002\nDatum van de laatste hernieuwing van de vergunning:\n12 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n37 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 20 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 20 mg tadalafil\nHulpstoffen:\nIedere omhulde tablet bevat 245 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten (tablet).\nGeel en amandelvormige tabletten, aan één zijde gemerkt met â C 20â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van erectiestoornissen.\nVoor de werkzaamheid van tadalafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nCIALIS is beschikbaar als 2,5, 5, 10 en 20 mg film-omhulde tabletten.\nGebruik door volwassen mannen In het algemeen is de aanbevolen dosis van CIALIS 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nBij die patiënten waarbij tadalafil 10 mg geen voldoende effect bewerkstelligt, kan 20 mg worden geprobeerd.\nHet kan tenminste 30 minuten vóór de seksuele activiteit worden ingenomen.\nDe maximale aanbevolen doseringsfrequentie is eenmaal per dag.\nTadalafil 10 en 20 mg is bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en het wordt niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nBij patiënten met een respons op het â zonodigâ -regime, die CIALIS vaak verwachten te gebruiken (d.w.z. ten minste twee keer per week), kan een regime van eenmaal daags de laagste dosis CIALIS geschikt worden geacht, afhankelijk van de keuze van de patiënt en het oordeel van de arts.\nBij deze patiënten is de aanbevolen dosis eenmaal daags 5 mg dagelijks in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nDe dosis kan worden verlaagd tot eenmaal daags 2,5 mg afhankelijk van individuele verdraagbaarheid.\n38 De geschiktheid van het dagelijkse regime dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld.\nGebruik door oudere mannen Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik bij mannen met een verminderde nierfunctie Aanpassingen van de dosering zijn niet vereist bij patiënten met een licht tot matig-ernstig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie is 10 mg de maximum aanbevolen dosis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).\nGebruik bij mannen met een verminderde leverfunctie De aanbevolen dosis van CIALIS is 10 mg, in te nemen vóór de verwachte seksuele activiteit met of zonder voedsel.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class C); indien het wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nEen eenmaal daagse dosering tadalafil is niet geëvalueerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis; indien deze dosering wordt voorgeschreven dient de voorschrijvend arts derhalve een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico uit te voeren.\n(Zie rubriek 5.2.)\nGebruik bij mannen met diabetes Bij diabetes patiënten is een aanpassing van de dosering niet vereist.\nGebruik door kinderen en adolescenten CIALIS dient niet te worden gebruikt door personen jonger dan 18 jaar.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIn klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nMen denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm.\n(Zie rubriek 4.5).\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, inclusief CIALIS, mogen niet gebruikt worden bij mannen met hartaandoeningen voor wie seksuele activiteit af te raden is.\nBehandelend artsen dienen rekening te houden met mogelijke cardiale risicoâ s van seksuele activiteit bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.\nDe volgende groepen patiënten met een cardiovasculaire ziekte zijn niet bestudeerd in klinische studies en daarom is het gebruik van tadalafil gecontra-indiceerd:\n- patiënten die binnen een termijn van 90 dagen een hartinfarct hebben doorgemaakt\n- patiënten met een instabiele angina of een angina welke optreedt tijdens de seksuele\ngemeenschap\n- patiënten met een hartfalen klasse 2 of groter volgens de New York Heart Association, welke in\nde laatste 6 maanden is opgetreden\n- patiënten met ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mm Hg), of een ongecontroleerde\nhypertensie\n- patiënten die de laatste 6 maanden een beroerte hebben doorgemaakt\nCIALIS is gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arteriële anterieur ischemisch oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION),\n39 ongeacht of dit voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoordat farmacologische behandeling wordt overwogen, dient de medische voorgeschiedenis te worden bepaald en een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd om erectiestoornissen te diagnosticeren en mogelijke onderliggende oorzaken te bepalen.\nVoorafgaande aan het instellen van elke behandeling van erectiestoornissen, dienen behandelend artsen rekening te houden met de cardiovasculaire status van hun patiënten, omdat er een bepaalde mate van cardiaal risico bestaat bij seksuele activiteit.\nTadalafil heeft vasodilaterende eigenschappen, resulterend in milde en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk (zie rubriek 5.1) en als zodanig het hypotensieve effect van nitraten versterkt (zie rubriek 4.3).\nErnstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief myocardinfarct, plotse dood met cardiale oorzaak, instabiele angina pectoris, ventriculaire aritmieën, beroerte, tia (transient ischemic attack), pijn op de borst, hartkloppingen en tachycardie, zijn tijdens de postmarketingfase en/of in klinische studies gemeld.\nDe meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren.\nHet is echter niet mogelijk om met zekerheid vast te stellen of deze voorvallen direct gerelateerd zijn aan deze risicofactoren, aan CIALIS, aan sexuele activiteit of aan een combinatie van deze of andere factoren.\nVisusstoornissen en gevallen van NAIONzijn gemeld in relatie met de inname van CIALIS en andere PDE5 remmers.\nDe patiënt dient te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis het gebruik van CIALIS stop te zettenen onmiddellijk een arts te raadplegen.\n(zie rubriek 4.3).\nEr zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid van eenmalige toediening van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).\nIndien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de arts die voorschrijft.\nPatiënten die een erectie hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk medische assistentie te vragen.\nIndien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.\nMiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder CIALIS, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie), of bij patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).\nBij de diagnose van de erectiestoornis dienen de mogelijke onderliggende oorzaken te worden bepaald en dient de geschikte behandeling te worden vastgesteld na een adequate medische beoordeling.\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nBij patiënten die alfa(1) - blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van CIALIS bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie.\n(Zie rubriek 4.5).\nDe combinatie van tadalafil met doxazosine wordt niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer CIALIS wordt voorgeschreven aan patiënten die krachtige CYP3A4 remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole en erythromycine) gebruiken, aangezien een toegenomen blootstelling (AUC) aan tadalafil is waargenomen indien de geneesmiddelen worden gecombineerd (Zie rubriek 4.5)\n40 De veiligheid en werkzaamheid van CIALIS in combinatie met andere behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht.\nDaarom wordt het gebruik van dergelijke combinaties afgeraden.\nCIALIS bevat lactosemonohydraat.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose- intolerantie, de lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteractie-onderzoeken zijn uitgevoerd met 10 en/of 20 mg tadalafil, zoals hieronder aangegeven.\nTen aanzien van die interactie-onderzoeken waarbij alleen 10 mg tadalafil is gebruikt, kunnen klinisch relevante interacties bij hogere doses niet volledig worden uitgesloten.\nInvloeden van andere stoffen op tadalafil Tadalafil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nTen opzichte van de AUC-(Area Under the Curve) en de Cmax-waarde van tadalafil alleen, verhoogt een selectieve remmer van CYP3A4, ketoconazol (dagelijks 200 mg), de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg) met een factor 2 en de Cmax met 15%.\nKetoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogt de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 4 en de Cmax met 22%.\nRitonavir, een proteaseremmer (200 mg, twee maal daags), dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) met een factor 2 zonder een verandering van de Cmax.\nAlhoewel specifieke interacties niet zijn onderzocht, moeten andere proteaseremmers, zoals saquinavir, en andere CYP3A4-remmers, zoals erythromycine, clarithromycine, itriconazol en grapefruitsap met voorzichtigheid tegelijkertijd worden toegediend, aangezien hiervan wordt verwacht dat ze de plasmaconcentratie van tadalafil verhogen (zie rubriek 4.4).\nAls gevolg hiervan kan de incidentie van ongewenste effecten, zoals weergegeven in rubriek 4.8, toenemen.\nDe rol van transporterende stoffen (zoals p-glycoproteïne) bij de beschikbaarheid van tadalafil is onbekend.\nEr is dus de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties via remming van transporterende stoffen.\nEen CYP3A4 inductor, rifampicine, verlaagde de AUC van tadalafil met 88%, ten opzichte van de AUC-waarden van tadalafil toediening alleen (10 mg).\nDeze verminderde blootstelling kan de werkzaamheid van tadalafil naar verwachting verminderen; de omvang van de verminderde werkzaamheid is niet bekend.\nAndere CYP3A4-inductors zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaconcentratie van tadalafil ook verlagen.\nInvloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten versterkt.\nDaarom is het gebruik van CIALIS gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie rubriek 4.3).\nGebaseerd op de resultaten van een klinische studie, waarbij 150 personen dagelijks gedurende 7 dagen een dosis van 20 mg tadalafil kregen en 0,4 mg sublinguaal nitroglycerine op verschillende tijdstippen, duurde deze interactie meer dan 24 uur en was niet meer waarneembaar wanneer er 48 uren waren verstreken na de laatste dosis tadalafil.\nBij een patiënt dieeen dosis CIALIS (2,5 mg â 20 mg) krijgt voorgeschreven en waarbij de toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht in een levensbedreigende situatie, moeten tenminste 48 uren zijn verlopen na de laatste dosis van CIALIS vóórdat de toediening van nitraten wordt overwogen.\nOnder die omstandigheden mogen nitraten alleen worden toegediend onder nauwlettende medische supervisie met adequate hemodynamische controle.\nIn klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil de mogelijk hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt.\nDe belangrijkste groepen van antihypertensiva zijn onderzocht, inclusief calciumantagonisten (amlodipine), angiotensine converterend enzym (ACE) - remmers (enalapril), bèta-\n41 adrenerge receptorblokkers (metoprolol), thiazide diuretica (bendrofluazide) en angiotensine II receptorblokkers (verschillende typen en doseringen, alleen of in combinatie met thiazides, calciumantagonisten, bètablokkers en/of alfablokkers).\nTadalafil (10 mg behalve bij studies met angiotensine II receptor blokkers en amlodipine waarbij een dosis van 20 mg werd gebruikt) had geen klinisch significante interactie met deze klassen van geneesmiddelen.\nIn een andere klinisch- farmacologische studie werd tadalafil (20 mg) bestudeerd in combinatie met antihypertensiva van 4 verschillende klassen.\nBij personen die meerdere antihypertensiva namen, leken de veranderingen in bloeddruk gerelateerd aan de mate van controle van de bloeddruk.\nIn dit opzicht was bij personen in de studie, van wie de bloeddruk goed onder controle was, de afname minimaal en gelijk aan die van gezonde personen.\nBij personen in de studie, van wie de bloeddruk niet onder controle was, was de afname groter, alhoewel deze afname niet in verband stond met symptomen van hypotensie bij het grootste deel van de personen.Bij patiënten die tegelijkertijd antihypertensiva krijgen, kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk veroorzaken, welke (met uitzondering van alfa-blokkers â zie beneden-), in het algemeen, mild is en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.\nAnalyse van gegevens uit fase 3 klinische studies liet geen verschil zien in bijwerkingen bij patiënten die tadalafil namen met of zonder antihypertensiva.\nEchter, er moet een toepasselijk klinisch advies gegeven worden aan patiënten met betrekking tot een mogelijke afname van de bloeddruk, indien zij behandeld worden met antihypertensiva.\nHet gelijktijdig innemen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse dosis en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde significant het bloeddrukverlagende effect van deze alfa- blokker.\nDit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn waarbij ook syncope op kan treden.\nDaardoor is deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIn interactiestudies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers zijn deze effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.\nHoe dan ook, voorzichtigheid is geboden wanneer tadalafil wordt gebruikt bij patiënten die behandeld worden met alfa-blokkers, in het bijzonder bij ouderen.\nBehandelingen moeten gestart worden met de minimale dosering en geleidelijk aangepast worden.\nAlcoholconcentraties (gemiddelde maximale bloedconcentratie 0,08%) werden niet door gelijktijdige toediening met tadalafil (10 of 20 mg) beïnvloed.\nBovendien werden 3 uur na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de concentraties van tadalafil gezien.\nAlcohol werd op een zodanige wijze toegediend dat de mate van alcoholabsorptie gemaximaliseerd werd (op nuchtere maag en geen toediening van voedsel tot twee uur na inname van alcohol).\nTadalafil (20 mg) verhoogde de gemiddelde bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40% alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen.\nWanneer tadalafil werd toegediend samen met lagere doses alcohol (0,6 g/kg), werd hypotensie niet waargenomen en kwam duizeligheid voor met een frequentie die overeenkwam met die van alcohol alleen.\nHet effect van alcohol op het cognitief functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).\nHet is aangetoond dat tadalafil een verhoging van de orale biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol veroorzaakt; een vergelijkbare toename kan worden verwacht bij orale toediening van terbutaline, hoewel de klinische gevolgen hiervan niet zeker zijn.\nEr werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie met theophylline (een niet-selectieve fosfodiesterase remmer) werd toegediend in een klinische farmacologiestudie.\nHet enige farmacodynamische effect was een lichte (3,5 bpm) verhoging van de hartslag.\nHoewel dit effect gering is en niet klinisch significant was in dit onderzoek, dient hiermee rekening te worden gehouden bij het gelijktijdig toedienen van deze geneesmiddelen.\nHet wordt niet verwacht dat tadalafil klinisch significante remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen veroorzaakt die worden gemetaboliseerd door CYP450-isovormen.\nStudies hebben bevestigd dat tadalafil CYP450-isovormen niet remt of induceert, inclusief CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 en CYP2C19.\n42 Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S- warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.\nTadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door acetylsalicylzuur niet.\nSpecifieke interactie onderzoeken met antidiabetica zijn niet uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nCIALIS is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.\nEr zijn voor tadalafil geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOfschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen zich patiënten er van bewust te zijn hoe ze op CIALIS reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe bijwerkingen die het meest zijn gemeld, waren hoofdpijn en dyspepsie.\nDe bijwerkingen die gemeld zijn, waren van voorbijgaande aard en over het algemeen licht of matig-ernstig.\nGegevens over bijwerkingen bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.\nIn de tabel hieronder staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken ten behoeve van registratie onder patiënten die met CIALIS naar behoefte en in een dagelijkse dosering zijn behandeld.\nVoorvallen die gerapporteerd zijn tijdens postmarketing geneesmiddelbewaking bij patiënten die CIALIS naar behoefte gebruiken, zijn ook inbegrepen.\nBijwerkingen Frequentieberekening:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (voorvallen die niet gerapporteerd zijn in registratie onderzoeken kunnen niet geschat worden aan de hand van spontane postmarketingmeldingen).\n43 Zeer vaak (⥠1/10)\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10)\nSoms (⥠1/1000 tot < 1/100)\nZelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000)\nNiet bekend\nSysteem Orgaan Klasse:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties Systeem Orgaan Klasse:\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn\nDuizeligheid\nBeroerte1 Syncope TIAâ s (transient ischemic attacks)1 Migraine\nToevallen Voorbijgaande amnesie\nSysteem Orgaan Klasse:\nOogaandoeningen\nWazig zien Sensaties beschreven als oogpijn Gezwollen oogleden Conjuctieve hyperemie\nGezichtsvelddefect Niet-arterieel anterieur ischemische oogzenuwlijden (NAION) Retinale bloedvatafsluiting\nSysteem Orgaan Klasse:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Plotselinge doofheid2 Systeem Orgaan Klasse:\nHartaandoeningen1\nPalpitaties\nTachycardie\nMyocardinfarct\nInstabiele angina pectoris Ventriculaire aritmie\nSysteem Orgaan Klasse:\nBloedvataandoeningen\nBlozen\nHypotensie (vaker gemeld wanneer tadalafil wordt gegeven aan patiënten die al antihypertensiva gebruiken) Hypertensie\nSysteem Orgaan Klasse:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Neusverstopping Epistaxis Systeem Orgaan Klasse:\nMaagdarmstelselaandoeningen Dyspepsie\nBuikpijn Gastro- oesofageale refluxziekte\nSysteem Orgaan Klasse:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuiduitslag Urticaria Hyperhydrose (transpireren)\nStevens-Johnson- syndroom Exfoliatieve dermatitis\nSysteem Orgaan Klasse:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rugpijn Spierpijn Systeem Orgaan Klasse:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Langdurige erecties Priapisme Systeem Orgaan Klasse:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nPijn op de borst1\nGezichtsoedeem\nPlotse dood van cardiale oorsprong1\n44 (1) De meeste patiënten bij wie deze voorvallen gemeld zijn, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.4).\n(2) Plotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld in een klein aantal gevallen na het in de handel brengen en tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van alle PDE5-remmers, waaronder tadalafil.\nBij patiënten die eenmaal daags met tadalafil werden behandeld is een iets hogere incidentie van ECG- afwijkingen, hoofdzakelijk sinusbradycardie, gemeld dan bij patiënten die placebo kregen.\nDe meeste van deze ECG-afwijkingen gingen niet gepaard met bijwerkingen.\n4.9 Overdosering\nEnkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals multipele dagelijkse doses tot 100 mg.\nDe bijwerkingen waren gelijk aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.\nIn geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen die vereist zijn.\nHemodialyse levert een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nGeneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen ATC-Code G04B E.\nTadalafil is een selectieve, reversibele remmer van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) - specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE5).\nWanneer door seksuele stimulatie lokaal stikstofmonoxide wordt vrijgegeven, veroorzaakt inhibitie van PDE5 door tadalafil een verhoogde cGMP spiegel in de corpus cavernosum.\nDit resulteert in relaxatie van glad spierweefsel en instroom van bloed in de weefsels van de penis waardoor een erectie wordt verkregen.\nTadalafil heeft geen effect bij afwezigheid van een seksuele stimulus.\nIn vitro studies hebben laten zien dat tadalafil een selectieve remmer is van PDE5.\nPDE5 is een enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, skeletspieren, bloedplaatjes, nier, long en cerebellum.\nHet effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor de andere fosfodiësterasen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden aangetroffen in het hart, hersenen, bloedvaten, lever, en andere organen.\nTadalafil is > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart en de bloedvaten.\nDeze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3 een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart.\nBovendien is tadalafil ongeveer 700 maal potenter dan voor PDE6, een enzym dat wordt aangetroffen in de retina en dat verantwoordelijk is voor de fototransductie.\nTadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.\nIn drie klinische studies werd bij 1054 patiënten, in hun thuis situatie, de respons periode vastgesteld van CIALIS.\nTadalafil liet ten opzichte van placebo een significante verbetering zien van de erectiele functie en het vermogen om een succesvolle seksuele gemeenschap te hebben tot 36 uur na de dosering, evenals het vermogen van de patiënt om een erectie te verkrijgen en te behouden voor een succesvolle seksuele gemeenschap vanaf 16 minuten na dosering.\nTadalafil gaf na toediening bij gezonde individuen ten opzichte van placebo geen significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk bij achteroverliggende houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 1,6 / 0,8 mm Hg), systolische en diastolische bloeddruk bij staande houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 0,2 / 4,6 mm Hg) en geen significante verandering in de hartslag.\n45 In een studie waarbij het effect van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd geen verslechtering van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de Farnsworth- Munsell 100 kleurschakerings-test.\nDeze bevinding is verenigbaar met de lage affiniteit van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5.\nIn alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (< 0,1%).\nEr zijn drie studies uitgevoerd bij mannen om het mogelijk effect op de spermatogenese te bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg CIALIS (een 6 en een 9 maanden durende studie) dagelijks toegediend.\nIn twee van deze studies zijn afnames waargenomen van het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische relevantie onwaarschijnlijk is.\nDeze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.\nIn 16 klinische studies met 3250 patiënten is tadalafil in doses van 2 tot 100 mg onderzocht, inclusief patiënten met een verschillende ernst van hun erectiestoornis (licht, matig, ernstig), etiologie, leeftijd (range 21 â 86 jaar), en etnische afkomst.\nDe meeste patiënten hadden tenminste sinds een periode van 1 jaar een erectiestoornis.\nIn de primaire effectiviteitstudies van de algemene populaties, meldde 81% van de patiënten dat CIALIS een verbetering van hun erectie bewerkstelligde, in vergelijking met 35% voor placebo.\nOok meldden patiënten met een erectiestoornis onafhankelijk van de ernst van de erectiestoornis een verbetering van hun erectie bij gebruik van CIALIS (respectievelijk 86%, 83% en 72% voor lichte, matige en ernstige erectiestoornis), in vergelijking met 45%, 42% en 19% bij gebruik van placebo.\nIn de primaire effectiviteitstudies was 75% van de gemeenschappen succesvol bij de met CIALIS behandelde patiënten, in vergelijking met 32% bij placebo.\nIn een 12 weekse studie uitgevoerd bij 186 patiënten (142 tadalafil, 44 placebo) met erectiel disfunctioneren secundair aan ruggenmergletsel, verbeterde tadalafil significant het erectiel functioneren tot een gemiddeld per-subject aandeel van succesvolle pogingen bij patiënten die behandeld werden met tadalafil 10 of 20 mg (flexibele dosering, op verzoek) van 48% vergeleken met 17% bij placebo.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAbsorptie Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 2 uur na toediening.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet bepaald.\nDe snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan CIALIS met en zonder voedsel worden ingenomen.\nHet tijdstip van inname (â s morgens versus â s avonds) heeft geen klinisch relevante effecten op de snelheid en mate van absorptie.\nDistributie Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 63 l, hetgeen verdeling over de weefsels aangeeft.\nBij therapeutische concentraties wordt 94% van tadalafil gebonden aan eiwitten.\nDe eiwit binding wordt niet beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nMinder dan 0,0005% van de toegediende dosis wordt aangetroffen in het ejaculaat van gezonde individuen.\nBiotransformatie Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 isovorm gemetaboliseerd.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathechol glucuronide.\nDeze metaboliet is tenminste 13.000 maal minder krachtig voor PDE5 dan tadalafil.\nHet is daarom niet te verwachten dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.\nEliminatie De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 2,5 l/uur en de gemiddelde halfwaardetijd is 17,5 uur bij gezonde vrijwilligers.\n46 Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de faeces (gemiddeld 61% van de dosis) en in mindere mate via de urine (gemiddeld 36% van de dosis).\nLineariteit / non-lineariteit De farmacokinetiek van tadalafil bij gezonde individuen is lineair met betrekking tot tijd en dosis.\nIn een dosis range van 2,5 tot 20 mg neemt de blootstelling (AUC) proportioneel toe met de dosis.\nSteady state plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen bereikt na eenmaal daagse dosering.\nDe farmacokinetiek bepaald door een populatiebenadering is bij patiënten met een erectiestoornis gelijk aan die bij gezonde individuen.\nSpeciale patiënten categorieën\nOuderen Gezonde oudere individuen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde klaring van tadalafil, resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde individuen met een leeftijd van 19 tot 45 jaar.\nDit leeftijdseffect is niet klinisch significant en rechtvaardigt geen dosisaanpassing.\nNierinsufficiëntie Bij klinisch-farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg-20 mg) werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil bij benadering, bij individuen met een milde (creatine klaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatine klaring 31 tot 50 ml/min) nierfunctiestoornis en bij personen met eindstadium nierfalen, die hemodialyse ondergingen.\nBij patiënten die hemodialyse ondergaan, was de Cmax 41% hoger dan die waargenomen bij gezonde individuen.\nHemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.\nLeverinsufficiëntie De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij individuen met een milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde individuen, wanneer een dosis van 10 mg wordt toegediend.\nEr zijn beperkte klinische gegevens over de veiligheid van CIALIS bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C).\nIndien CIALIS wordt voorgeschreven moet een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de voorschrijvend arts.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis\nPatiënten met diabetes De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de AUC-waarde bij gezonde individuen.\nDit verschil in blootstelling rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde doses toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\nEr was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen.\nBij een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag.\nBij de zwangere rat was de AUC voor berekend vrij geneesmiddel bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC bij een dosis van 20 mg.\nEr werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes ratten waargenomen.\nBij honden die dagelijks tadalafil kregen gedurende 6 tot 12 maanden met doses van 25 mg/kg/dag (en resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 â 18,6] dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en daarboven, werd regressie van het seminifereus tubulair\n47 epitheel geconstateerd hetgeen resulteerde in een afname van de spermatogenese bij enkele honden.\nZie ook rubriek 5.1.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat, croscarmelosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmcoating:\nLactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/PVC/PE/PCTFE doordrukstrips in verpakkingen van 2, 4, 8 of 12 filmomhulde tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n48 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/002-005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n12 november 2002\nDatum van de laatste hernieuwing van de vergunning:\n12 november 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n49 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n50 A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nLilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spain\nDe geprinte pakbon van het geneesmiddel moet de naam en het adres van de fabrikant vermelden, die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de betreffende batch.\nB VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantie systeem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantie systeem, zoals beschreven in de versie van 24 mei 2006 in module 1.8.1 van de vergunning aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en gedurende het product op de markt is.\nRisk Management Plan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zegt toe studies uit te voeren en/of additionele farmacovigilantie activiteiten, zoals nauwkeurig beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in de versie van 24 mei 2006 van het Risk Management Plan (RMP) in module 1.8.2 van de vergunning en erop volgende herzieningen van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.\nZoals volgens de CHMP Richtlijn over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene RMP op het zelfde moment ingediend te worden als de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nDaarnaast, dient een herzien RMP indiend te worden ⢠wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantie Plan of risico minimalisatie activiteiten. ⢠binnen 60 dagen als een belangrijke (farmacovigilantie of risico minimalisatie) mijlpaal is bereikt. ⢠op verzoek van de EMEA.\nPSUR\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het jaarlijks indienen van PSURs, tenzij anders aangegeven door de CHMP.\n51 52 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n53 A.\nETIKETTERING\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten tadalafil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke tablet bevat 2,5 mg tadalafil\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nlactosemonohydraat\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik eenmaal daags.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nHoe wordt CIALIS eenmaal daags ingenomen\n1.\nBegin met de tablet uit de blisterverpakking die overeenkomt met de dag waarop u begint met het innemen van CIALIS.\n2.\nNeem CIALIS elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in met water en met of zonder voedsel.\n3.\nWanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie te krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n⢠Volg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. ⢠Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen, vermijd dus overmatig drinken wanneer u CIALIS gebruikt. ⢠U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nAls u meer inneemt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n55 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nBewaren beneden 30 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCIALIS 2,5 mg\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 5 mg filmomhulde tabletten tadalafil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nElke tablet bevat 5 mg tadalafil\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nlactosemonohydraat\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik eenmaal daags.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nHoe wordt CIALIS eenmaal daags ingenomen\n1.\nBegin met de tablet uit de blisterverpakking die overeenkomt met de dag waarop u begint met het innemen van CIALIS.\n2.\nNeem CIALIS elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in met water en met of zonder voedsel.\n3.\nWanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie te krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n⢠Volg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. ⢠Het drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen, vermijd dus overmatig drinken wanneer u CIALIS gebruikt. ⢠U mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nAls u meer inneemt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.\n57 6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nBewaren beneden 25 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/007-008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCIALIS 5 mg\n58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 10 mg filmomhulde tabletten tadalafil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke tablet bevat 10 mg tadalafil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nlactosemonohydraat\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik. lees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nBewaren beneden 30 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n59 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCIALIS 10 mg\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 20 mg filmomhulde tabletten tadalafil\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke tablet bevat 20 mg tadalafil.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nlactosemonohydraat\nZie bijsluiter voor verdere informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n2 filmomhulde tabletten 4 filmomhulde tabletten 8 filmomhulde tabletten 12 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik. lees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nBewaren beneden 30 ° C.\n61 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/237/002-005\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCIALIS 20 mg\n62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 2,5 mg tabletten tadalafil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\nMA, DI, WO, DO, VR, ZA, ZO\n63 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 5 mg tabletten tadalafil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\nMA, DI, WO, DO, VR, ZA, ZO\n64 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKING OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 10 mg tabletten tadalafil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n65 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCIALIS 20 mg tabletten tadalafil\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n66 B.\nBIJSLUITER\n67 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER\nCIALIS 2,5 mg filmomhulde tabletten tadalafil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.\nHoe wordt CIALIS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.\nDit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.\nCIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.\nNa seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.\nDit resulteert in een verbetering van uw erectie.\nCIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT\nNeem CIALIS niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van\nCIALIS\n- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide\nafgeeft (zoals amylnitriet).\nDit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).\nEr is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.\nAls u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts\n- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad\n- als u onlangs een beroerte hebt gehad\n- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is\n- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch\nanterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.\n68 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.\nAls u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.\nHieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.\nAls één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:\n- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom\n(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis\n- u heeft een ernstig leverprobleem\n- u heeft een ernstig nierprobleem\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nAls u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nCIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.\nDit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.\nEen type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.\nVertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.\nAls u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.\nGebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.\nU dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.\nInname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.\nZie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.\nControleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.\nAls u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CIALIS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\n69 Gebruik van CIALIS eenmaal daags kan nuttig zijn voor mannen die verwachten twee keer per week of vaker seksueel actief te zijn.\nDe aanbevolen dosis is eenmaal daags 5 mg iedere dag in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nUw arts kan afhankelijk van uw reactie op CIALIS de dosis naar 2,5 mg aanpassen.\nTabletten CIALIS dienen via de mond te worden ingenomen.\nSlik de tablet in zijn geheel door met wat water.\nU kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.\nWanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\nHet drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.\nHet drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.\nAls u CIALIS hebt ingenomen of als u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.\nU mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nWat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CIALIS in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.\nWanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zelden´ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nVaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten, rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.\nAls u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.\nZelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.\n70 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.\nAls u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nEen hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.\nDe meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.\nHet is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.\nEr is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.\nBij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.\nDeze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.\nPlotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.\nBij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.\nDaaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIALIS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.\nElke tablet bevat 2,5 mg tadalafil.\nDe andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, crosscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.\nHoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 2,5 mg wordt geleverd als oranjegele filmomhulde tabletten.\nZe zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 2½â.\nCIALIS 2,5 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 28 tabletten.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\nFabrikant:\n71 Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.\nEesti filiaal Tel: +372 6441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.\nTel: + 34 91 623 1732\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.\nTel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H.\nTel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, lda.\nTel: +351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited.\nSimi: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab.\nPuh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n72 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n73 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER\nCIALIS 5 mg filmomhulde tabletten tadalafil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.\nHoe wordt CIALIS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.\nDit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.\nCIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.\nNa seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.\nDit resulteert in een verbetering van uw erectie.\nCIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT\nNeem CIALIS niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van\nCIALIS\n- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide\nafgeeft (zoals amylnitriet).\nDit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).\nEr is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.\nAls u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts\n- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad\n- als u onlangs een beroerte hebt gehad\n- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is\n- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch\nanterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.\n74 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.\nAls u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.\nHieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.\nAls één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:\n- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom\n(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis\n- u heeft een ernstig leverprobleem\n- u heeft een ernstig nierprobleem\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nAls u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nCIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven Dit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.\nEen type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.\nVertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen. of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.\nAls u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.\nGebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.\nU dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.\nInname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.\nZie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.\nControleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.\nAls u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CIALIS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\n75 Gebruik van CIALIS eenmaal daags kan nuttig zijn voor mannen die verwachten twee keer per week of vaker seksueel actief te zijn.\nDe aanbevolen dosis is eenmaal daags 5 mg iedere dag in te nemen op ongeveer hetzelfde tijdstip.\nUw arts kan afhankelijk van uw reactie op CIALIS de dosis naar 2,5 aanpassen.\nTabletten CIALIS dienen via de mond te worden ingenomen.\nSlik de tablet in zijn geheel door met wat water.\nU kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.\nWanneer u CIALIS eenmaal daags inneemt, bent u op elk moment van de 24 uur van de dag in staat een erectie krijgen wanneer u seksueel wordt geprikkeld.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\nHet drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.\nHet drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.\nAls u CIALIS hebt ingenomen of als u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.\nU mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nWat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CIALIS in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.\nWanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij tenminste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nVaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.\nAls u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.\nZelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.\n76 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.\nAls u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nEen hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.\nDe meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.\nHet is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.\nEr is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.\nBij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.\nDeze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.\nPlotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.\nBij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.\nDaaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIALIS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht..\nNiet bewaren boven 25 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.\nElke tablet bevat 5 mg tadalafil.\nDe andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, crosscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\nHoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 5 mg wordt geleverd als lichtgele filmomhulde tabletten.\nZe zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 5â.\nCIALIS 5 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 14 of 28 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\nFabrikant:\n77 Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.\nEesti filiaal Tel: +372 6441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.\nTel: + 34 91 623 1732\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0)2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.\nTel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H.\nTel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, lda.\nTel: +351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited.\nTel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: +421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab.\nPuh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n78 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n79 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCIALIS 10 mg filmomhulde tabletten tadalafil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.\nHoe wordt CIALIS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.\nDit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.\nCIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.\nNa seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.\nDit resulteert in een verbetering van uw erectie.\nCIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT\nNeem CIALIS niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van\nCIALIS\n- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide\nafgeeft (zoals amylnitriet).\nDit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).\nEr is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.\nAls u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts\n- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad\n- als u onlangs een beroerte hebt gehad\n- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is\n- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch\nanterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.\n80 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.\nAls u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.\nHieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.\nAls één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:\n- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom\n(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis\n- u heeft een ernstig leverprobleem\n- u heeft een ernstig nierprobleem\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nAls u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nCIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.\nDit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.\nEen type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.\nVertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.\nAls u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.\nGebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.\nU dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.\nInname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.\nZie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.\nControleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.\nAls u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CIALIS INGENOMEN\nVolg bij inname van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\n81 De gebruikelijke dosering is één 10 mg tablet voor de seksuele activiteit.\nAls het effect van deze dosis te laag is, kan uw arts de dosis tot 20 mg verhogen.\nTabletten CIALIS moeten via de mond worden ingenomen.\nSlik de tablet in zijn geheel door met wat water.\nU kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.\nU kunt een CIALIS tablet tenminste 30 minuten voor seksuele activiteit innemen.\nCIALIS kan nog steeds effectief zijn tot 36 uur na inname van de tablet.\nHet is belangrijk te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\nHet drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.\nHet drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.\nAls u CIALIS hebt ingenomen, of u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed van 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.\nU mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nCIALIS 10 mg en 20 mg zijn bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en worden niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nWat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.\nWanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nVaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.\nAls u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.\n82 Zelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.\nIn zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.\nAls u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nEen hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.\nDe meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.\nHet is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.\nEr is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.\nBij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.\nDeze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.\nPlotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.\nBij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.\nDaaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIALIS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.\nElke tablet bevat 10 mg tadalafil.\nDe andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmcoating: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\nHoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 10 mg wordt geleverd als licht gele filmomhulde tabletten.\nZe zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 10â.\nCIALIS 10 mg is verkrijgbaar in stripverpakkingen die 4 tabletten bevatten.\n83 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\nFabrikant:\nLilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\n84 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45-45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.\nEesti filiaal Tel: +3726441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.\nTel: + 34 91 6231732 France Lilly France S.A.S.\nTél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39-055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.\nTel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n85 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCIALIS 20 mg filmomhulde tabletten tadalafil\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CIALIS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CIALIS inneemt 3.\nHoe wordt CIALIS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u CIALIS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIALIS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCIALIS is bestemd voor de behandeling van mannen met een erectiestoornis.\nDit is aan de orde wanneer een man geen erectie kan krijgen of niet lang genoeg een erectie kan behouden die geschikt is voor seksuele activiteit.\nCIALIS behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodi-esteraseremmers type 5 worden genoemd.\nNa seksuele prikkeling helpt CIALIS de bloedvaten in de penis ontspannen waardoor het bloed uw penis instroomt.\nDit resulteert in een verbetering van uw erectie.\nCIALIS werkt niet indien u geen erectiestoornis heeft.\nHet is belangrijk om te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIALIS INNEEMT\nNeem CIALIS niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor tadalafil of voor één van de andere bestanddelen van\nCIALIS\n- als u organisch nitraat in enigerlei vorm gebruikt of een middel gebruikt dat stikstofmonoxide\nafgeeft (zoals amylnitriet).\nDit is een groep geneesmiddelen (nitraten) die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst).\nEr is aangetoond dat CIALIS de werking van deze geneesmiddelen versterkt.\nAls u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt, vertel dat dan aan uw arts\n- als u een ernstige hartaandoening hebt of onlangs een hartaanval hebt gehad\n- als u onlangs een beroerte hebt gehad\n- als u lage bloeddruk hebt of hoge bloeddruk die niet onder controle is\n- als u ooit verlies van het gezichtsvermogen heeft gehad vanwege niet-arterieel ischemisch\nanterieur oogzenuwlijden (NAION), een toestand die soms omschreven wordt als â verlamming van het oogâ.\n86 Wees extra voorzichtig met CIALIS Wees u ervan bewust dat seksuele activiteit riskant kan zijn voor patiënten met een hartaandoening omdat deze activiteit een extra inspanning van uw hart vraagt.\nAls u een hartaandoening hebt, vertel dit dan uw arts.\nHieronder staan redenen vermeld waarom CIALIS voor u mogelijk niet geschikt is.\nAls één of meer van deze redenen op u van toepassing is, praat daar dan met uw arts over voordat u dit geneesmiddel gebruikt:\n- u heeft sikkelcelanemie (een afwijking van de rode bloedcellen), multipel myeloom\n(beenmergkanker), leukemie (bloedcelkanker) of een misvorming van uw penis\n- u heeft een ernstig leverprobleem\n- u heeft een ernstig nierprobleem\nHet is niet bekend of CIALIS werkzaam is bij patiënten die een bekkenoperatie of radicale niet- zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan.\nAls u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, stop dan de inname van CIALIS en neem onmiddellijk contact op met uw arts.\nCIALIS is niet bestemd voor gebruik door adolescenten jonger dan 18 jaar of door vrouwen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, omdat ze interacties kunnen geven.\nDit is vooral belangrijk als u nitraten gebruikt omdat u geen CIALIS mag gebruiken als u deze geneesmiddelen gebruikt.\nEen type geneesmiddel met de naam alfablokker wordt soms gebruikt om hoge bloeddruk en een vergrote prostaat te behandelen.\nVertel het uw arts als u behandeld wordt voor één van deze beide aandoeningen of als u andere geneesmiddelen inneemt om hoge bloeddruk te behandelen.\nAls u geneesmiddelen inneemt die een enzym kunnen remmen genaamd CYP3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol of proteaseremmers voor de behandeling van HIV) kan de frequentie van de bijwerkingen toenemen.\nGebruik CIALIS niet samen met andere geneesmiddelen als uw arts zegt dat u dat niet moet doen.\nU dient CIALIS niet te gebruiken samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van een erectiestoornis.\nInname van CIALIS met voedsel en drank U kunt CIALIS innemen met of zonder voedsel.\nZie rubriek 3 voor informatie over het effect van alcoholgebruik.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Sommige mannen die CIALIS in klinische studies innamen hebben melding gemaakt van duizeligheid.\nControleer nauwkeurig hoe u reageert op het geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CIALIS CIALIS bevat lactose.\nAls u van uw arts weet dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CIALIS INGENOMEN\nVolg bij inname van CIALIS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\n87 De gebruikelijke dosering is één 10 mg tablet voor de seksuele activiteit.\nAls het effect van deze dosis te laag is, kan uw arts de dosis tot 20 mg verhogen.\nTabletten CIALIS moeten via de mond worden ingenomen.\nSlik de tablet in zijn geheel door met wat water.\nU kunt CIALIS met of zonder voedsel gebruiken.\nU kunt een CIALIS tablet tenminste 30 minuten voor seksuele activiteit innemen.\nCIALIS kan nog steeds effectief zijn tot 36 uur na inname van de tablet.\nHet is belangrijk te weten dat CIALIS niet werkt als er geen seksuele prikkel is.\nU en uw partner moeten weten dat voorspel nodig is, net zoals u zou doen als u geen geneesmiddel voor een erectiestoornis zou gebruiken.\nHet drinken van alcohol kan van invloed zijn op uw vermogen om een erectie te krijgen.\nHet drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen.\nAls u CIALIS hebt ingenomen, of u bent van plan CIALIS in te nemen, vermijd dan buitensporig drinken (alcoholspiegel in het bloed van 0,08% of hoger), aangezien dit het risico van duizeligheid bij opstaan kan vergroten.\nU mag CIALIS NIET vaker dan eenmaal per dag gebruiken.\nCIALIS 10 mg en 20 mg zijn bedoeld voor gebruik vóór de verwachte seksuele activiteit en worden niet aanbevolen voor voortdurend dagelijks gebruik.\nWat u moet doen als u meer van CIALIS heeft ingenomen dan u zou mogen Licht uw arts in.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CIALIS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.\nWanneer in deze bijsluiter van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeer vaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij ten minste 1 op de 10 patiënten die het geneesmiddel gebruiken.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze âvaakâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 100 maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â somsâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 1000 maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten.\nWanneer van een bijwerking wordt gezegd dat deze â zeldenâ voorkomt dan betekent dit dat gemeld is dat die bijwerking voorkomt bij meer dan 1 op de 10.000 maar bij minder dan 1 op de 1000 patiënten.\nZeer vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, waren hoofdpijn en spijsverteringsproblemen.\nVaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken, omvatten rugpijn, spierpijn, blozen in het gezicht, neusverstopping, duizeligheid, hartkloppingen, buikpijn en reflux.\nSoms gemelde bijwerkingen zijn allergische reacties zoals huiduitslag en netelroos, wazig zien, zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, toegenomen transpireren, neusbloedingen, een snelle hartslag, hoge bloeddruk, lage bloeddruk en pijn op de borst.\nAls u tijdens of na een seksuele activiteit pijn op de borst krijgt dan mag u GEEN nitraten gebruiken maar moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.\nZelden gemelde bijwerkingen bij patiënten die CIALIS gebruiken zijn flauwvallen, migraine en een opgezet gezicht.\n88 In zeldzame gevallen bestaat de kans dat er na het innemen van CIALIS een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie ontstaat.\nAls u zoâ n erectie hebt, die langer dan 4 uur blijft bestaan, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nEen hartaanval en beroerte zijn ook zelden gemeld bij mannen die CIALIS gebruiken.\nDe meeste van die mannen, maar niet alle, hadden al hartproblemen voordat ze dit geneesmiddel innamen.\nHet is niet mogelijk om vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband hielden met CIALIS.\nEr is zelden melding gemaakt van gedeeltelijke, plotselinge, tijdelijke of permanente afname of verlies van gezichtsvermogen in één of beide ogen.\nBij mannen die CIALIS innamen werden sommige andere bijwerkingen gemeld die niet werden gezien tijdens klinische onderzoeken en daarom is hun incidentie onbekend.\nDeze omvatten toevallen en voorbijgaand geheugenverlies, bepaalde stoornissen met betrekking op de bloedtoevoer naar de ogen, onregelmatige hartslag en angina, ernstige huiduitslag en plotse dood met cardiale oorzaak.\nPlotselinge vermindering of verlies van gehoor is gemeld.\nBij één diersoort werden effecten gezien die mogelijk duiden op aantasting van de vruchtbaarheid.\nDaaropvolgende studies bij de mens duiden erop dat dit effect onwaarschijnlijk is bij mensen, al is er bij sommige mannen een verminderde spermaconcentratie gezien.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIALIS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CIALIS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CIALIS Het werkzame bestanddeel is tadalafil.\nElke tablet bevat 20 mg tadalafil.\nDe andere bestanddelen zijn:\nTabletkern: lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose, microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.\nFilmcoating: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), talk.\nHoe ziet CIALIS er uit en wat is de inhoud van de verpakking CIALIS 20 mg wordt geleverd als gele filmomhulde tabletten.\nZe zijn amandelvormig en aan één zijde gemerkt met â C 20â.\nCIALIS 20 mg is verkrijgbaar in stripverpakkingen die 2, 4, 8 of 12 tabletten bevatten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland\n89 Fabrikant:\nLilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika ELI Lilly ÄR, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45-45 26 61 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings limited.\nEesti filiaal Tel: +3726441100 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.ΠΤηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A.\nTel: + 34 91 6231732 France Lilly France S.A.S.\nTél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Icepharma hf.\nSimi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39-055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba latvijÄ Tel: +371 7364000 Lietuva Eli Lilly Holdings limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V.\nTél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio ltd.\nTel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Ãsterreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company limited Tel: +44-(0) 1256 315999\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n90 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\n91\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cialis"}}},{"rowIdx":77,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 19 maart 2008 Doc. ref.\nEMEA/224470/2008\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van CIMZIA\nAlgemene internationale benaming (INN): certolizumab pegol\nOp 15 november 2007 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit en gaf het de aanbeveling een vergunning te weigeren voor het in de handel brengen van het geneesmiddel CIMZIA 200 mg poeder en oplossing voor injectie voor de behandeling van ernstige actieve ziekte van Crohn.\nDe firma die de aanvraag indiende is UCB Pharma SA.\nDe aanvrager vroeg om een heronderzoek van het advies.\nNa de redenen voor dit verzoek te hebben overwogen, onderzocht het CHMP het oorspronkelijke advies opnieuw en bevestigde op 19 maart 2008 de aanbeveling tot weigering van de handelsvergunning.\nWat is CIMZIA?\nCIMZIA is een poeder en oplosmiddel die worden gemengd tot een oplossing voor injectie onder de huid.\nHet bevat de werkzame stof certolizumab pegol.\nVoor welke behandeling was CIMZIA bedoeld?\nCIMZIA zou een behandeling vormen voor ernstige actieve ziekte van Crohn (een aandoening die ontsteking van het maagdarmkanaal veroorzaakt).\nHet zou moeten worden voorgeschreven aan patiënten die niet hadden gereageerd op een volledige en adequate kuur met een corticosteroïde of een immunosuppressivum (een middel dat de werking van het afweermechanisme onderdrukt) of die dergelijke behandelingen niet kunnen krijgen.\nHoe werd verwacht dat CIMZIA zou werken?\nCertolizumab pegol, de werkzame stof in CIMZIA, is een middel dat de werking van het afweermechanisme onderdrukt.\nHet bevat certolizumab, dat deel uitmaakt van een monoklonaal antilichaam.\nDat is een antilichaam (een type eiwit) dat dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur (een antigeen) in het lichaam herkent en zich hieraan bindt.\nCertolizumab hecht zich aan een chemische boodschapper in het lichaam, de zogenaamde tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa).\nDeze boodschapper is betrokken bij de ontstekingsreacties en wordt in grote aantallen aangetroffen bij patiënten met actieve ziekte van Crohn.\nDoor TNF-alfa te blokkeren zou certolizumab de ontstekingen en andere symptomen van de ziekte moeten verlichten.\nIn CIMZIA is certolizumab â gepegyleerdâ (gehecht aan de chemische stof polyethyleenglycol).\nHierdoor wordt de stof minder snel uit het lichaam verwijderd, zodat het geneesmiddel minder vaak hoeft te worden toegediend.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag bij het CHMP?\nDe werking van CIMZIA werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nIn twee hoofdstudies onder volwassenen met matige tot ernstige ziekte van Crohn werd de werkzaamheid van CIMZIA als toevoeging aan een bestaande behandeling vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).\nDe eerste studie onderzocht de vermindering van de symptomen tijdens de eerste behandeling van 660 patiënten die nog niet eerder CIMZIA hadden gekregen.\nDe belangrijkste maatstaf voor de\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. werkzaamheid was het percentage patiënten bij wie de symptomen na 6 tot 26 weken verbeterden of verdwenen.\nHet tweede onderzoek keek in hoeverre de effecten van het geneesmiddel aanhielden bij 428 patiënten die op een eerste CIMZIA-kuur van zes weken hadden gereageerd.\nHier was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid het percentage patiënten dat na 26 weken nog altijd reageerde op de behandeling.\nWat waren de grootste problemen die geleid hebben tot weigering van de handelsvergunning?\nIn november 2007 vreesde het CHMP dat het nut van CIMZIA onvoldoende zou kunnen worden aangetoond.\nIn het onderzoek naar de initiële behandeling met CIMZIA toonde het middel slechts marginale werkzaamheid, wat voor patiënten van te geringe relevantie zou zijn.\nBovendien duurde het onderzoek naar de onderhoudsbehandeling niet lang genoeg om betekenisvolle informatie over de effecten van het geneesmiddel op lange termijn op te leveren.\nHet Comité was ook bezorgd over de veiligheid van CIMZIA: hoewel deze over het algemeen vergelijkbaar was met de veiligheid van andere geneesmiddelen in dezelfde klasse, maakte het Comité zich toch enige zorgen over een mogelijk vergroot risico van bloedingen bij patiënten die CIMZIA kregen toegediend.\nVoorts vond het Comité het vreemd dat de firma niet had aangetoond in staat te zijn op een aanvaardbaar niveau toe te zien op de kwaliteit van het geneesmiddel.\nIn maart 2008 liet het CHMP na de herbeoordeling zijn zorgen vallen ten aanzien van het vermogen van de firma om toe te zien op de kwaliteit van het geneesmiddel.\nDit gold ook voor het potentieel hogere risico van bloedingen.\nToch bleef het Comité zich zorgen maken over de veiligheid van CIMZIA in het algemeen.\nDe overige zorgen bleven bestaan.\nDaarom was het CHMP op dat moment van mening dat de voordelen van CIMZIA bij de behandeling van ernstige actieve ziekte van Crohn niet opwogen tegen de risicoâ s.\nHet CHMP gaf dan ook het advies de vergunning voor het in de handel brengen van CIMZIA te weigeren.\nWelke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met CIMZIA of die dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met CIMZIA en evenmin voor patiënten die CIMZIA met speciale toestemming krijgen toegediend.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.\nBlz.\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cimzia"}}},{"rowIdx":78,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/695\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCIRCADIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Circadin?\nCircadin is een geneesmiddel dat de werkzame stof melatonine bevat.\nHet is verkrijgbaar als witte tabletten met verlengde afgifte (2 mg).\nVerlengde afgifte wil zeggen dat melatonine langzaam, over een periode van een aantal uren uit de tablet wordt afgegeven.\nWanneer wordt Circadin voorgeschreven?\nCircadin wordt zonder toevoeging van andere middelen gebruikt voor de kortdurende behandeling van primaire slapeloosheid (slechte slaapkwaliteit) bij patiënten van 55 jaar en ouder. â Primairâ wil zeggen dat de slapeloosheid geen vastgestelde oorzaak heeft, met inbegrip van andere medische of psychische oorzaken of omgevingsoorzaken.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Circadin gebruikt?\nDe aanbevolen dosis van Circadin is één tablet per dag, in te nemen 1 tot 2 uur voor het slapengaan en na het eten van wat voedsel.\nDeze dosis moet drie weken worden gehandhaafd.\nCircadin wordt niet aanbevolen voor toepassing bij patiënten met leverproblemen en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierproblemen.\nHoe werkt Circadin?\nDe werkzame stof in Circadin, melatonine, is een van nature voorkomend hormoon, dat normaal wordt geproduceerd door de pijnappelklier, een klier in de hersenen.\nMelatonine speelt een rol bij de regulering van de slaap-waakcyclus van het lichaam doordat het inwerkt op cellen in bepaalde gebieden van de hersenen.\nNormaal gesproken stijgen de bloedspiegels van melatonine â s avonds, met een piek midden in de nacht om de slaap te bevorderen.\nOuderen produceren soms minder melatonine, wat leidt tot het optreden van slapeloosheid.\nDoordat Circadin het hormoon vervangt, stijgen de bloedspiegels van melatonine, wat helpt om te slapen.\nCircadin-tabletten geven melatonine langzaam, over een periode van een aantal uren af om de natuurlijke productie van melatonine door lichaam na te bootsen.\nHoe is Circadin onderzocht?\nDe werking van Circadin werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe firma heeft ook gegevens afkomstig uit wetenschappelijke tijdschriften gepresenteerd.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged De werking van Circadin is ook bestudeerd in drie belangrijke onderzoeken waaraan in totaal 681 patiënten ouder dan 55 jaar met primaire slapeloosheid deelnamen.\nIn de onderzoeken werd de werking van Circadin vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het deel van de patiënten dat na drie weken behandeling melding maakte van een aanzienlijke verbetering van de slaapkwaliteit en van het vermogen om de volgende dag normaal te functioneren.\nDe patiënten beoordeelden de ernst van hun verschijnselen aan de hand van een standaardvragenlijst.\nWelke voordelen bleek Circadin tijdens de studies te hebben?\nCircadin was werkzamer dan placebo wat betreft de verbetering van de slaapkwaliteit en het vermogen van de patiënten om de volgende dag normaal te functioneren.\nDe resultaten van alle drie onderzoeken bij elkaar genomen, maakten 86 (32,4%) van de 265 patiënten die Circadin gebruikten, melding van een aanzienlijke verbetering van de verschijnselen, tegenover 51 (18,7%) van de 272 patiënten met placebo.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Circadin in?\nBij patiënten die met Circadin worden behandeld, doen zich soms bijwerkingen voor; de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 tot 10 op de 1 000 patiënten) zijn prikkelbaarheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen, migraine, psychomotorische hyperactiviteit (rusteloosheid met verhoogde activiteit), duizeligheid, slaperigheid, buikpijn, obstipatie, droge mond, hyperbilirubinemie (verhoogde bloedspiegels van bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen dat geelverkleuring van huid en ogen kan veroorzaken), hyperhidrose (overmatig zweten), asthenie (zwakte) en gewichtstoename.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Circadin.\nCircadin kan slaperigheid veroorzaken, dus moet het met voorzichtigheid worden gebruikt bij mensen bij wie dit een risico voor de veiligheid kan betekenen, met inbegrip van mensen die moeten autorijden of machines moeten bedienen.\nPatiënten moeten het gebruik van alcohol vóór, tijdens en ná inname van Circadin vermijden.\nCircadin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor melatonine of voor een van de andere bestanddelen.\nWaarom is Circadin goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat, hoewel Circadin slechts een gering effect blijkt te hebben bij een betrekkelijk klein deel van de patiënten, de voordelen groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de kortdurende behandeling van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire slapeloosheid die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Circadin.\nOverige informatie over Circadin:\nDe Europese Commissie heeft op 29 juni 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Circadin verleend aan de firma Neurim Pharmaceuticals EEC Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Circadin.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/07/392/001\nCircadin\n2 mg\nTablet met verlengde afgifte\nOraal gebruik.\nPVC/PVDC blisterverpakking/alu\n21 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCircadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk tablet met verlengde afgifte bevat 2 mg melatonine.\nHulpstof: elk tablet met verlengde afgifte bevat 80 mg lactosemonohydraat.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet met verlengde afgifte.\nWitte tot gebroken witte, ronde, biconvexe tabletten\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCircadin is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling op korte termijn van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nOraal gebruik.\nDe tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt.\nDe aanbevolen dosis is eenmaal daags 2 mg, 1 tot 2 uur voor het naar bed gaan, en na wat voedsel.\nDeze dosis moet gedurende drie weken worden gehandhaafd.\nGebruik bij kinderen Circadin wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn.\nNierinsufficiëntie De effecten van de verschillende stadia van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van melatonine zijn niet bestudeerd.\nVoorzichtigheid is geboden bij het toedienen van melatonine aan patiënten met nierinsufficiëntie.\nLeverfunctiestoornis Er is geen ervaring met het gebruik van Circadin bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nUit gepubliceerde gegevens bleek een duidelijk verhoogde endogene melatoninewaarden tijdens de daguren als gevolg van een lagere klaring bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\nDaarom wordt Circadin niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nCircadin kan slaperigheid veroorzaken.\nDaarom moet het product met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen veroorzaken.\n2 Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar betreffende het gebruik van Circadin bij patiënten met een auto-immuunziekte.\nDaarom wordt Circadin niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een auto-immuunziekte.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nFarmacokinetische interacties\n⢠Van melatonine is waargenomen dat bij supra-therapeutische concentraties in vitro inductie van CYP3A plaatsvindt.\nDe klinische betekenis van deze bevinding is onbekend.\nAls inductie optreedt, kan dit leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. ⢠Bij supra-therapeutische concentraties vindt door melatonine in vitro geen inductie plaats van CYP1A-enzymen.\nDaarom is het niet waarschijnlijk dat interacties tussen melatonine en andere werkzame bestanddelen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen significant zijn. ⢠Het metabolisme van melatonine wordt voornamelijk via CYP1A-enzymen gemedieerd.\nDaarom zijn interacties tussen melatonine en andere werkzame bestanddelen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen mogelijk. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die fluvoxamine gebruiken, omdat dit de melatoninewaarden verhoogt (de AUC 17 maal zo hoog en Cmax in serum 12 maal zo hoog) door het remmen van de omzetting van melatonine in de lever via de cytochroom-P450 (CYP) - isozymen CYP1A2 en CYP2C19.\nDe combinatie moet worden vermeden. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die 5- of 8-methoxypsoraleen (5 en 8-MOP), gebruiken, omdat het de melatoninewaarden verhoogt door het remmen van het metabolisme ervan. ⢠Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die cimetidine, een CYP2D-remmer, gebruiken, omdat het de melatoninewaarden in het plasma verhoogt door het remmen van het metabolisme ervan. ⢠Door het roken van sigaretten kunnen de melatoninewaarden als gevolg van inductie van CYP1A2 dalen. ⢠Bij patiënten die oestrogenen (bv. anticonceptie of hormoonsuppletietherapie) gebruiken, is voorzichtigheid geboden, omdat het door het remmen van het metabolisme van CYP1A1 en CYP1A2 de melatoninewaarden verhoogt. ⢠CYP1A2-remmers als quinolonen kunnen tot een hogere blootstelling aan melatonine leiden. ⢠CYP1A2- inductors als carbamazepine en rifampicine kunnen tot lagere plasmaconcentraties van melatonine leiden. ⢠In de literatuur is ook een grote hoeveelheid gegevens beschikbaar over het effect van adrenerge agonisten/antagonisten, opiaatagonisten/-antagonisten, antidepressiva, prostaglandineremmers, benzodiazepinen, tryptofaan en alcohol, op de endogene melatoninesecretie.\nOf deze werkzame bestanddelen interfereren met de dynamische of kinetische effecten van Circadin of vice versa is niet onderzocht.\nFarmacodynamische interacties\n⢠Bij gebruik van Circadin mag geen alcohol worden gebruikt, omdat hierdoor de effectiviteit van Circadin op de slaap afneemt. ⢠Circadin kan de sedatieve eigenschappen van benzodiazepinen en van hypnotica die geen benzodiazepinen bevatten, zoals zaleplon, zolpidem en zopiclon, versterken.\nIn een klinisch onderzoek waren er een uur na gelijktijdige toediening duidelijke aanwijzingen voor een transitoire farmacodynamische interactie tussen Circadin en\n3 zolpidem.\nIn vergelijking met gebruik van zolpidem alleen resulteerde gelijktijdige toediening in een toename van stoornissen op het gebied van aandacht, geheugen en coördinatie. ⢠Circadin is in onderzoek gelijktijdig toegediend met thioridazine en imipramine, werkzame stoffen die het centraal zenuwstelsel beïnvloeden.\nIn geen van de gevallen werden klinisch significante farmacokinetische interacties gevonden.\nGelijktijdige toediening van Circadin resulteerde echter in toegenomen gevoelens van rust, en in problemen bij het uitvoeren van taken in vergelijking met gebruik van imipramine alleen, en in toegenomen gevoelens van een 'warrig gevoel in het hoofd' in vergelijking met het gebruik van alleen thioridazine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor melatonine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nDaar klinische gegevens hierover ontbreken, wordt het gebruik door zwangere vrouwen en door vrouwen die van plan zijn zwanger te worden niet aanbevolen.\nIn humane moedermelk werd endogeen melatonine gemeten, dus wordt exogeen melatonine waarschijnlijk in humane moedermelk uitgescheiden.\nIn diermodellen, inclusief knaagdieren, schapen, runderen en primaten, zijn gegevens beschikbaar die duiden op maternale overdracht van melatonine naar de foetus via de placenta of in de melk.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen bij vrouwen die met melatonine worden behandeld.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCircadin heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nCircadin kan slaperigheid veroorzaken, daarom moet het product met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen veroorzaken.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinisch onderzoek (waarbij in totaal 1361 patiënten Circadin en 1247 patiënten placebo gebruikten) werd door 37,0% van de patiënten die Circadin gebruikten een bijwerking gemeld, terwijl dit 31,8% was bij degenen die een placebo gebruikten.\nBij een vergelijking van het percentage patiënten met bijwerkingen per 100 patiëntweken bleek het percentage voor de placebo hoger dan voor Circadin (8,21 â placebo vs.\n3,17 â Circadin).\nDe meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, faryngitis, rugpijn en asthenie, die volgens de MedDRA-definitie zowel in de Circadin-groep als in de placebogroep vaak voorkwamen.\nIn klinisch onderzoek werden de volgende bijwerkingen gemeld en deze werden ingedeeld op basis van mogelijk, waarschijnlijk of beslist aan de behandeling gerelateerd.\nIn totaal 6,9% van de proefpersonen die met Circadin behandeld werden, meldden een bijwerking in vergelijking met 5,9% van de proefpersonen die een placebo innamen.\nAlleen die bijwerkingen die bij proefpersonen in dezelfde mate of met een hoger percentage voorkwamen dan in de placebogroep zijn hieronder opgenomen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZeer vaak (⥠1/10), Vaak (⥠1/100, < 1/10), Soms (⥠1/1.000, < 1/100), Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)\nSysteem/orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nHerpes zoster\n4 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nLeukopenie, trombocytopenie Hypertriglyceridemie\nPsychische stoornissen\nGeïrriteerdheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen\nStemmingswijziging, agressie, agitatie, huilen, vroeg in de ochtend ontwaken, verhoogd libido\nZenuwstelselaandoeningen\nMigraine, psychomotorische hyperactiviteit, duizeligheid, overmatige slaperigheid (somnolentie)\nGeheugenstoornis, aandachtsstoornis, slechte slaapkwaliteit\nOogaandoeningen\nVerminderde gezichtsscherpte, wazig zien, verhoogde traanvochtproductie\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nPositieduizeligheid\nBloedvataandoeningen\nOpvliegers\nMaagdarmstelselaandoeningen\nBuikpijn, obstipatie, droge mond\nMaag-darmstoornis, maag-darmklachten, braken, abnormale darmgeluiden, winderigheid, hypersecretie speekselklieren, halitose,\nLever- en galaandoeningen\nHyperbilirubinemie\nVerhoogde leverenzymen, abnormale uitslag leverfunctietest, afwijkende laboratoriumuitslagen\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHyperhidrose\nEczeem, erytheem, pruritische uitslag, pruritus, droge huid, nagelstoornis, nachtzweten\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSpierkrampen, nekpijn\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nPriapisme\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAsthenie\nVermoeidheid\nOnderzoeken\nGewichtstoename\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nCircadin is in klinisch onderzoek gedurende meer dan 12 maanden toegediend in dagelijkse doses van 5 mg zonder dat de aard van de gemelde bijwerkingen significant veranderde.\n5 In de literatuur is toediening van dagelijkse doses tot maximaal 300 mg melatonine gemeld zonder dat dit klinisch significante bijwerkingen veroorzaakte.\nAls een overdosis optreedt, kan duizeligheid worden verwacht.\nKlaring van het werkzame bestanddeel wordt binnen 12 uur na inname verwacht.\nEr is geen speciale behandeling noodzakelijk.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nMelatonine-receptor agonisten, ATC-code:\nN05CH01\nMelatonine is een van nature voorkomend hormoon dat door de pijnappelklier wordt geproduceerd en dat qua structuur verwant is aan serotonine.\nFysiologisch neemt de melatoninesecretie toe na het invallen van de duisternis, met een piek tussen 2 en 4 uur 's nachts en dit neemt gedurende de tweede helft van de nacht weer af.\nMelatonine wordt in verband gebracht met de regulering van het dag- / nachtritme en het synchroniseren aan de dag-/nachtcyclus.\nHet wordt ook in verband gebracht met een hypnotisch effect en een verhoogde slaapneiging.\nWerkingsmechanisme Van de activiteit van melatonine bij de receptoren MT1, MT2 en MT3 wordt aangenomen dat het bijdraagt aan de slaapbevorderende eigenschappen ervan, omdat deze receptoren (voornamelijk MT1 en MT2) een rol spelen bij de regulatie van het dag-/nachtritme en de slaapregulatie.\nGrondredenen voor gebruik Vanwege de rol die melatonine speelt bij de regeling van het slaapritme en het dag-/nachtritme, en de leeftijdsgerelateerde afname van de endogene melatonineproductie, kan melatonine de slaapkwaliteit effectief verbeteren, met name bij patiënten boven de 55 jaar met primaire insomnia.\nKlinische werkzaamheid In klinisch onderzoek waarbij patiënten die aan primaire insomnia leden gedurende 3 weken elke avond 2 mg Circadin ontvingen, werden bij de behandelde patiënten ten opzichte van de placebogroep (gemeten met objectieve en subjectieve middelen) gunstigere effecten gezien bij slaaplatentie en voor wat betreft de subjectieve kwaliteit van slaap en functioneren overdag (restauratieve slaap) zonder verstoring van de waakzaamheid overdag.\nIn een polysomnografisch (PSG) onderzoek met een run-in van 2 weken (enkelblind met placebogroep), gevolgd door een behandelperiode van 3 weken (dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallelle groepopzet) en een 3 weken durende ontwenningsperiode, werd de slaaplatentie (SL) verkort met 9 minuten, in vergelijking met placebo.\nEr waren geen modificaties in de slaaparchitectuur en er was geen effect op de duur van de REM-slaap als gevolg van het gebruik van Circadin.\nBij gebruik van Circadin 2 mg traden geen modificaties in de diurnale werking op.\nIn een poliklinisch onderzoek met een twee weken durende run-in aanloopperiode met placebo, gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, behandelingsperiode van 3 weken met parallelgroep en een twee weken durende ontwenningsperiode met placebo was het percentage patiënten dat een klinisch significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid 's morgens vertoonde 47% in de Circadin-groep in vergelijking met 27% in de placebogroep.\nDaarnaast namen de slaapkwaliteit en de alertheid in de ochtend significant toe wanneer Circadin werd vergeleken met placebo.\nDe slaapvariabelen keerden geleidelijk aan weer terug naar de uitgangssituatie, zonder terugval, zonder toename van de bijwerkingen en zonder toename van de ontwenningsverschijnselen.\nIn een tweede poliklinisch onderzoek met een twee weken durende run-in aanloopperiode met placebo, gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsperiode van 3 weken met parallelgroep was het percentage patiënten dat een klinisch\n6 significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid 's morgens vertoonde 26% in de Circadin-groep in vergelijking met 15% in de placebogroep.\nBij gebruik van Circadin werd de door de patiënt zelf gerapporteerde slaaplatentieperiode ingekort met 24,3 minuten vs.\n12,9 minuten bij gebruik van een placebo.\nDaarnaast nam de door de patiënt zelf gerapporteerde slaapkwaliteit, het aantal keren wakker worden en de alertheid in de ochtend significant toe wanneer Circadin werd vergeleken met placebo.\nDe kwaliteit van leven is significant verbetert met Circadin 2 mg in vergelijking met placebo.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie De absorptie van oraal ingenomen melatonine is bij volwassenen volledig en kan bij ouderen met maximaal 50% afnemen.\nDe kinetiek van melatonine is lineair over het bereik van 2-8 mg.\nDe biologische beschikbaarheid is ongeveer 15%.\nEr is een significant firstpasseffect met een geschat first-pass-metabolisme van 85%.\nDe Tmax treedt in de gevoede fase na 3 uur op.\nDe snelheid van de melatonine-absorptie en Cmax na orale toediening van 2 mg Circadin wordt door voedsel beïnvloed.\nDe aanwezigheid van voedsel vertraagde de absorptie van melatonine wat resulteerde in een latere (Tmax = 3,0 uur versus Tmax = 0,75 uur) en lagere piekplasmaconcentratie in de gevoede fase (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml).\nVerdeling De in vitro plasma-eiwitbinding van melatonine is ongeveer 60%.\nCircadin bindt voornamelijk aan albumine, alfa-1-zuur glycoproteïne en high density-lipoproteïne.\nBiotransformatie Experimentele gegevens duiden erop dat iso-enzymen CYP1A1, CYP1A2 en mogelijk CYP2C19 van het cytochroom-P450-systeem bij het melatoninemetabolisme betrokken zijn.\nDe belangrijkste metaboliet is 6-sulfatoxymelatonine (6-S-MT), die inactief is.\nDe plaats waar de biotransformatie plaatsvindt, is de lever.\nDe uitscheiding van de metaboliet is binnen 12 uur na inname voltooid.\nEliminatie De terminale halfwaardetijd (t½) is 3,5 tot 4 uur.\nEliminatie vindt plaats via excretie via de nieren van de metabolieten, 89% als sulfaatconjugaten en glucuronzuurconjugaten van 6-hydroxymeltonine en 2% wordt als melatonine (onveranderd geneesmiddel) uitgescheiden.\nGeslacht Een 3-4-voudige stijging in de Cmax is zichtbaar bij vrouwen in vergelijking met mannen.\nEen vijfvoudige variabiliteit in de Cmax tussen verschillende leden van dezelfde sekse is ook waargenomen.\nEr werden echter geen farmacodynamische verschillen tussen mannen en vrouwen gevonden, ondanks verschillen in bloedwaarden.\nBijzondere populaties\nOuderen Het is bekend dat het metabolisme van melatonine met de leeftijd afneemt.\nOver een reeks doses zijn hogere AUC- en Cmax-waarden gemeld bij oudere proefpersonen in vergelijking met jongere proefpersonen, waarin het lagere metabolisme van melatonine bij ouderen wordt weerspiegeld.\nCmax- waarden rond 500 pg/ml bij volwassenen (18-45) versus 1200 pg/ml bij ouderen (55-69); AUC- waarden rond 3.000 pg*u/ml bij volwassenen versus 5.000 pg*u/ml bij ouderen.\nNierfunctiestoornis Uit gegevens van het bedrijf blijkt dat er na herhaalde dosering geen accumulatie van melatonine optreedt.\nDeze bevinding komt overeen met de korte halfwaardetijd van melatonine bij de mens.\n7 De waarden die na 1 en 3 weken dagelijkse toedieningen om 23.00 uur (2 uur na toediening) in het bloed van patiënten worden gemeten, waren respectievelijk 411,4 ± 56,5 en 432,00 ± 83,2 pg/ml, en zijn gelijk aan deze die na een enkele dosis Circadin 2 mg bij gezonde vrijwilligers werden gevonden.\nLeverfunctiestoornis De lever is de primaire plaats waar het metabolisme van melatonine plaatsvindt, een leverfunctiestoornis resulteert in hogere endogene melatoninewaarden.\nTijdens de daglichturen waren de plasmamelatoninewaarden bij patiënten met cirrose significant verhoogd.\nIn vergelijking met de controlegroep hadden de patiënten een significant lagere totale excretie van 6-sulfatoxymelatonine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.\nHet No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bij 15 mg/kg/dag bij ratten is equivalent aan een AUC die aanzienlijk hoger is (x 15.000) dan de blootstelling bij de mens na inname van Circadin 2 mg.\nHet carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat duidde niet op enig effect dat relevant zou kunnen zijn voor de mens.\nBij reproductie-toxicologisch onderzoek resulteerde orale toediening van melatonine aan zwangere vrouwtjesmuizen, -ratten of -konijnen niet in negatieve effecten op het nageslacht, gemeten in termen van foetale levensvatbaarheid, afwijkingen aan skelet of ingewanden, sekseverhouding, geboortegewicht en daaropvolgende fysieke, functionele en seksuele ontwikkeling.\nEen licht effect op de postnatale groei en levensvatbaarheid werd bij ratten alleen bij zeer hoge doses gevonden, equivalent aan ongeveer 2000 mg/dag bij de mens.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nAmmoniomethacrylaatcopolymeer type B Calciumwaterstoffosfaatdihydraat Lactosemonohydraat Silica, colloïdaal watervrij Talk Magnesiumstearaat\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n5 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ° C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n8 De tabletten zijn verpakt in opake blisterstrips van PVC/PVDC met een rugzijde van aluminiumfolie.\nDe verpakking bestaat uit een blisterstrip met 20 of 21 tabletten.\nDe blisterverpakkingen worden daarna in kartonnen doosjes verpakt.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeneesmiddelen die niet langer nodig zijn, dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of via het gemeentelijk riool.\nBreng ongebruikt geneesmiddel terug naar de apotheek of vraag uw apotheker hoe ze volgens de nationale regelgeving moeten worden vernietigd.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: neurim@neurim.com\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/392/001 EU/1/07/392/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n29/06/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n9 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n10 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nPenn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA V.K.\nCatalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Duitsland\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat voordat het product in de handel wordt gebracht het farmacovigilantiesysteem is geïnstalleerd en goed werkt.\nRisicobeheersingsplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van het onderzoek dat in het farmacovigilantieplan is uiteengezet.\nEen bijgewerkt risicobeheersingsplan moet volgens de CHMP-richtlijn voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik worden geleverd.\n11 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n12 A.\nETIKETTERING\n13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCircadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte melatonine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElk tablet bevat 2 mg melatonine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactosemonohydraat Zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nTablet met verlengde afgifte 20 tabletten 21 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nOraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n14 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: neurim@neurim.com\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/392/001 21 tabletten EU/1/07/392/002 20 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCircadin 2 mg\n15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERSTRIP\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCircadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte melatonine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n5.\nOVERIGE\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCircadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte Melatonine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Circadin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Circadin inneemt 3.\nHoe wordt Circadin ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Circadin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CIRCADIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHet werkzame bestanddeel van Circadin, melatonine, behoort tot een natuurlijke groep hormonen die door het lichaam worden geproduceerd.\nCircadin wordt als monotherapie gebruikt voor de behandeling op korte termijn van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia (gedurende minimaal een maand problemen met inslapen of doorslapen, of een slechte slaapkwaliteit), die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CIRCADIN INNEEMT\nNeem Circadin niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor melatonine of voor één van de andere bestanddelen\nvan Circadin.\nWees extra voorzichtig met Circadin\n- als slaperigheid er de oorzaak van kan zijn dat uw veiligheid in gevaar komt;\n- als u leverproblemen hebt;\n- als u nierproblemen hebt;\n- als u een auto-immuunziekte hebt (waarbij het lichaam wordt 'aangevallen' door het eigen\nimmuunsysteem).\nInname samen met andere geneesmiddelen\nVertel het uw arts of apotheker VOORDAT u met de behandeling begint wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, omdat deze de werking van Circadin kunnen aantasten.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet gaat hierbij onder meer om hypnotica en tranquillizers (bv. benzodiazepinen), fluvoxamine, thioridazine en imipramine (die worden gebruikt voor de behandeling van een depressie of psychische problemen), oestrogenen (anticonceptie of hormoonvervangende therapie), cimetidine en psoralenen (die worden gebruikt voor de behandeling van huidproblemen, bv. psoriasis).\n18 Inname van Circadin met voedsel en drank Neem Circadin in nadat u hebt gegeten.\nGebruik geen alcohol voor, tijdens of na het innemen van Circadin.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nHet gebruik van Circadin wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.\nHet gebruik van Circadin tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Circadin kan slaperigheid veroorzaken.\nAls dit bij u het geval is, mag u geen voertuig besturen of machines bedienen.\nAls u aanhoudend slaperig bent, moet u uw arts raadplegen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Circadin Elk tablet met verlengde afgifte bevat 80 mg lactosemonohydraat.\nAls uw arts u heeft verteld dat u overgevoelig bent voor sommige suikers, moet u voordat u dit geneesmiddel gebruikt contact opnemen met uw arts.\n3.\nHOE WORDT CIRCADIN INGENOMEN\nVolg bij het gebruik van Circadin nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe dosis is gedurende 3 weken eenmaal daags een tablet Circadin van 2 mg, 1 tot 2 uur voor het naar bed gaan en na wat voedsel via de mond in te nemen.\nU moet het tablet in zijn geheel doorslikken.\nCircadin-tabletten mogen niet worden fijngestampt of doormidden gebroken.\nWat u moet doen als u meer van Circadin heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel van uw geneesmiddel heeft ingenomen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts of apotheker.\nDoor inname van meer dan de aanbevolen dagelijkse dosis kunt u zich slaperig gaan voelen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Circadin in te nemen Als u vergeet om een tablet in te nemen, neem dit dan in zodra u zich dit herinnert, voordat u gaat slapen, of wacht tot het tijd is om uw volgende dosis in te nemen en ga dan gewoon door met die volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het innemen van Circadin Er zijn geen bekende schadelijke effecten als de behandeling wordt onderbroken of vroegtijdig wordt beëindigd.\nVan het gebruik van Circadin is niet bekend dat het ontwenningsverschijnselen veroorzaakt nadat de behandeling is voltooid.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Circadin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen komen soms voor (dat wil zeggen dat ze bij minder dan 1 van de 100 patiënten optreden):\nPrikkelbaarheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen, migraine, psychomotorische hyperactiviteit (rusteloosheid die samenhangt met een verhoogde activiteit), duizeligheid, slaperigheid (vermoeidheid), buikpijn, obstipatie, droge mond, hyperbilirubinemie (veranderingen in de samenstelling van uw bloed, wat een geelverkleuring van uw huid of ogen kan\n19 veroorzaken (geelzucht)), hyperhidrose (overmatig transpireren), asthenie (gevoel van zwakte) en gewichtstoename.\nDe volgende bijwerkingen komen zelden voor (dat wil zeggen dat ze naar alle waarschijnlijkheid bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen):\nHerpes zoster (gordelroos), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen in het bloed), trombocytopenie (vermindering van het aantal trombocyten in het bloed), hypertriglyceridemie (abnormaal hoge concentratie triglyceriden in het bloedplasma), stemmingswijziging, agressie, agitatie, huilen, vroeg in de ochtend ontwaken, verhoogd libido (verhoogde geslachtsdrift), geheugenstoornis, aandachtsstoornis, slechte slaapkwaliteit, verminderde gezichtsscherpte (visusstoornis), wazig zien, verhoogde traanvochtproductie (waterige ogen), positieduizeligheid (duizelig bij het staan), opvliegers, maag-darmstoornissen, braken, abnormale darmgeluiden, winderigheid (flatulentie), hypersecretie van de speekselklieren (overmatige speekselproductie), halitose (slechte ademhaling), abnormale leverfunctietest (verhoogde leverenzymwaarden), eczeem, erytheem (huiduitslag), pruritische huiduitslag (jeukende huiduitslag), pruritus (jeuk), droge huid, nagelafwijking, nachtzweten, spierkrampen, nekpijn, priapisme (langere erectieduur) en vermoeidheid.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CIRCADIN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Circadin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25 ° C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Circadin\n- De werkzame stof is melatonine.\nElk tablet met verlengde afgifte bevat 2 mg melatonine.\n- De andere bestanddelen zijn ammoniomethacrylaatcopolymeer type B,\ncalciumwaterstoffosfaatdihydraat, lactosemonohydraat, siliciumdioxide (colloïdaal watervrij), talk en magnesiumstearaat.\nHoe ziet Circadin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Circadin 2 mg tabletten met verlengde afgifte zijn verkrijgbaar als witte tot gebroken witte, ronde biconvexe tabletten.\nElke verpakking tabletten bestaat uit een doordrukstrip met 20 of 21 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nRAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury\n20 Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: neurim@neurim.com\nFabrikant:\nInstellingen verantwoordelijk voor vrijgifte in de Europese Economische Ruimte:-\nPenn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA V.K.\nCatalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Duitsland\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brussel / Brüssel Tél/Tel: +32 2 464 06 11 nycomed-belgium@nycomed.com\nLuxembourg/Luxemburg Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615, Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brüssel Belgique / Belgien Tél/Tel: +32 2 464 06 11 nycomed-belgium@nycomed.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.\n55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696\nMagyarország Lundbeck Hungaria Kft.\nMontevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980\nÄ eská republika Lundbeck Ä eská republika s.r.o.\nBozdÄ chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600\nMalta H.\nLundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Id-Danimarka Tel: + 45 36301311\nDanmark Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1\nNederland Nycomed Nederland B.V.\nJupiterstraat 250\n21 DK-4000 Roskilde Tlf: +45 46 77 11 11 info@nycomed.com\nNL-2132 HK Hoofddorp Tel: +31 23 566 8777 infonl@nycomed.com\nDeutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0\nNorge Nycomed Pharma AS Drammensveien 852 N-1372 Asker Tlf: +47 6676 3030 infonorge@nycomed.no\nEesti Ãsterreich Nycomed SEFA AS Pirita tee 20T EE-10127 Tallinn Tel: +372 6112 569 info@nycomed.ee\nNycomed Pharma GmbH EURO PLAZA, Gebäude F TechnologiestraÃe 5 A-1120 Wien Tel: + 43 1 815 0202-0 nycomed-austria@nycomed.com\nÎλλάδα Nycomed Hellas SA 196 Kifissias Avenue Halandri 152 31, Athens Τηλ: +30 210 6729570 info@nycomed.gr\nPolska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.\nKrzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00\nEspaña Lundbeck España S.A.\nAv.\nDiagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620\nPortugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte EdifÃcio D.\nJoão I â Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço dâ Arcos Tel: +351 21 00 45 900\nFrance Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00\nRomânia Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.\nPoligrafiei, No.\n3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704- RO Tel: +40 21319 88 26\nIreland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL - Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800\nSlovenija Lundbeck Pharma d.o.o.\nTitova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500\nÃsland Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danmörk Simi: +45 46 77 11 11 info@nycomed.com\nSlovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.\nZvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262\n22 Italia Lundbeck Italia S.p.A.\nVia G.\nFara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171\nSuomi/Finland Oy Leiras Finland Ab PL/PB 1406 FIN-00101 Helsinki Puh/Tel: +358 20 746 5000 info@leiras.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lundbeck Hellas A.E Îε µ. âÎÏβη -ΦλÏÏÎ¯Î½Î·Ï STADYL BUILDING CY-1066 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22490305\nSverige Nycomed AB Box 27264 SE-102 53 Stockholm Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@nycomed.com\nLatvija SIA Nycomed Latvia Duntes iela 6 RÄ« ga, LV 1013 Tel: +371 784 0082 nycomed@nycomed.lv\nUnited Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966\nLietuva \"Nycomed\", UAB Gynéjų 16 LT-01109 Vilnius Tel: +370 521 09 070 Info@nycomed.lt\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"circadin"}}},{"rowIdx":79,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/974\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCLOPIDOGREL BMS\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Clopidogrel BMS?\nClopidogrel BMS is een geneesmiddel dat de werkzame stof clopidogrel bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (rond:\n75 mg; langwerpig:\n300 mg).\nDit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Iscover.\nDe firma die Iscover vervaardigt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Clopidogrel BMS.\nWanneer wordt Clopidogrel BMS voorgeschreven?\nClopidogrel BMS wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten ter voorkóming van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedstolsels en verharding van de aders).\nClopidogrel BMS kan aan de volgende groepen worden voorgeschreven: ⢠patiënten die onlangs een myocardinfarct (hartaanval) hebben doorgemaakt.\nDe behandeling met Clopidogrel BMS kan in de periode tussen een paar dagen en 35 dagen na de hartaanval worden gestart; ⢠patiënten die onlangs een ischemisch herseninfarct (zonder bloeding) hebben doorgemaakt.\nDe behandeling met Clopidogrel BMS kan in de periode tussen zeven dagen en zes maanden na het infarct worden gestart; ⢠patiënten die lijden aan een perifere arteriële aandoening (problemen met de bloeddoorstroming in de aders); ⢠patiënten die lijden aan een aandoening die bekendstaat onder de naam â acuut coronair syndroomâ, in gevallen waar het middel moet worden toegediend in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel), waaronder patiënten bij wie een stent (een korte buisvormige prothese die in een ader wordt ingebracht om afsluiting hiervan te voorkomen) is ingebracht.\nClopidogrel BMS kan worden gebruikt bij patiënten met een hartaanval met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG), wanneer de arts van mening is dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.\nOok kan het worden voorgeschreven aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan een instabiele angina (hevige pijn in de borst) of als zij een myocardinfarct â zonder Q-golfâ (een type hartaanval) hebben doorgemaakt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe wordt Clopidogrel BMS gebruikt?\nDe standaarddosis Clopidogrel BMS is eenmaal daags één tablet van 75 mg, al dan niet samen met voedsel ingenomen.\nBij acuut coronair syndroom wordt Clopidogrel BMS in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel) gebruikt en de behandeling wordt meestal gestart met een aanvangsdosis van één tablet van 300 mg of vier tabletten van 75 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 75 mg gedurende ten minste vier weken voor patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging, of tot twaalf maanden voor het syndroom zonder ST-segmentstijging.\nHoe werkt Clopidogrel BMS?\nDe werkzame stof in Clopidogrel BMS, clopidogrel, is een bloedplaatjesaggregatieremmer.\nDat betekent dat de stof de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.\nHet stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).\nClopidogrel roept dit proces een halt toe door een â ADPâ genoemde stof te remmen bij de binding ervan aan zijn bloedplaatjesreceptor.\nAls gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico van vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en een volgende hartaanval of herseninfarct kan worden helpen voorkomen.\nHoe is Clopidogrel BMS onderzocht?\nDe werkzaamheid van Clopidog BMS als antistollingsmiddel werd vergeleken met die van aspirine in een studie (CAPRIE) met rond 19 000 patiënten met atherothrombose.\nPatiënt noch arts wist welk geneesmiddel aan de patiënt werd toegediend.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat binnen één tot drie jaar een nieuwe â ischemischeâ gebeurtenis (een hartaanval, een herseninfarct, overlijden) doormaakte.\nBij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging werd Clopidogrel BMS een jaar lang (CURE-studie) bij meer dan 12.000 patiënten vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).\nBij 2 172 patiënten werd tijdens dit onderzoek een stent ingebracht.\nBij myocardinfarct met ST- segmentstijging werd Clopidogrel BMS in twee studies vergeleken met een placebo:\nCLARITY (meer dan 3 000 patiënten, waar de patiënten acht dagen lang Clopidogrel BMS kregen) en COMMIT (bijna 46 000 patiënten, waar de patiënten vier weken lang Clopidogrel BMS kregen, al dan niet in combinatie met metoprolol).\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat tijdens de studie een â gebeurtenisâ doormaakte, zoals verstopping van een ader, een nieuwe hartaanval of overlijden.\nWelke voordelen bleek Clopidogrel BMS tijdens de studies te hebben?\nClopidogrel BMS was doeltreffender dan aspirine wat betreft het voorkómen van nieuwe ischemische aanvallen.\nEr waren 939 gebeurtenissen in de Clopidogrel BMS-groep en 1 020 in de aspirinegroep.\nDit komt overeen met een relatieve vermindering van het risico met 9% in vergelijking met aspirine.\nRisicovermindering betekent dat minder patiënten nieuwe ischemische aanvallen zullen doormaken bij gebruik van Clopidogrel BMS dan bij gebruik van aspirine.\nMet andere woorden: ongeveer tien op de 1 000 patiënten zullen twee jaar na aanvang van de behandeling met Clopidogrel BMS (in plaats van aspirine) een nieuwe ischemische aanval kunnen voorkómen.\nBij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging was het relatieve risico van een nieuwe aanval 20% lager dan in geval van de placebo.\nEr was ook een vermindering van het risico bij patiënten bij wie een stent was ingebracht.\nBij het myocardinfarct met ST-segmentstijging was het aantal patiënten dat een nieuwe aanval kreeg bij gebruik van Clopidogrel BMS lager dan bij gebruik van een placebo (262 tegenover 377 in de CLARITY-studie, en 2 121 tegenover 2 310 in het COMMIT-onderzoek).\nClopidogrel BMS blijkt dus het risico van nieuwe aanvallen te verkleinen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Clopidogrel BMS in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Clopidogrel BMS (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn: hematomen (bloeduitstortingen onder de huid), epistaxis (neusbloeding), gastro- intestinale bloeding (bloeding in het maagdarmkanaal), diarree, buikpijn, dyspepsie (indigestie), blauwe plekken en bloedingen op injectieplaatsen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Clopidogrel BMS.\nClopidogrel BMS mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor clopidogrel of één van de andere bestanddelen, aan mensen die lijden aan een ernstige leverziekte 2/3 of aan een ziekte die bloedingen kan veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Clopidogrel BMS goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Clopidogrel BMS groter waren dan de risicoâ s ter voorkoming van atherothrombotische gebeurtenissen bij volwassen patiënten.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Clopidogrel BMS.\nOverige informatie over Clopidogrel BMS:\nDe Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Clopidogrel BMS verleend aan de firma Bristol Myers Squibb Pharma EEIG.\nKlik hier. voor het volledige EPAR voor Clopidogrel BMS.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.\n3/3\nEU-nummer EU/1/08/464/001 EU/1/08/464/002 EU/1/08/464/003 EU/1/08/464/004 EU/1/08/464/005 EU/1/08/464/006 EU/1/08/464/007 EU/1/08/464/008 EU/1/08/464/009 EU/1/08/464/010 EU/1/08/464/011 EU/1/08/464/012 EU/1/08/464/013 EU/1/08/464/014 EU/1/08/464/015 EU/1/08/464/016 EU/1/08/464/017 EU/1/08/464/018 EU/1/08/464/019\nFantasienaam Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS\nSterkte 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg 75 mg\nFarmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nToedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nVerpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu) Blisterverpakking (alu/alu)\nVerpakkingsgrootte 14 14 28 28 30 30 50x1 50x1 84 84 90 90 100 100 4x1 30x1 100x1 7 7\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\nHulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nRoze, rond, biconvex met de inscriptie â 75â op één zijde en â 1171â op de andere zijde.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nClopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:\n⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.\n⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder\nQ-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).\n- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde\npatiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.\nVoor verdere informatie, zie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\n⢠Volwassenen en ouderen\nClopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel.\nBij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct\nzonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).\nAangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.\nDe optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.\nGegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).\n2\n- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als\neenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.\nVoor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.\nCombinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.\nHet voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).\n⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.\n⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).\nZoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.\nDe patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.\nDe gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).\nIndien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.\nDe patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).\nDe patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.\nZeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.\nTTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische\n3 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.\nTTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.\nGezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.\nTherapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nDe ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nClopidogrel BMS bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOrale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).\nGlycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).\nAcetylsalicylzuur (ASA):\nASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.\nGelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nClopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).\nHeparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.\nGelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nTrombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.\nDe incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.\nHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.\nDerhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\n4 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.\nEr werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.\nVoorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.\nDe farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.\nAntacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.\nGegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.\nDit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.\nGegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.\nAfgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.\nDe patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nDierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.\nAls voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel BMS niet voortgezet worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nClopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.\nDe klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.\nGlobaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.\nNaast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.\n5 Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.\nIn CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.\nDe frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.\nIn CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:\n2,6%; 100-200mg:\n3,5% > 200mg:\n4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:\n2,0%; 100-200mg:\n2,3%; > 200mg:\n4,0%).\nHet risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:\n0-1 maand (clopidogrel:\n9,6%; placebo:\n6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:\n4,5%; placebo:\n2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:\n3,8%; placebo:\n1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:\n3,2%; placebo:\n1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:\n1,9%; placebo:\n1,0%).\nEr was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.\n5,3% placebo + ASA).\nBij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.\nIn CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).\nDe incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).\nDit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.\nIn COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).\nDe bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.\nDe frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nTrombocytopenie, leukopenie, eosinofilie\nNeutropenie, inclusief ernstige neutropenie\nTrombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie\nImmuunsysteemaandoeningen\nSerumziekte, anafylactoïde reacties\nPsychische stoornissen\nHallucinaties, verwardheid\nZenuwstelselaandoeningen\nIntracraniale bloeding (\nsmaakstoornissen\n6\nsommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid Oogaandoeningen\noogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nBloedvataandoeningen\nHematoom\nErnstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nEpistaxis\nBloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nGastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie\nMaagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie\nRetroperitoneale bloeding\nGastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis\nLever- en galaandoeningen\nAcute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nKneuzing\nRash, pruritus, huidbloeding (purpura)\nBulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMusculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nHematurie\nGlomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nBloeding op plaats van\nKoorts\ninjectie\n7\nOnderzoeken\nVerlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes\n4.9 Overdosering\nOverdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.\nEen passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.\nEr is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.\nIndien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:\nB01AC04.\nClopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.\nBiotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.\nClopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.\nClopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.\nDe bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.\nHerhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.\nTijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.\nBloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.\nRecent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte\nDe CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).\nDe patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.\nIn de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.\n8 Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.\nIn de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:\n0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:\n0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.\nDe analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).\nIn een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:\n8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).\nBij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).\nBovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.\nOmdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.\nAcuut coronair syndroom\nDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.\nDe patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/ dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.\nDe patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.\nIn de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/ IIIa receptor antagonist.\nBij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.\nHet aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).\nNieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:\n8,6 tot 33,4), 32% (CI:\n12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:\n- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van\n1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.\nBijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:\n24,3%, 57,5%) en van GPIIb/ IIIa antagonisten\n9 (RRR = 18,2%; CI:\n6,5%, 28,3%).\nHet aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.\nDit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].\nEr was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.\nDe resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.\nVooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).\nDaarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem.\nDe resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.\nDe voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).\nDe werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.\nHet CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.\nDe patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/ dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/ dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.\nDe patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.\nHet primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.\nBij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.\nDe patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.\nIn totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:\n68,7%, niet fibrinespecifiek:\n31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.\nVijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:\n24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.\nDit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.\nHet COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).\nDe patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.\nDe co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.\nDe\n10 patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.\nClopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).\nDit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.\nDit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.\nDe plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.\nOp basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.\nClopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.\nDe voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma.\nDe maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.\nClopidogrel is een prodrug.\nDe actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.\nDe oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.\nDe actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.\nDeze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.\nBij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).\nClopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).\nDe binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.\nNa een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.\nNa herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.\nHoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.\nBovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.\nDe farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).\nEen dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.\nDe Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.\nDe plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n11 Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.\nDeze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.\nDeze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.\nEr werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.\nBij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.\nEr waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).\nClopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.\nClopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.\nBij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.\nSpecifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.\nDerhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose\nOmhulling:\nHypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nDe PVC/ PVDC/ Aluminum blisters:\nBewaren beneden 30°C.\n12 Volledig aluminium blisters:\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.\nPVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 464/ 001 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 002 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 003 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 004 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 005 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 006 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 007 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 008 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 009 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 010 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 011 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 012 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 013 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 014 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 018 - Doos met 7 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 019 - Doos met 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\nHulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nRoze, langwerpig met de inscriptie â 300â op één zijde en â 1332â op de andere zijde.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nClopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:\n⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.\n⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder\nQ-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).\n- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde\npatiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.\nVoor verdere informatie, zie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\n⢠Volwassenen en ouderen\nDeze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct\nzonder Q-golf: de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).\nAangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.\nDe optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.\n14 Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).\n- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als\neenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.\nVoor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.\nCombinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.\nHet voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).\nVoor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmalige dosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel.\nVoor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar.\n⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.\n⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/ of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).\nZoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/ IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.\nDe patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/ of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.\nDe gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).\nIndien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.\nDe patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/ zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.\nClopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).\nDe patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/ zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/ haar arts dient te melden.\n15 Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.\nTTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.\nTTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.\nGezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.\nTherapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nDe ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nClopidogrel BMS bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOrale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).\nGlycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).\nAcetylsalicylzuur (ASA):\nASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.\nGelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nClopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).\nHeparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.\nGelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nTrombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.\nDe incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.\nHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een\n16 verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.\nDerhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nAndere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.\nEr werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.\nVoorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.\nDe farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.\nAntacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.\nGegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.\nDit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.\nGegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.\nAfgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.\nDe patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/ IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nDierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.\nAls voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel BMS niet voortgezet worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nClopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.\nDe klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.\nGlobaal was clopidogrel 75 mg/ dag vergelijkbaar met\n17 ASA 325 mg/ dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.\nNaast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.\nBloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.\nIn CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.\nDe frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.\nIn CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:\n2,6%; 100-200mg:\n3,5% > 200mg:\n4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:\n2,0%; 100-200mg:\n2,3%; > 200mg:\n4,0%).\nHet risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:\n0-1 maand (clopidogrel:\n9,6%; placebo:\n6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:\n4,5%; placebo:\n2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:\n3,8%; placebo:\n1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:\n3,2%; placebo:\n1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:\n1,9%; placebo:\n1,0%).\nEr was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.\n5,3% placebo + ASA).\nBij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.\nIn CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).\nDe incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).\nDit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.\nIn COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).\nDe bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.\nDe frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nTrombocytopenie, leukopenie, eosinofilie\nNeutropenie, inclusief ernstige neutropenie\nTrombotische trombocytopenisch e purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie\nImmuunsysteemaandoeningen\nSerumziekte, anafylactoïde reacties\n18 Systeem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nPsychische stoornissen\nHallucinaties, verwardheid\nZenuwstelselaandoeningen\nIntracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid\nsmaakstoornissen\nOogaandoeningen\noogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nBloedvataandoeningen\nHematoom\nErnstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nEpistaxis\nBloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nGastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie\nMaagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie\nRetroperitoneale bloeding\nGastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis\nLever- en galaandoeningen\nAcute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest\n19 Systeem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nKneuzing\nRash, pruritus, huidbloeding (purpura)\nBulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio-oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMusculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nHematurie\nGlomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nBloeding op plaats van injectie\nKoorts\nOnderzoeken\nVerlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes\n4.9 Overdosering\nOverdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.\nEen passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.\nEr is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.\nIndien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.\n20 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:\nB01AC04.\nClopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.\nBiotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.\nClopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.\nClopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.\nDe bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.\nHerhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.\nTijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.\nBloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.\nRecent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte\nDe CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).\nDe patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/ dag of ASA 325 mg/ dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.\nIn de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.\nHet gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.\nIn de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:\n0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:\n0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.\nDe analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).\nIn een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:\n8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).\nBij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).\nBovendien gaf een\n21 subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.\nOmdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.\nAcuut coronair syndroom\nDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.\nDe patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.\nDe patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.\nIn de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist.\nBij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.\nHet aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).\nNieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:\n8,6 tot 33,4), 32% (CI:\n12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:\n- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van\n1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.\nBijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:\n24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:\n6,5%, 28,3%).\nHet aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.\nDit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].\nEr was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.\nDe resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.\nVooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).\nDaarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep\n22 van patiënten geen enkel bijzonder probleem.\nDe resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.\nDe voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).\nDe werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.\nHet CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.\nDe patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n =1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.\nDe patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.\nHet primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.\nBij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.\nDe patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.\nIn totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:\n68,7%, niet fibrinespecifiek:\n31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.\nVijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:\n24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.\nDit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.\nHet COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).\nDe patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.\nDe co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.\nDe patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.\nClopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).\nDit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.\nDit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.\nDe plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.\nOp basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.\nClopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.\nDe voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het\n23 plasma.\nDe maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.\nClopidogrel is een prodrug.\nDe actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.\nDe oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.\nDe actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.\nDeze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.\nBij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).\nClopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).\nDe binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.\nNa een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.\nNa herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.\nHoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.\nBovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.\nDe farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).\nEen dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.\nDe Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.\nDe plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nTijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.\nDeze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.\nDeze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.\nEr werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.\nBij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.\nEr waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).\nClopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.\n24 Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.\nBij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.\nSpecifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.\nDerhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose\nOmhulling:\nHypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road 25 Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 464/ 015 â Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 464/ 016 â Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 464/ 017 â Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n26 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n27 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\n- Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk\nSanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe F-21800 Quétigny Frankrijk\nSanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT â UK Verenigd Koninkrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\n- Clopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 gedateerd op 25 september 2007 in\n28 Module 1.8.1. van de Vergunningsaanvraag, passend en functionerend is vóór en terwijl het geneesmiddel op de markt is.\n29 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n30 A.\nETIKETTERING\n31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDoos van 7,14, 28, 30, 50x1, 84, 90 of 100 tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 7 filomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/ JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n32 Bewaren beneden 30°C (voor PVC/ PVDC/ Aluminium blisters) Geen speciale bewaarcondities (voor volledig aluminium blisters)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 464/ 001 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 002 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 003 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 004 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 005 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 006 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 007 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 008 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 009 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 010 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 011 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 012 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 013 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 014 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 018 7 tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 019 7 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\n(België)\nLot\n{nummer}\n(Nederland) Charge.\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n33 16 INFORMATIE OVER BRAILLE\nClopidogrel BMS 75 mg\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 7,14, 28 of 84 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/ JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n(België) (Nederland)\nLot Charge.\n5.\nOVERIGE\nKalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo\nWeek 1 Week 2 Alleen voor dozen van 14, 28 en 84 tabletten Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 30, 50x1, 90 of 100 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/ JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n(België) (Nederland)\nLot Charge.\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4x1 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tabletten 100x1 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n37 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 464/ 015 4x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 016 30x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 464/ 017 100x1 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE OVER BRAILLE\nClopidogrel BMS 300 mg\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nClopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Clopidogrel BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Clopidogrel BMS inneemt 3.\nHoe wordt Clopidogrel BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Clopidogrel BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CLOPIDOGREL BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nClopidogrel BMS behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.\nBloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.\nDoor deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).\nClopidogrel BMS wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).\nU hebt Clopidogrel BMS voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:\n- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en\n- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als\nperifere arteriële aandoening, of\n- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocard infarctâ\n(hartaanval).\nVoor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.\nUw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL BMS INNEEMT\nNeem Clopidogrel BMS niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel BMS;\n41 ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen; ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.\nAls u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.\nWees extra voorzichtig met Clopidogrel BMS Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel BMS inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.\nTerwijl u Clopidogrel BMS inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nClopidogrel BMS is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.\nInname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel BMS beïnvloeden of vice versa.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.\nHet gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel BMS wordt niet aanbevolen.\nU dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.\n42 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel BMS in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.\nIncidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.\nInname van Clopidogrel BMS met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.\nClopidogrel BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.\nAls u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.\nAls u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel BMS gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.\nBij inname van Clopidogrel BMS, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel BMS wordt beïnvloed.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nGehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT CLOPIDOGREL BMS INGENOMEN\nVolg bij inname van Clopidogrel BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nAls u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel BMS (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling testarten.\nVervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel BMS 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.\nU dient Clopidogrel BMS net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer van Clopidogrel BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Clopidogrel BMS in te nemen\n43 Als u vergeet een tablet Clopidogrel BMS in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.\nAls het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u gebruikelijke tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nVoor de verpakkingen van 7, 14, 28 en 84 tabletten, kunt u de dag waarop u voor het laatst een tablet Clopidogrel BMS hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.\nAls u stopt met het innemen van Clopidogrel BMS Stop de behandeling niet.\nNeem contact op met uw arts of apotheker voordat u de behandeling beëindigd.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van ditgeneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:\n- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.\nDeze zijn mogelijk te wijten aan een\nzeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen\n- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al\ndan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).\n- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.\nDit kunnen\ntekenen zijn van een allergische reactie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel BMS worden gemeld zijn bloedingen.\nDe bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine,.\nIn een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.\nAls u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel BMS Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).\nAndere bijwerkingen die bij Clopidogrel BMS werden gemeld, zijn:\nFrequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nDiarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.\nNiet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nHoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.\n44 Zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):\nDraaierigheid.\nZeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):\nGeelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, huidallergie, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.\nBovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CLOPIDOGREL BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Clopidogrel BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.\nRaadpleeg de bewaarcondities op de buitenverpakking.\nIndien Clopidogrel BMS geleverd wordt in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters:\nBewaren beneden 30°C.\nIndien Clopidogrel BMS geleverd wordt in volledig aluminium blisters:\nEr zijn geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Clopidogrel BMS niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Clopidogrel BMS Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.\nElke tablet bevat 75 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).\nDe andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.\nHoe ziet Clopidogrel BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel BMS 75 mg tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, roze filmomhulde tabletten met op één zijde van de tablet het getal \"75\" en op de andere zijde het getal \"1171\".\nZe worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium of in volledig aluminium blisters of 50x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road\n45 Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk\nFabrikanten:\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk en/ of Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Verenigd Koninkrijk en/ of Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe, F-21800 Quétigny, Frankrijk\n46 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.\nTél/ Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.\nTél/ Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: +420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB DENMARK Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT Tel: +372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O. O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 260 10 46\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230\n47 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 750 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: +370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nClopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Clopidogrel BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Clopidogrel BMS inneemt 3.\nHoe wordt Clopidogrel BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Clopidogrel BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CLOPIDOGREL BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nClopidogrel BMS behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.\nBloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.\nDoor deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).\nClopidogrel BMS wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).\nU hebt Clopidogrel BMS voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:\n- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en\n- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als\nperifere arteriële aandoening of\n- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocardinfarctâ\n(hartaanval).\nVoor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.\nUw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL BMS INNEEMT\nNeem Clopidogrel BMS niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel BMS; ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen;\n49 ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.\nAls u denkt dat één van deze situaties op u van toepassingis, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.\nWees extra voorzichtig met Clopidogrel BMS Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel BMS inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.\nIndien er een chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) gepland is, dient u uw arts op de hoogte te brengen dat u Clopidogrel BMS neemt.\nTerwijl u Clopidogrel BMS inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nClopidogrel BMS is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.\nInname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel BMS beïnvloeden of vice versa.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.\nHet gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel BMS wordt niet aanbevolen.\nU dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine of een ander geneesmiddel, dat gebruikt wordt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.\n50 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel BMS in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.\nIncidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.\nInname van Clopidogrel BMS met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.\nClopidogrel BMS kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.\nAls u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel BMS inneemt.\nAls u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel BMS gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.\nBij inname van Clopidogrel BMS, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel BMS wordt beïnvloed.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel BMS Clopidogrel BMS bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nGehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT CLOPIDOGREL BMS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Clopidogrel BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nAls u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel BMS (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling testarten.\nVervolgens is dee gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel BMS 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.\nU dient Clopidogrel BMS net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer van Clopidogrel BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n51 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:\n- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.\nDeze zijn mogelijk te wijten aan een\nzeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen\n- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al\ndan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).\n- Zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.\nDit kunnen\ntekenen zijn van een allergische reactie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel BMS worden gemeld zijn bloedingen.\nDe bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.\nIn een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.\nAls u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel BMS Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel BMSâ).\nAndere bijwerkingen die bij Clopidogrel BMS werden gemeld, zijn:\nFrequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nDiarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.\nNiet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nHoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.\nZeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):\nDraaierigheid.\nZeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):\nGeelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn; koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.\nBovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CLOPIDOGREL BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n52 Gebruik Clopidogrel BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.\nDit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Clopidogrel BMS niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Clopidogrel BMS Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.\nElke tablet bevat 300 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).\nDe andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.\nHoe ziet Clopidogrel BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel BMS 300 mg tabletten zijn langwerpige, roze, filmomhulde tabletten met op één zijde het getal â 300â en op de andere zijde het getal â 1332â.\nZe worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 4x1, 30x1 en 100x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Verenigd Koninkrijk\nFabrikanten:\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk\n53 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/ België/ Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.\nTél/ Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/ Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S. A. / N. V.\nTél/ Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: +420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB DENMARK Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT Tel: +372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A. E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O. O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S. A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S. A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 260 10 46\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R. O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S. R. L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/ Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/ Tel: + 358 9 251 21 230\n54 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î .Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 750 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: +370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n55\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"clopidogrelbms"}}},{"rowIdx":80,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/975\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCLOPIDOGREL WINTHROP\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Clopidogrel Winthrop?\nClopidogrel Winthrop is een geneesmiddel dat de werkzame stof clopidogrel bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (rond:\n75 mg; langwerpig:\n300 mg).\nDit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Plavix.\nDe firma die Plavix vervaardigt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Clopidogrel Winthrop.\nWanneer wordt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven?\nClopidogrel Winthrop wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten ter voorkóming van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedstolsels en verharding van de aders).\nClopidogrel Winthrop kan aan de volgende groepen worden voorgeschreven: ⢠patiënten die onlangs een myocardinfarct (hartaanval) hebben doorgemaakt.\nDe behandeling met Clopidogrel Winthrop kan in de periode tussen een paar dagen en 35 dagen na de hartaanval worden gestart; ⢠patiënten die onlangs een ischemisch herseninfarct (zonder bloeding) hebben doorgemaakt.\nDe behandeling met Clopidogrel Winthrop kan in de periode tussen zeven dagen en zes maanden na het infarct worden gestart; ⢠patiënten die lijden aan een perifere arteriële aandoening (problemen met de bloeddoorstroming in de aders); ⢠patiënten die lijden aan een aandoening die bekendstaat onder de naam â acuut coronair syndroomâ, in gevallen waar het middel moet worden toegediend in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel), waaronder patiënten bij wie een stent (een korte buisvormige prothese die in een ader wordt ingebracht om afsluiting hiervan te voorkomen) is ingebracht.\nClopidogrel Winthrop kan worden gebruikt bij patiënten met een hartaanval met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG), wanneer de arts van mening is dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.\nOok kan het worden voorgeschreven aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan een instabiele angina (hevige pijn in de borst) of als zij een myocardinfarct â zonder Q-golfâ (een type hartaanval) hebben doorgemaakt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe wordt Clopidogrel Winthrop gebruikt?\nDe standaarddosis Clopidogrel Winthrop is eenmaal daags één tablet van 75 mg, al dan niet samen met voedsel ingenomen.\nBij acuut coronair syndroom wordt Clopidogrel Winthrop in combinatie met aspirine (een ander antistollingsmiddel) gebruikt en de behandeling wordt meestal gestart met een aanvangsdosis van één tablet van 300 mg of vier tabletten van 75 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 75 mg gedurende ten minste vier weken voor patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging, of tot twaalf maanden voor het syndroom zonder ST-segmentstijging.\nHoe werkt Clopidogrel Winthrop?\nDe werkzame stof in Clopidogrel Winthrop, clopidogrel, is een bloedplaatjesaggregatieremmer.\nDat betekent dat de stof de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.\nHet stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).\nClopidogrel roept dit proces een halt toe door een â ADPâ genoemde stof te remmen bij de binding ervan aan zijn bloedplaatjesreceptor.\nAls gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico van vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en een volgende hartaanval of herseninfarct kan worden helpen voorkomen.\nHoe is Clopidogrel Winthrop onderzocht?\nDe werkzaamheid van Clopidog Winthrop als antistollingsmiddel werd vergeleken met die van aspirine in een studie (CAPRIE) met rond 19 000 patiënten met atherothrombose.\nPatiënt noch arts wist welk geneesmiddel aan de patiënt werd toegediend.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat binnen één tot drie jaar een nieuwe â ischemischeâ gebeurtenis (een hartaanval, een herseninfarct, overlijden) doormaakte.\nBij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging werd Clopidogrel Winthrop een jaar lang (CURE-studie) bij meer dan 12.000 patiënten vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).\nBij 2 172 patiënten werd tijdens dit onderzoek een stent ingebracht.\nBij myocardinfarct met ST- segmentstijging werd Clopidogrel Winthrop in twee studies vergeleken met een placebo:\nCLARITY (meer dan 3 000 patiënten, waar de patiënten acht dagen lang Clopidogrel Winthrop kregen) en COMMIT (bijna 46 000 patiënten, waar de patiënten vier weken lang Clopidogrel Winthrop kregen, al dan niet in combinatie met metoprolol).\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat tijdens de studie een â gebeurtenisâ doormaakte, zoals verstopping van een ader, een nieuwe hartaanval of overlijden.\nWelke voordelen bleek Clopidogrel Winthrop tijdens de studies te hebben?\nClopidogrel Winthrop was doeltreffender dan aspirine wat betreft het voorkómen van nieuwe ischemische aanvallen.\nEr waren 939 gebeurtenissen in de Clopidogrel Winthrop-groep en 1 020 in de aspirinegroep.\nDit komt overeen met een relatieve vermindering van het risico met 9% in vergelijking met aspirine.\nRisicovermindering betekent dat minder patiënten nieuwe ischemische aanvallen zullen doormaken bij gebruik van Clopidogrel Winthrop dan bij gebruik van aspirine.\nMet andere woorden: ongeveer tien op de 1 000 patiënten zullen twee jaar na aanvang van de behandeling met Clopidogrel Winthrop (in plaats van aspirine) een nieuwe ischemische aanval kunnen voorkómen.\nBij het acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging was het relatieve risico van een nieuwe aanval 20% lager dan in geval van de placebo.\nEr was ook een vermindering van het risico bij patiënten bij wie een stent was ingebracht.\nBij het myocardinfarct met ST-segmentstijging was het aantal patiënten dat een nieuwe aanval kreeg bij gebruik van Clopidogrel Winthrop lager dan bij gebruik van een placebo (262 tegenover 377 in de CLARITY-studie, en 2 121 tegenover 2 310 in het COMMIT-onderzoek).\nClopidogrel Winthrop blijkt dus het risico van nieuwe aanvallen te verkleinen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Clopidogrel Winthrop in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Clopidogrel Winthrop (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn: hematomen (bloeduitstortingen onder de huid), epistaxis (neusbloeding), gastro- intestinale bloeding (bloeding in het maagdarmkanaal), diarree, buikpijn, dyspepsie (indigestie), blauwe plekken en bloedingen op injectieplaatsen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Clopidogrel Winthrop.\nClopidogrel Winthrop mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor clopidogrel of één van de andere bestanddelen, aan mensen die lijden aan een ernstige 2/3 leverziekte of aan een ziekte die bloedingen kan veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Clopidogrel Winthrop goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Clopidogrel Winthrop groter waren dan de risicoâ s ter voorkoming van atherothrombotische gebeurtenissen bij volwassen patiënten.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Clopidogrel Winthrop.\nOverige informatie over Clopidogrel Winthrop:\nDe Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Clopidogrel Winthrop verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol- Myers Squibb SNC.\nKlik hier. voor het volledige EPAR voor Clopidogrel Winthrop.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.\n3/3\nEU-nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/08/465/001\nClopidogrel Winthrop\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n14\nEU/1/08/465/002 EU/1/08/465/003\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n14 28\nEU/1/08/465/004 EU/1/08/465/005\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n28 30\nEU/1/08/465/006 EU/1/08/465/007\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n30 50x1\nEU/1/08/465/008 EU/1/08/465/009\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n50x1 84\nEU/1/08/465/010 EU/1/08/465/011\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n84 90\nEU/1/08/465/012 EU/1/08/465/013\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n90 100\nEU/1/08/465/014 EU/1/08/465/015 EU/1/08/465/016 EU/1/08/465/017 EU/1/08/465/018\nClopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop\n75 mg 300 mg 300 mg 300 mg 75 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)\n100 4x1 30x1 100x1 7\nEU/1/08/465/019\nClopidogrel Winthrop\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu)\n7\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\nHulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nRoze, rond, biconvex met de inscriptie â 75â op één zijde en â 1171â op de andere zijde.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nClopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:\n⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.\n⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder\nQ-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).\n- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde\npatiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.\nVoor verdere informatie, zie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\n⢠Volwassenen en ouderen\nClopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel.\nBij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct\nzonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).\nAangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.\nDe optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.\nGegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).\n2\n- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als\neenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.\nVoor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.\nCombinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.\nHet voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).\n⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.\n⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).\nZoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.\nDe patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.\nDe gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).\nIndien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.\nDe patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).\nDe patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.\nZeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.\nTTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische\n3 afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.\nTTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.\nGezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.\nTherapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nDe ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nClopidogrel Winthrop bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOrale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).\nGlycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).\nAcetylsalicylzuur (ASA):\nASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.\nGelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nClopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).\nHeparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.\nGelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nTrombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.\nDe incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.\nHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.\nDerhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\n4 Andere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.\nEr werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.\nVoorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.\nDe farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.\nAntacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.\nGegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.\nDit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.\nGegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.\nAfgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.\nDe patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nDierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.\nAls voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel Winthrop niet voortgezet worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nClopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.\nDe klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven.\nGlobaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.\nNaast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.\n5 Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.\nIn CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.\nDe frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.\nIn CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:\n2,6%; 100-200mg:\n3,5% > 200mg:\n4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:\n2,0%; 100-200mg:\n2,3%; > 200mg:\n4,0%).\nHet risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:\n0-1 maand (clopidogrel:\n9,6%; placebo:\n6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:\n4,5%; placebo:\n2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:\n3,8%; placebo:\n1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:\n3,2%; placebo:\n1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:\n1,9%; placebo:\n1,0%).\nEr was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.\n5,3% placebo + ASA).\nBij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.\nIn CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).\nDe incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).\nDit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.\nIn COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).\nDe bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.\nDe frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nTrombocytopenie, leukopenie, eosinofilie\nNeutropenie, inclusief ernstige neutropenie\nTrombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie\nImmuunsysteemaandoeningen\nSerumziekte, anafylactoïde reacties\nPsychische stoornissen\nHallucinaties, verwardheid\n6 Systeem/Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nZenuwstelselaandoeningen\nIntracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid\nsmaakstoornissen\nOogaandoeningen\noogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nBloedvataandoeningen\nHematoom\nErnstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nEpistaxis\nBloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nGastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie\nMaagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie\nRetroperitoneale bloeding\nGastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis\nLever- en galaandoeningen\nAcute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nKneuzing\nRash, pruritus, huidbloeding (purpura)\nBulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMusculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie\n7 Systeem/Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nNier- en urinewegaandoeningen\nHematurie\nGlomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nBloeding op plaats van injectie\nKoorts\nOnderzoeken\nVerlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes\n4.9 Overdosering\nOverdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.\nEen passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.\nEr is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.\nIndien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:\nB01AC04.\nClopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.\nBiotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.\nClopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.\nClopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.\nDe bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.\nHerhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.\nTijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.\nBloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.\nRecent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte\n8 De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).\nDe patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.\nIn de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.\nHet gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.\nIn de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:\n0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:\n0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.\nDe analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).\nIn een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:\n8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).\nBij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).\nBovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.\nOmdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.\nAcuut coronair syndroom\nDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.\nDe patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/ dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.\nDe patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.\nIn de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/ IIIa receptor antagonist.\nBij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.\nHet aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).\nNieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:\n8,6 tot 33,4), 32% (CI:\n12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:\n9\n- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van\n1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.\nBijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:\n24,3%, 57,5%) en van GPIIb/ IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:\n6,5%, 28,3%).\nHet aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.\nDit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].\nEr was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.\nDe resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.\nVooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).\nDaarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem.\nDe resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.\nDe voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).\nDe werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.\nHet CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.\nDe patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/ dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/ dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.\nDe patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.\nHet primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.\nBij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/ op dag 8 of ziekenhuisontslag.\nDe patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.\nIn totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:\n68,7%, niet fibrinespecifiek:\n31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.\nVijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:\n24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.\nDit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.\n10 Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).\nDe patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.\nDe co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.\nDe patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.\nClopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).\nDit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.\nDit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.\nDe plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.\nOp basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.\nClopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.\nDe voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het plasma.\nDe maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.\nClopidogrel is een prodrug.\nDe actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.\nDe oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.\nDe actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.\nDeze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.\nBij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).\nClopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).\nDe binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.\nNa een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.\nNa herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.\nHoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.\nBovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.\nDe farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse\n11 A of B).\nEen dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/ dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.\nDe Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.\nDe plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nTijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.\nDeze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.\nDeze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.\nEr werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.\nBij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.\nEr waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).\nClopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.\nClopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.\nBij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.\nSpecifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.\nDerhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose\nOmhulling:\nHypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n12 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nDe PVC/ PVDC/ Aluminum blisters:\nBewaren beneden 30°C.\nVolledig aluminium blisters:\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.\nPVC/ PVDC/ Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 465/ 001 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 002 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 003 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 004 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 005 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 006 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 007 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 008 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 009 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 010 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 011 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 012 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 013 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 014 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 018 â Doos van 7 filmomhulde tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 465/ 019 - Doos van 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/ Aluminium blisters\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2008\n13 10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\nHulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nRoze, langwerpig met de inscriptie â 300â op één zijde en â 1332â op de andere zijde.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nClopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:\n⢠Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.\n⢠Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder\nQ-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).\n- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde\npatiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.\nVoor verdere informatie, zie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\n⢠Volwassenen en ouderen\nDeze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:\n- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct\nzonder Q-golf: de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag).\nAangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg.\nDe optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.\n15 Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).\n- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als\neenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica.\nVoor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis.\nCombinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet.\nHet voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).\nVoor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmalige dosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel.\nVoor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar.\n⢠Kinderen De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.\n⢠Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).\n⢠Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Ernstige leverfunctiestoornis. ⢠Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/ of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8).\nZoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/ IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s) inclusief Cox-2 remmers.\nDe patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/ of na invasieve cardiale procedures of chirurgie.\nDe gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).\nIndien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken.\nDe patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/ zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.\nClopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).\nDe patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/ zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/ haar arts dient te melden.\n16 Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel.\nTTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts.\nTTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.\nGezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.\nTherapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nDe ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt.\nClopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).\nClopidogrel Winthrop bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nDit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOrale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).\nGlycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/ IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).\nAcetylsalicylzuur (ASA):\nASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.\nGelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nClopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).\nHeparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet.\nGelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.\nEen farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk.\nDaarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nTrombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct.\nDe incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.\nHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een\n17 verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken.\nDerhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).\nAndere gelijktijdige behandelingen: er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken.\nEr werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen.\nVoorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.\nDe farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel.\nAntacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.\nGegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen.\nDit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden.\nGegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.\nAfgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.\nDe patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/ IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nDierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond.\nAls voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Plavix niet voortgezet worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nClopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden.\nDe klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en\n18 COMMIT studies zijn hieronder beschreven.\nGlobaal was clopidogrel 75 mg/ dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/ dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras.\nNaast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.\nBloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.\nIn CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA.\nDe frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4% voor clopidogrel en 1,6% voor ASA.\nIn CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (< 100mg:\n2,6%; 100-200mg:\n3,5% > 200mg:\n4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (< 100mg:\n2,0%; 100-200mg:\n2,3%; > 200mg:\n4,0%).\nHet risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie:\n0-1 maand (clopidogrel:\n9,6%; placebo:\n6,6%), 1-3 maanden (clopidogrel:\n4,5%; placebo:\n2,3%), 3-6 maanden (clopidogrel:\n3,8%; placebo:\n1,6%), 6-9 maanden (clopidogrel:\n3,2%; placebo:\n1,5%), 9-12 maanden (clopidogrel:\n1,9%; placebo:\n1,0%).\nEr was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs.\n5,3% placebo + ASA).\nBij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.\nIn CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%).\nDe incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA).\nDit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.\nIn COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).\nDe bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven.\nDe frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1000); zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n19 Systeem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nBloed- en\nTrombocytopenie,\nNeutropenie,\nTrombotische\nlymfestelselaandoeningen\nleukopenie, eosinofilie\ninclusief ernstige neutropenie\ntrombocytopenisch e purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie\nImmuunsysteemaandoeningen\nSerumziekte, anafylactoïde reacties\nPsychische stoornissen\nHallucinaties, verwardheid\nZenuwstelselaandoeningen\nIntracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid\nsmaakstoornissen\nOogaandoeningen\noogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nBloedvataandoeningen\nHematoom\nErnstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nEpistaxis\nBloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nGastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie\nMaagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie\nRetroperitoneale bloeding\nGastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis\n20 Systeem/ Orgaanklasse\nVaak\nSoms\nZelden\nzeer zelden\nLever- en galaandoeningen\nAcute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nKneuzing\nRash, pruritus, huidbloeding (purpura)\nBulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio-oedeem, erythemateuze rash, urticaria, eczeem, lichen planus\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nMusculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie\nNier- en urinewegaandoeningen\nHematurie\nGlomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nBloeding op plaats van injectie\nKoorts\nOnderzoeken\nVerlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes\n4.9 Overdosering\nOverdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden.\nEen passende therapie dient overwogen te worden indien er zich bloedingen voordoen.\nEr is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel.\nIndien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.\n21 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code:\nB01AC04.\nClopidogrel oefent een selectieve remming uit op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn bloedplaatjesreceptor en op de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb-IIIa complex en remt aldus de bloedplaatjesaggregatie.\nBiotransformatie van clopidogrel is noodzakelijk om de remming van de bloedplaatjesaggregatie te bewerkstelligen.\nClopidogrel remt eveneens de bloedplaatjesaggregatie die geïnduceerd wordt door andere agonisten door het blokkeren van de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door vrijgekomen ADP.\nClopidogrel werkt door de ADP- receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen.\nDe bloedplaatjes die zijn blootgesteld aan clopidogrel zijn dientengevolge veranderd voor de rest van hun levensduur en de snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd.\nHerhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7.\nTijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag.\nBloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.\nRecent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte\nDe CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD).\nDe patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/ dag of ASA 325 mg/ dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd.\nIn de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.\nHet gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.\nIn de â intention to treatâ analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI:\n0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI:\n0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval.\nDe analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).\nIn een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI:\n8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)).\nBij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)).\nBovendien gaf een\n22 subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ⤠75 jaar.\nOmdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.\nAcuut coronair syndroom\nDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie.\nDe patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden.\nDe patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen.\nDe patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.\nIn de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist.\nBij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.\nHet aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%).\nNieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI:\n8,6 tot 33,4), 32% (CI:\n12,8 tot 46,4), 4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI:\n- 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van\n1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden.\nBijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan.\n(zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI:\n24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2%; CI:\n6,5%, 28,3%).\nHet aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel.\nDit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8%) in de met placebo behandelde groep].\nEr was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.\nDe resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse.\nVooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie).\nDaarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep\n23 van patiënten geen enkel bijzonder probleem.\nDe resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.\nDe voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren).\nDe werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).\nDe veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.\nHet CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was.\nDe patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine.\nDe patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.\nHet primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt.\nBij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag.\nDe patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ⥠65 jaar.\nIn totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek:\n68,7%, niet fibrinespecifiek:\n31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.\nVijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI:\n24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën.\nDit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.\nHet COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok).\nDe patiënten kregen clopidogrel (75 mg/ dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/ dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis.\nDe co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden.\nDe patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ⥠60 jaar (26% ⥠70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.\nClopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002).\nDit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%.\nDit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd.\nDe plasmaconcentraties van de onveranderde stof zijn niettemin erg laag en liggen onder de detectielimiet (< 0,00025 mg/ l) na 2 uur na inname.\nOp basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50%.\nClopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever.\nDe voornaamste metaboliet, het carboxylzuurderivaat, is inactief en vertegenwoordigt ongeveer 85% van de circulerende stof in het\n24 plasma.\nDe maximale plasmaspiegels van deze metaboliet (ongeveer 3 mg/ l na herhaalde orale doses van 75 mg) traden ongeveer 1 uur na inname op.\nClopidogrel is een prodrug.\nDe actieve metaboliet, een thiolderivaat, wordt gevormd door oxidatie van clopidogrel tot 2-oxo-clopidogrel en daaropvolgende hydrolyse.\nDe oxidatieve stap wordt primair gereguleerd door de Cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19.\nDe actieve thiolmetaboliet, die men in vitro geïsoleerd heeft, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en verhindert daarmee de bloedplaatjesaggregatie.\nDeze metaboliet werd niet in plasma aangetoond.\nBij een dosisbereik van 50 tot 150 mg clopidogrel was de kinetiek van de voornaamste circulerende metaboliet lineair (de plasmaconcentraties namen evenredig aan de dosis toe).\nClopidogrel en de voornaamste circulerende metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%).\nDe binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.\nNa een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname.\nDe eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en na herhaalde toediening.\nNa herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag waren de plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet lager bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/ min) dan bij personen met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 tot 60 ml/ min) en lager dan plasmaspiegels die in andere studies met gezonde personen werden waargenomen.\nHoewel de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25%) dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers, was de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen die 75 mg clopidogrel per dag kregen.\nBovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.\nDe farmacokinetiek en farmacodynamiek van clopidogrel werden bestudeerd in een â single and multiple doseâ studie, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met cirrose (Child-Pugh klasse A of B).\nEen dagelijkse dosering met clopidogrel 75 mg/dag gedurende 10 dagen was veilig en werd goed verdragen.\nDe Cmax van clopidogrel voor zowel de eenmalige dosis als voor de steady state was bij patiënten met cirrose vele malen hoger dan bij normale personen.\nDe plasmaspiegels van de voornaamste circulerende metaboliet alsook het effect van clopidogrel op de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd waren evenwel vergelijkbaar tussen deze groepen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nTijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen.\nDeze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen.\nDeze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.\nEr werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.\nBij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/ of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.\nEr waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/ kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/ dag kregen).\nClopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische activiteit werd vastgesteld.\n25 Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn.\nBij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken.\nSpecifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden.\nDerhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMannitol (E421) Macrogol 6000 Microkristallijne cellulose Gehydrogeneerde ricinusolie Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose\nOmhulling:\nHypromellose (E464) Lactose Triacetine (E1518) Titaandioxide (E171) Rood ijzeroxide (E172) Carnauba-was\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 465/ 015 â Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 465/ 016 â Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen EU/ 1/ 08/ 465/ 017 â Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n16 juli 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n27 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n28 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\n- Clopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk\nSanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe F-21800 Quétigny Frankrijk\nSanofi Synthelabo Limited Edgefield Avenue Fawdon Newcastle upon Tyne NE3 3TT â UK Verenigd Koninkrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\n- Clopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc cedex Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2.0 gedateerd op 25 september 2007 in\n29 Module 1.8.1. van de Vergunningsaanvraag, passend en functionerend is vóór en terwijl het geneesmiddel op de markt is.\n30 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n31 A.\nETIKETTERING\n32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDoos van 7, 14, 28, 30, 50x1, 84, 90 of 100 tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tablet clopidogrel\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevatl 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50x1 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 7 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/ JJJJ}\n33 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C (voor PVC/ PVDC/ Aluminium blisters) Geen speciale bewaarcondities (voor volledig aluminium blisters)\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France - F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 465/ 001 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 002 14 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 003 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 004 28 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 005 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 006 30 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 007 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 008 50x1 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 009 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 010 84 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 011 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 012 90 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 013 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 014 100 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 018 7 tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 019 7 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\n(België)\nLot\n{nummer}\n(Nederland) Charge.\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE OVER BRAILLE\nClopidogrel Winthrop 75 mg 34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 7, 14, 28 of 84 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/ JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n(België) (Nederland)\nLot Charge.\n5.\nOVERIGE\nKalenderdagen Ma Di Wo Do Vr Za Zo\nWeek 1 Week 2 Alleen voor dozen van 14, 28 en 84 tabletten Week 3 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten Week 4 Alleen voor dozen van 28, 84 tabletten\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 30, 50x1, 90 of 100 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/ JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n(België) (Nederland)\nLot Charge.\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat o. a. ook lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4x1 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tabletten 100x1 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n37 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France 75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 08/ 465/ 015 4x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 016 30x1 filmomhulde tabletten EU/ 1/ 08/ 465/ 017 100x1 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE OVER BRAILLE\nClopidogrel Winthrop 300 mg\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n(dozen van 4x1, 30x1 of 100x1 tabletten)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nClopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nClopidogrel Winthrop 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Clopidogrel Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt 3.\nHoe wordt Clopidogrel Winthrop ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Clopidogrel Winthrop 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CLOPIDOGREL WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nClopidogrel Winthrop behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.\nBloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.\nDoor deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).\nClopidogrel Winthrop wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).\nU hebt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:\n- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en\n- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als\nperifere arteriële aandoening, of\n- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocard infarctâ\n(hartaanval).\nVoor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.\nUw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL WINTHROP INNEEMT\nNeem Clopidogrel Winthrop niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel Winthrop;\n41 ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen; ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.\nAls u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.\nWees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthrop Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel Winthrop inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel neemt (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.\nTerwijl u Clopidogrel Winthrop inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nClopidogrel Winthrop is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.\nInname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel Winthrop beïnvloeden of vice versa.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.\nHet gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel Winthrop wordt niet aanbevolen.\nU dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine, een ander geneesmiddel gebruikt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.\n42 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel Winthrop in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.\nIncidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.\nInname van Clopidogrel Winthrop met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.\nClopidogrel Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.\nAls u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.\nAls u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel Winthrop gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.\nBij inname van Clopidogrel Winthrop, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel Winthrop wordt beïnvloed.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nGehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT CLOPIDOGREL WINTHROP INGENOMEN\nVolg bij inname van Clopidogrel Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nAls u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel Winthrop (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten.\nVervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel Winthrop 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.\nU dient Clopidogrel Winthrop net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer van Clopidogrel Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Clopidogrel Winthrop in te nemen\n43 Als u vergeet een tablet Clopidogrel Winthrop in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in.\nAls het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u gebruikelijke tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nVoor de verpakkingen van 7, 14, 28 en 84 tabletten, kunt u de dag waarop u voor het laatst een tablet Clopidogrel Winthrop hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.\nAls u stopt met het innemen van Clopidogrel Winthrop Stop de behandeling niet.\nNeem contact op met uw arts of apotheker voordat u de behandeling beëindigd.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van ditgeneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:\n- koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid.\nDeze zijn mogelijk te wijten aan een\nzeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen\n- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al\ndan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).\n- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.\nDit kunnen\ntekenen zijn van een allergische reactie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel Winthrop worden gemeld zijn bloedingen.\nDe bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.\nIn een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.\nAls u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel Winthrop Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).\nAndere bijwerkingen die bij Clopidogrel Winthrop werden gemeld, zijn:\nFrequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nDiarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.\nNiet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nHoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.\nZeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 patiënten op de 10.000 patiënten):\nDraaierigheid.\n44 Zeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):\nGeelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn; koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond; bladderen van de huid, huidallergie, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.\nBovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CLOPIDOGREL WINTHROP\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Clopidogrel Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.\nRaadpleeg de bewaarcondities op de buitenverpakking.\nIndien Clopidogrel Winthrop geleverd wordt in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters:\nBewaren beneden 30°C.\nIndien Clopidogrel Winthrop geleverd wordt in volledig aluminium blisters:\nEr zijn geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Clopidogrel Winthrop niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Clopidogrel Winthrop Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.\nElke tablet bevat 75 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).\nDe andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.\nHoe ziet Clopidogrel Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel Winthrop 75 mg tabletten zijn rond, bol aan beide zijden, roze filmomhulde tabletten met op één zijde van de tablet het getal \"75\" en op de andere zijde het getal \"1171\".\nZe worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 7,14, 28, 30, 84, 90 en 100 tabletten in PVC/ PVDC/ Aluminium of in geheel aluminium blisters of 50x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, F-75013 Paris, Frankrijk\nFabrikanten:\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk\n45 en/ of Sanofi-Synthelabo Limited, Edgefield Avenue, Fawdon, Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Verenigd Koninkrijk en/ of Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de lâ Europe, F-21800 Quétigny, Frankrijk\n46 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\n47 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nClopidogrel Winthrop 300 mg filmomhulde tabletten clopidogrel\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Clopidogrel Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt 3.\nHoe wordt Clopidogrel Winthrop ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Clopidogrel Winthrop 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CLOPIDOGREL WINTHROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nClopidogrel Winthrop behoort tot een groep van geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd.\nBloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, kleiner dan rode of witte bloedcellen, die samenklonteren tijdens de bloedstolling.\nDoor deze samenklontering te voorkomen, verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat trombose wordt genoemd).\nClopidogrel Winthrop wordt ingenomen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte bloedvaten (slagaders) te voorkomen, een proces dat bekend staat als atherotrombose, dat kan leiden tot atherotrombotische complicaties (zoals beroerte, hartaanval of overlijden).\nU hebt Clopidogrel Winthrop voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om het risico van deze ernstige complicaties te verminderen omdat:\n- u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en\n- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat als\nperifere arteriële aandoening, of\n- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als â instabiele anginaâ of â myocardinfarctâ\n(hartaanval).\nVoor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.\nUw arts zal u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te voorkomen) voorschrijven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CLOPIDOGREL WINTHROP INNEEMT\nNeem Clopidogrel Winthrop niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor clopidogrel of voor één van de andere bestanddelen van Clopidogrel Winthrop; ⢠als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een maagzweer of een bloeding in de hersenen;\n49 ⢠als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.\nAls u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw arts te raadplegen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.\nWees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthrop Als één van de hieronder vermelde situaties op u van toepassing is, dient u, vóór u Clopidogrel Winthrop inneemt, dit aan uw arts te melden: ⢠als u een risico op bloedingen hebt zoals: â een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer) â een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen of gewrichten van uw lichaam) â een recente ernstige verwonding â een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) â een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende zeven dagen ⢠als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische aanval). ⢠als u een ander soort geneesmiddel inneemt (zie â Inname in combinatie met andere geneesmiddelenâ). ⢠als u een nier- of leveraandoening hebt.\nIndien er een chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) gepland is, dient u uw arts op de hoogte te brengen dat u Clopidogrel Winthrop neemt.\nTerwijl u Clopidogrel Winthrop inneemt ⢠dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt. ⢠dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en kneuzing onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ). ⢠uw arts kan bloedonderzoek aanvragen. ⢠wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de rubriek â MOGELIJKE BIJWERKINGENâ van deze bijsluiter vermeld staat, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nClopidogrel Winthrop is niet bestemd voor kinderen of adolescenten.\nInname met andere geneesmiddelen Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Clopidogrel Winthrop beïnvloeden of vice versa.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.\nHet gebruik van orale anticoagulantia (geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen) samen met Clopidogrel Winthrop wordt niet aanbevolen.\nU dient in het bijzonder uw arts in te lichten wanneer u niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van pijn en/ of ontstekingen van spieren of gewrichten, inneemt of als aan u heparine of een ander geneesmiddel, dat gebruikt wordt om de bloedstolling te remmen, wordt toegediend.\n50 Als u ernstige pijn op de borst ervaren hebt (instabiele angina of een hartaanval) kan aan u Clopidogrel Winthrop in combinatie met acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te verlagen, voorgeschreven worden.\nIncidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.\nInname van Clopidogrel Winthrop met voedsel en drank Voedsel/ maaltijden hebben geen invloed.\nClopidogrel Winthrop kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nZwangerschap en borstvoeding Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet in te nemen.\nAls u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen voordat u Clopidogrel Winthrop inneemt.\nAls u zwanger wordt terwijl u Clopidogrel Winthrop gebruikt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.\nBij inname van Clopidogrel Winthrop, dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Clopidogrel Winthrop wordt beïnvloed.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Clopidogrel Winthrop Clopidogrel Winthrop bevat lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts dan voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nGehydrogeneerde ricinusolie kan maagklachten of diarree veroorzaken.\n3.\nHOE WORDT CLOPIDOGREL WINTHROP INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Clopidogrel Winthrop nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nAls u ernstige pijn op de borst (instabiele angina of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u eenmalig 300 mg Clopidogrel Winthrop (één tablet van 300 mg of 4 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te starten.\nVervolgens is de gebruikelijke dosering één tablet Clopidogrel Winthrop 75 mg per dag, oraal in te nemen, met of zonder voedsel en elke dag op hetzelfde tijdstip.\nU dient Clopidogrel Winthrop net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer van Clopidogrel Winthrop heeft ingenomen dan u zou mogen Neem contact op met uw arts of ga naar de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde risico op bloedingen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n51 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Clopidogrel Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:\n- koorts, tekenen van infectie of ernstigevermoeidheid.\nDeze zijn mogelijk te wijten aan een\nzeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen\n- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/ of van de ogen (geelzucht), al\ndan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde punten en/ of verwardheid (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).\n- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen van de huid.\nDit kunnen\ntekenen zijn van een allergische reactie.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10 op de 100 patiënten) die met Clopidogrel Winthrop worden gemeld zijn bloedingen.\nDe bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen (ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine.\nIn een klein aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.\nAls u gedurende langere tijd bloedt tijdens het gebruik van Clopidogrel Winthrop Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk.\nDit heeft te maken met de werking van het geneesmiddel.\nBij kleine snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden, of bij het scheren, is dit niet van belang.\nAls u echter enige twijfel hebt, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts (zie â Wees extra voorzichtig met Clopidogrel Winthropâ).\nAndere bijwerkingen die bij Clopidogrel Winthrop werden gemeld, zijn:\nFrequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 100 patiënten):\nDiarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.\nNiet-frequente bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 1000 patiënten):\nHoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, abnormale gevoelsgewaarwording.\nZeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 tot 10 op de 10.000 patiënten):\nDraaierigheid.\nZeer zeldzame bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op 10.000 patiënten):\nGeelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met hoest, veralgemeende allergische reacties, zwelling in de mond, bladderen van de huid, ontsteking van de mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties, gewrichtspijn, spierpijn, smaakstoornissen.\nBovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n52 5.\nHOE BEWAART U CLOPIDOGREL WINTHROP\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Clopidogrel Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister.\nDit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.\nGebruik Clopidogrel Winthrop niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Clopidogrel Winthrop Het werkzame bestanddeel is clopidogrel.\nElke tablet bevat 300 mg clopidogrel (waterstofsulfaat).\nDe andere bestanddelen zijn mannitol (E421), gehydrogeneerde ricinusolie, microkristallijne cellulose, macrogol 6000 en laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose in de tabletkern, en lactose (melksuiker), hypromellose (E464), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en carnaubawas in de tabletomhulling.\nHoe ziet Clopidogrel Winthrop er uit en wat is de inhoud van de verpakking Clopidogrel Winthrop 300 mg tabletten zijn langwerpige, roze, filmomhulde tabletten met op één zijde het getal â 300â en op de andere zijde het getal â 1332â.\nZe worden geleverd in kartonnen doosjes, waarin zich 4x1, 30x1 en 100x1 tabletten in volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters bevinden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, F-75013 Paris, Frankrijk\nFabrikanten:\nSanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk\n53 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\n54 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/ JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n55\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"clopidogrelwinthrop"}}},{"rowIdx":81,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/222\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOAPROVEL\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Coaprovel?\nCoaprovel is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nHet is beschikbaar in ovaalvormige tabletten (perzikkleurig:\n150 mg of 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide; roze:\n300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide).\nWanneer wordt Coaprovel voorgeschreven?\nCoaprovel wordt gebruikt bij volwassenen met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kunnen worden met alleen irbesartan of hydrochloorthiazide. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Coaprovel gebruikt?\nCoaprovel moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDe te gebruiken dosering Coaprovel is afhankelijk van de dosis irbesartan of hydrochloorthiazide die de patiënt voorheen innam.\nDoses van meer dan 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide eenmaal daags gegeven, worden niet aangeraden.\nCoaprovel kan worden gecombineerd met andere middelen tegen hoge bloeddruk.\nHoe werkt Coaprovel?\nCoaprovel bevat twee werkzame stoffen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan is een angiotensine II-receptorantagonist.\nHet voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.\nAngiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).\nDoor blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.\nHydrochloorthiazide is een diureticum, dat hoge bloeddruk op een andere manier tegengaat.\nHet veroorzaakt een grotere uitscheiding van urine, waardoor de hoeveelheid vloeistof in het bloed afneemt en de bloeddruk verlaagd wordt.\nDe combinatie van de twee werkzame stoffen heeft een cumulatieve werking en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de geneesmiddelen afzonderlijk.\nDoor verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe is Coaprovel onderzocht?\nIrbesartan is sinds 1997 een in de Europese Unie goedgekeurd middel onder de namen Karvea en Aprovel.\nHet wordt gebruikt met hydrochloorthiazide voor de behandeling van hoge bloeddruk.\nDe studies waarin Karvea/Aprovel en hydrochloorthiazide gecombineerd, maar in afzonderlijke tabletten gebruikt werden, zijn gebruikt om de toepassing van Coaprovel te onderbouwen.\nEr zijn eveneens studies uitgevoerd met doses van 300 mg irbesartan in combinatie met 25 mg hydrochloorthiazide.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).\nWelke voordelen bleek Coaprovel tijdens de studies te hebben?\nCoaprovel was werkzamer dan placebo (schijnbehandeling) en dan hydrochloorthiazide als monotherapie wat betreft verlaging van de diastolische bloeddruk.\nHet verhogen van de dosis tot 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide kan een verdere daling van de bloeddruk geven.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Coaprovel in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Coaprovel (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en verhoogde concentraties in het bloed van serumureum (een afbraakproduct van proteïne), creatinines (een afbraakproduct van spierweefsel) en creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Coaprovel.\nCoaprovel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan, hydrochloorthiazide, sulfonamide of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.\nGebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.\nCoaprovel mag ook niet gebruikt worden bij mensen met ernstige lever-, nier- of galblaasproblemen, te lage bloedkaliumspiegels of te hoge bloedcalciumspiegels.\nVoorzorg is geboden bij het gebruik van Coaprovel in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect hebben op de bloedkaliumspiegels.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.\nWaarom is Coaprovel goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Coaprovel groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Coaprovel.\nOverige inlichtingen over Coaprovel:\nDe Europese Commissie heeft op 15 oktober 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Coaprovel verleend aan de firma Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.\nDeze vergunning werd op 15 oktober 2003 en op 15 oktober 2008 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Coaprovel.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/98/086/001 EU/1/98/086/002 EU/1/98/086/003 EU/1/98/086/004 EU/1/98/086/005 EU/1/98/086/006 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/008 EU/1/98/086/009 EU/1/98/086/010 EU/1/98/086/011 EU/1/98/086/012 EU/1/98/086/013 EU/1/98/086/014 EU/1/98/086/015 EU/1/98/086/016 EU/1/98/086/017 EU/1/98/086/018 EU/1/98/086/019 EU/1/98/086/020 EU/1/98/086/021 EU/1/98/086/022 EU/1/98/086/023 EU/1/98/086/024 EU/1/98/086/025 EU/1/98/086/026 EU/1/98/086/027 EU/1/98/086/028 EU/1/98/086/029 EU/1/98/086/030 EU/1/98/086/031 EU/1/98/086/032 EU/1/98/086/033 EU/1/98/086/034\nCoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel CoAprovel\n150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 300 mg/25 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg 150 mg/12,50 mg 300 mg/12,50 mg 300 mg/25 mg\nTablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium) Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n28 56 98 28 56 98 14 14 56 x 1 56 x 1 14 28 56 56 x 1 98 14 28 56 56 x 1 98 84 84 14 28 56 84 98 56 x 1 30 30 30 90 90 90\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 26,65 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten.\nPerzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2775.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n2 Verminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\nErnstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).\nRefractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.\nErnstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie â Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\n3 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\nMetabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\n4 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,\n5 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\nAanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n7 Tabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid\nOnbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend: tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nmisselijkheid/braken diarree\nOnbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en\nVaak:\nabnormaal plassen\nurinewegaandoeningen:\nOnbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms: blozen Vaak: vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia\n8\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: en mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nOnbekend:\nrespiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en Onbekend: urinewegaandoeningen:\ninterstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en Onbekend: onderhuidaandoeningen:\nanafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en Onbekend: bindweefselaandoeningen:\nzwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nOnbekend:\nAlgemene aandoeningen en Onbekend: toedieningsplaatsstoornissen:\northostatische hypotensie koorts\nLever- en galaandoeningen:\nOnbekend:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend:\ngeelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n9 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n10 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden\n11 bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n12 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Rood en geel ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/001-003 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 65,8 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten.\nPerzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2776.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n15 Verminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\nErnstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min).\nRefractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.\nErnstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie â Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\n16 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\nMetabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\n17 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovel wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium), tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,\n18 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\nAanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n19 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n20 Tabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid\nOnbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend: tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nmisselijkheid/braken diarree\nOnbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en\nVaak:\nabnormaal plassen\nurinewegaandoeningen:\nOnbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms: blozen Vaak: vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia\n21\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- Onbekend: en mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nOnbekend:\nrespiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en Onbekend: urinewegaandoeningen:\ninterstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en Onbekend: onderhuidaandoeningen:\nanafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en Onbekend: bindweefselaandoeningen:\nzwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nOnbekend:\nAlgemene aandoeningen en Onbekend: toedieningsplaatsstoornissen:\northostatische hypotensie koorts\nLever- en galaandoeningen:\nOnbekend:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend:\ngeelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code, C09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n22 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mm Hg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mm Hg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mm Hg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mm Hg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mm Hg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mm Hg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n23 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden\n24 bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n25 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Rood en geel ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n26 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 tabletten; 1 blisterkaart van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 tabletten; 2 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 tabletten; 4 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 tabletten; 7 blisterkaarten van 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 x 1 tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/004-006 EU/1/98/086/008 EU/1/98/086/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 38,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten.\nPerzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2875.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n28 Verminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\n29 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\nMetabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\n30 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,\n31 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\nAanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n32 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n33 Tabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid\nOnbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend: tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nmisselijkheid/braken diarree\nOnbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en\nVaak:\nabnormaal plassen\nurinewegaandoeningen:\nOnbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms: blozen Vaak: vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia\n34\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nOnbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en urinewegaandoeningen:\nOnbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOnbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nOnbekend: zwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nOnbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts\nLever- en galaandoeningen:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:\nC09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n35 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n36 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte\n37 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n38 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba.\n39 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 30 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 15 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 90 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 15 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/011-015 EU/1/98/086/021 EU/1/98/086/029 EU/1/98/086/032\n40 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n41 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 89,5 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten.\nPerzikkleurig, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2876.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n42 Verminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\n43 Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\nMetabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\n44 Gevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,\n45 en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\nAanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n46 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n47 Tabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen * Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid\nOnbekend: hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend: tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nmisselijkheid/braken diarree\nOnbekend: dyspepsie, dysgeusia Nier- en\nVaak:\nabnormaal plassen\nurinewegaandoeningen:\nOnbekend: verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms: gezwollen ledematen Onbekend: artralgie, myalgie Onbekend: hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms: blozen Vaak: vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend: hepatitis, abnormale leverfunctie Soms: seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia\n48\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nOnbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en pulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en urinewegaandoeningen:\nOnbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOnbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nOnbekend: zwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nOnbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts\nLever- en galaandoeningen:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:\nC09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n49 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n50 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte\n51 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n52 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Rood en geel ijzeroxiden Cera carnauba.\n53 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 30 filmomhulde tabletten; 3 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 90 filmomhulde tabletten; 9 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/016-020 EU/1/98/086/022 EU/1/98/086/030 EU/1/98/086/033\n54 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n55 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 53,3 mg lactose (als lactosemonohydraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tabletten.\nRoze, biconvex, ovaal, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2788.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDeze vaste dosiscombinatie is bestemd voor volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCoAprovel kan éénmaal daags worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDosistitratie met de afzonderlijke componenten (d.w.z. irbesartan en hydrochloorthiazide) kan worden aanbevolen.\nIndien klinisch aangewezen, kan overschakeling van de monotherapie op de vaste combinaties worden overwogen:\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat behandeld kan worden met hydrochloorthiazide of irbesartan 150 mg alleen; CoAprovel 300 mg/12,5 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met irbesartan 300 mg of met CoAprovel 150 mg/12,5 mg.\nCoAprovel 300 mg/25 mg kan worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met CoAprovel 300 mg/12,5 mg.\nDoseringen hoger dan 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide éénmaal daags gegeven worden niet aanbevolen.\nIndien nodig kan CoAprovel met een ander antihypertensivum gecombineerd worden (zie rubriek 4.5).\nVerminderde nierfunctie: vanwege het bestanddeel hydrochloorthiazide wordt CoAprovel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nBij deze patiënten wordt de voorkeur gegeven aan lisdiuretica boven thiazidediuretica.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\nVerminderde leverfunctie:\nCoAprovel is niet bestemd voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nThiazidediuretica dienen terughoudend gebruikt te worden bij patiënten met een\n56 verminderde leverfunctie.\nBij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast (zie rubriek 4.3).\nOudere patiënten: bij oudere patiënten hoeft de dosering van CoAprovel niet te worden aangepast.\nPediatrische patiënten:\nCoAprovel wordt afgeraden voor kinderen en adolescenten vanwege het gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) of voor andere sulfonamidederivaten (hydrochloorthiazide is een sulfonamidederivaat) Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Lactatie (zie rubriek 4.6) Ernstige nierfunctievermindering (creatinineklaring < 30 ml/min) Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie Ernstige leverfunctievermindering, biliaire cirrose en cholestase\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHypotensie - Patiënten met volumedepletie: bij hypertensieve patiënten zonder andere risicofactoren voor hypotensie is CoAprovel zelden in verband gebracht met symptomatische hypotensie.\nSymptomatische hypotensie kan naar verwachting optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van CoAprovel begonnen wordt.\nNierarteriestenose - Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier, lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, wanneer ze behandeld worden met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten.\nHoewel dit voor CoAprovel niet beschreven is, dient met een soortgelijk effect rekening te worden gehouden.\nVerminderde nierfunctie en niertransplantatie: als CoAprovel wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt periodieke controle van de serumkalium-, serumcreatinine- en serumurinezuurspiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van CoAprovel bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nCoAprovel dient niet te worden gebruikt door patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).\nAan thiazidediuretica gerelateerde azotemie kan optreden bij patiënten met nierfunctieverlies.\nEr is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctievermindering bij wie de creatinineklaring ⥠30 ml/min bedraagt.\nEchter, bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ⥠30 ml/min maar < 60 ml/min), dient de vaste dosiscombinatie voorzichtig te worden gebruikt.\nVerminderde leverfunctie: thiazidediuretica dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte, aangezien geringe veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans een hepatisch coma kunnen induceren.\nEr is geen klinische ervaring met CoAprovel bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nPrimair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van CoAprovel niet aanbevolen.\n57 Metabole en endocriene effecten: thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie remmen.\nBij diabetici kan een aanpassing van de dosering van insuline of van orale antidiabetica nodig zijn.\nEen latent aanwezige diabetes mellitus kan manifest worden tijdens een behandeling met thiazidediuretica.\nVerhoging van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn in verband gebracht met de behandeling met thiazidediuretica; echter, bij een dosering van 12,5 mg zoals deze voorkomt in CoAprovel, zijn er slechts geringe of zelfs geen effecten gemeld.\nBij bepaalde patiënten die met thiazidediuretica behandeld worden kan hyperurikemie optreden of kan jicht acuut worden.\nElektrolytverstoringen: zoals voor alle patiënten die thiazidediuretica gebruiken geldt, dient een periodieke bepaling van de serumelektrolyten uitgevoerd te worden na geschikte tijdsintervallen.\nThiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring van de vloeistof- of de elektrolytbalans (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.\nVoortekenen van verstoringen in de vloeistof- of elektrolytbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, vermoeide spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, en gastro-intestinale stoornissen zoals nausea of braken.\nHoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met irbesartan de door diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen.\nDe kans op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een sterke diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten innemen en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH.\nDaarentegen kan door het bestanddeel irbesartan in CoAprovel, hyperkaliëmie optreden.\nDit geldt met name bij gelijktijdig nierfunctieverlies en/of hartfalen en bij diabetes mellitus.\nBij risicopatiënten wordt adequate controle van het serumkalium aanbevolen.\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium-bevattende zoutvervangingsmiddelen dienen voorzichtig gecombineerd te worden met CoAprovel (zie rubriek 4.5).\nEr is geen bewijs dat irbesartan de door diuretica veroorzaakte hyponatriëmie zou doen verminderen of doen voorkomen.\nHet chloridetekort is doorgaans mild en behoeft meestal geen behandeling.\nThiazidediuretica kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en geringe verhoging van het serumcalcium veroorzaken zonder dat hierbij een afwijking van het calciummetabolisme bekend is.\nOpvallende hypercalciëmie kan het bewijs zijn van een latente hyperparathyreoïdie.\nAlvorens een test uit te voeren op de functie van de bijschildklieren, dient het gebruik van thiazidediuretica gestaakt te worden.\nEr is aangetoond dat thiazidediuretica de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan resulteren in hypomagnesiëmie.\nLithium: de combinatie van lithium en CoAprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAnti-dopingtest: de hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan een positief analytisch resultaat geven in een anti-doping- test.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2- receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nOvergevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen optreden bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.\nExacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes zijn beschreven bij het gebruik van thiazidediuretica.\nGevallen van fotosensitiviteitsreacties zijn gemeld met thiazidediuretica (zie rubriek 4.8).\nIndien fotosensitiviteitsreacties optreden tijdens de behandeling, wordt aangeraden om de behandeling te stoppen.\nIndien opnieuw de toediening van het diureticum noodzakelijk geacht wordt, is het aan te raden om blootgestelde delen te beschermen tegen de zon of kunstmatig UV-A.\n58 Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAndere antihypertensiva: de antihypertensieve werking van CoAprovel kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide (bij doseringen tot 300 mg irbesartan/25 mg hydrochloorthiazide) zijn veilig gecombineerd met andere antihypertensiva waaronder calciumantagonisten en bètablokkers.\nEen voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, wanneer met de behandeling met irbesartan, met of zonder thiazidediureticum, begonnen wordt, tenzij de volumedepletie eerst gecorrigeerd wordt (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nBovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazidediuretica waardoor de kans op lithiumtoxiciteit door CoAprovel zou kunnen toenemen.\nDe combinatie van lithium en CoAprovelwordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nGeneesmiddelen die het kalium beïnvloeden: het kaliumuitscheidend effect van hydrochloorthiazide wordt verminderd door het kaliumsparend effect van irbesartan.\nDit effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium zou naar verwachting echter versterkt worden door andere geneesmiddelen die in verband gebracht zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (b.v. andere kaliuretische diuretica, laxantia, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G (natriumzout)).\nDaarentegen kan op grond van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem afzwakken, het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen, of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparinenatrium) tot verhogingen van het serumkalium leiden.\nBij risicopatiënten wordt adequate monitoring van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen in het serumkalium: periodieke controle van het serumkalium wordt aanbevolen als CoAprovel toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die door een verstoring van het serumkalium kunnen worden beïnvloed (b.v. digitalisglycosiden, antiaritmica).\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\n59 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\nAanvullende informatie over interacties met hydrochloorthiazide: bij gelijktijdige toediening kunnen de volgende middelen een interactie aangaan met thiazidediuretica:\nAlcohol: potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden;\nAntidiabetica (orale antidiabetica en insulines): het kan nodig zijn de dosis van de antidiabetica aan te passen (zie rubriek 4.4);\nColestyramine- en colestipolharsen: de absorptie van hydrochloorthiazide is geremd bij aanwezigheid van anionenuitwisselende harsen;\nCorticosteroïden, ACTH: elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie, kan toenemen;\nDigitalisglycosiden: de door thiazidediuretica-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de door digitalis-geïnduceerde aritmieën gemakkelijker doen ontstaan (zie rubriek 4.4);\nNiet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan bij sommige patiënten het diuretisch, natriuretisch en antihypertensief effect van thiazidediuretica verminderen;\nBloeddrukverhogende aminen (b.v. norepinefrine): het effect van bloeddrukverhogende aminen kan afnemen, doch niet in voldoende mate om van hun gebruik af te zien;\nNiet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine): hydrochloorthiazide kan het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia potentiëren;\nAnti-jicht middelen: omdat hydrochloorthiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen, kan het nodig zijn de dosis van anti-jichtmiddelen aan te passen.\nVerhoging van de dosis van probenicide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.\nGelijktijdige toediening van thiazidediuretica kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties voor allopurinol doen toenemen;\nCalciumzouten: thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie.\nAls calciumsupplementen of calciumsparende middelen (b.v. vitamine D-preparaten) moeten worden voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels gecontroleerd te worden en de calciumdosering overeenkomstig te worden aangepast;\nAndere interacties: het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiazidediuretica.\nAnticholinergica (b.v. atropine, beperideen) kunnen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verhogen door afname van de gastro-intestinale motiliteit en de ledigingssnelheid van de maag.\nThiazidediuretica kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.\nThiazi dediuretica kunnen de renale uitscheiding van cytotoxische geneesmiddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat) verminderen en hun myelosuppressieve werking versterken.\n60 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nThiazidediuretica passeren de placenta en komen in het navelstrengbloed voor.\nZij kunnen de perfusie van de placenta verminderen en bij de foetus elektrolytverstoringen veroorzaken en mogelijk andere effecten die bij volwassenen zijn opgetreden.\nGevallen van neonatale trombocytopenie, of van foetale of neonatale icterus zijn gemeld tijdens behandeling van de moeder met thiazidediuretica.\nOmdat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat, wordt het niet geadviseerd in het eerste trimester van de zwangerschap.\nVóór een geplande zwangerschap dient er omgeschakeld te worden naar een geschikte alternatieve behandeling.\nLactatie:\nCoAprovel is gecontraïndiceerd tijdens de periode van borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat CoAprovel hierop een invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient men er rekening mee te houden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden tijdens de behandeling van hypertensie.\n4.8 Bijwerkingen\nIrbesartan/hydrochloorthiazide combinatie:\nTabel 1 toont de spontaan waargenomen bijwerkingen en de waargenomen bijwerkingen van placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 898 hypertensiepatiënten verschillende doseringen kregen (variërend van 37,5 mg/6,25 mg tot 300 mg / 25 mg irbesartan/hydrochloorthiazide).\nHet voorkomen van bijwerkingen zoals hierna beschreven is omschreven volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1:\nBijwerkingen tijdens placebogecontroleerde onderzoeken en spontaan gemelde bijwerkingen *\n61 Onderzoeken:\nVaak:\nverhogingen van serumureum, creatinine en creatinekinase\nSoms:\nverlagingen van serumkalium en -natrium\nHartaandoeningen:\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms:\nVaak:\nSoms:\nOnbekend:\nsyncope, hypotensie, tachycardie, oedeem duizeligheid orthostatische duizeligheid hoofdpijn\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nOnbekend:\ntinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nOnbekend:\nhoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nSoms:\nOnbekend:\nmisselijkheid/braken diarree dyspepsie, dysgeusia\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVaak:\nOnbekend:\nabnormaal plassen verminderde nierfunctie waaronder geïsoleerde gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms:\nOnbekend:\nOnbekend:\ngezwollen ledematen artralgie, myalgie hyperkaliëmie\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\nVaak:\nblozen vermoeidheid\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend:\nzeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, rash, urticaria\nLever- en galaandoeningen:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nOnbekend:\nSoms:\nhepatitis, abnormale leverfunctie seksuele dysfunctie, libidoveranderingen\n* De frequentie van bijwerkingen die gemeld zijn op basis van spontane meldingen zijn aangegeven als â Onbekendâ\nAdditionele informatie over de afzonderlijke bestanddelen: als toevoeging tot de bovengenoemde bijwerkingen voor het combinatie product, kunnen andere bijwerkingen optreden die eerder voor een van de individuele bestanddelen zijn gemeld.\nDeze bijwerkingen kunnen mogelijk voorkomen bij CoAprovel.\nDe tabellen 2 en 3 hieronder laten in detail de gerapporteerde bijwerkingen zien van de individuele bestanddelen van CoAprovel.\nTabel 2:\nBijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van irbesartan alleen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nSoms:\npijn op de borst\nTabel 3:\nBijwerkingen gemeld (ongeacht de relatie ten opzichte van het geneesmiddel) tijdens het gebruik van hydrochloorthiazide alleen.\nOnderzoeken:\nOnbekend: elektrolytverstoringen (waaronder hypokaliëmie en hyponatriëmie, zie rubriek 4.4), hyperurikemie, glucosurie, hyperglykemie, toenames in cholesterol en triglyceriden\nHartaandoeningen:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: hartritmestoornissen Onbekend: aplastische anemie, beenmergremming, neutropenie/agranulocytose, hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen:\nOnbekend: vertigo, paresthesie, licht gevoel in het hoofd, rusteloosheid\nOogaandoeningen:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas-\nOnbekend: tijdelijk wazig zien, xanthopsia Onbekend: respiratoire problemen (waaronder pneumonie en\n62\nen mediastinumaandoeningen:\nMaagdarmstelselaandoeningen:\npulmonaal oedeem) Onbekend: pancreatitis, anorexie, diarree, constipatie, maagirritatie, sialoadenitis, verlies van eetlust\nNier- en urinewegaandoeningen:\nOnbekend: interstitiële nefritis, nierfunctiestoornissen\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nOnbekend: anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse, necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis), lupus erythematodes-achtige huidverschijnselen, heractivering van cutane lupus erythematodes, lichtgevoeligheidsreacties, rash, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nOnbekend: zwakheid, spierspasmen\nBloedvataandoeningen:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nOnbekend: orthostatische hypotensie Onbekend: koorts\nLever- en galaandoeningen:\nPsychische stoornissen:\nOnbekend: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht) Onbekend: depressie, slaapstoornissen\nDe dosis-afhankelijke bijwerkingen van hydrochloorthiazide (met name elektrolytverstoringen) kunnen toenemen bij toenemende hoeveelheid hydrochloorthiazide.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoAprovel.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nHierbij dient rekening gehouden te worden met de tijd die verstreken is na inname en de ernst van de symptomen.\nVoorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken en/of maagspoelen.\nGeactiveerde kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nSerumelektrolyten en -creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden.\nAls hypotensie optreedt, dient de patiënt in liggende positie te worden gebracht en dient snel zout en vocht te worden toegediend.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering met irbesartan zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie zou ook kunnen optreden.\nOverdosering met hydrochloorthiazide wordt in verband gebracht met elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve diurese.\nDe meest gebruikelijke symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid.\nHypokaliëmie kan spierspasmen tot gevolg hebben en/of de hartritmestoornissen als gevolg van het gelijktijdig gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica doen verergeren.\nIrbesartan wordt niet verwijderd door hemodialyse.\nDe mate waarin hydrochloorthiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, combinaties, ATC-code:\nC09DA04\nCoAprovel is een combinatie van een angiotensine-2-receptorantagonist, irbesartan, en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide.\nDe combinatie van deze geneesmiddelen heeft een additief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan door elke component afzonderlijk.\n63 Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (AT1-subtype)- antagonist.\nNaar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van de plasmareninespiegels en de angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels bij patiënten zonder risico op elektrolytverstoringen (zie rubrieken 4.4 en 4.5), niet in belangrijke mate beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nHydrochloorthiazide is een thiazidediureticum.\nHet mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet volledig bekend.\nThiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de reabsorptie van elektrolyten, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.\nHet diuretisch effect van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume.\nHet verhoogt de plasmarenine-activiteit en de aldosteronsecretie, met als gevolg een toename van het kalium- en bicarbonaatverlies in de urine en een afname van het serumkalium.\nWaarschijnlijk door blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem, neigt het gelijktijdig gebruik van irbesartan het kaliumverlies veroorzaakt door deze diuretica, tegen te gaan.\nBij hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, is na ongeveer 4 uur maximaal en houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.\nOver het therapeutisch doseringsbereik geeft de combinatie van hydrochloorthiazide en irbesartan een dosis-afhankelijke, additieve verlaging van de bloeddruk.\nDe toevoeging van 12,5 mg hydrochloorthiazide aan 300 mg irbesartan éénmaal daags, bij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 300 mg irbesartan alleen, leidde tot een verdere, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de diastolische bloeddruk tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 6,1 mmHg.\nDe combinatie van 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide resulteerde in algehele voor placebo-gecorrigeerde afnames van de systolische/diastolische bloeddrukken tot 13,6/11,5 mmHg.\nBeperkte gegevens (7 van de 22 patiënten) geven aan dat patiënten die niet adequaat behandeld worden door de 300 mg/12,5 mg combinatie kunnen reageren wanneer de dosis wordt verhoogd naar 300 mg/25 mg.\nBij deze patiënten werd een oplopend bloeddrukverlagend effect gezien voor zowel de systolische als diastolische bloeddruk (respectievelijk 13,3 en 8,3 mmHg).\nBij patiënten met een lichte tot matige hypertensie, resulteerde éénmaal daagse dosering met 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide in gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, systolische/diastolische bloeddrukdalingen tijdens de dalperiode (24 uur na inname) van 12,9/6,9 mmHg.\nMaximale effecten traden na 3-6 uur op.\nTijdens ambulatoire bloeddrukmeting gaf éénmaal daagse toediening van de combinatie van 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide een consistente bloeddrukdaling gedurende 24 uur, met gemiddelde 24-uurs, voor placebo- gecorrigeerde, systolische/diastolische verlagingen van 15,8/10,0 mmHg.\nTijdens ambulatoire bloedrukmeting waren de dal-tot-piek effecten van CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100%.\nBij meting met een manchet tijdens het bezoek waren de dal-tot-piek effecten voor CoAprovel 150 mg/12,5 mg 68% en voor CoAprovel 300 mg/12,5 mg 76%.\nDeze 24-uurs effecten werden gezien zonder excessieve bloeddrukdalingen tijdens de piek-periode en zijn consistent met een veilige en effectieve bloeddrukverlaging gedurende het eenmaal daagse doseringsinterval.\nBij patiënten die niet adequaat behandeld konden worden met 25 mg hydrochloorthiazide alleen, resulteerde toevoeging van irbesartan in een extra gemiddelde, voor placebo-gecorrigeerde, verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 11,1/7,2 mmHg.\nHet bloeddrukverlagend effect van irbesartan in combinatie met hydrochloorthiazide is meetbaar na de eerste dosis en duidelijk aanwezig binnen 1-2 weken; een maximaal effect treedt na 6-8 weken op.\nTijdens lange termijn vervolgonderzoeken bleef irbesartan/hydrochloorthiazide meer dan één jaar werkzaam.\nHoewel dit niet specifiek onderzocht is met CoAprovel, werd â re-boundâ -hypertensie niet gezien bij irbesartan of bij hydrochloorthiazide.\n64 Het effect van de combinatie irbesartan en hydrochloorthiazide op morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht.\nEpidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat lange termijn behandeling met hydrochloorthiazide het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit vermindert.\nDe werkzaamheid van CoAprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nZoals ook het geval is met andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-anginotensine systeem hebben negroïde hypertensiepatiënten een merkbaar lagere respons op een monotherapie irbesartan.\nBij gelijktijdige toediening van irbesartan met een lage dosering hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) benadert het antihypertensieve effect bij negroïde patiënten dat bij niet- negroïde patiënten.\nDe effectiviteit en veiligheid van CoAprovel als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefiniëerd als SeDBP ⥠110 mmHg) is geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbel- blind, actief-gecontroleerd, 8-weeks, parallel-arm onderzoek.\n697 patiënten werden in totaal gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een behandeling met irbesartan/hydrochloorthiazide 150 mg/12,5 mg of irbesartan 150 mg.\nVervolgens werd de dosering opgehoogd na 1 week (voordat de reactie op de lagere dosering werd geëvalueerd) naar respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide 300 mg/25 mg en irbesartan 300 mg.\nHet onderzoek omvatte 58% mannen.\nDe gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52,5 jaar, waarvan 13% ⥠65 jaar oud waren en slechts 2% ⥠75 jaar oud.\nTwaalf procent (12%) van de patiënten had diabetes, 34% had hyperlipidemie en de meest voorkomende cardiovasculaire aandoening in de groep was stabiele angina pectoris (3,5% van de patiënten).\nHet primaire doel van dit onderzoek was om te vergelijken hoeveel patiënten een gecontroleerde SeDBP (SeBDP < 90 mmHg) hadden na behandeling op week 5.\nZevenenveertig procent (47,2%) van de patiënten met de combinatie bereikte een SeDBP < 90 mmHg vergeleken met 33,2% patiënten op irbesartan alleen (p = 0,0005).\nBij aanvang was de gemiddelde bloeddruk ongeveer 172/113 mmHg in beide groepen en de afname van de SeSBP/SeDBP na vijf weken was 30,8/24,0 mmHg en 21,1/19,3 mmHg voor respectievelijk irbesartan/hydrochloorthiazide en irbesartan (p < 0,0001).\nIncidentie en type van de bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met deze combinatie waren vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel voor patiënten behandeld met de monotherapie.\nGedurende de 8-weken durende behandelingsperiode werden in geen van beide groepen gevallen van syncope gemeld.\n0,6% en 0% patiënten had als bijwerking hypotensie en 2,8% en 3,1% de bijwerking duizeligheid, in respectievelijk de combinatie- en de monotherapiegroep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nGelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en irbesartan heeft geen effect op de farmacokinetiek van de afzonderlijke middelen.\nIrbesartan en hydrochloorthiazide zijn oraal actieve middelen en behoeven geen biotransformatie om werkzaam te worden.\nNa orale toediening van CoAprovel is de absolute orale biologische beschikbaarheid van irbesartan 60-80% en van hydrochloorthiazide 50-80%.\nVoedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van CoAprovel.\nNa orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties van irbesartan na 1,5-2 uur op en die van hydrochloorthiazide na 1-2,5 uur.\nDe plasma-eiwitbinding van irbesartan is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume van irbesartan is 53-93 liter.\nDe plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% en het schijnbaar verdelingsvolume is 0,83-1,14 l/kg.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg; het mechanisme hierachter is niet bekend.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3,0-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ -plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte\n65 cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werden bij vrouwelijke hypertensiepatiënten iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVrouwen behoeven geen dosisaanpassing.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in oudere personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nOudere patiënten behoeven geen dosisaanpassing.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd van hydrochloorthiazide varieert van 5-15 uur.\nNa orale en intraveneuze toediening van 14C-irbesartan, kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven.\nIrbesartan wordt in de lever omgezet door glucuronideconjugatie en oxidatie.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ongeveer 6%).\nOnderzoeken in vitro tonen aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de gal als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na intraveneuze toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nHydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden.\nMinstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden.\nHydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloedhersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nBij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min, is gemeld dat de eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide toeneemt tot 21 uur.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIrbesartan/hydrochloorthiazide: in onderzoeken die tot 6 maanden duurden werd de mogelijke toxiciteit van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide na orale toediening onderzocht bij ratten en makaken.\nEr werden geen toxicologische bevindingen gedaan die relevant zijn voor het therapeutisch gebruik bij de mens.\nDe volgende veranderingen, gevonden bij ratten en makaken die de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide in hoeveelheden van 10/10 en 90/90 mg/kg/dag kregen, werden ook gezien met elk van de afzonderlijke geneesmiddelen en/of waren secundair aan de bloeddrukverlagingen (er werden geen significante toxicologische interacties waargenomen): veranderingen van de nier, gekarakteriseerd door geringe veranderingen in serumureum en serumcreatinine, en hyperplasie/hypertrofie van het juxtaglomerulaire apparaat, die een direct gevolg zijn van de interactie van irbesartan met het renine-angiotensinesysteem; geringe afnames van erythrocytparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet); maagverkleuring, ulcera en focale necrose van de maagmucosa werden gezien bij enkele ratten in een 6 maanden toxiciteitsstudie met irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochloorthiazide 90 mg/kg/dag en irbesartan/hydrochloorthiazide 10/10 mg/kg/dag.\nDeze lesies werden niet gezien bij makaken; verlagingen van het serumkalium als gevolg van hydrochloorthiazide die gedeeltelijk werden voorkomen wanneer hydrochloorthiazide in combinatie met irbesartan werd gegeven.\nDe meeste van bovengenoemde effecten blijken het gevolg te zijn van de farmacologische werking van irbesartan (blokkade van de door angiotensine-2-geïnduceerde remming van de reninevrijzetting, met stimulering van de renineproducerende cellen) en treden ook op met ACE-remmers.\nDeze bevindingen blijken geen relevantie te bezitten voor het gebruik van therapeutische doseringen irbesartan/hydrochloorthiazide bij de mens.\n66 Er zijn geen teratogene effecten gezien bij ratten die een combinatie kregen van irbesartan en hydrochloorthiazide in doseringen die bij de moeder toxische effecten veroorzaakten.\nHet effect van irbesartan/hydrochloorthiazide op de vruchtbaarheid is niet bij dieren onderzocht, aangezien er geen bewijs is voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij dieren en mensen na toediening van zowel irbesartan als hydrochloorthiazide tijdens monotherapie.\nDaarentegen had een andere angiotensine-2- antagonist tijdens monotherapie wel een nadelige invloed op vruchtbaarheidsparameters.\nDeze bevindingen werden ook gedaan wanneer deze andere angiotensine-2-antagonist in lagere doseringen werd gecombineerd met hydrochloorthiazide.\nBij gebruik van de combinatie irbesartan/hydrochloorthiazide is er geen bewijs gevonden van mutageniciteit of clastogeniciteit.\nDe potentiële carcinogeniteit van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide is niet bij dieren onderzocht.\nIrbesartan: er is geen bewijs gevonden voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan bij ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nieren (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, hetgeen leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien bij ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\nHydrochloorthiazide: hoewel er in sommige experimentele modellen twijfelachtig bewijs is gevonden voor genotoxische of carcinogene effecten, hebben de uitgebreide ervaringen met hydrochloorthiazide bij mensen nog nooit enig verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging van neoplasmata.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulose-natrium Voorverstijfseld zetmeel Siliciumdioxide Magnesiumstearaat Rood en geel ijzeroxiden\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3350 Rood en zwart ijzeroxide Cera carnauba.\n67 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met 14 filmomhulde tabletten; 1 blisterkaart van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 28 filmomhulde tabletten; 2 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 30 filmomhulde tabletten; 3 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 56 filmomhulde tabletten; 4 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 84 filmomhulde tabletten; 6 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 90 filmomhulde tabletten; 9 blisterkaarten van 10 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.\nDoosjes met 98 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.Doosjes met 56 x 1 filmomhulde tabletten; 7 blisterkaarten van elk 8 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisterverpakkingen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/023-028 EU/1/98/086/031 EU/1/98/086/034\n68 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n15 oktober 1998 Datum van laatste hernieuwing:\n1 oktober 2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n69 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n70 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nSanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk\nSanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk\nChinoin Private Co.\nLtd.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyhaz Hongarije\nSanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Frankrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET MEDICIJN\nNiet van toepassing\nANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\n71 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n72 A.\nETIKETTERING\n73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n74 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/007 14 tabletten EU/1/98/086/001 28 tabletten EU/1/98/086/002 56 tabletten EU/1/98/086/009 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/003 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg\n75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n77 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/008 14 tabletten EU/1/98/086/004 28 tabletten EU/1/98/086/005 56 tabletten EU/1/98/086/010 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/006 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg\n78 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n79 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 150 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n80 Bewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/011 14 tabletten EU/1/98/086/012 28 tabletten EU/1/98/086/029 30 tabletten EU/1/98/086/013 56 tabletten EU/1/98/086/014 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/021 84 tabletten EU/1/98/086/032 90 tabletten EU/1/98/086/015 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg\n81 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-84-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n30 - 56 x 1 - 90 tabletten:\n82 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 12,5 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n83 Bewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/016 14 tabletten EU/1/98/086/017 28 tabletten EU/1/98/086/030 30 tabletten EU/1/98/086/018 56 tabletten EU/1/98/086/019 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/022 84 tabletten EU/1/98/086/033 90 tabletten EU/1/98/086/020 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg\n84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-84-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n30 - 56 x 1 - 90 tabletten:\n85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke tablet bevat: irbesartan 300 mg en hydrochloorthiazide 25 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat ook lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n86 Bewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\n12.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/98/086/023 14 tabletten EU/1/98/086/024 28 tabletten EU/1/98/086/031 30 tabletten EU/1/98/086/025 56 tabletten EU/1/98/086/028 56 x 1 tabletten EU/1/98/086/026 84 tabletten EU/1/98/086/034 90 tabletten EU/1/98/086/027 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCoAprovel 300 mg/25 mg\n87 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCoAprovel 300 mg/25 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14-28-56-84-98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n30 - 56 x 1 - 90 tabletten:\n88 B.\nBIJSLUITER\n89 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u:\n90 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk)\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel), Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n91 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) doorgeslikt te worden.\nU kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen.\nProbeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.\n92 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de\n93 lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\nHet is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke tablet CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2775 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\n94 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\n95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n96 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n97 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u:\n98 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk)\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel), Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n99 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) doorgeslikt te worden.\nU kunt CoAprovel met of zonder voedsel innemen.\nProbeer om uw dagelijkse dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van CoAprovel totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.\n100 Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de\n101 lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\nHet is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke tablet CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel, rood en geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2776 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\n102 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk\n103 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n104 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n105 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u\n106 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n107 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één of twee tabletten CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).\nU kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n108 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\n109 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke filmomhulde tablet CoAprovel 150 mg/12,5 mg bevat 150 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba.\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2875 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 150 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\n110 CHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk\n111 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n112 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n113 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u\n114 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n115 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).\nU kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n116 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\n117 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke filmomhulde tablet CoAprovel 300 mg/12,5 mg bevat 300 mg irbesartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, rood en geel ijzeroxiden, cera carnauba.\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurig, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2876 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 300 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\n118 CHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk\n119 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n120 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n121 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten irbesartan/hydrochloorthiazide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CoAprovel en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CoAprovel inneemt 3.\nHoe wordt CoAprovel ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CoAprovel 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COAPROVEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCoAprovel is een combinatie van twee werkzame bestanddelen, irbesartan en hydrochloorthiazide.\nIrbesartan behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nHydrochloorthiazide is een middel uit de groep geneesmiddelen (die we thiazidediuretica noemen) die de hoeveelheid urine doen toenemen en op die manier de bloeddruk verlagen.\nDe twee werkzame bestanddelen in CoAprovel bewerkstelligen samen een grotere verlaging van de bloeddruk dan men met elke component afzonderlijk zou bereiken.\nCoAprovel wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie), als behandeling met irbesartan of hydrochloorthiazide alleen niet resulteerde in een voldoende bloeddrukdaling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COAPROVEL INNEEMT\nGebruik CoAprovel niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan, hydrochloorthiazide, of voor één van de andere bestanddelen van CoAprovel, of voor geneesmiddelen die vanwege hun chemische structuur lijken op sulfonamides (raadpleeg uw arts of apotheker voor nadere uitleg) tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft als u ernstige lever- of nierproblemen heeft als u moeilijk urine produceert als u een aandoening heeft die gepaard gaat met aanhoudende hoge calciumwaarden of lage kaliumwaarden in uw bloed.\nCoAprovel dient niet aan kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar) te worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met CoAprovel Vertel uw arts indien u\n122 lijdt aan hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen, waaronder niertransplantatie lijdt aan hartproblemen lijdt aan leverproblemen lijdt aan suikerziekte lijdt aan lupus erythematodes (ook bekend als lupus of SLE) lijdt aan primair aldosteronisme (een aandoening die gerelateerd is aan een te hoge productie van het hormoon aldosteron, hetgeen leidt tot vasthouden van zout met als gevolg een toename van de bloeddruk).\nVertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van CoAprovel wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nU dient het ook aan uw arts te vertellen, als u: een zoutarm dieet volgt symptomen zoals abnormale dorst, droge mond, algemene zwakte, slaperigheid, spierpijn of spierkramp, misselijkheid, braken, of een abnormaal snelle hartslag heeft; deze kunnen wijzen op een veel te sterke werking van hydrochloorthiazide (bestanddeel van CoAprovel) Indien u merkt dat uw huid ongewoon sneller gevoelig is voor de zon met kenmerken die lijken op verbranding door de zon (zoals roodheid, jeuk, zwelling, blaren). geopereerd moet worden of narcosemiddelen zult krijgen\nHet bestanddeel hydrochloorthiazide in dit geneesmiddel kan in een anti-doping test tot een positief resultaat leiden.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVochtuitdrijvende geneesmiddelen, zoals hydrochloorthiazide dat voorkomt in CoAprovel, kunnen de werking van andere middelen beïnvloeden.\nGeneesmiddelen die lithium bevatten dienen niet gelijktijdig met CoAprovel gebruikt te worden zonder nauwkeurige controle door uw arts.\nControle van uw bloed kan nodig zijn indien u een van de volgende middelen gebruikt: kaliumsupplementen kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kaliumsparende geneesmiddelen of andere vochtuitdrijvende geneesmiddelen (plastabletten) sommige laxeermiddelen middelen tegen jicht vitamine D supplementen op medisch voorschrift geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen geneesmiddelen tegen suikerziekte (tabletten of insulines)\nOok is het belangrijk uw arts te vertellen wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen, of bijnierschorshormonen, geneesmiddelen tegen kanker, pijnstillers of geneesmiddelen tegen gewrichtsontstekingen.\nInname van CoAprovel met voedsel en drank CoAprovel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDoordat CoAprovel hydrochloorthiazide bevat kunt u bij het drinken van alcohol en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel een toegenomen gevoel van duizeligheid krijgen bij het opstaan, in bijzonder wanneer u opstaat vanuit een zittende positie.\n123 Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van CoAprovel een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat CoAprovel niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van CoAprovel worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van CoAprovel zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met CoAprovel moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet verminderd door CoAprovel.\nTijdens de behandeling van hoge bloeddruk kan echter af en toe duizeligheid of vermoeidheid optreden.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CoAprovel CoAprovel bevat lactose.\nIndien u door uw arts bent geïnformeerd dat u een intolerantie heeft voor sommige suikers (bijv. lactose), raadpleeg dan uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT COAPROVEL INGENOMEN\nVolg bij inname van CoAprovel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nDosering De gebruikelijke dosering is één tablet CoAprovel per dag.\nGewoonlijk zal CoAprovel worden voorgeschreven door uw arts als uw vorige geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk niet tot de gewenste bloeddrukdaling leidden.\nUw arts zal u vertellen hoe u moet overschakelen van uw vorige geneesmiddelen naar CoAprovel.\nWijze van inname CoAprovel is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (bijv. een glas water).\nU kunt CoAprovel innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient binnen 6-8 weken na het begin van de behandeling bereikt te worden.\nWat u moet doen als u meer van CoAprovel heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen CoAprovel niet te gebruiken CoAprovel dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nAls een kind enkele tabletten inslikt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CoAprovel in te nemen Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n124 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CoAprovel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met CoAprovel en raadpleeg direct uw arts.\nDe frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is bepaald met gebruikmaking van de volgende afspraak:\nVaak: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 100 Soms: betreft 1 tot 10 gebruikers van de 1.000 Onbekend: de frequentie kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens.\nBijwerkingen gemeld tijdens klinisch onderzoek bij patiënten behandeld met CoAprovel zijn:\nVaak: misselijkheid/braken, abnormaal plassen, vermoeidheid en duizeligheid (inclusief die bij het opstaan vanuit liggende of zittende houding) en bloedonderzoeken kunnen verhoogde hoeveelheden van een enzym aangeven wat een aanwijzing is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase) of verhoogde hoeveelheden van stoffen die een aanwijzing zijn voor de nierfunctie (bloedureumstikstof, creatinine).\nSoms: diarree, lage bloeddruk, zwakheid, versnelde hartslag, overmatig blozen, zwelling en seksuele disfunctie (problemen met het seksueel functioneren).\nBloedonderzoek kan wijzen op verlaagde hoeveelheden van kalium en natrium in uw bloed.\nEnkele bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt brengen van CoAprovel maar de frequentie waarin deze voorkomen is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, oorsuizen, hoesten, smaakstoornissen, verstoring van de spijsvertering, pijn in uw gewrichten en spieren, abnormale werking van de lever en verminderde werking van de nieren, verhoogde hoeveelheden kalium in uw bloed en allergische reacties zoals huiduitslag, netelroos, zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of de keel.\nZoals voor alle combinaties van twee werkzame bestanddelen geldt, kunnen de bijwerkingen die in verband gebracht zijn met de afzonderlijke bestanddelen, niet worden uitgesloten.\nBij patiënten die alleen irbesartan innamen werd naast de hierboven genoemde bijwerkingen ook pijn in de borst gemeld.\nAndere bijwerkingen die te maken hebben met het andere werkzame bestanddeel van CoAprovel (hydrochloorthiazide) alleen zijn: verlies van hongergevoel, irritatie van de maag, maagkrampen, problemen met de stoelgang (obstipatie), geelzucht zichtbaar door een geelkleuring van de huid en/of het oogwit, alvleesklierontsteking gekenmerkt door ernstige pijn in de bovenbuik vaak samengaand met misselijkheid en braken, slaapstoornissen, depressie, wazig zien, tekort aan witte bloedcellen hetgeen kan leiden tot frequentie infecties, koorts, afname van bloedplaatjes (een bloedcel die noodzakelijk is voor de bloedstolling), afname van rode bloedcellen (anemie) gekenmerkt door vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens het sporten, duizeligheid en bleek eruit zien, nierziekte, longproblemen inbegrepen pneumonia of ophoping van vocht in de longen, verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht, ontstekingen van de bloedvaten, een huidaandoening gekenmerkt door het afschilveren van de huid over het gehele lichaam, cutane lupus erythematose gekenmerkt door huiduitslag op het gezicht, nek en hoofdhuid, allergische reacties, zwakte en spiersamentrekkingen, veranderd hartrimte, verlaagde bloeddruk na het wijzigen van de lichaamspositie, opzwelling van de speekselklieren, hoge bloedsuikerwaarden, suiker in de urine, verhoging van bepaalde vetten in het bloed, hoge waarden urinezuur die jicht kunnen veroorzaken.\n125 Het is bekend dat bijwerkingen, gerelateerd aan hydrochloorthiazide, kunnen toenemen bij hogere doses hydrochloorthiazide.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COAPROVEL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CoAprovel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNiet bewaren boven 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CoAprovel De werkzame stoffen zijn irbesartan en hydrochloorthiazide.\nElke filmomhulde tablet CoAprovel 300 mg/25 mg bevat 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, hypromellose, siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3350, rood, geel en zwart ijzeroxide, voorverstijfseld zetmeel, cera carnauba.\nHoe ziet CoAprovel eruit en wat is de inhoud van de verpakking CoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten zijn roze, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2788 ingegraveerd aan de andere zijde.\nCoAprovel 300 mg/25 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 stuks in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - Frankrijk\nFabrikant SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\n126 SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Frankrijk\n127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n128 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n129\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Coaprovel"}}},{"rowIdx":82,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU-nummer\nHandelsnaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/98/058/001\nCombivir\n150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PVC/alu)\n60\nEU/1/98/058/002\nCombivir\n150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\nFilmomhulde tabletten\nOraal gebruik\nflacon (HDPE)\n60\n1/1  EMEA 2006\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/190\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOMBIVIR\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Combivir?\nCombivir is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, lamivudine (150 mg) en zidovudine (300 mg).\nHet is verkrijgbaar in de vorm van witte, capsulevormige tabletten.\nWanneer wordt Combivir voorgeschreven?\nCombivir is een antiviraal geneesmiddel.\nHet wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling patiënten die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus (hiv), een virus dat het â acquired immune deficiency syndromeâ (aids) veroorzaakt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Combivir gebruikt?\nDe behandeling met Combivir moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.\nVoor volwassenen en adolescenten van ten minste 30 kg is de aanbevolen dosis Combivir één tablet tweemaal daags.\nVoor kinderen tussen de 14 en 30 kg hangt het aantal in te nemen tabletten en halve tabletten af van het lichaamsgewicht.\nKinderen onder de 14 kg zullen afzonderlijke orale oplossingen van lamivudine en zidovudine moeten gebruiken.\nKinderen die Combivir krijgen toegediend, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.\nCombivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nDe tabletten moeten het liefst in hun geheel worden doorgeslikt.\nDe tabletten moeten het liefst in zijn geheel worden doorgeslikt.\nPatiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten kunnen deze verpulveren en samen met een kleine hoeveelheid voedsel of drank direct innemen.\nIndien de behandeling met lamivudine of zidovudine moet worden stopgezet of als een aanpassing van de dosis noodzakelijk is wegens nier- en leverproblemen of bloedafwijkingen, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine of zidovudine beschikbaar.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\nHoe werkt Combivir?\nBeide werkzame stoffen in Combivir, lamivudine en zidovudine, zijn zogenoemde nucleoside- reversetranscriptaseremmers (NRTIâ s).\nBeide stoffen werken op een soortgelijke manier en belemmeren de werking van reversetranscriptase, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.\nCombivir, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, verlaagt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit aantal op een laag niveau.\nCombivir kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.\nHoe is Combivir onderzocht?\nAangezien zidovudine al vanaf het midden van de jaren tachtig in de Europese Unie (EU) verkrijgbaar is en lamivudine in de vorm van Epivir al in 1996 voor de EU is goedgekeurd, kon de firma informatie voorleggen uit eerdere onderzoeken van een combinatietherapie van beide stoffen.\nDe firma vergeleek bovendien de combinatietablet met de afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine of zidovudine bij 75 behandelingsnaïeve volwassenen en adolescenten (die nog geen hiv-behandeling hadden ondergaan).\nDe belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de verandering van de hiv- concentratie in het bloed (de zogenoemde virale last) en de verandering in het aantal CD4 T-cellen in het bloed (CD4-celtelling) na 12 weken behandeling.\nCD4-T-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.\nDe firma onderzocht daarnaast de manier waarop de combinatietablet - in vergelijking met de afzonderlijke tabletten - door het lichaam wordt opgenomen.\nTer ondersteuning van haar aanbevelingen voor Combivir-doses bij kinderen, legde de firma informatie voor uit studies van lamivudine- en zidovudinegehaltes in het bloed van kinderen die de middelen afzonderlijk innamen.\nZij presenteerde ook informatie over de voorspelde concentraties van beide stoffen in het bloed van kinderen die deze gecombineerd in een tablet kregen toegediend.\nWelke voordelen bleek Combivir tijdens de studies te hebben?\nCombivir bleek effectief voor de verlaging van de virale last en de verhoging van het aantal CD4- cellen.\nUit eerdere onderzoeken bleek dat na een behandelingsduur tot een jaar een combinatietherapie met de twee werkzame stoffen, lamivudine en zidovudine, een daling van de virale last tot gevolg had en dat het aantal CD4-cellen in het bloed steeg.\nTijdens het nieuwe onderzoek kon zowel bij patiënten die Combivir innamen, als bij patiënten die de twee werkzame stoffen apart innamen, een vergelijkbare daling van de virale last worden vastgesteld.\nNa 12 weken was de virale last met ruim 95% gedaald.\nBij beide groepen kon ook een vergelijkbare toename van het aantal CD4-cellen worden vastgesteld.\nDe combinatietablet werd op dezelfde manier door het lichaam geabsorbeerd als de afzonderlijke tabletten.\nBovendien leverden de aanbevolen doses Combivir bij kinderen vergelijkbare waarden van beide werkzame stoffen op als bij volwassenen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Combivir in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Combivir (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree en misselijkheid.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Combivir.\nCombivir mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lamivudine, zidovudine of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nAangezien het middel zidovudine bevat, mag het ook niet worden gebruikt bij patiënten met een laag neutrofielengehalte (een type witte bloedcel) of met anemie (laag hemoglobinegehalte, het eiwit in rode bloedcellen dat de zuurstof door het lichaam transporteert).\nCombivir mag niet in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen worden ingenomen.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nNet als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Combivir nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).\nPatiënten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Combivir een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging.\nNet als alle andere NRTIâ s kan Combivir ook melkzuuracidose veroorzaken (ophoping van melkzuur in het lichaam) en bij de babyâ s van moeders die Combivir tijdens de zwangerschap gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).\nWaarom is Combivir goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Combivir groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van hiv-infectie, in 2/3 combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Combivir.\nOverige informatie over Combivir:\nDe Europese Commissie heeft op 18 maart 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Combivir verleend aan Glaxo Group Ltd.\nDeze vergunning werd op 18 maart 2003 en op 18 maart 2008 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Combivir.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.\n3/3\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nWitte tot gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met â GXFC3â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCombivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) infectie (zie rubriek 4.2).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.\nCombivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nOm ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze te breken.\nVoor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, waarna dit mengel onmiddellijk moet worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\nVolwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste30 kgr: de aanbevolen dosering van Combivir is tweemaal daags één tablet.\nKinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg: de aanbevolen (orale) dosering van Combivir is een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.\nKinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg: de aanbevolen (orale) dosering van Combivir is tweemaal daags een halve tablet.\nHet doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de individuele componenten lamivudine en zidovudine.\nEen farmacokinetische overdosering van zidovudine kan voorkomen, daarom is een nauwkeurige controle van de veiligheid bij deze patiënten nodig.\nIndien gastro-intestinale intolerantie optreedt bij patiënten met een lichaamsgewicht van 21 tot 30 kg, kan een aangepast doseerschema van driemaal daags een halve tablet worden toegepast om de verdraagbaarheid te vergroten.\n2 Combivir tabletten moeten niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg, aangezien de dosering niet naar behoren kan worden aangepast aan het gewicht van het kind.\nBij deze patiënten wordt aangeraden lamivudine en zidovudine als aparte formuleringen te gebruiken in overeenstemming met de voorgeschreven doseervoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.\nVoor deze patiëntengroep en voor patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken, zijn lamivudine en zidovudine als drank beschikbaar.\nIndien de therapie met één van de actieve bestanddelen van Combivir moet worden stopgezet of een dosisreductie noodzakelijk is, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine en zidovudine beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en drank.\nVerminderde nierfunctie:\nLamivudine- en zidovudinespiegels nemen toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.\nIndien een aanpassing van de dosering nodig is wordt het derhalve aangeraden om bij deze patiënten (creatinineklaring ⤠50 ml/min) lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.\nDe arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.\nVerminderde leverfunctie:\nBeperkte gegevens verkregen bij patiënten met cirrose wijzen op de mogelijkheid van cumulatie van zidovudine bij patiënten met verminderde leverfunctie wegens verminderde glucuronidering.\nGegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.\nAangezien het nodig kan zijn om de dosering van zidovudine aan te passen, wordt het aanbevolen om bij patiënten met een ernstige verminderde leverfunctie lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen.\nDe arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.\nDoseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl (5,59 mmol/l) of het aantal neutrofielen afneemt tot onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\nAangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.\nDe arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.\nDosering bij ouderen:\nEr zijn geen specifieke gegevens beschikbaar.\nHet verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor lamivudine, zidovudine of voor (één van) de hulpstoffen.\nZidovudine dient niet aan patiënten gegeven te worden met een abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l).\nDerhalve is Combivir gecontraïndiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIn deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik opgenomen die relevant zijn voor lamivudine en zidovudine.\nEr zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor het combinatieproduct Combivir.\nHet wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2).\nDe arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.\n3 Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).\nOpportunistische infecties:\nPatiënten die Combivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.\nZij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV- infectie.\nTransmissie van HIV:\nPatiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Combivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.\nDe nodige voorzorgen moeten worden genomen.\nHematologische bijwerkingen:\nAnemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen.\nDeze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de HIV-ziekte.\nHematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Combivir ontvangen.\nDeze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling.\nHet verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens tenminste maandelijks.\nBij patiënten in een vroeg stadium van HIVâ ziekte komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.\nAfhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per één tot drie maanden.\nIndien ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Combivir, kan het noodzakelijk zijn om de dosering van zidovudine aan te passen.\nDit is ook het geval bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g / dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2).\nAangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.\nDe arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.\nPancreatitis:\nGevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of zidovudine.\nHet is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.\nDe behandeling met Combivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.\nLactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.\nVroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).\nLactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.\nLactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.\nBehandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken indien er sprake is van symptomatische hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor 4 leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).\nPatiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.\nPatiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.\nMitochondriale disfunctie:\nVoor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.\nEr werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside analogen.\nDe voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).\nDeze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.\nEnkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).\nHet is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.\nIeder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.\nDeze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.\nLipodystrofie:\nAntiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).\nDe consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.\nDe kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.\nEr is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.\nEen hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nLipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).\nImmuunreactiveringssyndroom:\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis juriveci pneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia).\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\nLeverziekte:\nIndien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting der productkenmerken (SmPC).\nDe veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggend leverlijden.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.\nIn geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.\nIndien het gebruik van Combivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie gedurende vier maanden te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis.\nPatiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een 5 hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.\nIndien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.\nPatiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus:\nHet gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).\nOsteonecrose:\nHoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nAangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen alle interacties die zijn waargenomen bij de afzonderlijke geneesmiddelen ook bij gebruik van Combivir optreden.\nDe waarschijnlijkheid van metabole interacties met lamivudine is klein door een beperkt metabolisme en plasma- eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.\nZidovudine wordt primair geëlimineerd via hepatische conjugatie tot een inactieve geglucuronideerde metaboliet.\nGeneesmiddelen die primair via de lever, en met name door middel van glucuronidering, worden geëlimineerd kunnen het metabolisme van zidovudine remmen.\nDe hieronder opgesomde interacties zijn niet volledig maar zijn representatief voor klassen van geneesmiddelen waarbij voorzichtigheid geboden is.\nBij de lamivudine en zidovudine metabolismen is CYP3A niet betrokken, waardoor interacties met geneesmiddelen die via dit systeem gemetaboliseerd worden (bijv.\nPI's) niet waarschijnlijk lijken.\nInteracties die relevant zijn voor lamivudine\nDe mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend met Combivir moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld trimethoprim.\nNucleoside-analogen (bijv. zidovudine, didanoside en zalcitabine) en andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.\nToediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol- component vertoont geen interactie.\nEchter, aanpassing van de dosering van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).\nLamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.\nIndien gelijktijdige toediening met co- trimoxazol is gerechtvaardigd, moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.\nGelijktijdige toediening van Combivir met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis jiroveci pneumonia (vroeger bekend als Pneumocystis carinii pneumonia [PCP] en toxoplasmose moet worden vermeden.\nGelijktijdige toediening van Combivir met i. v. ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.\n6 Interacties die relevant zijn voor zidovudine\nBeperkte gegevens laten zien dat na gelijktijdige toediening van zidovudine en rifampicine de AUC- waarde van zidovudine met 48% ± 34% afneemt.\nDe klinische relevantie hiervan is echter niet bekend.\nAanpassingen van de dosering zidovudine in deze situatie zijn nog niet formeel geëvalueerd.\nBeperkte gegevens duiden erop dat probenecide de gemiddelde halfwaardetijd en de oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) van zidovudine verhoogt door afnem ende glucuronidering.\nDe renale uitscheiding van het glucuronide (en mogelijk ook van zidovudine zelf) is verlaagd in de aanwezigheid van probenecide.\nPatiënten die beide geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op hematologische toxiciteit.\nEr is melding gemaakt van lage fenytoïnebloedspiegels bij enkele patiënten, die zidovudine ontvingen, terwijl bij één patiënt een hoge spiegel werd vastgesteld.\nFenytoïne-spiegels dienen derhalve nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten die met Combivir en fenytoïne worden behandeld.\nFarmacokinetische gegevens naar co-administratie wijzen erop dat atovaquone tabletten de klaring van zidovudine na orale toediening reduceert met als gevolg dat de AUC-waarde van zidovudine in het plasma met 35% ± 23% toeneemt.\nHet werkingsmechanisme is onbekend en omdat hogere concentraties atovaquone kunnen worden bereikt met atovaquone suspensie, is het mogelijk dat grotere veranderingen in de AUC-waarden voor zidovudine geïnduceerd kunnen worden als atovaquone wordt toegediend als suspensie.\nGezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.\nGelijktijdige toediening van valproïnezuur, fluconazol of methadon met zidovudine geeft een toename van de AUC-waarde van zidovudine en een overeenkomstige afname van de klaring van zidovudine.\nGezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.\nAls zidovudine gelijktijdig wordt gebruikt met valproïnezuur, fluconazol of methadon, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden voor potentiële toxiciteit van zidovudine.\nZidovudine in combinatie met stavudine zijn antagonistisch in vitro, vandaar dat de gelijktijdige toepassing van stavudine met Combivir dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).\nExacerbatie van anemie als gevolg van ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakte van het regime om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog onbekend is.\nHet gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aangeraden als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).\nMen dient te overwegen om zidovudine te vervangen in een antiretrovirale combinatietherapie als dit al is ingesteld.\nDit is met name van belang bij patiënten met een bekende anamnese van door zidovudine geïnduceerde anemie.\nGelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine leiden.\nIndien gelijktijdige behandeling met een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient bijzondere zorg te worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.\nAangezien bij sommige patiënten tijdens therapie met Combivir opportunistische infecties kunnen blijven vóórkomen, kan gelijktijdige profylactische toepassing van antimicrobiële therapie worden overwogen.\nBeperkte gegevens uit klinische studies duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie interactie-informatie hierboven betreffende lamivudine en cotrimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.\n7 Clarithromycine tabletten reduceren de absorptie van zidovudine.\nDit kan vermeden worden door tussen de toediening van Combivir en clarithromycine ten minste een periode van twee uur te wachten.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap:\nDe veiligheid van lamivudine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar voor de behandeling met een combinatie van lamivudine en zidovudine bij mensen of dieren (zie rubriek 5.3).\nHet gebruik van zidovudine-monotherapie bij zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, laat zien dat de mate van overdracht van HIV van moeder op foetus vermindert.\nEchter, deze gegevens zijn niet beschikbaar voor lamivudine.\nBij de mens zijn lamivudine-concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.\nDe bepaling van zidovudine- concentraties in het plasma gaf gelijkwaardige resultaten als deze waargenomen met lamivudine (zie rubriek 5.2).\nAangezien de actieve bestanddelen van Combivir de cellulaire DNA-replicatie kunnen remmen, is iedere toepassing, speciaal gedurende het eerste trimester van de zwangerschap, een potentieel risico voor de foetus.\nDerhalve dient toediening van Combivir tijdens de zwangerschap alleen te worden beschouwd indien de te verwachten voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s.\nZwangere vrouwen die het gebruik van Combivir tijdens hun zwangerschap overwegen dienen van de bevindingen uit dierlijke carcinogeniciteits- en mutageniciteitsstudies op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 5.3).\nHet is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de spermatozoën beïnvloedt.\nBorstvoeding:\nZowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.\nHet wordt aanbevolen dat moeders die Combivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.\nHet wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om transmissie van HIV te voorkomen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV-ziekte met lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie.\nIn veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling van de HIV-ziekte, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.\nAangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten van Combivir worden verondersteld.\nEr is geen aanwijzing voor een aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee componenten.\nGevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).\n8 Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nAntiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\nLamivudine:\nBijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.\nDe frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, ⤠1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000, ⤠1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels\nLever- en galaandoeningen Soms: verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts\nZidovudine:\nHet bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn.\nDe meest ernstige 9 bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en leukopenie.\nDeze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/ dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/ mm3 (zie rubriek 4.4).\nDe incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B12-spiegel hadden.\nBijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.\nDe frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, ⤠1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000, ⤠1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie Soms: trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie) Zelden: aplasie van de rode bloedcellen Zeer zelden: aplastische anemie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie\nPsychische stoornissen Zelden: angst en depressie\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid Zelden: slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies\nHartaandoeningen Zelden: cardiomyopathie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: kortademigheid Zelden: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid Vaak: braken, buikpijn, diarree Soms: flatulentie Zelden: pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis\nLever- en galaandoeningen Vaak: verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag en pruritis Zelden: nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Soms: myopathie 10 Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: veranderd plaspatroon\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: gynaecomastie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: malaise Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie Zelden: koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom\nDe beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen steeds in de tijd vermindert gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.\n4.9 Overdosering\nEr is beperkte ervaring opgedaan met overdosering van Combivir.\nEr zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, anders dan die worden genoemd als bijwerkingen.\nEr waren geen gevallen met dodelijke afloop en patiënten herstelden.\nIn geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd voor tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.\nAangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.\nHemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet te bevorderen.\nVoor meer informatie dient de arts de afzonderlijke productinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATCâ code:\nJ05AR01\nLamivudine en zidovudine zijn nucleoside-analogen die actief zijn tegen het HIV.\nBovendien is lamivudine actief tegen het hepatitis-B-virus (HBV).\nBeide geneesmiddelen worden intracellulair gemetaboliseerd tot respectievelijk de actieve vormen, lamivudine 5â -trifosfaat (TP) en zidovudine 5â - TP.\nHet belangrijkste werkingsmechanisme is â chain terminationâ van het virale reverse transcriptase.\nLamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen in vitro een selectieve remming tegen de HIV-1 en HIV-2 replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente isolaten van HIV.\nLamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.\nLamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur- verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).\nDeze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.\nM184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.\nIn vitro studies geven aan dat zidovudine- resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.\nDe klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.\n11 In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).\nDe klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.\nDe beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.\nIn ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTIâ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.\nVandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.\nKruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers.\nZidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1.\nAbacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.\nDe M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.\nIn vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.\nLamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg-stamcellen in vitro.\nDe resistentie voor thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is wel bekend en is te wijten aan de progressieve accumulatie van specifieke mutaties van het HIV-reverse transcriptase die kunnen gaan tot zes mutaties, ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219.\nDe virussen verwerven een fenotypische resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties ter hoogte van de codons 41 en 215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties.\nDe typische mutaties voor de thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor een ander nucleoside, vandaar de mogelijkheid om later om het even welke andere goed gekeurde reverse transcriptase remmer toe te dienen.\nEr bestaan twee mutatieschemaâ s die leiden tot een resistentie voor verschillende geneesmiddelen.\nHet eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het HIV-reverse transcriptase ter hoogte van de codons 62, 75, 77, 116 en 151.\nHet tweede impliceert de T69S-mutatie, plus een insertie van zes basenparen op dezelfde positie.\nDeze twee schemaâ s leiden tot een fenotypische resistentie voor AZT, alsook voor alle andere goedgekeurde NRTIâ s.\nAllebei deze schemaâ s van multipele resistentie voor de nucleoside- analogen beperken in aanzienlijke mate de latere therapeutische opties.\nKlinische ervaring\nIn klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.\nGegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.\nLamivudine en zidovudine worden wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTIâ s) of van andere klassen (PIâ s, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).\nAntiretrovirale combinatie therapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.\nGegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine- resistente isolaten vertraagt bij individuen die nog geen antiretrovirale therapie hebben ontvangen.\nIndividuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder bijkomende antiretrovirale behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een vertraging in het ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine (Thymidine Analogen Mutaties; TAMâ s).\n12 De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en zidovudine en de klinische respons voor lamivudine/ zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.\nLamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van productkenmerken van Zeffix).\nEchter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere anti-retrovirale middelen) doeltreffend bevonden.\nLamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie:\nLamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal.\nDe biologische beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80- 85% en tussen 60-70% voor zidovudine.\nIn een bioequivalentiestudie is Combivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten lamivudine 150 mg en tabletten zidovudine 300 mg.\nHet effect van voedsel op de snelheid en de mate van absorptie is ook bestudeerd.\nBij nuchtere personen bleek Combivir bio-equivalent te zijn aan tabletten lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.\nNa toediening van een enkele dosis Combivir bij gezonde vrijwilligers bedroegen de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt:\nCV) Cmax waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,6 µg/ ml (32%) en 2,0 µg/ ml (40%) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen respectievelijk 6,1 µg u/ ml (20%) en 2,4 µg u/ ml (29%).\nDe mediane tmax-waarden (spreiding) van lamivudine en zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur.\nNa toediening van Combivir aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan nuchtere personen bleek dat de mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUCâ) en de geschatte halfwaardetijd gelijk was, ofschoon de absorptiesnelheid (Cmax en tmax) was vertraagd.\nOp grond van deze gegevens kan Combivir zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nHet is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.\nDeze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.\nDistributie:\nUit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/ kg te zijn.\nLamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma- eiwit albumine (< 36% aan serumalbumine in in-vitro studies).\nDe plasma-eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%.\nInteracties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Combivir.\nGegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CNS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSF) bereiken.\nDe gemiddelde verhouding CSF/ serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5.\nDe werkelijke mate van CNS-doordringing van lamivudine of de relatie met klinische effectiviteit is onbekend.\nMetabolisme:\nMetabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie.\nLamivudine wordt voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden.\nDe waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.\n13 Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50 tot 80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt.\nNa intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.\nEliminatie:\nDe waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.\nDe gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/ uur/ kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationentransport.\nStudies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie.\nAanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ⤠50 ml/ min is (zie rubriek 4.2).\nUit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/ min/ kg.\nDe renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/ h/ kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt.\nBij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemen de zidovudine-concentraties toe.\nFarmacokinetiek bij kinderen:\nBij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk aan dat van volwassenen.\nZidovudine wordt goed geabsorbeerd vanuit de darm en is bij alle doseringsniveaus bestudeerd bij volwassenen en kinderen.\nDe biologische beschikbaarheid was tussen de 60-74% met een gemiddelde van 65%.\nCssmax â waarden waren 4,45 µM (1,19 µg/ ml) na een dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/ m2 lichaamsoppervlakte en 7,7 µM (2,06 µg/ ml) bij 180 mg/ m2 lichaamsoppervlakte.\nDoseringen van 180 mg/ m2 viermaal daags bij kinderen gaf een vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC 40,0 uur µM of 10,7 uur µg/ ml) als doseringen van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur µM of 10,9 uur µg/ ml).\nBij zes met HIV-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd zidovudine- plasmafarmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/ m2 zidovudine driemaal daags kregen en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/ m2 tweemaal daags.\nDe systemische belastingen (dagelijkse AUC en Cmax) in plasma van het tweemaal daagse schema leken equivalent aan die van identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff, 2004).\nIn het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.\nDe absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was echter verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.\nBovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.\nVanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/ kg tweemaal daags.\nDeze dosering zal een gemiddelde AUC0-12 bereiken variërend van ongeveer 3.800 tot 5.300 ng uur/ ml.\nRecente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.\nAanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.\nOp dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.\nFarmacokinetiek tijdens de zwangerschap:\nDe farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet zwangere vrouwen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie, neutropenie en leukopenie.\nLamivudine en zidovudine zijn niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonden, zoals vele nucleoside-analogen, activiteit in in vitro tests bij zoogdieren, zoals de lymfoomtest bij de muis.\nLamivudine was niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40- 14 50 maal hoger dan de klinische plasmaconcentraties.\nBij muizen zijn tijdens in vivo micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine-clastogene effecten waargenomen.\nIn lymfocyten uit perifeer bloed van Aids-patiënten die zidovudine hadden ontvangen werden hogere aantallen chromosoombreuken waargenomen.\nEen vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van HIV-1 infectie of ter preventie van moeder/ kindtransmissie.\nZidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders.\nEen transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.\nDeze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.\nDe klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.\nDe carcinogene potentie van de combinatie van lamivudine en zidovudine is niet onderzocht.\nIn langdurige orale carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen bleek lamivudine geen carcinogene potentie te bezitten.\nIn carcinogeniteitstesten met oraal toegediend zidovudine bij muizen en ratten werden laat verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien.\nIn een daaropvolgende intravaginale carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat vaginale tumoren het resultaat zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel aan niet gemetaboliseerd zidovudine in de urine.\nEr werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren gezien in beide geslachten van deze species.\nBovendien zijn er twee transplacentale carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen.\nIn een studie, opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd.\nIn het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/ kg geboortegewicht) werd één jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.\nIn een tweede carcinogeniteitsstudie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doseringen tot 40 mg/ kg te beginnen voor de geboorte, vanaf de tiende dag van de zwangerschap.\nDe aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheliale tumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard carcinogeniteitsstudie na orale toediening.\nDe tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentale carcinogene werking van zidovudine.\nEr kan worden geconcludeerd dat, aangezien de verhoogde incidentie van tumoren in de eerste carcinogeniteitsstudie een hypothetisch risico met zich meebrengt, dit dient te worden afgewogen tegen het bewezen therapeutisch voordeel.\nIn reproductietoxiciteitsstudies heeft lamivudine bewezen, bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met die bij de mens, een toename te veroorzaken in vroege embryonale letaliteit bij konijnen maar niet bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting.\nZidovudine had dezelfde effecten in beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting.\nLamivudine blijkt in dierstudies niet teratogeen te zijn.\nIn een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese.\nEr was geen aanwijzing dat er bij lagere doses foetale misvormingen werden waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS 15 6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern: microkristallijne cellulose (E460) natriumzetmeelglycollaat colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat\nTabletomhulling: hypromellose (E464) titaandioxide (E171) macrogol 400 polysorbaat 80\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30ºC.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDoosjes met sluitzegel bevattende ondoorschijnende PVC/ aluminium blisterverpakkingen of witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting.\nElke verpakking bevat 60 filmomhulde tabletten.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 058/ 001 EU/ 1/ 98/ 058/ 002\n16 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n18 maart 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n17 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n18 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nGlaxo Operations U. K.\nLimited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertforshire SG120DJ Verenigd Koninkrijk\nof\nGlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.\nGrunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nPSUR:\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient om de drie jaar Periodic Safety Update Reports in te dienen.\nFarmacovigilantiesysteem De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2 van module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen), in gebruik is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen voert de studies en de geneesmiddelenbewaking uit die gedetailleerd zijn beschreven in het geneesmiddelenbewakingsplan, dat is overeengekomen in versie 01 van het risicomanagementplan (RMP) gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende, door CHMP goedgekeurde, updates van het RMP.\n19 Conform de CHMP richtlijn over risicomanagmentsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet een geupdate RMP worden ingediend op dezelfde tijd als de eerstvolgende PSUR.\nBovendien, moet een geupdate RMP worden ingediend: ⢠Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die een mogelijke invloed heeft op de huidige veiligheidsspecificatie, het geneesmiddelenbewakingsplan of de risicovermijdende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen na het verstrijken van een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of riscovermijdende-) mijlpaal. ⢠Op verzoek van de EMEA.\n20 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n21 A.\nETIKETTERING\n22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 filmomhulde tabletten met breukgleuf\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nOraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30ºC.\n23 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 058/ 002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\ncombivir\n24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLES ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 filmomhulde tabletten met breukgleuf\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nOraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30ºC.\n25 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 058/ 002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine 300 mg zidovudine\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 filmomhulde tabletten met breukgleuf\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nOraal gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30ºC.\n27 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 058/ 001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\ncombivir\n28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nOVERIGE\n29 B.\nBIJSLUITER\n30 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCombivir 150 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/ zidovudine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1) Wat is Combivir en waarvoor wordt het gebruikt 2) Wat u moet weten voordat u Combivir inneemt 3) Hoe wordt Combivir ingenomen 4) Mogelijke bijwerkingen 5) Hoe bewaart u Combivir 6) Aanvullende informatie\n1.\nWAT IS COMBIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCombivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) worden genoemd.\nDeze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).\nCombivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij patiënten die meer wegen dan 14 kg.\nCombivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.\nHet verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.\nCD4-cellen zijn een bepaald soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.\nHet is aangetoond dat Combivir het risico op voortgang van de ziekte vermindert.\nDe reactie op behandeling met Combivir varieert per patiënt.\nUw arts zal de doeltreffendheid van uw behandeling controleren.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COMBIVIR INNEEMT\nNeem Combivir niet in\nâ als u overgevoelig (allergisch) bent voor lamivudine of zidovudine of voor één van de andere bestanddelen van Combivir tabletten â als u een zeer laag aantal rode bloedcellen (ernstige anemie) of een zeer laag aantal witte bloedcellen (neutropenie) hebt\nIndien u twijfelt, vraag het dan aan uw arts.\nWees extra voorzichtig met Combivir\nâ Bespreek het gebruik van Combivir met uw arts als u een nier- of leverziekte heeft om er zeker van te zijn dat u de juiste doses van de werkzame bestanddelen in Combivir krijgt toegediend.\n31 â Het is belangrijk dat u uw arts al uw klachten vertelt, zelfs als u denkt dat ze niets met de HIV- infectie te maken hebben.\nUw arts kan dan besluiten lamivudine of zidovudine als aparte geneesmiddelen voor te schrijven, in plaats van Combivir.\nâ Anemie (weinig rode bloedcellen) en neutropenie/ leukopenie (weinig witte bloedcellen) kunnen optreden binnen vier-zes weken ten gevolge van behandeling met zidovudine, één van de actieve bestanddelen in Combivir.\nIn geval van een zeer sterke verlaging van de bloedcellen kan uw arts de behandeling met Combivir stoppen.\nDit is vaker voorgekomen bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en bij hogere doseringen zidovudine dan de dosering in Combivir.\nOm het aantal rode en witte bloedcellen te controleren zal uw arts regelmatig bloed laten afnemen.\nDeze bijwerking komt zelden voor in een vroege fase van de HIV-ziekte en bloedtesten kunnen dan minder vaak worden uitgevoerd.\nâ Indien u ribavirine en zidovudine samen gebruikt, kan dit anemie veroorzaken of verergeren.\nNeem contact op met uw arts als u symptomen van anemie waarneemt (zoals vermoeidheid en kortademigheid).\nUw arts zal u adviseren of u dient te stoppen met het gebruik van Combivir.\n- De groep van geneesmiddelen waartoe Combivir behoort (NRTIâ s) kan een aandoening\nveroorzaken die lactaatacidose wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.\nAls lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.\nDiepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.\nDeze zeldzame maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.\nAls u al een leveraandoening hebt, loopt u een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.\nTijdens uw behandeling met Combivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.\n- Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling,\nophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.\nNeem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.\n- Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische\ninfecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.\n- Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.\nPatiënten met een\nchronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.\nâ Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt moet u uw behandeling niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.\nDeze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.\nâ U zult Combivir elke dag moeten gebruiken.\nCombivir helpt uw toestand onder controle te houden en stelt voortschrijding van het ziekteproces uit, maar geneest de HIV-infectie niet.\nU kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten, die verband houden met de HIV-ziekte, oplopen.\nDaarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.\nStop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.\n32 â Het is niet gebleken dat de behandeling met Combivir het risico van besmetting van anderen door onbeschermd seksueel contact of bloedoverdracht (bijvoorbeeld bloedtransfusies of het delen van naalden) doet afnemen.\nU moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.\nâ Botproblemen:\nSommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nGebruik van Combivir met andere geneesmiddelen Het is belangrijk uw arts in te lichten als u andere geneesmiddelen gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift nodig was.\nDeze geneesmiddelen kunnen de werking van Combivir beïnvloeden of Combivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.\nCombivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met hoge doses van co-trimoxazol of injecties van ganciclovir of foscarnet omdat lamivudine, één van de werkzame bestanddelen in Combivir, de werking van deze middelen kan beïnvloeden.\nCombivir mag ook niet gelijktijdig worden gebruikt met stavudine omdat zidovudine, het andere werkzame bestanddeel in Combivir, de werking van dit geneesmiddel kan verminderen.\nZidovudine kan een reactie geven met de volgende geneesmiddelen, waardoor de bijwerkingen erger kunnen worden:\nFenytoïne, probenecide, rifampicine, atovaquone, valproïnezuur, methadon, dapson, pentamidine, pyrimethamine, co-trimoxazol, flucanozol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, clarithromycine, vincristine, vinblastine en doxorubicine.\nZwangerschap en borstvoeding\nIndien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risicoâ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.\nIndien u Combivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.\nDeze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.\nBij kinderen wier moeder nucleoside- en nucleotide-analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.\nIndien u borstvoeding geeft, raadpleeg uw arts alvorens enig geneesmiddel in te nemen.\nCombivir wordt niet aanbevolen terwijl u borstvoeding geeft.\nEr wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting van HIV te voorkomen.\n33 3.\nHOE WORDT COMBIVIR INGENOMEN?\nVolg bij het gebruik van Combivir nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nNeem de Combivir tabletten in met een flinke slok water.\nDe tabletten mogen met of zonder maaltijd worden ingenomen.\nAls u de tabletten echt niet kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken, en vermengd met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank en het na het vermengen onmiddellijk innemen.\nDe gebruikelijke dosering Combivir voor volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg is tweemaal per dag één hele tablet.\nVoor kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg is de aanbevolen dosering van Combivir een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond.\nVoor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg is de aanbevolen dosering Combivir tweemaal per dag een halve tablet.\nNeem iedere dosis Combivir in met een tussenliggende periode van ongeveer 12 uur.\nVoor kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg wordt aanbevolen om lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen in te nemen in overeenstemming met de voorgeschreven doseringvoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.\nEen drank is beschikbaar voor zowel lamivudine als voor zidovudine voor de behandeling van patiënten die geen tabletten kunnen innemen.\nAls uw arts de dosis Combivir wil verminderen, bijvoorbeeld omdat u een nierprobleem heeft, kan hij lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen voorschrijven.\nDeze aparte geneesmiddelen zijn beschikbaar als tabletten en drank.\nWat u moet doen als u meer van Combivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.\nU moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.\nWat u moet doen als u Combivir vergeet te gebruiken Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.\nDe volgende tablet neemt u in op het gebruikelijke tijdstip.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Combivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nBij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Combivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.\nDaarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.\nDit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet gekend.\n34 Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers:\nHoofdpijn en misselijkheid.\nVaak voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 gebruikers op elke 100:\nBraken, buikpijn, diarree, verhoging van bepaalde leverenzymen, gewrichtspijn, spierpijn en andere spierklachten, duizeligheid, vermoeidheid, moeilijk slapen, haaruitval, anemie (weinig rode bloedcellen) en neutropenie (weinig witte bloedcellen).\nAls het aantal rode bloedcellen verminderd is, kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.\nEen vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.\nSoms voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 100 gebruikers op elke 1.000:\nWinderigheid, kortademigheid, huiduitslag (roodheid, zwelling en jeuk), koorts, algemene kwalen en pijnen en vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).\nAls u weinig bloedplaatjes heeft kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.\nZelden voorkomende bijwerkingen, deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 gebruikers op elke 10.000:\nHoesten, neusklachten, vlekkerige kleurveranderingen in de mond, brandend maagzuur, pijn in de borst (dit duidt mogelijkerwijs op een hartspierziekte genaamd cardiomyopathie), afbraak van spierweefsel, leveraandoeningen zoals vergrote lever, vervette lever, ontsteking van de lever (hepatitis) en ontsteking van de alvleesklier, kleurveranderingen van de nagels en huid, transpiratie, grieperig gevoel, slaperigheid, vaker moeten urineren, vergrote borsten bij mannen, pijn in de borstkas, koude rillingen, verlies van eetlust, smaakveranderingen, tinteling in de benen, toevallen, moeite met concentreren, depressie, angstig gevoel, verhoging van het melkzuur in het lichaam bekend als melkzuuracidose (zie Wees extra voorzichtig met Combivir).\nTerwijl de meeste gemelde bijwerkingen zowel na toediening van lamivudine-tabletten als van zidovudine-tabletten kunnen optreden, zijn er een aantal bijwerkingen die alleen na toediening van één van de werkzame bestanddelen van Combivir kunnen optreden.\nUw arts kan daarom besluiten dat u beter kunt stoppen met Combivir en lamivudine en zidovudine als aparte geneesmiddelen gaat gebruiken.\nHierdoor kan uw arts de dosering van de werkzame bestanddelen variëren of de behandeling met één van de werkzame bestanddelen stopzetten als men verwacht dat hierdoor de bijwerkingen verminderen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COMBIVIR\nBewaren beneden 30ºC.\nGebruik Combivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na â EXP. :â.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nCombivir buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n35 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Combivir\n- De werkzame bestanddelen zijn 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.\n- De andere bestanddelen zijn:\n- tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat (glutenvrij),\nmagnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide\n- tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), macrogol 400 en polysorbaat 80\nHoe ziet Combivir er uit en wat is de inhoud van de verpakking Combivir filmomhulde tabletten worden geleverd in verzegelde blisterverpakkingen met 60 tabletten.\nHet zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met een breukgleuf die aan beide zijden zijn gemerkt met de code GXFC3.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nFabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nGlaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk\nGlaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\nof\nGlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ul.\nGrunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen\n36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nBelgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36 1 225 5300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.\nΤηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (0)22 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.\nTel: + 4021 3028 208 www. gsk. ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\n37 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: + 354 530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 (0)45 9218 111\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: +46 (0) 8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu\n38\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"combivir"}}},{"rowIdx":83,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/655\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOMPETACT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Competact?\nCompetact zijn witte langwerpige tabletten met twee werkzame stoffen, pioglitazon (15 mg) en metforminehydrochloride (850 mg).\nWanneer wordt Competact voorgeschreven?\nCompetact wordt gebruikt bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) met niet-insuline- afhankelijke diabetes (type 2-diabetes).\nCompetact wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie een behandeling met uitsluitend metformine (een middel tegen diabetes) in de maximale verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt.\nCompetact is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Competact gebruikt?\nDe gebruikelijke dosering Competact is tweemaal daags een tablet.\nVoor patiënten die overschakelen van metformine alleen op Competact kan het nodig zijn pioglitazon geleidelijk aan in te voeren tot een dosering van 30 mg per dag is bereikt.\nIn voorkomende gevallen is het mogelijk direct over te schakelen van metformine op Competact.\nDoor Competact tijdens of net na het eten in te nemen kunnen maagproblemen door metformine verminderd worden.\nBij oudere patiënten moet de nierfunctie regelmatig gecontroleerd worden.\nHoe werkt Competact?\nType 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte op het juiste niveau te houden.\nCompetact bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.\nPioglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter gebruikt.\nMetformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.\nDoor de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedsuikergehalte verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter kan worden gestabiliseerd.\nHoe is Competact onderzocht?\nPioglitazon in monotherapie werd door de EU goedgekeurd onder de naam Actos, en is bedoeld om samen met metformine te worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedsuikergehalte onvoldoende onder controle kon worden gehouden met metformine alleen.\nDrie studies over Actos, dat samen met metformine gebruikt werd in afzonderlijke tabletten, ondersteunden 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged het gebruik van Competact bij dezelfde indicatie.\nDe studies waarbij 1 305 patiënten betrokken waren die de combinatie slikten, duurden 4 maanden à 2 jaar.\nIn de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.\nWelke voordelen bleek Competact tijdens de studies te hebben?\nIn alle studies leverde het toevoegen van pioglitazon, 30 mg, aan metformine een verbetering van het bloedsuikergehalte, met HbA1c-spiegels die verder verlaagd werden met 0,64% tot 0,89% vergeleken met voornoemde spiegels na behandeling met metformine alleen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Competact in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Competact (bij 1 à 10 op de 100 patiënten) zijn anemie (laag aantal rode bloedcellen), stoornis van het gezichtsvermogen, gewichtstoename, arthralgie (gewrichtspijn), hoofdpijn, hematurie (bloed in de urine), erectiele dysfunctie (problemen om een erectie te krijgen).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Competact.\nCompetact mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor pioglitazon, metformine of een van de andere bestanddelen, en aan patiënten met een hartaandoening of lever- of nierproblemen.\nCompetact dient niet te worden gebruikt bij patiënten die een ziekte hebben die een zuurstofgebrek in weefsels veroorzaakt, zoals een recente hartaanval of shock.\nCompetact mag niet worden gebruikt in het geval van alcoholvergiftiging, diabetische ketoacidose (hoge ketonspiegels), aandoeningen die effect kunnen hebben op de nieren noch door vrouwen die borstvoeding geven.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Competact goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van pioglitazon en metformine bij type 2-diabetes is aangetoond, dat Competact de behandeling vereenvoudigt en de naleving van de gebruiksvoorwaarden verbetert wanneer een combinatie van beide werkzame stoffen vereist is.\nHet heeft geconcludeerd dat de voordelen van Competact groter zijn dan de risico's voor de behandeling van type 2-diabetes.\nHet heeft een positief advies uitgebracht voor goedkeuring van het in de handel brengen van Competact.\nOverige informatie over Competact:\nOp 28 juli 2006 verleende de Europese Commissie de firma Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd een vergunning voor het in de handel brengen van Competact die in de hele Europese Unie geldig is.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Competact.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nWijze van toediening\nGrootte van de\nEMEA Procedure nummer\nUitgevonden naam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nVerpakking\nverpakking\nEMEA/H/C/000655/001 EMEA/H/C/000655/002 EMEA/H/C/000655/003 EMEA/H/C/000655/004 EMEA/H/C/000655/005 EMEA/H/C/000655/006 EMEA/H/C/000655/007 EMEA/H/C/000655/008 EMEA/H/C/000655/009\nCompetact Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact Competact\n15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu)\n14 28 30 50 56 60 90 98 180\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCompetact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 15 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 850 mg metforminehydrochloride.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nDe tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, voorzien van de opdruk â 15 / 850â aan één zijde en â 4833Mâ aan de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCompetact is bestemd voor behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering bij volwassenen:\nDe gebruikelijke dosering Competact is 30 mg/dag pioglitazon plus 1700 mg/dag metformine hydrochloride (gegeven als één tablet Competact 15 mg/850 mg tweemaal daags).\nTitratie van de dosering pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar Competact overschakelt.\nIndien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar Competact worden overwogen.\nDoor Competact tijdens of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.\nOuderen:\nOmdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die Competact gebruiken regelmatig gevolgd te worden.\n(zie rubrieken 4.3 en 4.4).\nPatiënten met verminderde nierfunctie:\nCompetact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\nPatiënten met verminderde leverfunctie:\nCompetact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).\n2 Kinderen en adolescenten:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik van Competact in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.\n4.3 Contra-indicaties\nCompetact is gecontraïndiceerd bij patiënten met:\n- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen\n- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)\n- acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hartfalen of pulmonaal\nfalen, recent hartinfarct, shock.\n- verminderde leverfunctie\n- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme\n- diabetische ketoacidose of precoma diabeticum\n- nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubriek 4.4)\n- acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:\n- uitdroging\n- ernstige infectie\n- shock\n- intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)\n- borstvoeding.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEr is geen klinische ervaring met pioglitazon in triple-combinatietherapie met andere orale antidiabetica\nLactaatacidose:\nLactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.\nGerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, hebben zich voornamelijk voorgedaan bij diabetespatiënten met significant nierfalen.\nDe incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere bijkomende risicofactoren na te gaan, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle aandoeningen die verband houden met hypoxie.\nDiagnostiek:\nLactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.\nDe laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.\nBij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).\nNierfunctie:\nOmdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, dient de serumcreatininewaarde regelmatig te worden bepaald:\n- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie\n- ten minste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met een serum creatinine tegen de\nbovengrens van normaal en bij ouderen\nEen verminderde nierfunctie komt bij ouderen vaak voor en is asymptomatisch.\nSpeciale aandacht is geboden in situaties waarin nierfunctiestoornissen kunnen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensieve therapie of diuretische therapie en bij aanvangen van therapie met een NSAID.\n3 Vochtretentie en hartfalen:\nPioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, hetgeen hartfalen kan verergeren of bespoedigen.\nWanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk moeten opvoeren.\nPatiënten dienen te worden gevolgd op verschijnselen en klachten van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, met name degenen met een verminderde cardiale reserve.\nCompetact dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.\nEr zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Competact het risico op oedeem vergroten.\nCompetact dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.\nEen onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.\nPioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.\nDeze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.\nControle van leverfuncties:\nIn zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon (zie rubriek 4.8).\nHet wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Competact periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.\nLeverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met Competact bij alle patiënten.\nBehandeling met Competact dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor leveraandoening.\nNa starten van behandeling met Competact wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.\nAls ALAT-waarden tijdens behandeling met Competact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.\nAls ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.\nAls patiënten symptomen ontwikkelen die wijzen op leverdysfunctie, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.\nDe beslissing om behandeling van de patiënt met Competact voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.\nAls geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.\nGewichtstoename:\nIn klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.\nIn sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.\nHematologie:\nTijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.\nSoortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 â 4% en hematocriet 3,6 â 4,1% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.\nHypoglykemie Patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat ontvangen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie., en het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat te verlagen.\n4 Oogafwijkingen:\nPost-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met afname van gezichtsscherpte zijn gedaan voor thiazolinedinedionen, waaronder pioglitazon.\nVeel van deze patiënten meldden tegelijkertijd perifeer oedeem.\nHet is onduidelijk of er een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvend artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van het ontstaan van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een gepaste oogheelkundige verwijzing dient te worden overwogen.\nChirurgische ingrepen:\nOmdat Competact metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.\nToediening van jodiumhoudende contrastmiddelen:\nDe intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.\nVanwege het actieve bestanddeel metformine dient Competact daarom voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden gestaakt en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).\nPolycysteus ovarium syndroom:\nAls gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.\nBij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.\nPatiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.6).\nOverigen:\nEr werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.\nFracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.\nEr werd geen verhoogde aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazone (1,3%) vergeleken met een comparator (1,5%).\nDe berekende fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator.\nHet extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.\nIn de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risico studie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:\n1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:\n0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.\nEr werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).\nHet risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.\nPioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).\nGlykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.\nDosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).\n5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen formele interactiestudies voor Competact uitgevoerd.\nDe volgende opmerkingen geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (pioglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.\nInteractiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.\nStudies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.\nIn vitro-studies hebben geen remming van enig subtype van cytochroom P450 te zien gegeven.\nInteracties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.\nGelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.\nAangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.\nNauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).\nGelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.\nBij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.\nNauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).\nEr is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de actieve metforminecomponent van Competact (zie rubriek 4.4).\nConsumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen dient vermeden te worden.\nDe intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.\nGebruik van metformine dient voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden.\nKationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine) kunnen interactie met metformine laten zien door competitie via gemeenschappelijke renale tubulaire transport systemen.\nEen onderzoek uitgevoerd bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, in een dosering van 400 mg twee maal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) deed toenemen met 50% en de Cmax met 81%.\nOm die reden dienen nauwgezette controle van glucose regulatie, aanpassing van dosering binnen de aanbevolen dosering en wijziging van behandeling van diabetes te worden overwogen indien kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden uitgescheiden tegelijkertijd woerden toegediend.\nCombinaties die speciale voorzorgsmaatregelen vereisen:\nGlucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), beta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.\nDe patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, met name bij aanvang van de behandeling.\nIndien nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurendede behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.\nACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.\nIndien nodig moet de dosis van antihyperglykemische geneesmiddelen worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.\n6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVoor Competact zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.\nRisico gerelateerd aan pioglitazon:\nEr zijn geen toereikende gegevens met betrekking tot de mens over het gebruik van pioglitazon bij zwangere vrouwen.\nExperimenteel onderzoek bij dieren liet geen teratogene effecten zien maar wel toxiciteit voor de foetus gerelateerd aan het farmacologische werkingsmechanisme (zie rubriek 5.3).\nRisico gerelateerd aan metformine:\nExperimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogene effecten aan het licht gebracht.\nKleine klinische onderzoeken hebben niet aangetoond dat metformine malformaties kan veroorzaken.\nDesalniettemin dient Competact niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap en ook niet door vruchtbare vrouwen die geen contraceptieve maatregelen treffen.\nAls een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met Competact worden stopgezet\nZowel pioglitazon als metformine zijn aangetroffen in de melk van zogende ratten.\nHet is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.\nCompetact mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.\n4.8 Bijwerkingen\nEr zijn geen therapeutische klinische onderzoeken met Competact uitgevoerd, maar bioequivalentie van Competact met gelijktijdig toegediend pioglitazon en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).\nBijwerkingen die vaker gemeld werden (> 0,5%) dan bij placebo en in meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen in combinatie met metformine tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.\nDe frequenties zijn gedefinieerd als: vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); enkelvoudige meldingen; onbekend (kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nPIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie\nOogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen\nMaagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie\nOnderzoeken Vaak: gewichtstoename\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: arthralgie\n7 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn\nNier- en urinewegaandoeningen Vaak: hematurie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiele disfunctie\nIn gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen werd oedeem gemeld door 6,3% van de patiënten behandeld met metformine en pioglitazon, terwijl de toevoeging van sulphonylureumderivaten aan de behandeling met metformine leidde tot oedeem bij 2,2% van de patiënten.\nDe meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.\nBij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2 â 3 kg in één jaar.\nIn combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar\nStoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.\nDe incidentie van verhoogde ALAT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde was bij klinische studies gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.\nDe gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.\nZeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.\nAlhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.\nBij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.\nIn een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.\nEchter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek..\nHartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.\nExtra informatie over het individuele werkzame bestanddeel van de gefixeerde dosis combinatie\nPioglitazon\nIn dubbel-blinde placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken met pioglitazon traden vaak bovenste luchtweginfecties and hypesthesie op; zelden traden sinusitis en slapeloosheid op.\nPOST-MARKETING GEGEVENS\nOogaandoeningen:\nMacula-oedeem: onbekend\n8 Metformine\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nZeer zelden:\nAfname van vitamine B12 absorptie met afname van serum spiegels tijdens langdurig gebruik van metformine.\nOverweging van een dergelijke etiologie is aanbevolen indien een patiënt zich presenteert met macrocytaire anemie.\nZeer zelden:\nLactaat acidose (zie 4.4 Speciele waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik).\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nSmaakstoornissen\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nGastrointestinale aandoeningen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust.\nDeze bijwerkingen treden meestal op bij aanvang van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meerderheid van de gevallen.\nLever- en galwegaandoeningen:\nEnkelvoudige meldingen:\nLeverfunctiestoornissen of hepatitis die verbeteren na staken van metformine gebruik.\nHuid en onderhuidaandoeningen:\nZeer zelden:\nHuidreacties zoals erytheem, jeuk, urticaria.\nEr werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingduur tot en met 3,5 jaar.\nEen hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).\nEr werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).\nIn de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.\nEr werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gegevens over overdosering van Competact beschikbaar.\nPatiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.\nDe hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.\nEen grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.\nDe meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen is hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCombinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC code:\nA10BD05.\n9 Competact combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes te verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.\nThiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden voornamelijk door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.\nPioglitazon\nHet effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.\nDe werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen bij dieren.\nBehandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline- resistentie wordt verhoogd.\nEr werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.\nDe verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.\nEen klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).\nKaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.\nOp het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten met gliclazide.\nIn een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.\nDe mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.\nIn een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.\nBij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.\nUit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.\nKlinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd blijft.\nIn klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.\nHet effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.\nPioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename.\nHet visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.\nVergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.\nBij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kleine, maar geen klinische significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.\nBij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.\nPioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met\n10 placebo, terwijl afnames werden waargenomen bij metformine en gliclazide.\nIn een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.\nDeze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.\nIn het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een preëxistente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.\nDe gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.\nCirca eenderde van de patiënten kreeg insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.\nOm voor inclusie in aanmerking te komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.\nBijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.\nOngeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.\nVrijwel alle patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).\nOndanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.\nDit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.\nEr werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.\nMetformine\nMetformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.\nHet stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.\nMetformine kan via drie mechanismen werken:\n- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de\ngluconeogenese en glycogenolyse\n- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere\nglucoseopname en â gebruik\n- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm\nMetformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.\nMetformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).\nBij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.\nDit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc en triglyceridenspiegels.\nHet prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.\nAnalyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond\n- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de\nmetforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen\n11 behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034\n- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine\n7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017\n- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5\ngebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie 18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren, p=0,021\n- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11\nvoorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, (p=0,01).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nCompetact\nBioequivalentie onderzoeken bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat Competact bioequivalent is aan de toediening van pioglitazon and metformine gegeven als aparte tabletten.\nVoedsel had geen effect op de AUC en Cmax van pioglitazon wanneer Competact werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.\nEchter, in het geval van metformine, waren de gemiddelde AUC en Cmax lager in de gevoede fase (13% and 28% respectievelijk).\nTmax werd vertraagd door voedsel met ongeveer 1.9 uur voor pioglitazon en 0.8 uur voor metformine.\nDe volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Competact weer.\nPioglitazon\nAbsorptie:\nNa orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.\nProportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2 - 60 mg.\nSteady state wordt na 4 â 7 dagen inname bereikt.\nHerhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.\nDe absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.\nDistributie:\nHet geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.\nPioglitazon en alle actieve metabolieten worden zeer ruim aan plasma-eiwit gebonden (> 99%).\nMetabolisme:\nPioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.\nDit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.\nDrie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).\nLettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de werkzaamheid.\nOp deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.\nIn vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.\nInductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.\nInteractie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.\nGelijktijdige toediening van\n12 pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).\nEliminatie:\nNa orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.\nBij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.\nDe gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.\nOudere patiënten:\nSteady-state farmacokinetiek voor patiënten vanaf 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.\nPatiënten met verminderde nierfunctie:\nBij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.\nDe concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.\nPatiënten met verminderde leverfunctie:\nDe totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.\nDe intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.\nMetformine\nAbsorptie:\nNa orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metformine tablet is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.\nNa orale toediening was de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de faeces 20-30%.\nNa orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.\nAangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.\nBij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.\nBij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.\nVoedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.\nNa toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.\nDe klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.\nDistributie:\nPlasmabinding is verwaarloosbaar.\nMetformine gaat over in erythrocyten.\nDe piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.\nDe erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.\nHet gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.\nMetabolisme:\nMetformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.\nBij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.\nEliminatie:\nDe renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.\nNa orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.\nBij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager,\n13 evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in Competact.\nDe volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.\nPioglitazon:\nIn toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.\nAdditioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.\nDeze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠4 maal de klinische blootstelling.\nVertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.\nDit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.\nBij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo genotoxiciteitstesten bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.\nBij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.\nDe relevantie van deze bevindingen is niet bekend.\nEr werd geen tumorogene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.\nBij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.\nIn een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.\nDe relevantie van deze bevindingen is onbekend.\nMetformine:\nUit preklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risicoâ s voor de mens.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose Povidon (K30) Croscarmellose natrium Magnesiumstearaat\nFilmcoating:\nHypromellose Macrogol 8000 Talk Titaniumdioxide.\n14 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 and 180 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTakeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/354/001-9\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 juli 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nTakeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Italië\nTakeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ierland\nLilly S.A.\nAvda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spanje\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nFarmacovigilantie systeem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantie systeem, zoals beschreven in de July 2007 versie, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte produkt in gebruik blijft..\nRisicobeheer Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals gedetailleerd beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in de versie 3.0 van het Risicobeheer Plan.\nVolgens de CHMP Richtlijn betreffende Systemen voor Risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP voorgelegd worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\n17 Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden geleverd ⢠Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed is op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen na een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) te verwachten mijlpaal. ⢠Op verzoek van de EMEA.\n18 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n19 A.\nETIKETTERING\n20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOSJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCompetact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten\npioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 180 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n21 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTakeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/354/001 14 tabletten EU/1/06/354/002 28 tabletten EU/1/06/354/003 30 tabletten EU/1/06/354/004 50 tabletten EU/1/06/354/005 56 tabletten EU/1/06/354/006 60 tabletten EU/1/06/354/007 90 tabletten EU/1/06/354/008 98 tabletten EU/1/06/354/009 180 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot {nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\nCompetact 15 mg/850 mg tabletten.\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCompetact 15 mg/850 mg tabletten\npioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTakeda (logo)\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot {nummer}\n5.\nOVERIGE (AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK VOOR KALENDERVERPAKKINGEN)\nMA 1 MA 2 DI 1 DI 2 WO 1 WO 2 DO 1 DO 2 VR 1 VR 2 ZA 1 ZA 2 ZO 1 ZO 2\n23 B.\nBIJSLUITER\n24 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER COMPETACT 15 mg/850 mg FILMOMHULDE TABLETTEN\nPioglitazon / Metforminehydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Competact en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Competact inneemt 3.\nHoe wordt Competact ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Competact 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COMPETACT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCompetact tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes mellitus.\nDit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.\nCompetact tabletten helpen bij het controleren van het suikergehalte in uw bloed als u lijdt aan type 2 diabetes doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de insuline die het aanmaakt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COMPETACT INNEEMT\nGebruik Competact niet:\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor pioglitazon, metformine of voor één van de andere\nbestanddelen van Competact tabletten.\n- Als u lijdt aan hartfalen.\n- Als u recent een hartaanval doormaakte, als u ernstige problemen hebt met de bloedsomloop\nwaaronder shock, of ademhalingsmoeilijkheden.\n- Als u overmatig alcohol gebruikt (ofwel elke dag ofwel bij gelegenheid)\n- Als u diabetische keto-acidose heeft (een complicatie van diabetes met een snel gewichtsverlies,\nmisselijkheid of braken).\n- Als u een nieraandoening heeft.\n- Als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent.\n- Als van u een röntgenfoto gemaakt gaat worden met behulp van een injecteerbare\ncontrastvloeistof.\nU zult moeten stoppen met het gebruiken van Competact tabletten ten tijde van en een paar dagen na de procedure.\n- Als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met Competact:\nVertel uw arts voordat u begint dit medicijn in te nemen.\n- Als u aan een bijzondere diabetische oogziekte genaamd macula-oedeem lijdt (zwellling van de\nachterzijde van het oog).\n- Als u van plan bent zwanger te worden.\n25\n- Als u onder algehele narcose geopereerd gaat worden, omdat u dan wellicht enkele dagen voor\nen na de ingreep moet stoppen met het gebruik van Competact.\n- Als u lijdt aan een polycysteus ovarium syndroom.\nDoor de wijze van werking van dit\ngeneesmiddel kan er een verhoogde kans op zwangerschap ontstaan\n- Als u jonger bent dan 18 jaar, omdat gebruik bij deze patiënten niet wordt aanbevolen.\n- Als u reeds andere tabletten neemt voor de behandeling van diabetes.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:\nLaat uw arts weten indien u reeds cimetidine, glucocorticoiden, beta-2-agonisten, diuretica of ACE- remmers gebruikt.\nVertel altijd uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding:\nVertel uw arts als u zwanger bent, denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden.\nUw arts kan u adviseren dit geneesmiddel niet meer te gebruiken.\nU mag geen Competact gebruiken als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding aan uw baby te gaan geven.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nDit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT COMPETACT INGENOMEN\nVolg bij gebruik van Competact nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is één tablet twee maal daags.\nIndien nodig kan uw arts deze dosering wijzigen.\nU dient de tabletten in te nemen tijdens of juist na de maaltijd om de kans op maagproblemen te verkleinen.\nUw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Competact regelmatig een bloedtest bij u af te laten nemen.\nDit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.\nTen minste één keer per jaar (vaker indien u op leeftijd bent of nierproblemen hebt) zal uw arts nagaan of uw nieren normaal functioneren.\nIndien u een diabetesdieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Competact tabletten gebruikt.\nUw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.\nSommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met pioglitazone en insuline, maakten een ontwikkeling voor hartfalen mee.\nLicht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).\nIn klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (nep-pil), werd er een verhoogd aantal botfracturen gezien bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.\nUw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.\nUw arts zal u vragen of u regelmatig gedurende de behandeling met Competact uw bloed wilt laten testen.\nDit is om te controleren of uw lever nog normaal werkt.\nZeker één keer per jaar (of meer bij ouderen of bij nierproblemen) zal uw arts controleren of uw nieren nog normaal functioneren.\n26 Wat u moet doen als u meer van Competact heeft ingenomen dan u zou mogen:\nIndien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Competact te gebruiken:\nProbeer Competact tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.\nIndien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met inname van Competact:\nStop niet met de innamen van Competact tabletten zonder dit eerst te bespreken met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van Competact tabletten, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan Competact bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt..\nSommige patiënten ervaren de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van pioglitazon en/of metformine (2 actieve bestanddelen van Competact):\nIn zeer zeldzame gevallen is bij patiënten die metformine gebruiken een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), vooral bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.\nSymptomen omvatten een koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid en braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.\nIndien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Competact en raadpleeg onmiddellijk een arts.\nTroebel zicht door zwelling (of vloeistof) aan de achterkant van het oog is gemeld.\nAls u een van deze symptomen voor het eerst ervaart of als ze verergeren, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nTussen de 1 op 10 en 1 op 100 patiënten ervaart:\n- lokale zwelling (oedeem)\n- gewichtstoename\n- hoofdpijn\n- luchtweginfectie\n- afwijkingen in het gezichtsvermogen\n- pijn in de gewrichten\n- impotentie\n- bloed in de urine\n- bloedarmoede\nTussen 1 op 100 en 1 op 1.000 patiënten ervaart\n- bijholteontsteking\n- winderigheid\n- slapeloosheid\nTussen 1 op 1.000 en 1 op 10.000 patiënten ervaart\n- verstoorde leverfunctie\nMinder dan 1 op de 10.000 patiënten ervaart\n- een toestand die lactaat acidose wordt genoemd (te veel melkzuur in uw bloed) ten gevolge van\nmetformine, zeker bij diegene waarbij de nieren nog goed functioneren.\n- Troebel zicht door zwelling (of vloeistof) achter in het oog.\n27 Bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die metformine gebruiken is een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), met name bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.\nTot de klachten behoren: koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid of braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.\nIndien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Competact en raadpleeg onmiddellijk een arts.\nWazig zien als gevolg van een zwelling (of vloeistof) in de achterzijde van het oog is gemeld.\nIndien u deze verschijnselen voor het eerst ervaart of als ze erger worden neem dan zo snle mogelijk contact op met uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U COMPETACT\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Competact niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en op de blisterverpakking.\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevatten Competact Tabletten:\nDe werkzame bestanddelen zijn 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.\nDe andere bestanddelen zijn, microkristallijne cellulose, povidon (K 30), croscarmellose natrium magnesiumstearaat, hypromellose, macrogol 8000, talk en titaniumdioxide.\nHoe zien Competact Tabletten er uit en de inhoud van de verpakking:\nCompetact tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, bolronde filmomhulde tabletten met opdruk â 15 / 850â aan één zijde en â 4833Mâ aan de andere.\nDe tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 of 180 tabletten.\nRegistratiehouder en fabrikant:\nRegistratiehouder:\nTakeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London WC2B 4AE, Verenig Koninkrijk.\nFabrikant:\nTakeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.\nTakeda Italia Farmaceutici SpA, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italië.\nLilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8953\nLuxembourg/Luxemburg Takeda Global R & D Centre (Europe), Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)20 3116 8954\n28 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global R & D Centre (Europe), ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000\nMagyarország Takeda Global R & D Centre (Europe), Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01\nDanmark Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tlf: + 44 (0)20 3116 8952\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 30 60 25 800\nDeutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0\nNorge Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannia Tlf: + 44 (0)20 3116 8950\nEesti Ãsterreich Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nTakeda Pharma Ges m.b.H.\nTel: + 43 (1) 524 40 64\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Takeda Global R & D Centre (Europe), Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34 (91) 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600\nFrance Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: +40 21 4023000\nIreland Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0)1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 (0)9 8545250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global R & D Centre (Europe), ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000\nSverige Takeda Global R & D Centre (Europe), Storbritannien Tel: + 44 (0)20 3116 8951\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nUnited Kingdom Takeda UK Ltd Tel: + 44 (0)1628 537 900\n29 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n30\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"competact"}}},{"rowIdx":84,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/171\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOMTAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Comtan?\nComtan is een geneesmiddel dat de werkzame stof entacapon bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van bruin-oranje tabletten (200 mg).\nWanneer wordt Comtan voorgeschreven?\nComtan wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson.\nDe ziekte van Parkinson is een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt.\nComtan wordt samen met levodopa (ofwel een combinatie van levodopa en benserazide, ofwel een combinatie van levodopa en carbidopa) gebruikt bij patiënten met â fluctuatiesâ aan het einde van de periode tussen twee doses van hun medicatie, wanneer de werkzaamheid vermindert en de symptomen weer optreden.\nDe fluctuaties houden verband met een vermindering van de werkzaamheid van levodopa.\nDe patiënt krijgt dan te maken met het zogenoemde â on-off-fenomeenâ, waarbij hij het ene moment kan bewegen (â onâ -fase) en het andere moment weer immobiel is (â offâ - fase).\nComtan wordt voorgeschreven wanneer deze fluctuaties niet met de standaardcombinatie- behandeling (met levodopa) alleen kunnen worden gestabiliseerd.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Comtan gebruikt?\nComtan wordt alleen gebruikt in combinatie met levodopa en benserazide of met levodopa en carbidopa.\nHet geneesmiddel wordt als één tablet gelijktijdig met elke dosis van het andere geneesmiddel ingenomen.\nDe patiënt mag per dag maximaal 10 tabletten innemen.\nHet geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nWanneer patiënten Comtan voor het eerst aan hun bestaande medicatie toevoegen, moet de dagelijkse dosis levodopa mogelijk worden verlaagd, ofwel door minder vaak levodopa in te nemen, ofwel door kleinere doses te nemen.\nComtan kan alleen worden gebruikt met conventionele levodopacombinaties, niet met combinaties met een â gereguleerde afgifteâ (waarbij levodopa gedurende enkele uren na inname geleidelijk aan het lichaam wordt afgegeven).\nHoe werkt Comtan?\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson sterven de hersencellen die de neurotransmitter dopamine produceren langzaam af, waardoor de hoeveelheid dopamine in de hersenen daalt.\nDe patiënten verliezen vervolgens het vermogen om hun bewegingen op betrouwbare wijze te controleren.\nDe werkzame stof in Comtan, entacapon, herstelt de dopamineconcentratie in die delen van de hersenen die de motoriek (bewegingen) en coördinatie regelen.\nHet is alleen werkzaam wanneer het wordt toegediend in combinatie met levodopa, een kopie van de neurotransmitter dopamine, die men via de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. mond kan innemen.\nEntacapon blokkeert een enzym dat betrokken is bij de afbraak van levodopa in het lichaam, genaamd catechol-O-methyltransferase (COMT).\nAls gevolg daarvan blijft levodopa langer werkzaam.\nDit helpt de symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en vertraagde bewegingen, verbeteren.\nHoe is Comtan onderzocht?\nComtan is onderzocht bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson in het kader van twee onderzoeken van zes maanden.\nTijdens deze onderzoeken werd gekeken naar het effect van de toevoeging van Comtan of een placebo (een schijnbehandeling) aan de combinatietherapie van de patiënt met levodopa en carbidopa of levodopa en benserazide.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de duur van de â onâ -fase (de tijd dat levodopa de symptomen van de ziekte van Parkinson onderdrukt).\nIn het eerste onderzoek werd gemeten na de eerste dosis levodopa â s ochtends en in het tweede onderzoek na één dag.\nWelke voordelen bleek Comtan tijdens de studies te hebben?\nComtan bleek in beide onderzoeken werkzamer dan de placebo.\nIn het eerste onderzoek kon de â onâ - fase door toevoeging van Comtan met 1 uur en 18 minuten worden verlengd ten opzichte van de placebo, in het tweede onderzoek met 35 minuten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Comtan in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Comtan (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen), misselijkheid en een ongevaarlijke verkleuring van de urine.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Comtan.\nComtan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor entacapon of voor een van de andere bestanddelen.\nComtan mag niet gebruikt worden bij patiënten met: ⢠een leveraandoening, ⢠feochromocytoom (een tumor in de bijnier), ⢠een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (een gevaarlijke zenuwaandoening die doorgaans door antipsychotische geneesmiddelen wordt veroorzaakt) of rhabdomyolyse (afbraak van spierweefsel).\nComtan mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die tot de groep â monoamineoxidaseremmersâ (een type geneesmiddel tegen depressies) behoren.\nZie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nWaarom is Comtan goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Comtan groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een standaardbehandeling met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson met fluctuaties aan het einde van de dosering die niet met één van deze combinatietherapieën kunnen worden gestabiliseerd.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Comtan.\nOverige informatie over Comtan:\nDe Europese Commissie heeft op 22 september 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Comtan verleend aan Novartis Europharm Limited.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 22 september 2003 en 22 september 2008.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Comtan.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/98/081/001 EU/1/98/081/002 EU/1/98/081/003 EU/1/98/081/004\nCOMTAN COMTAN COMTAN COMTAN\n200 mg 200 mg 200 mg 200 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (glas) Fles (glas) Fles (glas) Fles (glas)\n30 60 100 500\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nComtan 200 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 200 mg entacapone.\nHulpstoffen:\nElke tablet bevat 1,82 mg sucrose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nBruin-oranje, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie â Comtanâ.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nEntacapone is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa, voor gebruik bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en â end-of- doseâ motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze combinaties.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nEntacapone dient alleen gebruikt te worden in combinatie met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa.\nDe informatie bij het voorschrijven van deze levodopapreparaten geldt ook bij het gelijktijdig gebruik met entacapone.\nDosering Een 200 mg tablet wordt ingenomen met elk levodopa/dopa decarboxylaseremmer bevattend preparaat.\nDe maximaal aanbevolen dosering is tienmaal daags 200 mg, dat wil zeggen 2.000 mg entacapone.\nEntacapone versterkt de effecten van levodopa.\nOm de levodopagerelateerde dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, misselijkheid, braken en hallucinaties, te verminderen, is het daarom vaak noodzakelijk om de levodopadosering aan te passen in de eerste paar dagen tot weken nadat de behandeling met entacapone is ingesteld.\nDe dagdosis levodopa kan met ongeveer 10 tot 30% worden verlaagd door de doseringsintervallen te verlengen en/of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, volgens de klinische conditie van de patiënt.\nIndien de behandeling met entacapone wordt gestaakt, is het noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen om een afdoende controle van de parkinsonsymptomen te bereiken.\nEntacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.\nDaarom kunnen patiënten die behandeld worden met standaard levodopa/benserazidepreparaten waarschijnlijk een grotere reductie van de levodopadosering krijgen wanneer de entacaponebehandeling wordt gestart.\n2 Nierinsufficiëntie:\nNierinsufficiëntie heeft geen effect op de farmacokinetiek van entacapone.\nHet is dus niet nodig de dosering aan te passen.\nBij patiënten die een dialysebehandeling krijgen, dient echter een langer doseringsinterval overwogen te worden (zie rubriek 5.2).\nHepatische insufficiëntie: zie rubriek 4.3.\nOuderen:\nVoor oudere patiënten hoeft de dosering van entacapone niet te worden aangepast.\nKinderen:\nComtan wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening Entacapone wordt oraal gebruikt en gelijktijdig met elke levodopa/carbidopa of elke levodopa/benserazide dosis toegediend.\nEntacapone kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Hepatische insufficiëntie.\n- Feochromocytoom.\n- Gelijktijdig gebruik van entacapone en niet-selectieve monoamineoxidase- (MAO-A en MAO-\nB) remmers (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).\n- Het gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-\nremmer en entacapone (zie rubriek 4.5).\n- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische\nrabdomyolyse.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nRabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (MNS) wordt zelden gezien bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nMNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekarakteriseerd door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld: agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome stoornis (tachycardie, instabiele bloeddruk) en verhoogde serumcreatinefosfokinase.\nIn individuele gevallen kunnen slechts enkele van deze symptomen en/of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.\nBij gecontroleerde studies waarin behandeling met entacapone abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapone.\nSinds het op de markt komen werden geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, in het bijzonder na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere bijkomende dopaminerge geneesmiddelen.\nWanneer het nodig geacht wordt, dient het stopzetten van entacapone en andere dopaminerge behandeling langzaam te gebeuren en zodra bevindingen en/of symptomen optreden, ondanks het langzaam verminderen van entacapone, kan een verhoging van de levodopa dosering nodig zijn.\nDoor zijn werkingsmechanisme kan entacapone het metabolisme beïnvloeden van geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten en de werking daarvan versterken.\nHierdoor moet entacapone voorzichtig worden toegediend bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die door catechol-O- methyltransferase (COMT) worden gemetaboliseerd, bv. rimiterol, isoprenaline, adrenaline,\n3 noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine (zie ook rubriek 4.5).\nEntacapone wordt altijd gegeven als aanvulling op een behandeling met levodopa.\nDaarom dienen de voorzorgsmaatregelen die voor de levodopabehandeling gelden ook in acht te worden genomen bij de behandeling met entacapone.\nEntacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.\nHet gevolg hiervan is dat dopaminerge bijwerkingen frequenter kunnen voorkomen wanneer entacapone wordt toegevoegd aan een levodopa/benserazidebehandeling (zie ook rubriek 4.8).\nOm de levodopa-gerelateerde dopaminerge bijwerkingen te verminderen is het vaak nodig gedurende de eerste dagen tot weken na het starten van de behandeling met entacapone de levodopadoseringen aan te passen, volgens de klinische conditie van de patiënt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).\nEntacapone kan levodopageïnduceerde orthostatische hypotensie verergeren.\nEntacapone dient daarom voorzichtig te worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.\nIn klinische studies kwamen dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, meer voor bij patiënten die behandeld werden met entacapone en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantidine, wanneer vergeleken werd met patiënten die placebo kregen in diezelfde combinatie.\nDe doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen zouden moeten worden aangepast, wanneer de behandeling met entacapone wordt gestart.\nEntacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en plotse slaapaanvallen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nVoorzichtigheid is daarom geboden bij het autorijden of het bedienen van machines (zie ook rubriek 4.7).\nBij patiënten die diarree ondervinden, wordt controle van het gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit werden gerapporteerd bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa.\nVoor patiënten die lijden aan progressieve anorexie, asthenie en aan gewichtsverlies binnen een relatief korte periode, dient een algemene medische evaluatie, inclusief de leverfunctie, overwogen te worden.\nComtan-tabletten bevatten sucrose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose- intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij het aanbevolen doseringsschema is geen interactie van entacapone met carbidopa waargenomen.\nDe farmacokinetische interactie met benzerazide is niet onderzocht.\nIn studies met eenmalige doses bij gezonde vrijwilligers werden geen interacties waargenomen tussen entacapone en imipramine of tussen entacapone en moclobemide.\nEr werden eveneens geen interacties waargenomen tussen entacapone en selegiline in studies met herhaalde doses bij parkinsonpatiënten.\nDe klinische ervaring van entacapone in combinatie met verschillende geneesmiddelen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenalineheropnameremmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bv. geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa, apomorfine en paroxetine), is vooralsnog beperkt.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met entacapone worden gebruikt (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).\n4 Entacapone kan worden gebruikt met selegiline (een selectieve MAO-B-remmer), maar de dagelijkse dosis van selegiline dient dan echter niet hoger te zijn dan 10 mg.\nEntacapone kan in het gastroïntestinale systeem chelaten vormen met ijzer.\nEntacapone en ijzerpreparaten dienen derhalve met een interval van ten minste 2-3 uur apart te worden ingenomen (zie rubriek 4.8).\nEntacapone bindt aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen, waaronder diazepam en ibuprofen binden.\nKlinische interactiestudies met diazepam en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd.\nVolgens in vitro- experimenten wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.\nTen gevolge van zijn affiniteit voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou entacapone mogelijk kunnen interfereren met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit isoenzym, zoals S-warfarine.\nIn een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers gaf entacapone echter geen wijzigingen in de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine toenam met gemiddeld 18% [CI90 11-26%].\nDe INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [CI90 6-19%].\nControle van INR wordt derhalve aanbevolen wanneer behandeling met entacapone wordt gestart bij patiënten die warfarine krijgen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr werden geen duidelijke teratogene of primair foetotoxische effecten waargenomen in dierproeven waarbij de blootstelling aan entacapone aanmerkelijk hoger was dan de therapeutische blootstelling.\nAangezien er geen ervaring is bij zwangere vrouwen, dient entacapone niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.\nUit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat entacapone wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDe veiligheid van entacapone bij zuigelingen is onbekend.\nVrouwen dienen geen borstvoeding te geven gedurende de behandeling met entacapone.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nComtan in combinatie met levodopa kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEntacapone kan samen met levodopa duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.\nDaarom dient voorzichtigheid betracht te worden bij het autorijden en het bedienen van machines.\nPatiënten die behandeld worden met entacapone in combinatie met levodopa en die slaperigheid vertonen en/of plotse slaapaanvallen hebben, moeten opgedragen worden niet met de auto te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij verminderde alertheid henzelf of anderen kan blootstellen aan ernstig letsel of de dood (bv. machines bedienen), totdat deze aanvallen verdwenen zijn (zie ook rubriek 4.4).\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapone worden veroorzaakt zijn gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en deze effecten treden het meest frequent op aan het begin van de behandeling.\nDe ernst en frequentie van deze bijwerkingen nemen af indien de dosering van levodopa wordt verlaagd.\nDe andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.\nDe urine kan door entacapone roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.\nDe door entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal van lichte tot matige aard.\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen die tot staking van de behandeling met entacapone\n5 hebben geleid maagdarmklachten (bv. diarree, 2,5%) en een toename van dopaminerge bijwerkingen van levodopa (bv. dyskinesieën, 1,7%).\nDyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%) werden significant vaker gemeld bij entacapone dan bij placebo in verzamelde gegevens uit klinische studies met in totaal 406 patiënten die het geneesmiddel namen en 296 patiënten die placebo namen.\nEnkele van de bijwerkingen, zoals dyskinesieën, misselijkheid, en buikpijn, kunnen vaker voorkomen bij hogere doseringen (1.400 tot 2.000 mg per dag) dan bij lagere doseringen van entacapone.\nDe volgende bijwerkingen, hierna vermeld in tabel 1, werden verzameld zowel uit klinische studies met entacapone als sinds de introductie van entacapone op de markt.\nTabel 1* Bijwerkingen\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak:\nVaak:\nDyskinesie Verslechterd parkinsonisme, duizeligheid, dystonie, hyperkinesie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nMisselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, constipatie, braken Anorexie Colitis\nNier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak:\nVerkleuring van de urine\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nErythemateuze of maculo-papuleuze huiduitslag Urticaria Verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nZeer zelden:\nVermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Gewichtsverlies\nLever- en galaandoeningen\nZelden:\nNiet bekend:\nAbnormale leverfunctietesten Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)\nPsychische stoornissen\nVaak:\nZeer zelden:\nSlapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, paroniria Agitatie\n* Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik makend van de volgende overeenkomst:\nZeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat er geen juiste schatting kan worden gemaakt op basis van klinisch onderzoek of epidemiologische studies).\nEntacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotse slaapaanvallen.\nBij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa, vooral bij hogere doseringen, is melding gemaakt van tekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, welke meestal reversibel waren na vermindering van de dosis of stopzetting van de behandeling.\nGeïsoleerde gevallen van MNS werden gemeld na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere dopaminerge behandelingen.\n6 Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.\n4.9 Overdosering\nDe postmarketinggegevens bevatten geïsoleerde gevallen van overdosering waarbij de gerapporteerde hoogste dagelijkse dosis van entacapone 16.000 mg was.\nDe acute symptomen en tekenen in deze gevallen van overdosering omvatten verwardheid, afgenomen activiteit, slaperigheid, hypotonie, huidverkleuring en urticaria.\nDe behandeling van een acute overdosering is symptomatisch.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere dopaminerge middelen, ATC-code:\nNO4BX02.\nEntacapone behoort tot een nieuwe therapeutische klasse: de catechol-O-methyltransferase (COMT)- remmers.\nHet is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer bestemd voor gelijktijdige toediening met levodopapreparaten.\nEntacapone vermindert het metabole verlies van levodopa naar 3-O-methyldopa (3-OMD) door remming van het enzym COMT.\nDit leidt tot een hogere levodopa-AUC.\nDe hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen neemt toe.\nEntacapone verlengt derhalve de klinische respons op levodopa.\nEntacapone remt voornamelijk in de perifere weefsels het COMT-enzym.\nDe COMT-remming in rode bloedcellen volgt nauwgezet de plasmaconcentraties van entacapone, waarmee de reversibele aard van de COMT-remming duidelijk wordt aangetoond.\nKlinische studies In twee fase III dubbel-blinde studies bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en â end- of-doseâ motorische fluctuaties, is entacapone of placebo gegeven samen met elke dosis levodopa/ dopa decarboxylaseremmer.\nDe resultaten zijn weergegeven in tabel 2.\nIn studie I, werd de dagelijkse ON-tijd (uren) gemeten via dagboeken en in studie II de proportie van de dagelijkse ON- tijd.\nTabel 2 Dagelijkse ON-tijd (Gemiddelde ±S. D.)\nStudie I:\nDagelijkse ON-tijd (uren) Uitgangswaarde\nEntacapone (n=85) 9,3±2,2\nPlacebo (n=86) 9,2±2,5\nVerschil\nWeek 8-24\n10,7±2,2\n9,4±2,6\n1 uur 20 min (8,3%) CI95% 45 min, 1 uur 56 min\nStudie II:\nProportie van de dagelijkse ON-tijd (%) Uitgangswaarde\nEntacapone (n=103) 60,0±15,2\nPlacebo (n=102) 60,8±14,0\nVerschil\nWeek 8-24\n66,8±14,5\n62,8±16,80\n4,5% (0 uur 35 min) CI95% 0,93%; 7,97%\nEr werden vergelijkbare afnamen in de OFF-tijd waargenomen.\nHet percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de OFF-tijd was bij studie I â 24% in de entacapone-groep en 0% in de placebo-groep.\nDe overeenkomende getallen bij studie II waren -18% en -5%.\n7 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAlgemene eigenschappen van het werkzaam bestanddeel Absorptie De absorptie van entacapone vertoont grote intra- en interindividuele variaties.\nDe maximale concentratie (Cmax) in het plasma wordt doorgaans ongeveer één uur na inname van een entacapone tablet van 200 mg bereikt.\nHet middel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme.\nDe biologische beschikbaarheid van entacapone bedraagt ongeveer 35% na een orale dosis.\nDe absorptie van entacapone wordt niet in significante mate door voedsel beïnvloed.\nVerdeling Na absorptie uit het maagdarmkanaal wordt entacapone snel in de perifere weefsels verdeeld met een verdelingsvolume van 20 liter bij steady state (Vdss).\nOngeveer 92% van de dosis wordt geëlimineerd gedurende de β -fase met een korte eliminatiehalfwaardetijd van 30 minuten.\nDe totale klaring van entacapone bedraagt ongeveer 800 ml/ min.\nEntacapone is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.\nIn menselijk plasma bedraagt de ongebonden fractie in het therapeutische concentratiebereik ongeveer 2,0%.\nBij therapeutische concentraties van entacapone worden andere sterk gebonden middelen (bv. warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen en entacapone wordt evenmin in significante mate door deze middelen, bij therapeutische of hogere concentraties, verdrongen.\nMetabolisme Een geringe hoeveelheid entacapone, het (E)-isomeer, wordt omgezet in zijn (Z)-isomeer.\nHet (E)- isomeer is verantwoordelijk voor 95% van de AUC van entacapone.\nHet (Z)-isomeer en sporen van andere metabolieten zijn verantwoordelijk voor de overige 5%.\nGegevens uit in vitro-studies waarin humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapone cytochroom P450 2C9 remt (IC50 ~4 µM).\nEntacapone vertoont weinig of geen remming van andere types van P450 isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).\nEliminatie De eliminatie van entacapone vindt hoofdzakelijk plaats via niet-renale metabole routes.\nGeschat wordt dat 80-90% van de dosis wordt uitgescheiden in de faeces, hoewel dit niet is bevestigd bij de mens.\nOngeveer 10-20% wordt uitgescheiden in de urine.\nIn de urine worden alleen sporen van entacapone in onveranderde vorm teruggevonden.\nHet merendeel (95%) van het in de urine uitgescheiden middel wordt geconjugeerd met glucuronzuur.\nVan de in de urine aangetroffen metabolieten is slechts ongeveer 1% door oxidatie gevormd.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetische eigenschappen van entacapone zijn zowel bij jonge als bij oudere volwassenen gelijk.\nHet metabolisme van het geneesmiddel is vertraagd bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B), hetgeen in de absorptie- en in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapone leidt (zie rubriek 4.3).\nNierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapone.\nEen langer dosisinterval dient echter te worden overwogen bij patiënten die een dialysebehandeling ondergaan.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.\nBij toxicologische studies met herhaalde doses werd anemie gevonden die waarschijnlijk veroorzaakt werd door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapone.\nMet betrekking tot de voortplantingstoxiciteit werd bij konijnen, bij blootstelling aan therapeutische concentraties, een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de\n8 botontwikkeling gevonden.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTablet kern Microkristallijne cellulose Mannitol Natriumcroscarmellose Gehydrogeneerde plantaardige olie Magnesiumstearaat\nFilmomhulling Hypromellose Polysorbaat 80 Glycerol 85% Sucrose Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAmberkleurige glazen flessen (hydrolytische klasse III) met witte polypropyleen veiligheidssluitingen met 30, 60, 100 of 500 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n9 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 081/ 001-004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n22.09.1998 Datum van laatste hernieuwing:\n22.09.2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nNiet van toepassing.\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS EN LABEL OP FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nComtan 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 tablet bevat 200 mg entacapone.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sucrose.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n15 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 081/ 001 EU/ 1/ 98/ 081/ 002 EU/ 1/ 98/ 081/ 003 EU/ 1/ 98/ 081/ 004\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nComtan 200 mg [enkel op de doos]\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nComtan 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Comtan en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Comtan inneemt 3.\nHoe wordt Comtan ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Comtan 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COMTAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nComtan wordt samen met levodopa gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nComtan verbetert het therapeutisch effect van levodopa door verlichting van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.\nZonder levodopa bezit Comtan geen antiparkinsonactiviteit.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COMTAN INNEEMT\nNeem Comtan niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor entacapone of voor één van de andere bestanddelen\nvan Comtan;\n- als u een bijniertumor heeft (bekend als feochromocytoom; dit kan het risico op ernstige\nbloeddrukverhogende reacties doen toenemen);\n- als u bepaalde antidepressiva gebruikt (vraag uw arts of apotheker of uw antidepressieve\ngeneesmiddel samen met Comtan kan worden gebruikt);\n- als u een leverziekte heeft;\n- als u ooit geleden heeft aan een zeldzame reactie op antipsychotische medicatie, genaamd\nmaligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of een zeldzame spierafwijking, genaamd niet- traumatische rabdomyolyse.\nWees extra voorzichtig met Comtan\n- als u een geneesmiddel inneemt dat een lage bloeddruk zou kunnen veroorzaken als u vanuit een\nstoel of bed opstaat;\n- als u diarree heeft wordt aanbevolen om uw gewicht te controleren om zo een mogelijk\novermatig gewichtsverlies te vermijden;\n- als u overmatig gokt of overmatig seksuele activiteit ervaart;\n- als u lijdt aan progressieve anorexie, asthenia (slapte, uitputting) en aan gewichtsverlies binnen\neen relatief korte periode, zou een algemene medische beoordeling, inclusief bepaling van de leverfunctie, overwogen moeten worden.\nDe dosis van andere antiparkinsongeneesmiddelen moet mogelijk aangepast worden wanneer u begint met het gebruik van Comtan.\nVolg de aanwijzingen van uw arts.\n18 De combinatie van entacapone met levodopa kan slaperigheid veroorzaken en kan u soms plotseling in slaap doen vallen.\nAls dit gebeurt, mag u niet rijden en mag u geen gereedschap gebruiken of machines bedienen (zie rubriek â Rijvaardigheid en het gebruik van machinesâ).\nEr zijn geïsoleerde gevallen geweest van maligne neurolepticasyndroom (MNS), vooral wanneer een behandeling met entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen plots beëindigd of afgebouwd werd.\nZie rubriek 4 voor de kenmerken van MNS.\nMogelijk kan uw arts u adviseren om de behandeling van entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen langzaam te beëindigen.\nKinderen Ervaring met Comtan bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.\nHet gebruik van Comtan bij kinderen wordt daarom niet aangeraden.\nInname met andere geneesmiddelen Comtan kan de effecten van andere geneesmiddelen versterken (bv. welke rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine bevatten).\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor kruidengeneesmiddelen.\nComtan kan de vertering van ijzer bemoeilijken.\nDaarom mag u Comtan en ijzersupplementen niet gelijktijdig innemen.\nWacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.\nZwangerschap en borstvoeding Gebruik Comtan niet tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Comtan kan samen met levodopa uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of u zich duizelig kunt voelen.\nWees bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u werktuigen of machines bedient.\nComtan ingenomen met levodopa kan u zeer suf doen voelen, of kan veroorzaken dat u uzelf soms plotseling in slaap voelt vallen.\nAls dit gebeurt, mag u niet autorijden of iets anders doen dat alertheid vereist (bv. bedienen van werktuigen of machines), totdat u geen last meer heeft van deze problemen.\nAnders kunt u uzelf en anderen blootstellen aan ernstige letsels of zelfs de dood.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Comtan Comtan-tabletten bevatten een suiker dat sucrose wordt genoemd.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u een aangeboren sucrose-intolerantie heeft, neem dan contact op met uw arts voordat u Comtan inneemt.\n3.\nHOE WORDT COMTAN INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Comtan nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nComtan wordt samen gebruikt met preparaten die levodopa bevatten (ofwel levodopa/ carbidopa- ofwel levodopa/ benserazidepreparaten).\nU kunt ook tegelijkertijd andere antiparkinsongeneesmiddelen gebruiken.\nDe gebruikelijke dosis Comtan is één tablet van 200 mg met elke dosis levodopa.\nAls u een dialysebehandeling ondergaat wegens een gestoorde nierfunctie, dan kan uw arts u adviseren om de periode tussen de doses te verlengen.\nDe maximale aanbevolen dosis bedraagt 10 tabletten per dag, d. w. z.\n2.000 mg Comtan.\n19 Wat u moet doen als u meer van Comtan heeft ingenomen dan u zou mogen Bij een overdosering dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of met het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Comtan in te nemen Als u vergeet om de Comtan-tablet samen met de dosis levodopa in te nemen, dan moet u verder gaan met de behandeling door de volgende Comtan-tablet met de volgende dosis levodopa in te nemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u stopt met het innemen van Comtan Stop niet met Comtan in te nemen tenzij uw arts u dit gezegd heeft.\nIn zoâ n geval is het mogelijk dat uw arts de dosering van uw andere antiparkinsongeneesmiddelen moet aanpassen.\nPlotseling stopzetten van zowel Comtan als uw andere antiparkinsongeneesmiddelen kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Comtan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDoorgaans zijn bijwerkingen veroorzaakt door Comtan mild tot matig.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak (bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) Soms (bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) Zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 patiënt op de 10.000 patiënten) Ongekend (frequentie kan niet geschat worden op basis van de beschikbare data)\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (dyskinesieën), zich ziek voelen (misselijkheid) en ongevaarlijke rood- bruine verkleuring van de urine.\nVaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (hyperkinesieën), overgeven (braken), verergering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson, duizeligheid, diarree, buikpijn, verstopping, een droge mond, hallucinaties (zien/ horen/ voelen/ ruiken van dingen die er niet zijn), verlengde spiercontracties (dystonie), vermoeidheid, overmatig zweten, slapeloosheid, levendige dromen, vallen en verwarring.\nZelden voorkomende bijwerkingen Huiduitslag en afwijkende resultaten van leverfunctietesten.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen Mentale rusteloosheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en netelroos.\nDe precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend maar zijn gebaseerd op meldingen die ontvangen zijn sinds het product op de markt is gekomen:\nColitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels.\nDe bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door de verhoogde effecten van levodopatherapie en zijn het meest gebruikelijk bij het begin van de behandeling.\nSommige, zoals oncontroleerbare bewegingen, misselijkheid en buikpijn, kunnen ook meer voorkomen bij hogere doses (1.400 tot 2.000 mg per dag).\nAls u zulke effecten ondervindt bij het begin van de behandeling met Comtan, dient u contact op te nemen met uw arts, die dan kan beslissen om uw dosis levodopa aan te passen.\n20 Buitengewone sufheid overdag werd in zeldzame gevallen gerapporteerd bij patiënten die Comtan kregen met levodopa en er zijn geïsoleerde gevallen geweest van plotse slaapaanvallen.\nEnkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.\nMNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag en onstabiele bloeddruk.\nRabdomyolyse is een zeldzame ernstige spieraandoening.\nGedragsveranderingen zoals de behoefte om te gokken (pathologisch gokken) of een verhoogd seksueel verlangen en drift (verhoogd libido en hypersexualiteit) werden gerapporteerd bij patiënten die dopaminerge geneesmiddelen kregen, waaronder Comtan met levodopa.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U COMTAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Comtan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het flessenetiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Comtan\n- Het werkzaam bestanddeel is entacapone.\nElke tablet bevat 200 mg entacapone.\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, mannitol, natriumcroscarmellose,\ngehydrogeneerde plantaardige olie, magnesiumstearaat.\n- De filmomhulling bevat hypromellose, polysorbaat 80, glycerol 85%, sucrose, geel ijzeroxide\n(E172), rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).\nHoe ziet Comtan er uit en wat is de inhoud van de verpakking Comtan 200 mg filmomhulde tabletten zijn bruin-oranje, ovale tabletten met de inscriptie â Comtanâ aan één zijde.\nZe zijn verpakt in flessen.\nEr zijn vier verschillende verpakkingsgroottes (flessen die 30, 60, 100 of 500 tabletten bevatten).\nHet is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH 12 5AB Verenigd Koninkrijk\n21 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.\nTél/ Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma N. V.\nTél/ Tel: +32 2 246 16 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 489 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s. r. o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B. V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nÃsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S. A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S. A. S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S. p. A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\n22 Latvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Comtan"}}},{"rowIdx":85,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/170\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOMTESS\nEPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Comtess?\nComtess is een geneesmiddel dat de werkzame stof entacapon bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van bruin-oranje tabletten (200 mg).\nWanneer wordt Comtess voorgeschreven?\nComtess wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson.\nDe ziekte van Parkinson is een progressieve hersenaandoening die bevingen, traagheid van bewegen en spierstijfheid veroorzaakt.\nComtess wordt samen met levodopa (ofwel een combinatie van levodopa en benserazide, ofwel een combinatie van levodopa en carbidopa) gebruikt bij patiënten met â fluctuatiesâ aan het einde van de periode tussen twee doses van hun medicatie, wanneer de werkzaamheid vermindert en de symptomen weer optreden.\nDe fluctuaties houden verband met een vermindering van de werkzaamheid van levodopa.\nDe patiënt krijgt dan te maken met het zogenoemde â on-off-fenomeenâ, waarbij hij het ene moment kan bewegen (â onâ -fase) en het andere moment weer immobiel is (â offâ - fase).\nComtess wordt voorgeschreven wanneer deze fluctuaties niet met de standaardcombinatie- behandeling (met levodopa) alleen kunnen worden gestabiliseerd.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Comtess gebruikt?\nComtess wordt alleen gebruikt in combinatie met levodopa en benserazide of met levodopa en carbidopa.\nHet geneesmiddel wordt als één tablet gelijktijdig met elke dosis van het andere geneesmiddel ingenomen.\nDe patiënt mag per dag maximaal 10 tabletten innemen.\nHet geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nWanneer patiënten Comtess voor het eerst aan hun bestaande medicatie toevoegen, moet de dagelijkse dosis levodopa mogelijk worden verlaagd, ofwel door minder vaak levodopa in te nemen, ofwel door kleinere doses levodopa te nemen.\nComtess kan alleen worden gebruikt met conventionele levodopacombinaties, niet met combinaties met een â gereguleerde afgifteâ (waarbij levodopa gedurende enkele uren na inname geleidelijk aan het lichaam wordt afgegeven).\nHoe werkt Comtess?\nBij patiënten met de ziekte van Parkinson sterven de hersencellen die de neurotransmitter dopamine produceren langzaam af, waardoor de hoeveelheid dopamine in de hersenen daalt.\nDe patiënten verliezen vervolgens het vermogen om hun bewegingen op betrouwbare wijze te controleren.\nDe werkzame stof in Comtess, entacapon, herstelt de dopamineconcentratie in die delen van de hersenen die de motoriek (bewegingen) en coördinatie regelen.\nHet is alleen werkzaam wanneer het wordt 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. toegediend in combinatie met levodopa, een kopie van de neurotransmitter dopamine, die men via de mond kan innemen.\nEntacapon blokkeert een enzym dat betrokken is bij de afbraak van levodopa in het lichaam, genaamd catechol-O-methyltransferase (COMT).\nAls gevolg daarvan blijft levodopa langer werkzaam.\nDit helpt de symptomen van de ziekte van Parkinson, zoals stijfheid en vertraagde bewegingen, verbeteren.\nHoe is Comtess onderzocht?\nComtess is onderzocht bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson in het kader van twee onderzoeken van zes maanden.\nTijdens deze onderzoeken werd gekeken naar het effect van de toevoeging van Comtess of een placebo (een schijnbehandeling) aan de combinatietherapie van de patiënt met levodopa en carbidopa of levodopa en benserazide.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de duur van de â onâ -fase (de tijd dat levodopa de symptomen van de ziekte van Parkinson onderdrukt).\nIn het eerste onderzoek werd gemeten na de eerste dosis levodopa â s ochtends en in het tweede onderzoek na één dag.\nWelke voordelen bleek Comtess tijdens de studies te hebben?\nComtess bleek in beide onderzoeken werkzamer dan de placebo.\nIn het eerste onderzoek kon de â onâ - fase door toevoeging van Comtess met 1 uur en 18 minuten worden verlengd ten opzichte van de placebo, in het tweede onderzoek met 35 minuten.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Comtess in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Comtess (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn dyskinesie (oncontroleerbare bewegingen), misselijkheid en een ongevaarlijke verkleuring van de urine.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Comtess.\nComtess mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor entacapon of voor een van de andere bestanddelen.\nComtess mag niet worden gebruikt bij patiënten met: ⢠een leveraandoening, ⢠feochromocytoom (een tumor in de bijnier), ⢠een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (een gevaarlijke zenuwaandoening die doorgaans door antipsychotische geneesmiddelen wordt veroorzaakt) of rhabdomyolyse (afbraak van spierweefsel).\nComtess mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die tot de groep â monoamineoxidaseremmersâ (een type geneesmiddel tegen depressies) behoren.\nZie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nWaarom is Comtess goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Comtess groter zijn dan de risicoâ s als aanvullende therapie bij een standaardbehandeling met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson met fluctuaties aan het einde van de dosering die niet met één van deze combinatietherapieën kunnen worden gestabiliseerd.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Comtess.\nOverige informatie over Comtess:\nDe Europese Commissie heeft op 16 september 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Comtess verleend.\nDe handelsvergunning werd verlengd op 16 september 2003 en 16 september 2008.\nDe vergunninghouder is de firma Orion Corporation.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Comtess.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/98/082/001 EU/1/98/082/002 EU/1/98/082/003 EU/1/98/082/005\nCOMTESS COMTESS COMTESS COMTESS\n200 mg 200 mg 200 mg 200 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE) Fles (HDPE)\n30 tabletten 60 tabletten 100 tabletten 175 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nComtess 200 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 200 mg entacapone.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nBruin-oranje, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie â COMTâ.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nEntacapone is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa, voor gebruik bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en â end-of- doseâ motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze combinaties.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nEntacapone dient slechts gebruikt te worden in combinatie met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa.\nDe informatie bij het voorschrijven van deze levodopapreparaten geldt ook bij het gelijktijdig gebruik met entacapone.\nDosering\nEen 200 mg tablet wordt ingenomen met elk levodopa/dopa decarboxylaseremmer bevattend preparaat.\nDe maximaal aanbevolen dosering is tienmaal daags 200 mg, dat wil zeggen 2.000 mg entacapone.\nEntacapone versterkt de effecten van levodopa.\nOm de levodopagerelateerde dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, misselijkheid, braken en hallucinaties, te verminderen, is het daarom vaak noodzakelijk om de levodopadosering aan te passen in de eerste paar dagen tot weken nadat de behandeling met entacapone is ingesteld.\nDe dagdosis levodopa kan met ongeveer 10 tot 30% worden verlaagd door de doseringsintervallen te verlengen en/of door de hoeveelheid levodopa per dosis te verlagen, volgens de klinische conditie van de patiënt.\nIndien de behandeling met entacapone wordt gestaakt, is het noodzakelijk om de dosering van andere antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen om een afdoende controle van de parkinsonsymptomen te bereiken.\nEntacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.\nDaarom kunnen patiënten die behandeld worden met standaard levodopa/benserazidepreparaten waarschijnlijk een grotere reductie van de levodopadosering krijgen wanneer de entacaponebehandeling wordt gestart.\n2 Nierinsufficiëntie:\nNierinsufficiëntie heeft geen effect op de farmacokinetiek van entacapone.\nHet is dus niet nodig de dosering aan te passen.\nBij patiënten die een dialysebehandeling krijgen, dient echter een langer doseringsinterval overwogen te worden (zie rubriek 5.2).\nHepatische insufficiëntie: zie rubriek 4.3.\nOuderen:\nVoor oudere patiënten hoeft de dosering van entacapone niet te worden aangepast.\nKinderen:\nComtess wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\nWijze van toediening Entacapone wordt oraal gebruikt en gelijktijdig met elke levodopa/carbidopa of elke levodopa/benserazide dosis toegediend.\nEntacapone kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2)\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Hepatische insufficiëntie.\n- Feochromocytoom.\n- Gelijktijdig gebruik van entacapone en niet-selectieve monoamineoxidase- (MAO-A en MAO-\nB) remmers (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).\n- Het gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-\nremmer en entacapone (zie rubriek 4.5).\n- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische\nrabdomyolyse.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nRabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (MNS) wordt zelden gezien bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nMNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekarakteriseerd door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld: agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome stoornis (tachycardie, instabiele bloeddruk) en verhoogde serumcreatinefosfokinase.\nIn individuele gevallen kunnen slechts enkele van deze symptomen en/of bevindingen duidelijk aanwezig zijn.\nBij gecontroleerde studies waarin behandeling met entacapone abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapone.\nSinds het op de markt komen werden geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, in het bijzonder na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere bijkomende dopaminerge geneesmiddelen.\nWanneer het nodig geacht wordt, dient het stopzetten van entacapone en andere dopaminerge behandeling langzaam te gebeuren en zodra bevindingen en/of symptomen optreden, ondanks het langzaam verminderen van entacapone, kan een verhoging van de levodopa dosering nodig zijn.\nDoor zijn werkingsmechanisme kan entacapone het metabolisme beïnvloeden van geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten en de werking daarvan versterken.\nHierdoor moet entacapone voorzichtig worden toegediend bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die door catechol-O- methyltransferase (COMT) worden gemetaboliseerd, bv. rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine (zie ook rubriek 4.5).\n3 Entacapone wordt altijd gegeven als aanvulling op een behandeling met levodopa.\nDaarom dienen de voorzorgsmaatregelen die voor de levodopabehandeling gelden ook in acht te worden genomen bij de behandeling met entacapone.\nEntacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5â 10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.\nHet gevolg hiervan is dat dopaminerge bijwerkingen frequenter kunnen voorkomen wanneer entacapone wordt toegevoegd aan een levodopa/benserazidebehandeling (zie ook rubriek 4.8).\nOm de levodopa-gerelateerde dopaminerge bijwerkingen te verminderen is het vaak nodig gedurende de eerste dagen tot weken na het starten van de behandeling met entacapone de levodopadoseringen aan te passen, volgens de klinische conditie van de patiënt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).\nEntacapone kan levodopageïnduceerde orthostatische hypotensie verergeren.\nEntacapone dient daarom voorzichtig te worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.\nIn klinische studies kwamen dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, meer voor bij patiënten die behandeld werden met entacapone en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantidine, wanneer vergeleken werd met patiënten die placebo kregen in diezelfde combinatie.\nDe doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen zouden moeten worden aangepast, wanneer de behandeling met entacapone wordt gestart.\nEntacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en plotse slaapaanvallen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.\nVoorzichtigheid is daarom geboden bij het autorijden of het bedienen van machines (zie ook rubriek 4.7).\nBij patiënten die diarree ondervinden, wordt controle van het gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.\nPathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit werden gerapporteerd bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa.\nVoor patiënten die lijden aan progressieve anorexie, asthenie en aan gewichtsverlies binnen een relatief korte periode, dient een algemene medische evaluatie, inclusief de leverfunctie, overwogen te worden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij het aanbevolen doseringsschema is geen interactie van entacapone met carbidopa waargenomen.\nDe farmacokinetische interactie met benzerazide is niet onderzocht.\nIn studies met eenmalige doses bij gezonde vrijwilligers werden geen interacties waargenomen tussen entacapone en imipramine of tussen entacapone en moclobemide.\nEr werden eveneens geen interacties waargenomen tussen entacapone en selegiline in studies met herhaalde doses bij parkinsonpatiënten.\nDe klinische ervaring van entacapone in combinatie met verschillende geneesmiddelen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenalineheropnameremmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bv. geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa, apomorfine en paroxetine), is vooralsnog beperkt.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met entacapone worden gebruikt (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).\nEntacapone kan worden gebruikt met selegiline (een selectieve MAO-B-remmer), maar de dagelijkse dosis van selegiline dient dan echter niet hoger te zijn dan 10 mg.\nEntacapone kan in het gastroïntestinale systeem chelaten vormen met ijzer.\nEntacapone en ijzerpreparaten dienen derhalve met een interval van ten minste 2â 3 uur apart te worden ingenomen\n4 (zie rubriek 4.8).\nEntacapone bindt aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen, waaronder diazepam en ibuprofen binden.\nKlinische interactiestudies met diazepam en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd.\nVolgens in vitro- experimenten wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.\nTen gevolge van zijn affiniteit voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou entacapone mogelijk kunnen interfereren met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit isoenzym, zoals S-warfarine.\nIn een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers gaf entacapone echter geen wijzigingen in de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine toenam met gemiddeld 18% [CI90 11-26%].\nDe INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [CI90 6-19%].\nControle van INR wordt derhalve aanbevolen wanneer behandeling met entacapone wordt gestart bij patiënten die warfarine krijgen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr werden geen duidelijke teratogene of primair foetotoxische effecten waargenomen in dierproeven waarbij de blootstelling aan entacapone aanmerkelijk hoger was dan de therapeutische blootstelling.\nAangezien er geen ervaring is bij zwangere vrouwen, dient entacapone niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.\nUit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat entacapone wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDe veiligheid van entacapone bij zuigelingen is onbekend.\nVrouwen dienen geen borstvoeding te geven gedurende de behandeling met entacapone.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nComtess in combinatie met levodopa kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEntacapone kan samen met levodopa duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.\nDaarom dient voorzichtigheid betracht te worden bij het autorijden en het bedienen van machines.\nPatiënten die behandeld worden met entacapone in combinatie met levodopa en die slaperigheid vertonen en/of plotse slaapaanvallen hebben, moeten opgedragen worden niet met de auto te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij verminderde alertheid henzelf of anderen kan blootstellen aan ernstig letsel of de dood (bv. machines bedienen), totdat deze aanvallen verdwenen zijn (zie ook rubriek 4.4).\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapone worden veroorzaakt zijn gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en deze effecten treden het meest frequent op aan het begin van de behandeling.\nDe ernst en frequentie van deze bijwerkingen nemen af indien de dosering van levodopa wordt verlaagd.\nDe andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.\nDe urine kan door entacapone roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.\nDe door entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal van lichte tot matige aard.\nIn klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen die tot staking van de behandeling met entacapone hebben geleid maagdarmklachten (bv. diarree, 2,5%) en een toename van dopaminerge bijwerkingen van levodopa (bv. dyskinesieën, 1,7%).\nDyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%) werden significant vaker gemeld bij entacapone dan bij placebo in verzamelde gegevens uit klinische studies met in totaal 406 patiënten die het geneesmiddel namen en 296 patiënten die placebo namen.\n5 Enkele van de bijwerkingen, zoals dyskinesieën, misselijkheid, en buikpijn, kunnen vaker voorkomen bij hogere doseringen (1.400 tot 2.000 mg per dag) dan bij lagere doseringen van entacapone.\nDe volgende bijwerkingen, hierna vermeld in tabel 1, werden verzameld zowel uit klinische studies met entacapone als sinds de introductie van entacapone op de markt.\nTabel 1* Bijwerkingen\nZenuwstelselaandoeningen\nZeer vaak:\nVaak:\nDyskinesie Verslechterd parkinsonisme, duizeligheid, dystonie, hyperkinesie\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nMisselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, constipatie, braken Anorexie Colitis\nNier- en urinewegaandoeningen\nZeer vaak:\nVerkleuring van de urine\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nErythemateuze of maculo-papuleuze huiduitslag Urticaria Verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nZeer zelden:\nVermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Gewichtsverlies\nLever- en galaandoeningen\nZelden:\nNiet bekend:\nAbnormale leverfunctietesten Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)\nPsychische stoornissen\nVaak:\nZeer zelden:\nSlapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, paroniria Agitatie\n* Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik makend van de volgende overeenkomst:\nZeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat er geen juiste schatting kan worden gemaakt op basis van klinisch onderzoek of epidemiologische studies).\nEntacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotse slaapaanvallen.\nBij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa, vooral bij hogere doseringen, is melding gemaakt van tekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, welke meestal reversibel waren na vermindering van de dosis of stopzetting van de behandeling.\nGeïsoleerde gevallen van MNS werden gemeld na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere dopaminerge behandelingen.\nEr zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.\n4.9 Overdosering\nDe postmarketinggegevens bevatten geïsoleerde gevallen van overdosering, waarbij de gerapporteerde hoogste dagelijkse dosis van entacapone 16.000 mg was.\nDe acute symptomen en tekenen in deze\n6 gevallen van overdosering omvatten verwardheid, afgenomen activiteit, slaperigheid, hypotonie, huidverkleuring en urticaria.\nDe behandeling van een acute overdosering is symptomatisch.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere dopaminerge middelen, ATC-code:\nNO4BX02.\nEntacapone behoort tot een nieuwe therapeutische klasse: de catechol-O-methyltransferase (COMT)- remmers.\nHet is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer bestemd voor gelijktijdige toediening met levodopapreparaten.\nEntacapone vermindert het metabole verlies van levodopa naar 3-O-methyldopa (3-OMD) door remming van het enzym COMT.\nDit leidt tot een hogere levodopa-AUC.\nDe hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen neemt toe.\nEntacapone verlengt derhalve de klinische respons op levodopa.\nEntacapone remt voornamelijk in de perifere weefsels het COMT-enzym.\nDe COMT-remming in rode bloedcellen volgt nauwgezet de plasmaconcentraties van entacapone, waarmee de reversibele aard van de COMT-remming duidelijk wordt aangetoond.\nKlinische studies In twee fase III dubbel-blinde studies bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en â end- of-doseâ motorische fluctuaties, is entacapone of placebo gegeven samen met elke dosis levodopa/ dopa decarboxylaseremmer.\nDe resultaten zijn weergegeven in tabel 2.\nIn studie I, werd de dagelijkse ON-tijd (uren) gemeten via dagboeken en in studie II de proportie van de dagelijkse ON- tijd.\nTabel 2 Dagelijkse ON-tijd (Gemiddelde ±S. D.)\nStudie I:\nDagelijkse ON-tijd (uren) Uitgangswaarde\nEntacapone (n=85) 9,3±2,2\nPlacebo (n=86) 9,2±2,5\nVerschil\nWeek 8â 24\n10,7±2,2\n9,4±2,6\n1 uur 20 min (8.3%) CI95% 45 min, 1 uur 56 min\nStudie II:\nProportie van de dagelijkse ON-tijd (%) Uitgangswaarde\nEntacapone (n=103) 60,0±15,2\nPlacebo (n=102) 60,8±14,0\nVerschil\nWeek 8â 24\n66,8±14,5\n62,8±16,80\n4.5% (0 uur 35 min) CI95% 0,93%; 7,97%\nEr werden vergelijkbare afnamen in de OFF-tijd waargenomen.\nHet percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de OFF-tijd was bij studie I â 24% in de entacapone-groep en 0% in de placebo-groep.\nDe overeenkomende getallen bij studie II waren â 18% en â 5%.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAlgemene eigenschappen van het werkzaam bestanddeel\nAbsorptie De absorptie van entacapone vertoont grote intra- en interindividuele variaties.\n7 De maximale concentratie (Cmax) in het plasma wordt doorgaans ongeveer één uur na inname van een entacapone-tablet van 200 mg bereikt.\nHet middel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme.\nDe biologische beschikbaarheid van entacapone bedraagt ongeveer 35% na een orale dosis.\nDe absorptie van entacapone wordt niet in significante mate door voedsel beïnvloed.\nVerdeling Na absorptie uit het maagdarmkanaal wordt entacapone snel in de perifere weefsels verdeeld met een verdelingsvolume van 20 liter bij steady state (Vdss).\nOngeveer 92% van de dosis wordt geëlimineerd gedurende de β -fase met een korte eliminatiehalfwaardetijd van 30 minuten.\nDe totale klaring van entacapone bedraagt ongeveer 800 ml/ min.\nEntacapone is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.\nIn menselijk plasma bedraagt de ongebonden fractie in het therapeutische concentratiebereik ongeveer 2,0%.\nBij therapeutische concentraties van entacapone worden andere sterk gebonden middelen (bv. warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen en entacapone zelf wordt evenmin in significante mate door deze middelen, bij therapeutische of hogere concentraties, verdrongen.\nMetabolisme Een geringe hoeveelheid entacapone, het (E)-isomeer, wordt omgezet in zijn (Z)-isomeer.\nHet (E)- isomeer is verantwoordelijk voor 95% van de AUC van entacapone.\nHet (Z)-isomeer en sporen van andere metabolieten zijn verantwoordelijk voor de overige 5%.\nGegevens uit in vitro-studies waarin humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapone cytochroom P450 2C9 remt (IC50 ~4 µM).\nEntacapone vertoont weinig of geen remming van andere types van P450 isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).\nEliminatie De eliminatie van entacapone vindt hoofdzakelijk plaats via niet-renale metabole routes.\nGeschat wordt dat 80â 90% van de dosis wordt uitgescheiden in de faeces, hoewel dit niet is bevestigd bij de mens.\nOngeveer 10â 20% wordt uitgescheiden in de urine.\nIn de urine worden alleen sporen van entacapone in onveranderde vorm teruggevonden.\nHet merendeel (95%) van het in de urine uitgescheiden middel wordt geconjugeerd met glucuronzuur.\nVan de in de urine aangetroffen metabolieten is slechts ongeveer 1% door oxidatie gevormd.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetische eigenschappen van entacapone zijn zowel bij jonge als bij oudere volwassenen gelijk.\nHet metabolisme van het geneesmiddel is vertraagd bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B), hetgeen in de absorptie- en in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapone leidt (zie rubriek 4.3).\nNierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapone.\nEen langer dosisinterval dient echter te worden overwogen bij patiënten die een dialysebehandeling ondergaan.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.\nBij toxicologische studies met herhaalde doses werd anemie gevonden die waarschijnlijk veroorzaakt werd door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapone.\nMet betrekking tot de voortplantingstoxiciteit werd bij konijnen, bij blootstelling aan therapeutische concentraties, een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de botontwikkeling gevonden.\n8 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTablet kern Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Povidon Magnesiumstearaat\nFilmomhulling Polyvinyl alcohol, gedeeltelijk gehydrolyseerd Talk Macrogol Sojabonen lecithine Geel ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nWitte flessen van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met witte polypropyleen (PP) veiligheidssluitingen met 30, 60, 100 of 175 tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 082/ 001-003 EU/ 1/ 98/ 082/ 005\n9 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n16.09.1998 Datum van laatste hernieuwing:\n17.10.2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu\n10 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nNiet van toepassing\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS EN LABEL OP FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nComtess 200 mg filmomhulde tabletten entacapone\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 200 mg entacapone.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n15 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 98/ 082/ 001 EU/ 1/ 98/ 082/ 002 EU/ 1/ 98/ 082/ 003 EU/ 1/ 98/ 082/ 005\n30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 175 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\ncomtess 200 mg [enkel op de doos]\n16 B.\nBIJSLUITER\n17 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nComtess 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Comtess en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Comtess inneemt 3.\nHoe wordt Comtess ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Comtess 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COMTESS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nComtess wordt samen met levodopa gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.\nComtess verbetert het therapeutisch effect van levodopa door verlichting van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.\nZonder levodopa bezit Comtess geen antiparkinsonactiviteit.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COMTESS INNEEMT\nNeem Comtess niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor entacapone of voor één van de andere bestanddelen\nvan Comtess;\n- als u een bijniertumor heeft (bekend als feochromocytoom; dit kan het risico op ernstige\nbloeddrukverhogende reacties doen toenemen);\n- als u bepaalde antidepressiva gebruikt (vraag uw arts of apotheker of uw antidepressieve\ngeneesmiddel samen met Comtess kan worden gebruikt);\n- als u een leverziekte heeft;\n- als u ooit geleden heeft aan een zeldzame reactie op antipsychotische medicatie, genaamd\nmaligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of een zeldzame spierafwijking, genaamd niet- traumatisch rabdomyolyse.\nWees extra voorzichtig met Comtess\n- als u een geneesmiddel inneemt dat een lage bloeddruk zou kunnen veroorzaken als u vanuit een\nstoel of bed opstaat;\n- als u diarree heeft wordt aanbevolen om uw gewicht te controleren om zo een mogelijk\novermatig gewichtsverlies te vermijden;\n- als u overmatig gokt of overmatig seksuele activiteit ervaart;\n- als u lijdt aan progressieve anorexie, asthenia (slapte, uitputting) en aan gewichtsverlies binnen\neen relatief korte periode, zou een algemene medische beoordeling, inclusief bepaling van de leverfunctie, overwogen moeten worden.\n18 De dosis van andere antiparkinsongeneesmiddelen moet mogelijk aangepast worden wanneer u begint met het gebruik van Comtess.\nVolg de aanwijzingen van uw arts.\nDe combinatie van entacapone met levodopa kan slaperigheid veroorzaken en kan u soms plotseling in slaap doen vallen.\nAls dit gebeurt, mag u niet rijden en mag u geen gereedschap gebruiken of machines bedienen (zie rubriek â Rijvaardigheid en het gebruik van machinesâ).\nEr zijn geïsoleerde gevallen geweest van maligne neurolepticasyndroom (MNS), vooral wanneer een behandeling met entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen plots beëindigd of afgebouwd werd.\nZie rubriek 4 voor de kenmerken van MNS.\nMogelijk kan uw arts u adviseren om de behandeling van entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen langzaam te beëindigen.\nKinderen Ervaring met Comtess bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.\nHet gebruik van Comtess bij kinderen wordt daarom niet aangeraden.\nInname met andere geneesmiddelen Comtess kan de effecten van andere geneesmiddelen versterken (bv. welke rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine bevatten).\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor kruidengeneesmiddelen.\nComtess kan de vertering van ijzer bemoeilijken.\nDaarom mag u Comtess en ijzersupplementen niet gelijktijdig innemen.\nWacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.\nZwangerschap en borstvoeding Gebruik Comtess niet tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en gebruik van machines Comtess kan samen met levodopa uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of u zich duizelig kunt voelen.\nWees bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u werktuigen of machines bedient.\nComtess ingenomen met levodopa kan u zeer suf doen voelen, of kan veroorzaken dat u uzelf soms plotseling in slaap voelt vallen.\nAls dit gebeurt, mag u niet autorijden of iets anders doen dat alertheid vereist (bv. gebruiken van werktuigen of machines), totdat u geen last meer heeft van deze problemen.\nAnders kunt u uzelf en anderen blootstellen aan ernstige letsels of zelfs de dood.\n3.\nHOE WORDT COMTESS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Comtess nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nComtess wordt samen gebruikt met preparaten die levodopa bevatten (ofwel levodopa/ carbidopa- ofwel levodopa/ benserazidepreparaten).\nU kunt ook tegelijkertijd andere antiparkinsongeneesmiddelen gebruiken.\nDe gebruikelijke dosis Comtess is één tablet van 200 mg met elke dosis levodopa.\nAls u een dialysebehandeling ondergaat wegens een gestoorde nierfunctie, dan kan uw arts u adviseren om de periode tussen de doses te verlengen.\nDe maximale aanbevolen dosis bedraagt 10 tabletten per dag, d. w. z.\n2.000 mg Comtess.\nWat u moet doen als u meer van Comtess heeft ingenomen dan u zou mogen Bij een overdosering dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of met het dichtstbijzijnde ziekenhuis.\n19 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Comtess in te nemen Als u vergeet om de Comtess-tablet samen met de dosis levodopa in te nemen, dan moet u verder gaan met de behandeling door de volgende Comtess-tablet met de volgende dosis levodopa in te nemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u stopt met het innemen van Comtess Stop niet met Comtess in te nemen tenzij uw arts u dit gezegd heeft.\nIn zoâ n geval is het mogelijk dat uw arts de dosering van uw andere antiparkinsongeneesmiddelen moet aanpassen.\nPlotseling stopzetten van zowel Comtess als uw andere antiparkinsongeneesmiddelen kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Comtess bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDoorgaans zijn bijwerkingen veroorzaakt door Comtess mild tot matig.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak (bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) Soms (bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) Zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 patiënt op de 10.000 patiënten) Ongekend (frequentie kan niet geschat worden op basis van de beschikbare data)\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (dyskinesieën), zich ziek voelen (misselijkheid) en ongevaarlijke rood- bruine verkleuring van de urine.\nVaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (hyperkinesieën), overgeven (braken), verergering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson, duizeligheid, diarree, buikpijn, verstopping, een droge mond, hallucinaties (zien/ horen/ voelen/ ruiken van dingen die er niet zijn), verlengde spiercontracties (dystonie), vermoeidheid, overmatig zweten, slapeloosheid, levendige dromen, vallen en verwarring.\nZelden voorkomende bijwerkingen Huiduitslag en afwijkende resultaten van leverfunctietesten.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen Mentale rusteloosheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en netelroos.\nDe precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend maar zijn gebaseerd op meldingen die ontvangen zijn sinds het product op de markt is gekomen: colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels.\nDe bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door de verhoogde effecten van levodopatherapie en zijn het meest gebruikelijk bij het begin van de behandeling.\nSommige, zoals oncontroleerbare bewegingen, misselijkheid en buikpijn, kunnen ook meer voorkomen bij hogere doses (1.400 tot 2.000 mg per dag).\nAls u zulke effecten ondervindt bij het begin van de behandeling met Comtess, dient u contact op te nemen met uw arts, die dan kan beslissen om uw dosis levodopa aan te passen.\nBuitengewone sufheid overdag werd in zeldzame gevallen gerapporteerd bij patiënten die Comtess kregen met levodopa en er zijn geïsoleerde gevallen geweest van plotse slaapaanvallen.\n20 Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.\nMNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag en onstabiele bloeddruk.\nRabdomyolyse is een zeldzame ernstige spieraandoening.\nGedragsveranderingen zoals de behoefte om te gokken (pathologisch gokken) of een verhoogd seksueel verlangen en drift (verhoogd libido en hypersexualiteit) werden gerapporteerd bij patiënten die dopaminerge geneesmiddelen kregen, waaronder Comtess met levodopa.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U COMTESS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Comtess niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het flessenetiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Comtess\n- Het werkzaam bestanddeel is entacapone.\nElke tablet bevat 200 mg entacapone.\n- De andere bestanddelen van de kern van het tablet zijn microkristallijne cellulose,\nnatriumcroscarmellose, povidon en magnesiumstearaat.\n- De filmomhulling bevat gedeeltelijk gehydrolyseerd polyvinyl alcohol, talk, macrogol,\nsojabonen lecithine, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171)\nHoe ziet Comtess er uit en wat is de inhoud van de verpakking Comtess 200 mg filmomhulde tabletten zijn bruin-oranje, ovale tabletten met de inscriptie â COMTâ aan één zijde.\nZe zijn verpakt in flessen.\nEr zijn vier verschillende verpakkingsgroottes (flessen die 30, 60, 100 of 175 tabletten bevatten).\nHet is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder en fabrikant:\nOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/ België/ Belgien Orion Corporation Tél. / Tel: +358 10 4261\nLuxembourg/ Luxemburg Orion Corporation Tél. / Tel: +358 10 4261\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orion Corporation Тел.: +358 10 4261\nMagyarország Orion Corporation Tel.: +358 10 4261\n21 Ä eská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nMalta Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nDanmark Orion Pharma A/ S Tlf: +45 49 12 66 00\nNederland Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nDeutschland Orion Pharma GmbH Tel: +49 40 899 689-0\nNorge Orion Pharma AS Tlf.: +47 40 00 42 10\nEesti Orion Pharma Eesti Oà Tel: +372 6 616 863\nÃsterreich Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nÎλλάδα Orion Corporation Tηλ: +358 10 4261\nPolska Orion Oyj S. A.\nPrzedstawicielstwo w Polsce Tel.: +48 22 8333177, 8321036\nEspaña Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nPortugal Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nFrance Orion Corporation Tél.: +358 10 4261\nRomânia Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nIreland Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/ o Allphar Services Ltd.\nTel: +353 1 404 16 00\nSlovenija Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nItalia Orion Corporation Tel: +358 10 4261\nSuomi/ Finland Orion Corporation Puh. / Tel: +358 10 4261\nÎÏÏÏÎ¿Ï Orion Corporation Tηλ: +358 10 4261\nSverige Orion Pharma AB Tel: +46 8 623 6440\nLatvija Orion Corporation Orion Pharma pÄ rstÄ vniecÄ« ba Tel: +371 7455563\nUnited Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd.\nTel: +44 1635 520 300\nLietuva UAB Orion Pharma Tel: +370 5 276 9499\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n22 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Comtess"}}},{"rowIdx":86,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/774\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCOPALIA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Copalia?\nCopalia is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nHet is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:\n5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:\n5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:\n10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).\nWanneer wordt Copalia voorgeschreven?\nCopalia wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kan worden met ofwel amlopidine ofwel valsartan alleen. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.\nCopalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Copalia gebruikt?\nCopalia-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.\nDe te gebruiken dosering van Copalia is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.\nEventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.\nVoorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).\nHoe werkt Copalia?\nCopalia bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nBeide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.\nBeide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.\nDoor verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.\nAmlodipine is een calciumkanaalblokker.\nAmlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.\nWanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.\nAmlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.\nAls gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nValsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.\nHet voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.\nAngiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).\nDoor blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.\nHoe is AVANDAMET onderzocht?\nAangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.\nEr zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.\nIn twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).\nIn twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.\nIn de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.\nIn alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).\nDe bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).\nHet bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Copalia gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.\nWelke voordelen bleek Copalia tijdens de studies te hebben?\nDe combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.\nIn de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.\nBij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.\nBij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Copalia in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Copalia.\nCopalia mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.\nGebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, noch bij patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.\nWaarom is Copalia goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Copalia groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Copalia.\nOverige informatie over Copalia:\nDe Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Copalia verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Copalia.\n2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nPharmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033 EU/1/06/372/034 EU/1/06/372/035 EU/1/06/372/036\nCopalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia Copalia\n5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)\n7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nCopalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.\nCopalia 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.\nCopalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n2 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n3 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nCopalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n6 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n7 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nCopalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n8 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine-II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n9 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nCopalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 10 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.\nTot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n11 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n12 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n13 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027 EU/1/06/372/034\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nCopalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.\nCopalia 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.\nCopalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n15 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n16 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nCopalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n17 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n18 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n19 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n20 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nCopalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n21 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n22 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nCopalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 23 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.\nTot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n24 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n25 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030 EU/1/06/372/035\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nLicht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nCopalia is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Copalia is één tablet per dag.\nCopalia 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Copalia 5 mg/160 mg.\nCopalia kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Copalia met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Copalia dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n28 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\nKinderen en adolescenten Het gebruik van Copalia wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Copalia in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Copalia toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Copalia moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Copalia bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Copalia bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Copalia wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\n29 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nNierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Copalia is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nCopalia is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n30 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Copalia en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n31 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Copalia bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Copalia is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n32 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Copalia, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n33 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Copalia.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Copalia vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nCopalia combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n34 Amlodipine De component amlodipine van Copalia remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n35 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Copalia eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nCopalia werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Copalia 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Copalia meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Copalia ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 36 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Copalia.\nTot nu toe werd Copalia uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n37 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Copalia worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Copalia zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n38 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n39 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033 EU/1/06/372/036\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n40 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n41 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n42 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n43 A.\nETIKETTERING\n44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n45 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/001 EU/1/06/372/002 EU/1/06/372/003 EU/1/06/372/004 EU/1/06/372/005 EU/1/06/372/006 EU/1/06/372/007 EU/1/06/372/008 EU/1/06/372/025 EU/1/06/372/026 EU/1/06/372/027\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/80 mg\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n47 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/80 mg\n48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n49 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/80 mg\n50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n52 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/009 EU/1/06/372/010 EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/012 EU/1/06/372/013 EU/1/06/372/014 EU/1/06/372/015 EU/1/06/372/016 EU/1/06/372/028 EU/1/06/372/029 EU/1/06/372/030\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/160 mg\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n54 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/160 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n56 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 5 mg/160 mg\n57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n59 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/017 EU/1/06/372/018 EU/1/06/372/019 EU/1/06/372/020 EU/1/06/372/021 EU/1/06/372/022 EU/1/06/372/023 EU/1/06/372/024 EU/1/06/372/031 EU/1/06/372/032 EU/1/06/372/033\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 10 mg/160 mg\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n61 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 10 mg/160 mg\n62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n63 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/372/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCopalia 10 mg/160 mg\n64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n65 B.\nBIJSLUITER\n66 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCopalia 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.\nHoe wordt Copalia ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Copalia 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCopalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nCopalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT\nNeem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.\n67 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nCopalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.\nCopalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\nUw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\n68 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT COPALIA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n69 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COPALIA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n70 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\nCopalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n71\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 22 986 61 00\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n72 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCopalia 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.\nHoe wordt Copalia ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Copalia 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCopalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nCopalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT\nNeem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.\n73 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nCopalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.\nCopalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\nUw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\n74 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT COPALIA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n75 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COPALIA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n76 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\nCopalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n77\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 22 986 61 00\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n78 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCopalia 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Copalia en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Copalia inneemt 3.\nHoe wordt Copalia ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Copalia 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS COPALIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCopalia tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nCopalia wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U COPALIA INNEEMT\nNeem Copalia niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Copalia.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Copalia in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Copalia dan niet in en raadpleeg uw arts.\n79 Wees extra voorzichtig met Copalia â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Copalia inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nCopalia wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Copalia bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Copalia met voedsel en drank U kunt Copalia innemen met of zonder voedsel.\nCopalia en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Copalia, omdat Copalia niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Copalia vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\nUw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Copalia te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\n80 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Copalia.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Copalia tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT COPALIA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Copalia is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Copalia met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Copalia heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Copalia heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Copalia in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Copalia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n81 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U COPALIA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Copalia niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n82 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Copalia niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Copalia â De actieve bestanddelen van Copalia zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Copalia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Copalia 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\nCopalia is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n83\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Bialport-Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 22 986 61 00\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n84\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"copalia"}}},{"rowIdx":87,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/598\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCORLENTOR\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Corlentor?\nCorlentor is een zalmkleurig tablet (langwerpig 5 mg, driehoekig 7,5 mg) voor oraal gebruik.\nCorlentor bevat het actieve bestanddeel ivabradine in doses van 5 mg of 7,5 mg.\nWanneer wordt Corlentor voorgeschreven?\nCorlentor wordt voorgeschreven voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris (pijn op de borst, aan de kaak en de rug bij lichamelijke inspanning veroorzaakt door problemen met de bloedtoevoer naar het hart).\nCorlentor is bedoeld voor patiënten met een normale hartslag die geen bètablokkers (een ander geneesmiddel voor de behandeling van angina) kunnen nemen of kunnen verdragen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Corlentor gebruikt?\nCorlentor wordt tweemaal daags oraal ingenomen, een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd.\nDe normaal aanbevolen startdosis Corlentor is 5 mg tweemaal daags.\nEen startdosis van 2,5 mg kan worden toegediend aan patiënten ouder dan 75 jaar voordat zij overgaan op de dosis van 5 mg.\nNa drie tot vier weken behandeling kan de dosis worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de respons van de patiënt.\nHoe werkt Corlentor?\nDe symptomen van angina (pijn op de borst, aan de arm of de kaak) worden veroorzaakt als er onvoldoende zuurstofrijk bloed naar het hart wordt toegevoerd.\nBij chronische stabiele angina treden deze symptomen op bij lichamelijke inspanning.\nCorlentor verlaagt de frequentie van de hartslag.\nIvabradine, de werkzame stof in Corlentor, werkt via remming van de lf-kanalen: dit zijn speciale cellen in de sinusknoop, deâ pacemakerâ voor het hart die de hartslagen en de hartfrequentie bepaalt.\nAls de kanalen geblokkeerd zijn, neemt de hartfrequentie af, heeft het hart minder werk te doen en heeft het minder zuurstofrijk bloed nodig.\nCorlentor beperkt of voorkomt bijgevolg de symptomen van angina.\nHoe is Corlentor onderzocht?\nCorlentor is onderzocht in vier klinische studies, die 3 tot 4 maanden hebben geduurd, op een totaal van 3 222 patiënten, waarvan er 2 168 Corlentor kregen.\nHet geneesmiddel werd vergeleken met een 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int  EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged placebobehandeling, en met atenolol of amlodipine (andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van angina).\nHet werd eveneens bestudeerd als een aanvullende behandeling bij patiënten die ook amlodipine kregen.\nDe voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren inspanningstests, waarbij gekeken werd hoeveel inspanning een patiënt kon doen vooraleer angina optrad.\nWelke voordelen bleek Corlentor tijdens de studies te hebben?\nCorlentor was significant beter dan een placebobehandeling in het verhogen van de inspanningscapaciteit en was even werkzaam als atenolol en amlodipine.\nHet gebruik van Corlentor naast amlodipine leverde echter geen bijkomend voordeel op.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Corlentor in?\nDe meest voorkomende bijwerking (vastgesteld bij meer dan 10% van de patiënten) is het waarnemen van lichtverschijnselen (â fosfenenâ, een tijdelijke helderheid in het gezichtsveld).\nAndere bijwerkingen zijn wazig zicht, bradycardie (heel lage hartfrequentie), onregelmatige hartslag, hoofdpijn (in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling) en duizeligheid.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Corlentor.\nCorlentor mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor ivabradine of voor een van de andere bestanddelen van het middel; noch aan patiënten die een hartfrequentie in rust hebben van minder dan 60 slagen/minuut, die een zeer lage bloeddruk hebben, die verschillende types hartziekten hebben (cardiogene shock, hartritmestoornissen, hartaanval of hartfalen), die ernstige leverproblemen hebben, of die zwanger zijn of borstvoeding geven.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties.\nWaarom is Corlentor goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Corlentor voldoende werkzaam is tegen angina, en dat het een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft zodat het een alternatieve behandeling vormt voor patiënten met chronische stabiele angina pectoris met een normale hartslag die geen bètablokkers kunnen nemen.\nHet besloot verder dat de voordelen van Corlentor groter waren dan de risicoâ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Corlentor.\nOverige inlichtingen over Corlentor:\nDe Europese Commissie heeft op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Corlentor verleend aan Les Laboratoires Servier.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Corlentor.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2006\n EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer EU/1/05/317/001 EU/1/05/317/002 EU/1/05/317/003 EU/1/05/317/004 EU/1/05/317/005 EU/1/05/317/006 EU/1/05/317/007 EU/1/05/317/008 EU/1/05/317/009 EU/1/05/317/010 EU/1/05/317/011 EU/1/05/317/012 EU/1/05/317/013 EU/1/05/317/014\nFantasienaam Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor Corlentor\nSterkte 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg 7.5 mg\nFarmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nToedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nVerpakking Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC) Blister (Alu/PVC)\nVerpakkingsgrootte 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten 112 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 100 tabletten 112 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 5 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine als hydrochloride).\nHulpstof 63.91 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhuld tablet.\nZalmkleurig, langwerpig, filmomhuld tablet, met aan beide zijden een breukstreep, met â 5â op één kant en\nop de andere kant.\nDe tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nSymptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme, die gecontra-indiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.\nDe normaal aanbevolen startdosis ivabradine is 5 mg tweemaal daags.\nNa drie tot vier weken behandeling, kan de dosering worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de therapeutische respons.\nAls tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de mogelijke dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een half 5 mg tablet tweemaal daags).\nDe behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.4).\nTabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d.w.z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).\nBejaarden Ivabradine is onderzocht bij een beperkt aantal patiënten van 75 jaar of ouder.\nDaarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).\nNierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/min (zie rubriek 5.2).\n2 Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/min.\nIvabradine dient daarom voorzichtig gebruikt worden bij deze populatie.\nLeverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.\nIvabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 4.3 en 5.2).\nKinderen en adolescenten Corlentor wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het actieve bestandeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)\n- Hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut vóór behandeling\n- Cardiogene shock\n- Acuut myocard infarct\n- Ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg)\n- Ernstige leverinsufficiëntie\n- Sick sinus syndroom\n- Sino-atriaal blok\n- Patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie III-IV vanwege een gebrek aan\ngegevens\n- Pacemaker afhankelijkheid\n- Instabiele angina pectoris\n- 3e graads AV-blok\n- Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol,\nitraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubriek 4.5 en 5.2)\n- Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6)\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBijzondere waarschuwingen\nCardiale aritmieën Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie).\nIvabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.\nGeadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal).\nIndien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).\nGebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.\nGebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).\nAls tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of\n3 hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).\nCombinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nEr zijn geen veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine.\nExtra werkzaamheid van ivabradine in combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\nChronisch hartfalen Hartfalen dient adequaat onder controle zijn voor de ivabradine behandeling kan worden overwogen.\nHet gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen met een NYHA functionele classificatie III- IV, vanwege een gebrek aan gegevens over klinische werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met asymptomatische linker hartkamer disfunctie, evenals bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie II vanwege een beperkt aantal patiënten dat bestudeerd is.\nBeroerte Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.\nGezichtsfunctie Ivabradine heeft invloed op de functie van de retina (zie rubriek 5.1).\nTot op heden is er geen bewijs van een toxische werking van ivabradine op de retina, maar de gevolgen voor de functie van de retina van behandeling met ivabradine op de lange termijn langer dan één jaar zijn momenteel nog niet bekend.\nStaken van de behandeling moet worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtfunctie optreedt.\nMen dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.\nHulpstoffen Omdat tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen van galactose intolerantie, de Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactose malabsorptie dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nVoorzorgsmaatregelen voor het gebruik\nPatiënten met hypotensie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.\nIvabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/50 mmHg) (zie rubriek 4.3).\nAtriumfibrilleren - Cardiale aritmieën Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten.\nEchter door het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine.\nGebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.\n4 Gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).\nGebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/min) (zie rubriek 4.2).\nHulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nFarmacodynamische interacties\nGelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen\n- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,\nibutilide, amiodaron).\n- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,\nmefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).\nHet gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).\nFarmacokinetische interactie\nCytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.\nHet is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).\nCYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.\nOnderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.\nVerhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).\nContra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nDe krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.\nGelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.\nGelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\n5 Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen\n- Matige CYP3A4 remmers:\nHet gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4\nremmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.\n- Grapefruitsap/pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de gelijktijdige\ntoediening van grapefruitsap.\nDaarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.\n- CYP3A4 inductoren:\nCYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum\nperforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.\nGelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.\nDe combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.\nDe inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.\nAnder gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.\nBovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.\nIn centrale fase III klinische onderzoeken bestond geen restrictie voor de combinatie met ivabradine van de volgende geneesmiddelen en deze werden daarom routinematig gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-converterend-enzymremmers, angiotensine II antagonisten, diuretica, kort en lang werkende nitraten, HMG CoA reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-plaatjes middelen.\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassen uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nDaarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.\nDierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.\nDaarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEen specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.\nIvabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nIvabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).\nIndien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.\n4.8 Bijwerkingen\nCorlentor is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.\nOngeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.\nDe bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.\n6 De volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).\nOnderzoeken:\nSoms:\n- Hyperuricaemie\n- Eosinofilie\n- Verhoogde creatinine in het bloed\nCardiovasculaire aandoeningen:\nVaak:\n- Bradycardie:\n3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de\nbehandeling.\n0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.\n- 1e graads AV-blok\n- Ventriculaire extrasystolen\nSoms:\n- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen\nDe volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.\nGezichtsaandoeningen:\nZeer vaak:\n- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven\nals een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.\nZe worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.\nFosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.\nFosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.\nAlle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.\nMinder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.\nVaak:\n- Wazig zien\nGastrointestinale aandoeningen:\nSoms:\n- Misselijkheid\n- Obstipatie\n- Diarree\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:\nVaak:\n- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.\n- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.\nSoms:\n- Vertigo\n7\n- Dyspnoe\n- Spierkrampen\n4.9 Overdosering\nOverdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).\nErnstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.\nIn het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.\nTijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:\nC01EB17.\nIvabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.\nDe cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.\nIvabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.\nHet neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.\nOnder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.\nWaarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).\nDe belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.\nAnalyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).\nBij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.\nDit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.\nIvabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:\n- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of\nintraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;\n- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en\n45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Corlentor werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).\nAan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.168 ivabradine kregen.\nIvabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.\nDe effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.\nIn het bijzonder werd het extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek vergeleken met atenolol:\nMet 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 8 seconden behaald.\nIn dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.\nDe effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.\nDe tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.\nIn een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).\nDe effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.\nEr was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.\nDe invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.\nEr werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld.\nEr werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOnder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).\nIvabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.\nHet N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.\nAbsorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.\nDe absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.\nVoedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.\nDe inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).\nDistributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.\nDe maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).\nDe gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.\nBiotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).\nDe belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.\nHet CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.\nIvabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het\n9 is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.\nOmgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).\nEliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.\nDe totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.\nExcretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.\nOngeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.\nLineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 â 24 mg.\nSpeciale populaties\n- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen\nbejaarde (⥠65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (⥠75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).\n- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)\nop de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).\n- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de\nongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.\nEr zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).\nFarmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.\nBij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.\nHoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.\nAls drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.\nBij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.\nDeze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.\nAndere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.\n10 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)\nFilmomhulsel Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearaat (E 470 B) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.\nVerpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 317/ 001-007\n11 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n25/ 10/ 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine als hydrochloride).\nHulpstof:\n61.215 mg lactosemonohydraat\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhuld tablet.\nZalmkleurig, driehoekig, filmomhuld tablet met â 7.5â op één kant en\nop de andere kant.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nSymptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme, die gecontra-indiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar.\nDe normaal aanbevolen startdosis ivabradine is 5 mg tweemaal daags.\nNa drie tot vier weken behandeling, kan de dosering worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags afhankelijk van de therapeutische respons.\nAls tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de mogelijke dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een half 5 mg tablet tweemaal daags).\nDe behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.4).\nTabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d. w. z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).\nBejaarden Ivabradine is onderzocht bij een beperkt aantal patiënten van 75 jaar of ouder.\nDaarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d. w. z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).\nNierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/ min (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/ min.\nIvabradine dient daarom voorzichtig gebruikt worden bij deze populatie.\n13 Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis.\nIvabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht (zie rubriek 4.3 en 5.2).\nKinderen en adolescenten Corlentor wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)\n- Hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut vóór behandeling\n- Cardiogene shock\n- Acuut myocard infarct\n- Ernstige hypotensie (< 90/ 50 mmHg)\n- Ernstige leverinsufficiëntie\n- Sick sinus syndroom\n- Sino-atriaal blok\n- Patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie III-IV vanwege een gebrek aan\ngegevens\n- Pacemaker afhankelijkheid\n- Instabiele angina pectoris\n- 3e graads AV-blok\n- Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol,\nitraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubriek 4.5 en 5.2)\n- Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6)\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBijzondere waarschuwingen\nCardiale aritmieën Ivabradine is niet werkzaam bij het behandelen of voorkomen van cardiale aritmieën en raakt zijn werkzaamheid waarschijnlijk kwijt als zich een tachyaritmie voordoet (bijv. ventriculaire of supraventriculaire tachycardie).\nIvabradine wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren.\nGeadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren (langdurig of paroxysmaal).\nIndien klinisch geïndiceerd hoort hier ook ECG-registratie bij (bijv. bij aggravatie van angina pectoris, palpitaties, onregelmatige polsslag).\nGebruik bij patiënten met een 2e graads AV-blok Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een 2e graads AV-blok.\nGebruik bij patiënten met een lage hartfrequentie Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut (zie rubriek 4.3).\nAls tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).\n14 Combinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nEr zijn geen veiligheidsproblemen gemeld met betrekking tot de combinatie van ivabradine met nitraten en dihydropyridine calciumkanaalblokkers zoals amlodipine.\nExtra werkzaamheid van ivabradine in combinatie met dihydropyridine calciumkanaalblokkers is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).\nChronisch hartfalen Hartfalen dient adequaat onder controle zijn voor de ivabradine behandeling kan worden overwogen.\nHet gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen met een NYHA functionele classificatie III- IV, vanwege een gebrek aan gegevens over klinische werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met asymptomatische linker hartkamer disfunctie, evenals bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie II vanwege een beperkt aantal patiënten dat bestudeerd is.\nBeroerte Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over deze situaties.\nGezichtsfunctie Ivabradine heeft invloed op de functie van de retina (zie rubriek 5.1).\nTot op heden is er geen bewijs van een toxische werking van ivabradine op de retina, maar de gevolgen voor de functie van de retina van behandeling met ivabradine op de lange termijn langer dan één jaar zijn momenteel nog niet bekend.\nStaken van de behandeling moet worden overwogen als er een onverwachte verslechtering in de gezichtfunctie optreedt.\nMen dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa.\nVoorzorgsmaatregelen voor het gebruik\nPatiënten met hypotensie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met lichte tot matige hypotensie en ivabradine dient daarom bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.\nIvabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/ 50 mmHg) (zie rubriek 4.3).\nAtriumfibrilleren - Cardiale aritmieën Er zijn geen aanwijzingen van een risico op (excessieve) bradycardie bij terugkeer naar sinusritme als wordt gestart met farmacologische cardioversie bij met ivabradine behandelde patiënten.\nEchter door het ontbreken van uitgebreide gegevens dient niet urgente DC-cardioversie te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine.\nGebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.\nGebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).\nGebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/ min) (zie rubriek 4.2).\n15 Hulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nFarmacodynamische interacties\nGelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen\n- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,\nibutilide, amiodaron).\n- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,\nmefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).\nHet gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.\nAls de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).\nFarmacokinetische interactie\nCytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.\nHet is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).\nCYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.\nOnderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.\nVerhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).\nContra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nDe krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.\nGelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.\nGelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nGelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen\n- Matige CYP3A4 remmers:\nHet gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4\nremmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.\n- Grapefruitsap/ pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de\ngelijktijdige toediening van grapefruitsap.\nDaarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.\n- CYP3A4 inductoren:\nCYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum\nperforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.\n16 Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.\nDe combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.\nDe inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.\nAnder gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.\nBovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.\nIn centrale fase III klinische onderzoeken bestond geen restrictie voor de combinatie met ivabradine van de volgende geneesmiddelen en deze werden daarom routinematig gecombineerd met ivabradine zonder dat dit problemen opleverde voor de veiligheid: angiotensine-converterend-enzymremmers, angiotensine II antagonisten, diuretica, kort en lang werkende nitraten, HMG CoA reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere anti-plaatjes middelen.\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nDaarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.\nDierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.\nDaarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEen specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.\nIvabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nIvabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).\nIndien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.\n4.8 Bijwerkingen\nCorlentor is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.\nOngeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.\nDe bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.\nDe volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).\nOnderzoeken:\nSoms:\n- Hyperuricaemie\n- Eosinofilie\n- Verhoogde creatinine in het bloed\n17 Cardiovasculaire aandoeningen:\nVaak:\n- Bradycardie:\n3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de\nbehandeling.\n0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.\n- 1e graads AV-blok\n- Ventriculaire extrasystolen\nSoms:\n- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen\nDe volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.\nGezichtsaandoeningen:\nZeer vaak:\n- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven\nals een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.\nZe worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.\nFosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.\nFosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.\nAlle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.\nMinder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.\nVaak:\n- Wazig zien\nGastrointestinale aandoeningen:\nSoms\n- Misselijkheid\n- Obstipatie\n- Diarree\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:\nVaak:\n- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.\n- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.\nSoms:\n- Vertigo\n- Dyspnoe\n- Spierkrampen\n4.9 Overdosering\nOverdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).\nErnstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.\nIn het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.\nTijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.\n18 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:\nC01EB17.\nIvabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.\nDe cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.\nIvabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.\nHet neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.\nOnder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.\nWaarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).\nDe belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.\nAnalyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).\nBij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.\nDit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.\nIvabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:\n- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of\nintraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;\n- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en\n45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Corlentor werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).\nAan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.1 68 ivabradine kregen.\nIvabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.\nDe effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.\nIn het bijzonder werd het extra voordeel boven 5 mg tweemaal daags vastgesteld in een gecontroleerd referentieonderzoek vergeleken met atenolol:\nMet 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 seconden behaald.\nIn dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.\nDe effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.\nDe tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.\nIn een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).\n19 De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.\nEr was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.\nDe invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.\nEr werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld. = Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.\nDe anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nOnder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).\nIvabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.\nHet N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.\nAbsorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.\nDe absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.\nVoedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.\nDe inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).\nDistributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.\nDe maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).\nDe gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.\nBiotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).\nDe belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.\nHet CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.\nIvabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.\nOmgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).\nEliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.\nDe totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.\nExcretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.\nOngeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.\n20 Lineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 â 24 mg.\nSpeciale populaties\n- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen\nbejaarde (⥠65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (⥠75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).\n- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)\nop de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).\n- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de\nongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.\nEr zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).\nFarmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.\nBij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.\nHoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.\nAls drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.\nBij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.\nDeze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.\nAndere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)\nFilmomhulsel Hypromellose (E 464)\n21 Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearaat (E 470 B) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.\nVerpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen.\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 317/ 008-014\n9.\nDATUM VAN EERSTE VELENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n25/ 10/ 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n22 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n23 A HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nLes Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, Frankrijk Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road â Arklow â Co.\nWicklow, Ierland Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S. A., ul.\nAnnopol 6B â 03-236 Warschau, Polen\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres vermelden van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDDEL\nNiet van toepassing.\n24 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n25 A.\nETIKETTERING\n26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n{Doos}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 5 mg filmomhulde tabletten ivabradine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine hydrochloride)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor overige hulpstoffen.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 filmomhulde tabletten [28 filmomhulde tabletten] [56 filmomhulde tabletten] [84 filmomhulde tabletten] [98 filmomhulde tabletten] [100 filmomhulde tabletten] [112 filmomhulde tabletten]\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n27 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ /317/ 001 [EU/ 1/ 05/ 317/ 002] [EU/ 1/ 05/ 317/ 003] [EU/ 1/ 05/ 317/ 004] [EU/ 1/ 05/ 317/ 005] [EU/ 1/ 05/ 317/ 006] [EU/ 1/ 05/ 317/ 007]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCORLENTOR 5 mg\n28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n{Blister}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 5 mg filmomhulde tabletten ivabradine\n2.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT\n5.\nOVERIGE\nAfkortingen voor de dagen van de week\nMAA DIN WOE DON VRI ZAT ZON\n29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n{Doos}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten ivabradine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\nEen filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine hydrochloride)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor overige hulpstoffen.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 filmomhulde tabletten [28 filmomhulde tabletten] [56 filmomhulde tabletten] [84 filmomhulde tabletten] [98 filmomhulde tabletten] [100 filmomhulde tabletten] [112 filmomhulde tabletten]\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n30 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier 22, rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 05/ 317/ 008 [EU/ 1/ 05/ 317/ 009] [EU/ 1/ 05/ 317/ 010] [EU/ 1/ 05/ 317/ 011] [EU/ 1/ 05/ 317/ 012] [EU/ 1/ 05/ 317/ 013] [EU/ 1/ 05/ 317/ 014]\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nCORLENTOR 7.5 mg\n31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n{Blister}\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCorlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten ivabradine\n2.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLes Laboratoires Servier\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT\n5.\nOVERIGE\nAfkortingen voor de dagen van de week\nMAA DIN WOE DON VRI ZAT ZON\n32 B.\nBIJSLUITER\n33 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Corlentor 5 mg filmomhulde tabletten Corlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten Ivabradine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog een door te lezen.\n- Heeft u nog vragen raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Corlentor en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Corlentor inneemt.\n3.\nHoe wordt Corlentor ingenomen.\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Corlentor 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CORLENTOR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCorlentor is een geneesmiddel voor het hart dat wordt gebruikt voor de behandeling van stabiele angina pectoris dat pijn op de borst veroorzaakt, als bètablokkers (zoals atenolol, propranolol, metoprolol enz., voor hoge bloeddruk, hartritmestoornissen, of angina pectoris) niet geschikt zijn.\nOver stabiele angina pectoris:\nStabiele angina pectoris is een hartaandoening die zich voordoet als het hart onvoldoende zuurstof krijgt toegevoerd.\nHet doet zich gewoonlijk voor tussen de 40 en 50 jaar.\nDe meest voorkomende indicatie van angina pectoris is pijn op de borst of een gevoel van benauwdheid.\nAngina pectoris zal eerder voorkomen als het hart sneller klopt in situaties zoals bij lichamelijke inspanning, bij emoties, blootstelling aan de kou of na het eten.\nDeze verhoging van de hartfrequentie kan de pijn op de borst veroorzaken bij mensen die aan angina pectoris lijden.\nHoe werkt Corlentor?\nCorlentor werkt hoofdzakelijk door de hartfrequentie een paar slagen per minuut te verlagen.\nDit verlaagt de behoefte van het hart aan zuurstof vooral in situaties waarin de kans op een angina pectoris aanval groter is.\nOp deze wijze helpt Corlentor mee het aantal angina pectoris aanvallen te beheersen en terug te dringen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CORLENTOR INNEEMT\nNeem Corlentor niet in:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor ivabradine of voor één van de andere bestanddelen van\nCorlentor;\n- als uw hartfrequentie in rust vóór behandeling te laag is (minder dan 60 slagen per minuut);\n- als u lijdt aan cardiogene shock (een hartaandoening die in het ziekenhuis wordt behandeld);\n- als u last heeft van een hartritmestoornis;\n- als u een hartaanval heeft;\n- als u lijdt aan zeer lage bloeddruk;\n- als u lijdt aan onstabiele angina pectoris (een ernstige vorm waarbij pijn op de borst zeer vaak\noptreedt bij en zonder inspanning);\n- als u lijdt aan ernstig hartfalen (als uw hart niet naar behoren werkt);\n34\n- als u een pacemaker heeft;\n- als u lijdt aan ernstige leverproblemen;\n- als u reeds medicijnen gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties (zoals ketoconazole,\nitraconazole), macrolide antibiotica (zoals josamycine, clarithromycine, telithromycine, of erythromycine oraal toegediend) of geneesmiddelen om HIV infecties te behandelen (zoals nelfinavir, ritonavir) of nefazodon (geneesmiddel tegen depressie) (zie â Gebruik van Corlentor samen met andere geneesmiddelen â);\n- als u zwanger bent;\n- als u borstvoeding geeft.\nWees extra voorzichtig met Corlentor:\n- als u lijdt aan een hartritmestoornis,\n- als u klachten heeft zoals vermoeidheid of kortademigheid (dit zou kunnen betekenen dat uw hart\nte veel vertraagt),\n- als u reeds diltiazem, verapamil neemt\n- als u QT verlengende medicijnen gebruikt ter behandeling van hartritmestoornissen of andere\naandoeningen (zie de producten in de lijst â Gebruik van andere medicijnenâ),\n- als u lijdt aan voortdurend atriumfibrilleren (een type onregelmatige hartslag),\n- als u onlangs een beroerte heeft gehad (cerebraal accident),\n- als u last heeft van lichte tot matige lage bloeddruk,\n- als u lijdt aan chronisch hartfalen (als uw hart niet naar behoren werkt),\n- als u lijdt aan een chronische retinale aandoening,\n- als u lijdt aan matige leverproblemen.\n- als u lijdt aan ernstige nierproblemen.\nAls een van de bovenstaande punten op u van toepassing is moet u dit bespreken met uw arts vóór of tijdens het gebruik van Corlentor.\nInname met andere geneesmiddelen:\nVertel uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZorg dat uw arts op de hoogte wordt gesteld als u één van de volgende geneesmiddelen gebruikt omdat dan de dosis Corlentor moet worden aangepast of controle nodig kan zijn:\n- diltiazem, verapamil (voor hoge bloeddruk of angina pectoris)\n- fluconazol (een antischimmel middel)\n- rifampicine (een antibioticum)\n- barbituraten (voor slaapproblemen of epilepsie)\n- fenytoïne (voor epilepsie)\n- Hypericum perforatum of sint-janskruid (kruidenbehandeling tegen depressie)\n- QT verlengende geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen of andere\naandoeningen zoals:\n- quinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodaron (voor de behandeling van\nhartritmestoornissen)\n- bepridil (voor de behandeling van angina pectoris)\n- bepaalde soorten geneesmiddelen voor de behandeling van angst, schizofrenie of andere\npsychoses (zoals pimozide, ziprasidone, sertindole)\n- anti-malaria geneesmiddelen (zoals mefloquine of halofantrine)\n- erythromycine IV (een antibioticum)\n- pentamidine (een antiparasitair middel)\n- cisapride (tegen de reflux van maaginhoud in de slokdarm).\nInname van Corlentor met voedsel en drank:\nBeperk uw consumptie van grapefruitsap tijdens de behandeling met Corlentor.\nZwangerschap en borstvoeding:\nNeem Corlentor niet in als u zwanger bent of zwanger wilt worden (zie â Gebruik Corlentor nietâ).\n35 Als u zwanger bent en Corlentor heeft gebruikt, moet u dit met uw arts bespreken.\nU moet Corlentor niet gebruiken als u borstvoeding geeft (zie â Gebruik Corlentor nietâ).\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nCorlentor kan tijdelijk lichtverschijnselen veroorzaken (zie â 4.\nMogelijke bijwerkingenâ).\nAls u hier last van heeft, moet u voorzichtig zijn tijdens het rijden of bij het bedienen van machines op tijden dat er een plotse verandering in de lichtintensiteit kan optreden, vooral als u 's nachts rijdt.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Corlentor:\nCorlentor bevat lactose.\nAls uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, moet u contact opnemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.\n3.\nHOE WORDT CORLENTOR INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Corlentor nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe normaal aanbevolen aanvangsdosis is 1 tablet Corlentor 5 mg tweemaal daags wat indien nodig kan worden opgevoerd tot 1 tablet Corlentor 7,5 mg tweemaal daags.\nUw arts bepaalt de juiste dosering voor u.\nDe gebruikelijke dosering is één tablet 's morgens en één tablet 's avonds.\nIn sommige gevallen (bijvoorbeeld als u op leeftijd bent), kan uw arts u de halve dosis voorschrijven d. w. z. een half tablet Corlentor 5 mg (dit komt overeen met 2,5 mg ivabradine) 's morgens en een half 5 mg tablet 's avonds.\nCorlentor moet tijdens de maaltijd worden ingenomen.\nAls u vindt dat de werking van Corlentor te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nCorlentor is niet geschikt om te worden gebruikt door kinderen en adolescenten jonger dan 18.\nWat u moet doen wanneer u meer van Corlentor heeft ingenomen dan u zou mogen:\nDoor een grote dosis Corlentor kunt u zich buiten adem of moe voelen omdat uw hart te veel vertraagt.\nAls dit gebeurt, onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Corlentor in te nemen Als u vergeten bent een dosis Corlentor in te nemen, moet u de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nDe kalender die op de blisterverpakking staat waar de tabletten in zitten dient als geheugensteuntje, zodat u weet wanneer u het laatst een Corlentor tablet heeft ingenomen.\nAls u stopt met het innemen van Corlentor:\nAangezien de behandeling van angina pectoris meestal levenslang is, dient u uw arts te raadplegen voordat u stopt met dit geneesmiddel.\nIndien u meer vragenheeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen, kan Corlentor bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) van Procoralan zijn lichtverschijnselen (korte ogenblikken van verhoogde helderheid, zeer vaak veroorzaakt door plotse veranderingen in de lichtintensiteit).\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 patiënten maar minder dan 1 op de 10 patiënten) hebben te maken met de wijze waarop het hart werkt (de symptomen zijn het gevolg van een vertraging van de hartfrequentie), hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien en hartkloppingen en extra hartslagen die soms (bij meer dan 1 op de 1000 patiënten maar minder dan 1 op de 100 patiënten) voorkomen.\nOok misselijkheid, obstipatie, diarree,\n36 vertigo, dyspnoe en spierkrampen en veranderingen in laboratoriumwaarden (bloedtesten) werden soms gerapporteerd.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstiger wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CORLENTOR\nVoor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Corlentor niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterverpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Corlentor De werkzame stof is ivabradine (als hydrochloride).\nCorlentor 5 mg: een filmomhuld tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradinehydrochloride).\nCorlentor 7,5 mg: een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradinehydrochloride).\nDe andere bestanddelen zijn: lactose monohydraat, magnesium stearaat (E 470 B), maïszetmeel, maltodextrine, colloïdale watervrije silica (E 551), en in het tabletomhulsel: hypromellose (E 464), titanium dioxide (E 171), macrogol 6000, glycerol (E 422), magnesiumstearaat (E 470 B), geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).\nHoe ziet Procoralan eruit en wat is de inhoud van de verpakking Corlentor 5 mg tabletten zijn zalmkleurige, langwerpige, filmomhulde tabletten met aan beide zijden een breukstreep, met â 5â op één kant en\nop de andere.\nCorlentor 7,5 mg tabletten zijn zalmkleurige, kant en op de andere.\ndriehoekige, filmomhulde tabletten met â 7.5â op één\nDe tabletten zijn verkrijgbaar in kalenderverpakkingen (blisterverpakkingen) van 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 tabletten.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nLes Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine - Frankrijk\nFabrikant:\nLes Laboratoires Servier Industrie 905 route de Saran 45520 Gidy - Frankrijk\nen\nServier (Ireland) Industries Ltd Gorey Road\n37 Arklow - Co.\nWicklow - Ierland\nen\nPrzedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S. A. ul.\nAnnopol 6B â 03-236 Warschau â Polen\n38 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien S. A.\nServier Benelux N. V.\nTél/ Tel: +32 (0)2 529 43 11\nLuxembourg/ Luxemburg S. A.\nServier Benelux N. V.\nTél/ Tel: +32 (0)2 529 43 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð Les Laboratoires Servier Тел.: +359 2 921 57 00\nMagyarország Servier Hungaria Kft.\nTel.: + 36 1 238 77 99\nÄ eská republika Servier s. r. o.\nTel: +420 222 118 111\nMalta Les Laboratoires Servier/ France Tel: +33 (0)1 55 72 60 00\nDanmark Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60\nNederland Servier Nederland Farma B. V.\nTel: +31 (0)71 5246700\nDeutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01\nNorge Servier Danmark A/ S Tlf: +45 36 44 22 60\nEesti CentralPharma Communications Oà Tel: +372 640 00 07\nÃsterreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99\nÎλλάδα ΣÎΡÎÎÎ ÎÎÎÎΣ ΦÎΡÎÎÎÎΥΤÎÎÎ ÎΠΠΤηλ: +30 210 939 1000\nPolska Servier Polska SP.\nZ O. O.\nTel.: + 48 (0) 22 594 90 00\nEspaña Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S. A.\nTel: +34 91 375 62 30\nPortugal Servier Portugal, Lda Tel: +351 21 312 20 00\nFrance Les Laboratoires Servier Tél: +33 (0)1 55 72 60 00\nRomânia Servier Pharma SRL Tel: +40 21 402 09 11\nIreland Servier Laboratories (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0)1 6638110\nSlovenija Servier Pharma d. o. o.\nTel: + 386 (0)1 563 48 11\nÃsland Servier Laboratories C/ o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Servier Slovensko spol. s r. o.\nTel: +421 0(2) 5920 41 11\nItalia Istituto Farmaco Biologico Stroder S. r. l.\nTel: +39 (055) 623271\nSuomi/ Finland Servier Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0)9 279 80 80\nÎÏÏÏÎ¿Ï Les Laboratoires Servier/ Îαλλία Τηλ: +33 (0)1 55 72 60 00\nSverige les Laboratoires Servier/ Frankrike Tel: +33 (0)1 55 72 60 00\n39 Latvija Servier International PÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: + 371 7502039\nUnited Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1 753 662744\nLietuva UAB â SERVIER PHARMAâ Tel: +370 (5) 2 63 86 28\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu\n40\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"corlentor"}}},{"rowIdx":88,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/128\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCRIXIVAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP gebaseerd zijn, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Crixivan?\nCrixivan is een geneesmiddel dat de werkzame stof indinavir bevat.\nHet is verkrijgbaar als witte capsules (100, 200, 333 en 400 mg).\nWanneer wordt Crixivan voorgeschreven?\nCrixivan is een antiviraal geneesmiddel.\nHet wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan vier jaar die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.\nBij adolescenten en kinderen moeten de mogelijke baten van een behandeling met Crixivan worden afgewogen tegen het toegenomen risico op de ontwikkeling van nefrolithiase (nierstenen).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Crixivan gebruikt?\nCrixivan moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie.\nCrixivan moet in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen worden gebruikt.\nDe standaarddosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.\nVoor kinderen hangt de dosis af van het lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van het kind).\nDe capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt zonder voedsel maar met water één uur vóór of twee uur na een maaltijd.\nCrixivan mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.\nBij volwassenen mag Crixivan ook worden toegediend in een dosering van 400 mg tweemaal daags mits elke dosis samen met 100 mg ritonavir (een ander antiviraal geneesmiddel) wordt genomen al dan niet met voedsel, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen.\nHet gebruik van Crixivan met ritonavir is gebaseerd op beperkte ondersteunende gegevens.\nDe dosering van Crixivan moet worden aangepast bij patiënten die andere geneesmiddelen innemen of die leverproblemen hebben.\nOm het risico op het ontwikkelen van nierstenen te vermijden, moeten patiënten veel vocht drinken (minstens 1,5 l per etmaal voor volwassenen).\nHoe werkt Crixivan?\nDe werkzame stof in Crixivan, indinavir, is een proteaseremmer.\nDeze stof blokkeert een enzym (protease genaamd) dat een rol speelt bij de vermeerdering van hiv.\nWanneer het enzym wordt geremd,\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\nï£ European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. kan het virus zich niet op de normale wijze reproduceren, waardoor de verspreiding van de infectie wordt vertraagd.\nCrixivan, ingenomen in combinatie met andere antivirale middelen, vermindert de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze op een laag niveau.\nCrixivan kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.\nRitonavir is een andere proteaseremmer, die wordt gebruikt als â boosterâ.\nHet vertraagt de afbraak van indinavir, waardoor het indinavirgehalte in het bloed stijgt en dus minder indinavir hoeft te worden gebruikt voor hetzelfde antivirale effect.\nHoe is Crixivan onderzocht?\nDe werking van Crixivan zonder ritonavir is onderzocht in drie studies, waaraan 524 met hiv geïnfecteerde patiënten deelnamen.\nIn de eerste studie werd de werking van Crixivan vergeleken met die van zidovudine (een ander antiviraal geneesmiddel) en met de combinatie van beide geneesmiddelen.\nIn de twee andere studies werd Crixivan, ingenomen met zidovudine en ofwel didanosine ofwel lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen), vergeleken met alleen Crixivan, alsmede met de combinatie zidovudine met ofwel didanosine ofwel lamivudine.\nCrixivan, genomen in combinatie met stavudine en lamivudine (andere antivirale geneesmiddelen), werd tevens onderzocht bij 41 kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 15 jaar.\nDe voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de virale last (het niveau hiv in het bloed van de patiënt) na 24 weken behandeling.\nDe firma stelde ook de resultaten voor van vier studies uit de wetenschappelijke literatuur die ingingen op het effect van Crixivan in combinatie met ritonavir.\nEén studie had betrekking op 20 patiënten die reeds Crixivan hadden genomen zonder ritonavir, terwijl de drie andere studies betrekking hadden op 123 patiënten die nog geen behandeling voor hiv-infectie hadden gekregen.\nWelke voordelen bleek Crixivan tijdens de studies te hebben?\nCrixivan, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen maar zonder ritonavir, bleek werkzamer dan vergelijkingsmiddelen voor het verminderen van de virale last.\nIn de eerste studie nam bij meer patiënten die Crixivan met zidovudine gebruikten na 24 weken de virale last af met 99% in vergelijking met de patiënten die alleen Crixivan gebruikten.\nIn de tweede studie nam bij 53% van de patiënten die Crixivan gebruikten samen met twee andere antivirale geneesmiddelen, de virale last af met ten minste 99%, in vergelijking met ongeveer 20% van de patiënten die alleen Crixivan of zidovudine met didanosine gebruikten.\nDe derde studie had vergelijkbare resultaten: bij 90% van de patiënten die drie geneesmiddelen gebruikten met inbegrip van Crixivan was de virale last minder dan 500 kopieën/ml, vergeleken met 43% van de patiënten die alleen Crixivan gebruikten en 0% van de patiënten die twee antivirale geneesmiddelen gebruikten.\nBij ongeveer de helft van de geteste kinderen lag de virale last na 24 weken behandeling met Crixivan samen met twee andere antivirale geneesmiddelen onder de 50 kopieën/ml.\nUit de studies naar Crixivan in combinatie met ritonavir bleek dat die combinatie vergelijkbare indinavirgehaltes in het bloed opleverde als Crixivan zonder ritonavir.\nDe combinatie was tot twee jaar werkzaam.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Crixivan in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij gebruik van Crixivan (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie (maagzuur), huiduitslag, droge huid, asthenie (zwakte), vermoeidheid, veranderende smaakgewaarwording (een ongewone smaak in de mond) en buikpijn.\nNefrolithiase (nierstenen) is zeer vaak waargenomen bij kinderen van 3 jaar en ouder.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Crixivan.\nCrixivan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor indinavir of enig ander bestanddeel van het middel.\nCrixivan mag niet worden toegediend aan patiënten die één van de volgende geneesmiddelen innemen: ⢠geneesmiddelen die op dezelfde manier als Crixivan worden afgebroken en die bij hoge gehaltes in het bloed schadelijk zijn; ⢠amiodarone (gebruikt bij hartritmestoornissen); ⢠terfenadine, astemizol (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); ⢠cisapride (gebruikt voor de behandeling van van bepaalde maagklachten); 2/3 ⢠alprazolam, triazolam, midazolam ingenomen via de mond (gebruikt voor de behandeling van van angst of bij slaapproblemen); ⢠pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); ⢠ergotderivativen (gebruikt voor de behandeling van migraine); ⢠simvastatine, lovastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen); ⢠rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); ⢠sint-janskruid (een kruidenpreparaat dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie).\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Crixivan tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.\nZie de bijsluiter voor aanvullende informatie.\nEr gelden bijkomende beperkingen wanneer Crixivan samen met ritonavir wordt ingenomen.\nZie de bijsluiter bij ritonavir voor de volledige lijst.\nNet als bij andere anti-hiv-middelen kunnen patiënten die Crixivan nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).\nPatiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Crixivan een verhoogd risico op leverschade.\nWaarom is Crixivan goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Crixivan, gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale nucleoside-analogen, groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van met hiv-1-geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van vier jaar en ouder.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Crixivan.\nCrixivan is oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.\nAangezien de firma de aanvullende informatie waarom was verzocht heeft verstrekt, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 8 april 1998 niet langer van kracht.\nOverige informatie over Crixivan:\nDe Europese Commissie heeft op 4 oktober 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Crixivan verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Limited.\nDeze vergunning werd op 4 oktober 2001 en op 4 oktober 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Crixivan.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008\n3/3\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003 EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008 EU/1/96/024/010\nCrixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan Crixivan\n200 mg 200 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg 100 mg\nHarde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule Harde capsule\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nflesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE) flesje (HDPE)\n328,1 mg 328,1 mg 328,1 mg 656,1 mg 656,1 mg 656,1 mg 164,0 mg\n180 270 360 90 180 18 180\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir.\nHulpstof: elke capsule 100 mg bevat 37,4 mg lactose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠100 mg in groen.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.\nBij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.\nOp basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nAls indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).\nVolwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.\nOp grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.\nDe suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.\nKinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).\nDeze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.\nCRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.\nCRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).\n2 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.\nBSA (m2)\nDosis\nCRIXIVAN om de 8 uur (mg)\n0,50 0,75 1,00 1,25 1,50\n300 400 500 600 800\nAlgemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.\nOmdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.\nVoor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.\nOm ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.\nOok wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.\nBij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.\n1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).\nBijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).\nBij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.\nDe aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).\nDe veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\n3 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\nRitonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).\nAls CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.\nBij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.\nIn enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.\nAls objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.\nKinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.\nDaarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.\nDe effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.\nBij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).\nBij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.\nBij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.\nAls persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.\nGeneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.\nGelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).\nAls indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.\nDe paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.\nGelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.\nOp grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.\nDe interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.\n(zie rubriek 4.5)\nAcute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.\nAls de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van\n4 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.\nHyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.\nBij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.\nBij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nHerverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).\nDe consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.\nDe kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.\nEr is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.\nEen hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nLipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).\nLeverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.\nBij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.\nAls de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.\nBij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.\nImmuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\n5 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.\nAan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nBij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.\nBij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.\nDe veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).\nOsteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nLactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.\nNaar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nDe relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.\nHet metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.\nDaarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.\nZo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.\nGeboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.\nDaarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\n6 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.\nDe hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.\nZie ook rubrieken 4.2 en 4.3.\nTabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDidanosine Gebufferde toedieningsvorm\nEr is geen formeel interactieonderzoek verricht.\nMogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.\nAls didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.\nIndinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.\nDidanosine enteric coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)\nIndinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â\nKan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.\n7 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nStavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld\nIndinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nZidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%\nZidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â\nDelavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.\nDelavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nDelavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.\nEen verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.\nEfavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%\nEfavirenz AUC: â\nNevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs\nIndinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)\nBij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.\nAmprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)\nAmprenavir AUC: â 90% Indinavir: â\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\n8 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nVoorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met\nRitonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%\nritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).\nEen gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles\nSaquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule alleen)\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nSaquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule alleen)\nSaquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule alleen)\nDe studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.\n9 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:\nIndinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nFluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)\nIndinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nItraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\nIndinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nBij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN\nIsoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:\nIndinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nRifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.\nDaarom wordt gelijktijdige toediening\nRifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)\nniet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.\nRifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nRifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.\nGeen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).\nRifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\n92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van CYP3A4 door rifampicine.\n10\nHet gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMethadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA\nIndinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â\nIndinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nKinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA\nIndinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)\nVoorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.\nHet gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.\nTheofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA\nTheofylline AUC en Cmin: â\nIndinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nWarfarine ANTICONVULSIVA\nNiet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.\nMogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.\nCarbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.\nGelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nVenlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN\nIndinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â\nHet klinische belang van deze bevindingen is onbekend.\nDihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine\nâ Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.\nVoorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.\n11 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA\nIndinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.\nKruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.\nAls een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.\nNa stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.\nHet inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.\nCimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)\nIndinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nLovastatine, simvastatine\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.\nCombinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse\nRosuvastatine\nInteractie niet onderzocht.\nInteractiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:\nRosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)\nCombinatie niet aanbevolen.\nAtorvastatine\nâ concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.\nGebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.\nVoorzichtigheid wordt aanbevolen.\nPravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA\nInteractie niet onderzocht.\nMetabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.\nInteractie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.\nInteractie onbekend.\nAls er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.\nCiclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA\nConcentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.\nOp geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.\nNorethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nNorethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 12\nIndinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nSildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%\nDe dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.\n48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.\nVardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nVardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.\nDe dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nTadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nDe dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met\nSEDATIVA/HYPNOTICA\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.\nindinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.\nMidazolam (parenteraal)\nNiet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.\nCRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.\nAls\nSTEROÃDEN\nMidazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.\nCRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nZorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.\nTabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.\nEr zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.\n13 In de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAmprenavir\nAmprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).\nAmprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).\nRitonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.\nEr zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nRitonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.\nEfavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nIndinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)\nDosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.\nRitonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%\nEfavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nEr worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.\nDosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.\nRifampicine ANDERE ANTI-INFECTIVA\nVan rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.\nPogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir, gaven een hoge frequentie van leverreacties.\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nAtovaquon\nInteractie indinavir/ritonavir niet 14\nBij gelijktijdige toediening van\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie onderzocht.\nRitonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nErytromycine, itraconazol\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nKetoconazol ANALGETICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.\nGelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.\nBij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.\nFentanyl\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nMethadon\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig\nOngeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).\nBij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.\nRitonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.\nzijn.\nEen dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.\nMorfine ANTIARITMICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nDigoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nDigoxine AUC: â 22% 15\nRitonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTICOAGULANTIA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.\nWarfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.\nCarbamazepine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDivalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.\nAls deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.\nFenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.\nTrazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nTrazodon AUC: â factor 2,4.\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.\nDe combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.\nFexofenadine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.\nBij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nLoratidine CALCIUMANTAGONISTEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDiltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd\nDiltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de\nAmlopidine 5 mg 1 dd\nAmlopidine AUC0-24h: â 80% 16\ncalciumantagonisten worden\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\n(Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA\nIndinavir/ritonavir AUCs: â\noverwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)\nCiclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nNa instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.\nDe dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.\nTacrolimus PDE5-REMMERS\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nSildenafil, tadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nVoor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).\nVardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA\nInteractie niet onderzocht.\nBij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nBuspiron\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nMidazolam (parenteraal)\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).\n17\nCRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.\nAls CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied STEROÃDEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nBij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nVoor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.\nIndinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.\nOmdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nBij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.\nOmdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).\nBij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.\nToediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.\nGebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.\nHet is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEr zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.\nDe patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nIn overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).\nIndinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.\n18 Klinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.\nVeel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.\nDeze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7).\nMet uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.\nDit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.\nBijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.\nBijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:\nZeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend *: anafylactoïde reacties\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nOnbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse\n19 Nier- en urinewegaandoeningen:\nZeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.\nOver het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.\n1-3 dagen).\nIn klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.\nOnbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.\nBij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nAntiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\nLaboratoriumbevindingen:\nDe laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:\nZeer vaak (> 10%)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.\nNier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteïnurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.\nLever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.\nDe meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.\nBij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.\nVerhoogde ALT en AST.\nIn klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.\nIn sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.\n20 De volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serumcholesterol.\nLever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.\n4.9 Overdosering\nEr zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.\nDe meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).\nHet is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProtease remmer, ATC-code J05AE02\nWerkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.\nIndinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.\nDeze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.\nDe onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.\nIndinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.\nMicrobiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.\nIndinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).\nToen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.\nGeneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.\nAls het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.\nDe resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.\nZeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:\nL10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.\nHun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.\nGeen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.\nZo kon een 21 enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.\nOver het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.\nVan de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:\nV82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).\nAndere substituties werden minder vaak waargenomen.\nDe waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.\nHier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.\nDaarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.\nHet gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.\nIn een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).\nKruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.\nTussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.\nVeel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.\nFarmacodynamische effecten\nVolwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.\nIn een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.\nAchttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.\nBij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.\nIn een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.\nDertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.\nIn week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).\nVolgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.\nIn een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.\nIn dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.\n62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.\nVolgens de intent-to-treat- en de on-treatment-analyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.\n22 Indinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.\nBij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.\nZo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.\nBij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.\nDeze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.\nZo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.\nIn de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.\nKinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.\nIn één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.\nIn week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.\nIn week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).\nBij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nIn het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.\nAls gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.\nDe biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.\n(90% BI, 58-72%).\nGegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.\nBij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.\nDeze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.\nDe relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.\nIn steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:\nAUC0-8uur 27.813 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).\n23 Effect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:\nAUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).\nBij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.\nBehandeling met geboost indinavir.\nEr zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.\nDe farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.\nIn een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).\nDe farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.\nDe AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.\nAangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.\nCrixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags).\nDe gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9.231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:\n50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.\nZes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.\nDe farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).\nAls indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 86%.\nToediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.\nDe farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:\nAUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.\nVerdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).\nEr zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.\n24 Biotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.\nBij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.\nUit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.\nEliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nDe renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.\nMinder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.\nDe gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.\nIndinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.\nEr waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.\nPatiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.\nDe gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.\nDe aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.\nBij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.\nBij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.\nDe maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.\nUit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.\nBij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.\nMutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.\nCarcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.\nBij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van\n25 thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.\nOnderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.\nBij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.\nBij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.\nBij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.\nBij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud capsule\n- watervrije lactose\n- magnesiumstearaat\nCapsulehuls\n- gelatine\n- titaniumdioxide (E 171)\n- siliciumdioxide\n- natriumlaurylsulfaat\n- drukinkt: titaniumdioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180 capsules.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nDe flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n07/10/2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir.\nHulpstof: elke capsule 200 mg bevat 74,8 mg lactose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠200 mg in blauw.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.\nBij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.\nOp basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nAls indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).\nVolwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.\nOp grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.\nDe suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.\nKinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).\nDeze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.\nCRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.\nCRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).\n28 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.\nBSA (m2)\nDosis\nCRIXIVAN om de 8 uur (mg)\n0,50 0,75 1,00 1,25 1,50\n300 400 500 600 800\nAlgemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.\nOmdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.\nVoor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.\nOm ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.\nOok wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.\nBij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.\n1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).\nBijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).\nBij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.\nDe aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).\nDe veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\n29 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\nRitonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).\nAls CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.\nBij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.\nIn enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.\nAls objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.\nKinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.\nDaarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.\nDe effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.\nBij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).\nBij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.\nBij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.\nAls persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.\nGeneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.\nGelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).\nAls indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.\nDe paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.\nGelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.\nOp grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.\nDe interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.\n(zie rubriek 4.5)\nAcute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.\nAls de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van\n30 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.\nHyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.\nBij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.\nBij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nHerverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).\nDe consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.\nDe kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.\nEr is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.\nEen hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nLipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).\nLeverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.\nBij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.\nAls de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.\nBij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.\nImmuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\n31 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.\nAan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nBij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.\nBij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.\nDe veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).\nOsteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nLactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.\nNaar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nDe relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.\nHet metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.\nDaarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.\nZo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.\nGeboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.\nDaarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\n32 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.\nDe hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.\nZie ook rubrieken 4.2en 4.3.\nTabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDidanosine Gebufferde toedieningsvorm\nEr is geen formeel interactieonderzoek verricht.\nMogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.\nAls didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.\nIndinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.\nDidanosine enteric-coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)\nIndinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â\nKan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.\n33 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nStavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld\nIndinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nZidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%\nZidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â\nDelavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.\nDelavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nDelavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.\nEen verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.\nEfavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%\nEfavirenz AUC: â\nNevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs\nIndinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)\nBij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.\nAmprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)\nAmprenavir AUC: â 90% Indinavir: â\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\n34 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nVoorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met\nRitonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%\nritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).\nEen gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles\nSaquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule) alleen)\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nSaquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) alleen)\nSaquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule) alleen)\nDe studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.\n35 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:\nIndinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nFluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)\nIndinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nItraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\nIndinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nBij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:\nIndinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nRifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.\nDaarom wordt gelijktijdige toediening\nRifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)\nniet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.\nRifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nRifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.\nGeen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).\nRifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\n92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van 36\nHet gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA\nInteractie CYP3A4 door rifampicine.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMethadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA\nIndinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â\nIndinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nKinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA\nIndinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)\nVoorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.\nHet gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.\nTheofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA\nTheofylline AUC en Cmin: â\nIndinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nWarfarine ANTICONVULSIVA\nNiet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.\nMogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.\nCarbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.\nGelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nVenlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN\nIndinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â\nHet klinische belang van deze bevindingen is onbekend.\nDihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine\nâ Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.\nVoorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.\n37 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA\nIndinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.\nKruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.\nAls een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.\nNa stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.\nHet inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.\nCimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)\nIndinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nLovastatine, simvastatine\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.\nCombinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse.\nRosuvastatine\nInteractie niet onderzocht.\nInteractiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:\nRosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)\nCombinatie niet aanbevolen.\nAtorvastatine\nâ concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.\nGebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.\nVoorzichtigheid wordt aanbevolen.\nPravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA\nInteractie niet onderzocht.\nMetabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.\nInteractie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.\nInteractie onbekend.\nAls er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.\nCiclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA\nConcentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.\nOp geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.\nNorethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nNorethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 38\nIndinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nSildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%\nDe dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.\n48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.\nVardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nVardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.\nDe dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nTadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nDe dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met\nSEDATIVA/HYPNOTICA\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.\nindinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.\nMidazolam (parenteraal)\nNiet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.\nCRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.\nAls\nSTEROÃDEN\nMidazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.\nCRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nZorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.\n39 Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.\nEr zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAmprenavir\nAmprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).\nAmprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).\nRitonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.\nEr zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nRitonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.\nEfavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nIndinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)\nDosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.\nRitonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%\nEfavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nEr worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.\nDosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.\nRifampicine\nVan rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.\nPogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir,\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\n40\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANDERE ANTI-INFECTIVA\nInteractie gaven een hoge frequentie van leverreacties.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAtovaquon\nInteractie indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nErytromycine, itraconazol\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nKetoconazol ANALGETICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.\nGelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.\nBij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.\nFentanyl\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nMethadon\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig\nOngeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).\nBij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.\nRitonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.\nzijn.\nEen dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.\nMorfine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\n41 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIARITMICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDigoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTICOAGULANTIA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nDigoxine AUC: â 22%\nRitonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.\nWarfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.\nCarbamazepine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDivalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.\nAls deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.\nFenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.\nTrazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nTrazodon AUC: â factor 2,4.\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.\nDe combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.\nFexofenadine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.\nBij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\n42 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nLoratidine CALCIUMANTAGONISTEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDiltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd\nDiltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de\nAmlopidine 5 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA\nAmlopidine AUC0-24h: â 80% Indinavir/ritonavir AUCs: â\ncalciumantagonisten worden overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)\nCiclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nNa instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.\nDe dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.\nTacrolimus PDE5-REMMERS\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nSildenafil, tadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nVoor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).\nVardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA\nInteractie niet onderzocht.\nBij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nBuspiron\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\n43 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMidazolam (parenteraal) STEROÃDEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).\nCRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.\nAls CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nBij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nVoor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.\nIndinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.\nOmdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nBij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.\nOmdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).\nBij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.\nToediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.\n44 Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.\nHet is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEr zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.\nDe patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nIn overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).\nIndinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.\nKlinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.\nVeel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.\nDeze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7%).\nMet uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.\nDit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.\nBijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.\nBijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:\nZeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend *: anafylactoïde reacties\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nOnbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)\n45 Zenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen:\nZeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.\nOver het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.\n1-3 dagen).\nIn klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.\nOnbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.\nBij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nAntiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\n46 Laboratoriumbevindingen:\nDe laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:\nZeer vaak (> 10%)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.\nNier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteïnurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.\nLever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.\nDe meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.\nBij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.\nVerhoogde ALT en AST.\nIn klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.\nIn sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.\nDe volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serum cholesterol.\nLever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.\n4.9 Overdosering\nEr zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.\nDe meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).\nHet is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProtease remmer, ATC-code J05AE02\nWerkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.\nIndinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.\nDeze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.\nDe onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.\nIndinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.\n47 Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.\nIndinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).\nToen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.\nGeneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.\nAls het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.\nDe resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.\nZeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:\nL10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.\nHun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.\nGeen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.\nZo kon een enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.\nOver het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.\nVan de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:\nV82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).\nAndere substituties werden minder vaak waargenomen.\nDe waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.\nHier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.\nDaarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.\nHet gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.\nIn een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).\nKruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.\nTussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.\nVeel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.\n48 Farmacodynamische effecten\nVolwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.\nIn een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.\nAchttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.\nBij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.\nIn een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.\nDertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.\nIn week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).\nVolgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.\nIn een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.\nIn dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.\n62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.\nVolgens de intent-to-treat- en de on-treatmentanalyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.\nIndinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.\nBij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.\nZo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.\nBij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.\nDeze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.\nZo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.\nIn de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.\nKinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.\nIn één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.\nIn week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.\nIn week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.\n49 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).\nBij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nIn het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.\nAls gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.\nDe biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.\n(90% BI, 58-72%).\nGegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.\nBij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.\nDeze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.\nDe relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.\nIn steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:\nAUC0-8uur 27.813 nM*h (90%-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).\nEffect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:\nAUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).\nBij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.\nBehandeling met geboost indinavir.\nEr zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.\nDe farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.\nIn een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).\nDe farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.\nDe AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.\nAangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.\nCrixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags). De gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:\n50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.\nZes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.\nDe farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).\nAls indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 50 86%.\nToediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.\nDe farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:\nAUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.\nVerdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).\nEr zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.\nBiotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.\nBij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.\nUit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.\nEliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nDe renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.\nMinder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.\nDe gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.\nIndinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.\nEr waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.\nPatiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.\nDe gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.\nDe aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.\nBij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.\nBij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.\n51 De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.\nUit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.\nBij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.\nMutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.\nCarcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.\nBij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.\nOnderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.\nBij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.\nBij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.\nBij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.\nBij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud capsule\n- watervrije lactose\n- magnesiumstearaat\nCapsulehuls\n- gelatine\n- titaniumdioxide (E 171)\n- siliciumdioxide\n- natriumlaurylsulfaat\n- drukinkt: titaniumdioxide (E 171) en indigotine (E 132).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n52 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180, 270 of 360 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nDe flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n07/10/2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n53 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.\nHulpstof: elke capsule 400 mg bevat 149,6 mg lactose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN⢠400 mg in groen.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCRIXIVAN is, in combinatie met antiretrovirale nucleosideanalogen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 4 jaar en ouder met HIV-1-infectie.\nBij adolescenten en kinderen moet het gunstige effect van de behandeling met indinavir zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde risico op nefrolithiase (zie rubriek 4.4).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nCRIXIVAN moet worden toegediend door artsen die ervaring hebben bij de behandeling van HIV- infectie.\nOp basis van de huidige farmacodynamische gegevens moet indinavir worden toegepast in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nAls indinavir wordt toegediend als monotherapie, wordt het virus snel resistent (zie rubriek 5.1).\nVolwassenen De aanbevolen dosering van CRIXIVAN is 800 mg oraal om de acht uur.\nOp grond van gegevens uit gepubliceerde studies is het aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, beide 2 dd oraal toegediend, een alternatief behandelingsschema kan vormen.\nDe suggestie is gebaseerd op beperkte gepubliceerde gegevens (zie rubriek 5.2).\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden toegediend.\nKinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) De aanbevolen dosering van CRIXIVAN voor patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar is 500 mg/m2 (dosis aangepast op grond van berekende body surface area [BSA] op basis van lengte en gewicht) oraal om de 8 uur (zie tabel hieronder).\nDeze dosering mag niet het equivalent van de dosis voor volwassenen van 800 mg om de 8 uur te boven gaan.\nCRIXIVAN harde capsules mogen alleen worden gegeven aan kinderen die de harde capsules kunnen doorslikken.\nCRIXIVAN is niet onderzocht bij kinderen onder de leeftijd van 4 jaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).\n54 Dosis bij kinderen (500 mg/m2), om de 8 uur toe te dienen.\nBSA (m2)\nDosis\nCRIXIVAN om de 8 uur (mg)\n0,50 0,75 1,00 1,25 1,50\n300 400 500 600 800\nAlgemene aanbevelingen voor toediening De harde capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt.\nOmdat CRIXIVAN om de acht uur moet worden ingenomen, moet er voor de patiënt een praktisch behandelingsschema worden opgesteld.\nVoor een optimale resorptie moet CRIXIVAN zonder voedsel maar met water worden toegediend, één uur vóór of twee uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN mag echter ook worden toegediend met een vetarme lichte maaltijd.\nOm ervoor te zorgen dat het vochtgehalte op peil blijft, wordt aanbevolen dat volwassenen per etmaal minstens 1,5 l vocht drinken.\nOok wordt aanbevolen dat kinderen die minder dan 20 kg wegen minstens 75 ml/kg/dag drinken en dat kinderen die 20 tot 40 kg wegen minstens 50 ml/kg/dag drinken.\nBij patiënten met een of meer aanvallen van nefrolithiase zal de medicamenteuze behandeling erin bestaan voldoende vocht toe te dienen en kan overwogen worden de therapie tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijk te onderbreken (b.v.\n1-3 dagen), of de therapie te beëindigen (zie rubriek 4.4).\nBijzondere overwegingen bij toediening aan volwassenen Bij gelijktijdige toediening met itraconazol of ketoconazol moet een dosisvermindering van CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur worden overwogen (zie rubriek 4.5).\nBij patiënten met een door cirrose veroorzaakte lichte tot matige leverinsufficiëntie moet de dosering van CRIXIVAN tot 600 mg om de acht uur worden verlaagd.\nDe aanbeveling is gebaseerd op beperkte farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht; daarom kan geen aanbeveling voor de dosering worden gegeven (zie rubriek 4.4).\nDe veiligheid bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel of als metabolieten (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie rubriek 4.5), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.4).\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN met of zonder gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdig gebruik van indinavir met kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\n55 Daarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\nRitonavir moet niet samen met indinavir worden gegeven aan patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening omdat ritonavir voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden (zie rubriek 4.4).\nAls CRIXIVAN met ritonavir wordt gebruikt, zie dan de Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir voor aanvullende contra-indicaties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNefrolithiase en tubulo-interstitiële nefritis Bij gebruik van indinavir is bij volwassenen en kinderen nefrolithiase opgetreden.\nBij kinderen is de frequentie van nefrolithiase hoger dan bij volwassenen.\nIn enkele gevallen is de nefrolithiase gepaard gegaan met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; in de meeste van deze gevallen waren de nierinsufficiëntie en het acute nierfalen reversibel.\nAls objectieve en subjectieve symptomen van nefrolithiase, waaronder pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) zich voordoen, kan tijdens de acute fase van de nefrolithiase tijdelijke onderbreking (bijvoorbeeld 1-3 dagen) of stopzetting van de therapie worden overwogen.\nKinderen met pijn in de flank moeten worden gecontroleerd op de mogelijkheid van nefrolithiase.\nDaarbij moeten onderzoek van urine, serum-ureum en â creatinine, en echografie van de blaas en nieren plaatsvinden.\nDe effecten op lange termijn van nefrolithiase bij kinderen zijn onbekend.\nBij alle patiënten die indinavir krijgen, moet het vochtgehalte op peil worden gehouden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).\nBij patiënten met ernstige asymptomatische leukocyturie (> 100 cellen/high power field) zijn gevallen van interstitiële nefritis met medullaire calcificatie en corticale atrofie waargenomen.\nBij patiënten met een verhoogd risico, zoals kinderen, moet controle van de urine worden overwogen.\nAls persisterende ernstige leukocyturie wordt gevonden, kan nader onderzoek aangewezen zijn.\nGeneesmiddelinteracties Indinavir moet voorzichtig worden toegepast bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn.\nGelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van indinavir, waardoor de kans op een suboptimale behandeling toeneemt en het ontstaan van resistentie in de hand wordt gewerkt (zie rubriek 4.5).\nAls indinavir met ritonavir wordt gegeven, kan de kans op interacties toenemen.\nDe paragraaf over interacties van de productinformatie over ritonavir moet ook worden geraadpleegd voor informatie over mogelijke interacties.\nGelijktijdig gebruik van indinavir met lovastatine of simvastatine is niet aan te bevelen vanwege een verhoogd risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse.\nOp grond van een interactiestudie met lopinavir/ritonavir wordt de combinatie van rosuvastatine en proteaseremmers niet aanbevolen.\nVoorzichtigheid is ook geboden als indinavir tegelijk met atorvastatine wordt gebruikt.\nDe interactie van indinavir of indinavir/ritonavir met pravastatine of fluvastatine is onbekend (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil, tadalafil en vardenafil (PDE5-remmers) zullen naar verwachting de plasmaconcentraties van deze stoffen aanzienlijk verhogen en kan leiden tot een toename in bijwerkingen in verband met PDE5-remmers, waaronder hypotensie, visusveranderingen en priapisme.\n(zie rubriek 4.5)\nAcute hemolytische anemie Er is melding gemaakt van acute hemolytische anemie, die in sommige gevallen ernstig was met een snel progressief beloop.\nAls de diagnose vaststaat, moeten passende maatregelen ter behandeling van\n56 hemolytische anemie worden genomen, wat kan inhouden dat de behandeling met indinavir wordt gestaakt.\nHyperglykemie Bij patiënten die proteaseremmers (PIâ s) kregen, is nieuw ontstane diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus gemeld.\nBij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ging deze gepaard met ketoacidose.\nBij veel patiënten was er ook sprake van andere aandoeningen, waarvan sommige een behandeling vereisten met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nHerverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).\nDe consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.\nDe kennis omtrent het mechnisme is onvolledig.\nEr is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.\nEen hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.\nBij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.\nMeting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.\nLipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).\nLeverziekte De veiligheid en werkzaamheid van indinavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.\nBij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van indinavir/ritonavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen; deze middelen moeten bij deze patiëntenpopulatie niet worden toegepast.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd.\nAls de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.\nBij patiënten met onderliggend leverlijden is bij behandeling met indinavir een verhoogde incidentie van nefrolithiase waargenomen.\nImmuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\n57 Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met PIâ s.\nAan een aantal patiënten werd meer factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met PIâ s voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nBij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veroorzaakt door cirrose moet de dosering van indinavir, gezien het verminderde metabolisme van indinavir, worden verlaagd (zie rubriek 4.2).\nPatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.\nBij gebrek aan dergelijk onderzoek moet voorzichtigheid worden betracht, daar de indinavirspiegel kan stijgen.\nDe veiligheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht; minder dan 20% indinavir wordt echter uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel of metabolieten (zie rubriek 4.2).\nOsteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nLactose Dit geneesmiddel bevat per dosis van 800 mg (de maximale enkele dosis) 299,2 mg lactose.\nNaar verwachting zal deze hoeveelheid niet de symptomen van lactose-intolerantie (melkintolerantie) opwekken.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.\nDe relevantie van de resultaten van deze studies bij kinderen is onbekend.\nHet metabolisme van indinavir wordt gereguleerd door cytochroom P450-enzym CYP3A4.\nDaarom kunnen andere stoffen die ook langs deze weg gemetaboliseerd worden of een uitwerking hebben op de activiteit van CYP3A4 de farmacokinetiek van indinavir beïnvloeden.\nZo ook kan indinavir van invloed zijn op de farmacokinetiek van andere stoffen die langs deze weg worden gemetaboliseerd.\nGeboost indinavir (indinavir met ritonavir) kan additieve farmacokinetische effecten hebben op stoffen die ook gebruik maken van de CYP3A4-pathway omdat zowel ritonavir als indinavir het cytochroom- P450-enzym CYP3A4 remmen.\nIndinavir met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge en die substraten zijn van CYP3A4.\nRemming van CYP3A4 door zowel CRIXIVAN als ritonavir kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen leiden, waarbij mogelijk ernstige of levensbedreigende reacties kunnen optreden.\nCRIXIVAN met of zonder ritonavir moet niet gelijktijdig worden toegediend met amiodaron, terfenadine, cisapride, astemizol, alprazolam, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor waarschuwing bij parenteraal toegediend midazolam zie tabel 1 en 2 hieronder), pimozide, ergotaminepreparaten, simvastatine of lovastatine.\nDaarnaast moet indinavir met ritonavir niet worden toegediend met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam en flurazepam.\n58 Gelijktijdig gebruik van indinavir met rifampicine of kruidenpreparaten met sint-janskruid (hypericum perforatum) is gecontra-indiceerd.\nDe hierboven genoemde geneesmiddelen worden niet in tabel 1 en 2 herhaald tenzij specifieke gegevens over interacties beschikbaar zijn.\nZie ook rubrieken 4.2 en 4.3.\nTabel 1, Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â ONGEBOOST INDINAVIR\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN NRTIs\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDidanosine Gebufferde toedieningsvorm\nEr is geen formeel interactieonderzoek verricht.\nMogelijk is een normale (zure) pH in de maag nodig voor optimale absorptie van indinavir terwijl zuur een snelle afbraak geeft van didanosine dat gebufferd is om de pH te verhogen.\nAls didanosine 3 uur na behandeling met indinavir werd toegediend, was de antiretrovirale activiteit ongewijzigd.\nIndinavir en gebufferd didanosine moeten met een tussenpoos van minstens een uur op de lege maag worden toegediend.\nDidanosine enteric-coated 400 mg ED (Indinavir 800 mg ED)\nIndinavir: â (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Didanosine: â\nKan worden toegediend zonder restricties ten aanzien van tijd van toediening of voedsel.\n59 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nStavudine 40 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Stavudine AUC: â 21% Stavudine Cmin: niet beoordeeld\nIndinavir en NRTIs kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nZidovudine 200 mg 3 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â Zidovudine Cmin: â 51%\nZidovudine/Lamivudine 200/150 mg 3 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) NNRTIs\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Zidovudine AUC: â 39% Zidovudine Cmin: â Lamivudine AUC: â Lamivudine Cmin: â\nDelavirdine 400 mg 3 dd (Indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 53% Indinavir Cmin: â 298% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 400 â 600 mg om de acht uur moet worden overwogen.\nDelavirdine 400 mg 3 dd Indinavir 400 mg 3 dd\nIndinavir AUC: â Indinavir Cmin: â 118% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nDelavirdine: â Efavirenz 600 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 46% Indinavir Cmin: â 57% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen specifieke dosisaanbeveling kan niet worden gegeven.\nEen verhoging van de dosis indinavir (1000 mg 3 dd) compenseert niet het inducerend effect van efavirenz.\nEfavirenz 200 mg 1 dd (Indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 31% Indinavir Cmin: â 40%\nEfavirenz AUC: â\nNevirapine 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 3 dd) PIs\nIndinavir AUC: â 28% Nevirapine: â (CYP3A- inductie)\nBij toediening met nevirapine moet een verhoging van de dosis indinavir naar 1000 mg om de acht uur worden overwogen.\nAmprenavir 1200 mg 2 dd (Indinavir 1200 mg 2 dd)\nAmprenavir AUC: â 90% Indinavir: â\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\n60 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 178% Indinavir Cmin: â factor 11; (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 72% Ritonavir Cmin: â 62%\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nVoorlopige klinische gegevens maken aannemelijk dat CRIXIVAN 400 mg in combinatie met\nRitonavir 200 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 266% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC: â 96% Ritonavir Cmin â 371%\nritonavir 100 mg, beide oraal 2 dd toegediend, een alternatief behandelingsschema kunnen zijn (zie rubriek 5.2).\nEen gebooste dosis 800 mg indinavir/100 mg ritonavir 2 dd geeft hogere kans op bijwerkingen.\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 800 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 220% Indinavir Cmin: â factor 24 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 400 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC24uur: â 68% Indinavir Cmin: â factor 10 (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) Ritonavir AUC24uur: â\nRitonavir 100 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 2 dd)\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen *) (*) historische controles\nSaquinavir 600 mg ED (harde capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 500% Saquinavir Cmin: â 190% (ten opzichte van saquinavir 600 mg ED (harde capsule) alleen)\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nSaquinavir 800 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 620% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 800 mg ED (zachte capsule) alleen)\nSaquinavir 1200 mg ED (zachte capsule) (Indinavir 800 mg 3 dd)\nSaquinavir AUC: â 360% Saquinavir Cmin: â 450% (ten opzichte van saquinavir 1200 mg (zachte capsule) alleen)\nDe studieopzet laat geen definitieve beoordeling toe van het effect van saquinavir op indinavir, maar het is aannemelijk dat bij gelijktijdige toediening met saquinavir de AUC8h van indinavir met minder dan een factor 2 wordt verhoogd.\n61 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIBIOTICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSulfamethoxazol/trimethoprim 800 mg/160 mg 2 dd (Indinavir 400 mg 4 dd) ANTIMYCOTICA\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 400 mg 4 dd alleen) Sulfamethoxazol AUC en Cmin:\nIndinavir en sulfamethoxazol/trimethoprim kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nFluconazol 400 mg 1 dd (Indinavir 1000 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 24% Indinavir Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 1000 mg 3 dd alleen)\nIndinavir en fluconazol kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nItraconazol 200 mg 2 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\nIndinavir Cmin: â 49% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nBij gelijktijdige toediening met itraconazol wordt verlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur aanbevolen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 600 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 20% Indinavir Cmin: â 29% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nVerlaging van de dosis CRIXIVAN naar 600 mg om de 8 uur moet worden overwogen.\nKetoconazol 400 mg 1 dd (indinavir 400 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 56% Indinavir Cmin: â 27% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Isoniazide 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC en Cmin:\n(ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Isoniazide AUC en Cmin:\nIndinavir en isoniazide kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nRifabutine 300 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 34% Indinavir Cmin: â 39% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nEen dosisverlaging van rifabutine en dosisverhoging van CRIXIVAN is niet in klinisch onderzoek bevestigd.\nDaarom wordt gelijktijdige toediening\nRifabutine AUC: â 173% Rifabutine Cmin: â 244% (ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen)\nniet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten er andere middelen voor de behandeling van de HIV-infectie worden gezocht.\nRifabutine 150 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 32% Indinavir Cmin: â 40% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen)\nRifabutine AUC *: â 54% Rifabutine Cmin *: â 99% (* ten opzichte van rifabutine 300 mg 1 dd alleen.\nGeen vergelijkende gegevens over rifabutine 150 mg 1 dd in combinatie met indinavir 800 mg 3 dd versus een referentiedosis van 150 mg rifabutine alleen).\nRifampicine 600 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC:\n92% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Dit effect komt door inductie van 62\nHet gebruik van rifampicine met indinavir is gecontra-indiceerd.\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANALGETICA\nInteractie CYP3A4 door rifampicine.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMethadon 20 â 60 mg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd) ANTIARITMICA\nIndinavir AUC: â (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd historische controles) Methadon AUC en Cmin: â\nIndinavir en methadon kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nKinidine 200 mg ED (indinavir 400 mg ED) ANTIASTMATICA\nIndinavir AUC and Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED) Verwachte concentratie kinidine â (remming CYP3A4 door indinavir)\nVoorzichtigheid moet worden betracht en controle van de therapeutische concentratie van kinidine wordt aanbevolen als dit gelijktijdig wordt toegediend met CRIXIVAN.\nHet gebruik van indinavir/ritonavir met kinidine is gecontra-indiceerd.\nTheofylline 250 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd) ANTICOAGULANTIA\nTheofylline AUC en Cmin: â\nIndinavir en theofylline kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nWarfarine ANTICONVULSIVA\nNiet onderzocht, gelijktijdige toediening kan leiden tot hogere concentraties warfarine.\nMogelijk moet de dosis warfarine worden aangepast.\nCarbamezapine, fenobarbital, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van deze anticonvulsiva verhogen.\nGelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4, zoals carbamezapine, fenobarbital en fenytoïne kan de plasmaconcentraties indinavir verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met indinavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nVenlafaxine 50 mg 3 dd (indinavir 800 mg ED) CALCIUMANTAGONISTEN\nIndinavir AUC: â 28% (ten opzichte van indinavir 800 mg ED alleen) Venlafaxine en actieve metaboliet O-desmethyl- venlafaxine: â\nHet klinische belang van deze bevindingen is onbekend.\nDihydropyridine: bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine\nâ Concentratie dihydropyridine- calciumantagonist Calciumantagonisten worden gemetaboliseerd door CYP3A4, dat door indinavir wordt geremd.\nVoorzichtigheid moet worden betracht en klinische controle van patiënten wordt aanbevolen.\n63 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied KRUIDENPREPARATEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nSint-janskruid (hypericum perforatum) 300 mg 3 dd (indinavir 800 mg 3 dd) H2-ANTIHISTAMINICA\nIndinavir AUC: â 54% Indinavir Cmin: â 81% (ten opzichte van indinavir 800 mg 3 dd alleen) Als gevolg van inductie van geneesmiddelmetaboliserende en/of transporteiwitten door sint- janskruid zal de concentratie indinavir verlaagd worden.\nKruidenpreparaten met sint- janskruid zijn met CRIXIVAN gecontra-indiceerd.\nAls een patiënt al sint-janskruid gebruikt, stop dan het sint-janskruid, controleer de virusconcentraties en waar mogelijk de indinavirconcentraties.\nNa stopzetting van het sint-janskruid kunnen de concentraties indinavir stijgen en het kan nodig zijn de dosis CRIXIVAN aan te passen.\nHet inducerend effect kan tot twee weken na stopzetting van de behandeling met sint-janskruid aanhouden.\nCimetidine 600 mg 2 dd (indinavir 400 mg ED) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS\nIndinavir AUC en Cmin: â (ten opzichte van indinavir 400 mg ED alleen)\nIndinavir en cimetidine kunnen zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nLovastatine, simvastatine\nIndinavir remt CYP3A4 en zal als gevolg daarvan naar verwachting een sterke verhoging geven van de plasmaconcentraties van deze HMG-CoA-reductaseremmers, die in hoge mate afhankelijk zijn van het CYP3A4-metabolisme.\nCombinatie gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie waaronder rabdomyolyse.\nRosuvastatine\nInteractie niet onderzocht.\nInteractiestudie met lopinavir/ritonavir + rosuvastatine:\nRosuvastatine AUC: â factor 2,08 Rosuvastatine Cmax: â factor 4,66 (werkingsmechanisme onbekend)\nCombinatie niet aanbevolen.\nAtorvastatine\nâ concentratie atorvastatine Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor zijn metabolisme dan lovastatine of simvastatine.\nGebruik de laagst mogelijke dosis atorvastatine onder zorgvuldige controle.\nVoorzichtigheid wordt aanbevolen.\nPravastatine, fluvastatine IMMUNOSUPPRESSIVA\nInteractie niet onderzocht.\nMetabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.\nInteractie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.\nInteractie onbekend.\nAls er geen andere behandeling beschikbaar is, dan gebruiken onder zorgvuldig controle.\nCiclosporine A ORALE ANTICONCEPTIVA\nConcentraties ciclosporine A (CsA) nemen bij patiënten die PIs, waaronder indinavir, gebruiken, sterk toe.\nOp geleide van controles van de CsA-spiegels moet de dosis in stappen worden aangepast.\nNorethindron/ethinylestradiol 1/35 1 mcg 1 dd (indinavir 800 mg 3 dd)\nNorethindron AUC: â 26% Norethindron Cmin: â 44% 64\nIndinavir en norethindron/ethinylestradiol 1/35 kunnen zonder\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied PDE5-REMMERS\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening dosisaanpassing gelijktijdig worden toegediend.\nSildenafil 25 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nIndinavir AUC: â 11% Sildenafil AUC: â 340%\nDe dosis sildenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met sildenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie sildenafil.\n48 uur niet hoger zijn dan 25 mg.\nVardenafil 10 mg ED (indinavir 800 mg 3 dd)\nVardenafil AUC: â factor 16 Gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met vardenafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie vardenafil.\nDe dosis vardenafil mag bij patiënten die gelijktijdig met indinavir worden behandeld per 24 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nTadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nDe dosis tadalafil mag bij patiënten die gelijktijdig met\nSEDATIVA/HYPNOTICA\nGelijktijdige toediening van CRIXIVAN met tadalafil leidt als gevolg van competitieve remming van het metabolisme tot een verhoging van de concentratie tadalafil.\nindinavir worden behandeld per 72 uur niet hoger zijn dan 10 mg.\nMidazolam (parenteraal)\nNiet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een sterke verhoging geven van de concentratie midazolam, vooral als midazolam oraal wordt toegediend.\nCRIXIVAN en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN en parenteraal midazolam.\nAls\nSTEROÃDEN\nMidazolam wordt in hoge mate gemetaboliseerd door CYP3A4.\nCRIXIVAN gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming). â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nZorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen wordt aanbevolen als dexamethason gelijktijdig met indinavir wordt toegediend.\n65 Tabel 2, interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen â INDINAVIR GEBOOST MET RITONAVIR.\nEr zijn geen specifieke interactiestudies verricht met de gebooste dosis 400 mg indinavir met 100 mg ritonavir.\nIn de onderstaande tabellen staan de interacties tussen indinavir/ritonavir en andere geneesmiddelen (verhoging wordt aangegeven met \"â \", verlaging met \"â\", geen verandering (⤠+/- 20%) met â, eenmalige dosis met \"ED\", eenmaal daags met \"1 dd\", tweemaal daags met \"2 dd\", driemaal daags met \"3 dd\" en viermaal daags met \"4 dd\").\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIVA ANTIRETROVIRALE MIDDELEN\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAmprenavir\nAmprenavir 1200 mg 2 dd AUC â 90% met 800 mg 3 dd indinavir alleen (zie tabel 1).\nAmprenavir 600 mg 2 dd AUC â 64% met 100 mg 2 dd ritonavir alleen (ten opzichte van amprenavir 1200 mg 2 dd alleen).\nRitonavir geeft als gevolg van CYP3A4-remming een verhoging van de serumconcentratie amprenavir.\nEr zijn geen gegevens over interactie bij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir en amprenavir.\nDe gepaste doses voor deze combinatie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld.\nRitonavir drank moet niet gelijktijdig met amprenavir drank aan kinderen worden toegediend vanwege de kans op toxiciteit door de hulpstoffen in de twee toedieningsvormen.\nEfavirenz 600 mg 1 dd (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nIndinavir AUC: â 25% Indinavir Cmin: â 50% (ten opzichte van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd alleen)\nDosisverhogingen indinavir/ritonavir bij toediening in combinatie met efavirenz zijn niet onderzocht.\nRitonavir AUC: â 36% Ritonavir Cmin: â 39%\nEfavirenz AUC en Cmin: â ANTIMYCOBACTERIÃLE MIDDELEN Rifabutine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nEr worden lagere concentraties indinavir en hogere concentraties rifabutine verwacht.\nDosisaanbevelingen voor indinavir/ritonavir met rifabutine konden niet worden gegeven, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.\nAls behandeling met rifabutine nodig is, moeten andere middelen voor de behandeling van de hiv-infectie gezocht worden.\nRifampicine\nVan rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor, is een afname van 92% van indinavir AUC aangetoond, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.\nPogingen de verminderde blootstelling te corrigeren door verhoging van de dosering van andere proteaseremmers met ritonavir,\nRifampicine in combinatie met CRIXIVAN en gelijktijdig gebruik van laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\n66\nGeneesmiddelen per therapeutisch gebied ANDERE ANTI-INFECTIVA\nInteractie gaven een hoge frequentie van leverreacties.\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nAtovaquon\nInteractie indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentratie atovaquon verlagen.\nBij gelijktijdige toediening van atovaquon met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nErytromycine, itraconazol\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties erytromycine en itraconazol verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van erytromycine of itraconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nKetoconazol ANALGETICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van ketoconazol verhogen.\nGelijktijdige toediening van ritonavir en ketoconazol gaf een hogere incidentie van gastro- intestinale en hepatische bijwerkingen.\nBij gelijktijdige toediening van ketoconazol met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet een verlaging van de dosis ketoconazol worden overwogen.\nFentanyl\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van fentanyl verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van fentanyl met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nMethadon\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir kan een hogere dosis methadon nodig\nOngeboost indinavir heeft geen significant effect op de AUC van methadon (zie tabel 1 hierboven).\nBij andere met ritonavir gebooste proteaseremmers zijn verlagingen van de AUC van methadon gezien.\nRitonavir kan glucuronidatie van methadon induceren.\nzijn.\nEen dosisaanpassing moet worden overwogen op geleide van de klinische respons van de patiënt op de behandeling met methadon.\nMorfine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties morfine kunnen lager zijn door inductie van glucuronidatie door gelijktijdig toegediend ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\n67 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTIARITMICA\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nDigoxine 0,4 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTICOAGULANTIA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nDigoxine AUC: â 22%\nRitonavir kan de concentraties digoxine verhogen door verandering van de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van digoxine.\nBij gelijktijdige toediening van indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de concentratie digoxine aanbevolen.\nWarfarine Ritonavir 400 mg 2 dd ANTICONVULSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nConcentraties R-warfarine kunnen lager zijn met een verminderd stollingsremmend effect als gevolg van inductie van CYP1A2 en CYP2C9 door ritonavir.\nBij gelijktijdige toediening van warfarine met indinavir/ritonavir moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd.\nCarbamazepine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties carbamazepine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van carbamazepine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDivalproex, lamotrigine, fenytoïne ANTIDEPRESSIVA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir induceert oxidatie door CYP2C9 en glucuronidatie en zal als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties van de anticonvulsiva verminderen.\nAls deze geneesmiddelen gelijktijdig met indinavir/ritonavir worden toegediend, wordt zorgvuldige controle van serumconcentraties of therapeutische effecten aanbevolen.\nFenytoïne kan de serumconcentraties ritonavir verlagen.\nTrazodon 50 mg ED Ritonavir 200 mg 2 dd ANTIHISTAMINICA\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nTrazodon AUC: â factor 2,4.\nBij gelijktijdige toediening met ritonavir werd een hogere incidentie van trazodongerelateerde bijwerkingen opgemerkt.\nDe combinatie van trazodon met indinavir/ritonavir moet voorzichtig worden toegepast, waarbij trazodon in de laagste dosering moet worden ingesteld met controle op klinische respons en verdraagbaarheid.\nFexofenadine\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nRitonavir kan bij gelijktijdige toediening de door P- glycoproteïne gemedieerde efflux van fexofenadine beïnvloeden met als gevolg een hogere concentratie fexofenadine.\nBij gelijktijdige toediening van fexofenadine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\n68 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nLoratidine CALCIUMANTAGONISTEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties loratidine verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van loratidine met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nDiltiazem 120 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd\nDiltiazem AUC0-24h: â 43% Indinavir/ritonavir AUCs: â\nBij gelijktijdige toediening met indinavir/ritonavir moet aanpassing van de dosis van de\nAmlopidine 5 mg 1 dd (Indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd) HMG-CoA- REDUCTASEREMMERS IMMUNOSUPPRESSIVA\nAmlopidine AUC0-24h: â 80% Indinavir/ritonavir AUCs: â\ncalciumantagonisten worden overwogen aangezien er een sterkere respons kan optreden Zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1)\nCiclosporine A (indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd)\nNa instelling van indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 dd of lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 dd moest in één studie de dosis ciclosporine A tot 5 - 20% van de eerdere dosis worden verlaagd om de concentraties ciclosporine A binnen het therapeutische bereik te houden.\nDe dosis ciclosporine A moet worden aangepast op geleide van metingen van de dalconcentraties ciclosporine A in het bloed.\nTacrolimus PDE5-REMMERS\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties tacrolimus verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van tacrolimus met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\nSildenafil, tadalafil\nInteractie niet onderzocht.\nVoor sildenafil en tadalafil zelfde aanbevelingen als voor indinavir zonder boosting met ritonavir (zie tabel 1).\nVardenafil SEDATIVA/HYPNOTICA\nInteractie niet onderzocht.\nBij toediening met een gebooste proteaseremmer mag de dosis vardenafil gedurende een periode van 72 uur niet hoger zijn dan 2,5 mg.\nBuspiron\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht.\nIndinavir en ritonavir remmen CYP3A4 en zullen als gevolg daarvan naar verwachting de plasmaconcentraties buspiron verhogen.\nBij gelijktijdige toediening van buspiron met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen.\n69 Geneesmiddelen per therapeutisch gebied\nInteractie\nAanbevelingen voor gelijktijdige toediening\nMidazolam (parenteraal) STEROÃDEN\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht, gecombineerde toediening zal naar verwachting een significante verhoging geven van de concentraties midazolam, met name als midazolam oraal wordt toegediend (CYP3A4- remming).\nCRIXIVAN met ritonavir en oraal midazolam moeten niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.3).\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van CRIXIVAN met ritonavir en parenteraal midazolam.\nAls CRIXIVAN met ritonavir gelijktijdig worden toegediend met parenteraal midazolam, moet dat worden gedaan in een ICU met nauwgezette klinische controle in geval van verminderde ademhaling en/of langdurige sedatie.\nOverwogen moet worden de dosis midazolam aan te passen, vooral als er meer dan een eenmalige dosis midazolam wordt toegediend.\nDexamethason\nInteractie met indinavir/ritonavir niet onderzocht. â blootstelling aan dexamethason verwacht (CYP3A-remming) â plasmaconcentraties indinavir kunnen worden verwacht (CYP3A-inductie).\nBij gelijktijdige toediening van dexamethason met indinavir/ritonavir wordt zorgvuldige controle van de therapeutische effecten en bijwerkingen aanbevolen\nVoor informatie over voeding of het effect van voedsel op de absorptie van indinavir (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGebruik bij zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere patiënten.\nIndinavir moet alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële gevaar voor de foetus.\nOmdat in een kleine studie bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten vóór de bevalling een aanzienlijk lagere concentratie is waargenomen, en gezien de beperkte gegevens in deze patiëntpopulatie, wordt gebruik van indinavir bij met HIV geïnfecteerde zwangere patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nBij 14% van de met indinavir behandelde patiënten trad hyperbilirubinemie op, voornamelijk gemeld als verhoogde indirecte bilirubine.\nOmdat niet bekend is of indinavir een fysiologische hyperbilirubinemie bij pasgeborenen verergert, moet het gebruik van indinavir door zwangeren ten tijde van de bevalling zeer zorgvuldig overwogen worden (zie rubriek 4.8).\nBij resusapen leidde toediening van indinavir aan pasgeborenen tot een lichte verergering van de voorbijgaande fysiologische hyperbilirubinemie die bij deze diersoort na de geboorte wordt gezien.\nToediening van indinavir aan zwangere resusapen tijdens het derde trimester gaf geen soortgelijke verergering bij de neonati; wel passeerde indinavir de placenta in beperkte mate.\n70 Gebruik bij het geven van borstvoeding Vrouwen die besmet zijn met HIV wordt in alle gevallen afgeraden om borstvoeding te geven om zo overdracht van het HIV te voorkomen.\nHet is niet bekend of indinavir in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nMoeders moeten de instructie krijgen de borstvoeding tijdens de behandeling te staken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEr zijn geen gegevens die erop wijzen dat indinavir invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.\nDe patiënten moeten echter wel weten dat bij behandeling met indinavir duizeligheid en wazig zien gemeld zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nIn overal ter wereld uitgevoerd gecontroleerd klinisch onderzoek werd indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zidovudine, didanosine, stavudine en/of lamivudine) toegediend aan ongeveer 2.000 patiënten, overwegend volwassen blanke mannen (15% vrouwen).\nIndinavir had geen invloed op de soort, frequentie of ernst van bekende belangrijke bijwerkingen verbonden met het gebruik van zidovudine, didanosine of lamivudine.\nKlinische bijwerkingen die de onderzoekers beschouwden als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠5% van de patiënten (n = 309) die gedurende 24 weken werden behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie staan hieronder vermeld.\nVeel van deze bijwerkingen werden ook beschouwd als een veel voorkomende al bestaande aandoening of als een aandoening die in deze populatie vaak voorkomt.\nDeze bijwerkingen waren: misselijkheid (35,3%), hoofdpijn (25,2%), diarree (24,6%), asthenie/vermoeidheid (24,3%), uitslag (19,1%), veranderde smaakgewaarwording (19,1%), droge huid (16,2%), buikpijn (14,6%), braken (11,0%), duizeligheid 10,7%).\nMet uitzondering van droge huid, uitslag en een gestoorde smaakgewaarwording, was de incidentie van klinische bijwerkingen bij de met antiretrovirale nucleosideanalogen behandelde patiënten in de controlegroep gelijk aan of hoger dan die bij de patiënten die behandeld werden met CRIXIVAN alleen of in combinatie.\nDit globale veiligheidsprofiel bleef bij 107 patiënten die tot 48 weken behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, min of meer gelijk.\nBijwerkingen, zoals nefrolithiase, kunnen tot staken van de behandeling leiden.\nBijwerkingen zijn ook sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld *; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinisch onderzoek en/of na introductie van CRIXIVAN:\nZeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geschat worden).\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend *: verhoogde spontane bloeding bij patiënten met hemofilie; anemie waaronder acute hemolitische anemie; trombocytopenie (zie rubriek 4.4)\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend *: anafylactoïde reacties\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nOnbekend *: nieuw begonnen diabetes mellitus of hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus (zie rubriek 4.4)\n71 Zenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: hoofdpijn; duizeligheid Vaak: slapeloosheid; hypo-esthesie; paresthesie Onbekend *: orale paresthesie\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid; braken; diarree; dyspepsie Vaak: winderigheid; droge mond; zure oprispingen Onbekend *: hepatitis waaronder meldingen van leverfalen; pancreatitis\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: uitslag; droge huid Vaak: pruritus Onbekend *: uitslag waaronder erythema multiforme en syndroom van Stevens-Johnson; allergische vasculitis; alopecia; hyperpigmentatie; urticaria; ingegroeide teennagels en/of paronychia\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Onbekend *: myositis; rabdomyolyse\nNier- en urinewegaandoeningen:\nZeer vaak: nefrolithiase bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar Vaak: nefrolithiase bij volwassenen; dysurie In klinisch onderzoek is bij de aanbevolen dosering nefrolithiase met pijn in de zij met of zonder hematurie (waaronder microscopische hematurie) bij ongeveer 10% (252/2.577) van de patiënten op CRIXIVAN gemeld tegen 2,2% in de controlearmen.\nOver het algemeen ging dat niet met een nierfunctiestoornis gepaard en kon men volstaan met hydratatie en tijdelijke onderbreking van de behandeling (b.v.\n1-3 dagen).\nIn klinisch onderzoek bij kinderen van 3 jaar en ouder kwam het bijwerkingenprofiel overeen met dat voor volwassenen, met uitzondering van een hogere frequentie van nefrolithiase van 29% (20/70) bij kinderen die werden behandeld met CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur.\nOnbekend *: nefrolithiase, in sommige gevallen met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen; pyelonefritis; interstitiële nefritis, soms in samenhang met afzettingen van indinavirkristallen.\nBij sommige patiënten verdween de interstitiële nefritis na stopzetting van de behandeling met indinavir niet; nierinsufficiëntie; nierfalen; leukocyturie (zie rubriek 4.4)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: asthenie/vermoeidheid; smaakstoornis; buikpijn Onbekend *: antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\nAntiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\n72 Laboratoriumbevindingen:\nDe laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker beschouwde als mogelijk, waarschijnlijk of beslist met CRIXIVAN verband houdend bij ⥠10% van de patiënten behandeld met CRIXIVAN alleen of in combinatie, waren:\nZeer vaak (> 10%)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen: verhogingen van MCV, verminderd aantal neutrofielen.\nNier- en urinewegaandoeningen: hematurie, proteinurie, kristallurie; pyurie bij kinderen vanaf de leeftijd van 3 jaar.\nLever- en galaandoeningen: bij ongeveer 14% van de patiënten die met CRIXIVAN alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn behandeld, is geïsoleerde asymptomatische hyperbilirubinemie (totaal bilirubine ⥠43 μ mol/l) opgetreden; deze is voornamelijk gemeld als verhoogd indirect bilirubine en hield zelden verband met verhogingen in ALT, AST of alkalische fosfatase.\nDe meeste patiënten zetten de behandeling met CRIXIVAN voort zonder doseringsvermindering en de bilirubinewaarden zakten geleidelijk naar de uitgangswaarden.\nBij doses hoger dan 2,4 g/dag trad hyperbilirubinemie vaker op dan bij doses lager dan 2,4 g/dag.\nVerhoogde ALT en AST.\nIn klinisch onderzoek met CRIXIVAN bij kinderen van 3 jaar en ouder werd bij 10,9% (6/55) van de patiënten die CRIXIVAN in de aanbevolen dosering van 500 mg/m2 om de 8 uur kregen, asymptomatische pyurie met een onbekende etiologie waargenomen.\nIn sommige gevallen ging dit met een lichte verhoging van het serumcreatinine gepaard.\nDe volgende aanvullende laboratoriumafwijkingen zijn gemeld sinds de introductie; ze zijn verkregen uit spontane meldingen op basis waarvan de exacte incidentie niet kan worden vastgesteld:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen: verhoogde serum triglyceriden, verhoogd serum cholesterol.\nLever- en galaandoeningen: leverfunctiestoornissen.\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: verhoogd CPK.\n4.9 Overdosering\nEr zijn meldingen van een overdosering CRIXIVAN bij mensen.\nDe meest gemelde symptomen waren gastro-intestinaal (zoals misselijkheid, braken, diarree) en renaal (zoals nefrolithiase, pijn in de zij, hematurie).\nHet is onbekend of indinavir door peritoneale dialyse of hemodialyse gedialyseerd kan worden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProtease remmer, ATC-code J 05AE02\nWerkingsmechanisme Indinavir remt recombinant HIV-1- en HIV-2-protease en is daarbij ongeveer tienmaal selectiever voor HIV-1- dan voor HIV-2-proteïnase.\nIndinavir bindt zich reversibel aan het actieve centrum van de protease en veroorzaakt een competitieve remming van het enzym.\nDeze remming voorkomt de splitsing van de virale voorloperpolyproteïnes die bij de rijping van het pasgevormde virusdeeltje voorkomt.\nDe onrijpe deeltjes die als gevolg daarvan ontstaan, zijn niet besmettelijk en kunnen geen nieuwe infectiecyclus in gang zetten.\nIndinavir geeft geen belangrijke remming van de eukaryote proteasen menselijk renine, menselijk cathepsine D, menselijke elastase en menselijke factor Xa.\n73 Microbiologie In concentraties van 50 tot 100 nM gaf indinavir een remming van 95% (IC95) van de virusverspreiding (in vergelijking met een onbehandelde met virus geïnfecteerde controlegroep) in kweken van menselijke T-lymfocyten en in primaire humane monocyten/macrofagen die waren geïnfecteerd met de HIV-1-varianten, respectievelijk LAI, MN, RF en een macrofaag-trope virusvariant SF 162.\nIndinavir gaf in concentraties van 25 tot 100 nM een remming van 95% van de virusverspreiding in kweken van door mitogeen geactiveerde eenkernige cellen uit menselijk perifeer bloed die waren geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent waren tegen zidovudine, en niet-nucleosideremmers van â reverse transcriptaseâ (NNRTIâ s).\nToen humane T-lymfocyten die waren geïnfecteerd met de LAI-variant van HIV-1 met indinavir en zidovudine, didanosine of NNRTIâ s werden geïncubeerd, werd een synergistische antiretrovirale werking waargenomen.\nGeneesmiddelresistentie Bij sommige patiënten kon de onderdrukking van het virus-RNA niet in stand worden gehouden; vaak bleef het aantal CD4-cellen echter wel boven het niveau van voor de behandeling.\nAls het virus-RNA niet meer onderdrukt kon worden, ging dit over het algemeen gepaard met een vervanging van circulerend gevoelig virus door resistente virusvarianten.\nDe resistentie hing samen met de cumulatie van mutaties in het virusgenoom wat leidde tot de expressie van aminozuursubstituties in het virale protease.\nZeker 11 aminozuurposities in het protease zijn met resistentie tegen indinavir in verband gebracht:\nL10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 en L90.\nHun rol in het resistentiemechanisme is echter complex.\nGeen van deze substituties was nodig of voldoende voor resistentie.\nZo kon een enkele of tweevoudige substitutie nooit meetbare (> viervoudige) resistentie tegen indinavir opwekken, en de mate van resistentie hing af van de wijze waarop de meervoudige substituties gecombineerd waren.\nOver het algemeen echter leidde de co-expressie van grotere aantallen substituties op de genoemde elf posities tot een hogere mate van resistentie.\nVan de patiënten die op monotherapie met indinavir 800 mg q8h een rebound van het viraal RNA doormaakten, werden er bij de meesten op slechts drie van die posities substituties waargenomen:\nV82 (tot A of F), M46 (tot I of L) en L10 (tot I of R).\nAndere substituties werden minder vaak waargenomen.\nDe waargenomen aminozuursubstituties leken sequentieel te accumuleren, zonder consistente volgorde, waarschijnlijk als gevolg van de voortgaande virusreplicatie.\nHier zij opgemerkt dat de afname van de onderdrukking van het virus-RNA vaker gezien werd als de behandeling met indinavir werd ingesteld met doseringen die lager waren dan de aanbevolen orale dosering van 2,4 g per dag.\nDaarom moet de behandeling met indinavir in de aanbevolen dosering worden ingesteld om een sterkere onderdrukking van de virusvermenigvuldiging te verkrijgen en zodoende het ontstaan van resistent virus tegen te gaan.\nHet gelijktijdig gebruik van indinavir met nucleosideanalogen (nog niet eerder bij de patiënt gebruikt) kan het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen zowel indinavir als nucleosideanalogen verminderen.\nIn een vergelijkend onderzoek bood combinatietherapie met nucleosideanalogen (tripletherapie met zidovudine plus didanosine) bescherming tegen de selectie van virus dat ten minste één aminozuursubstitutie, geassocieerd met resistentie, uitdrukt tegen zowel indinavir (van 13/24 tot 2/20 in behandelingsweek 24) als de nucleosideanalogen (van 10/16 tot 0/20 in behandelingsweek 24).\nKruisresistentie Isolaten uit HIV-1-patiënten met een verminderde gevoeligheid voor indinavir vertoonden verschillende patronen en maten van kruisresistentie tegen diverse HIV-PIâ s, waaronder ritonavir en saquinavir.\nTussen indinavir en ritonavir werd volledige kruisresistentie waargenomen; de kruisresistentie met saquinavir verschilde echter van isolaat tot isolaat.\nVeel substituties in de aminozuurprotease die samen bleken te hangen met resistentie tegen ritonavir en saquinavir hingen ook samen met resistentie tegen indinavir.\n74 Farmacodynamische effecten\nVolwassenen Tot dusverre is gebleken dat bij behandeling met indinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen (in dit geval nucleosideanologen) bij patiënten met een CD4-celtelling onder 500 cellen/mm3 de viral load afneemt en de CD4-lymfocyten toenemen.\nIn een gepubliceerd onderzoek werden 20 met HIV geïnfecteerde patiënten met een niet-detecteerbare viral load (< 200 kopieën/ml) die om de 8 uur indinavir 800 mg kregen, in een open, gekruiste opzet geswitcht naar indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur.\nAchttien patiënten voltooiden de studie tot en met week 48.\nBij alle patiënten bleef de viral load 48 weken lang < 200 kopieën/ml.\nIn een ander gepubliceerd onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van indinavir/ritonavir 400/100 mg om de twaalf uur bij 40 antiretroviraal-naïeve patiënten.\nDertig proefpersonen werden 48 weken lang behandeld.\nIn week 4 was de Cmin van indinavir 500 ng/ml met aanzienlijke variabiliteit in de dalwaarden (bereik 5 tot 8100 ng/ml).\nVolgens een intent-to-treat- analyse had 65% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 50% had een viral load < 50 kopieën/ml; volgens on-treatment-analyse had 96% van de patiënten een HIV-RNA < 400 kopieën/ml en 74% had een viral load < 50 kopieën/ml.\nIn een derde gepubliceerde studie werden 80 antiretroviraal-naïeve patiënten opgenomen.\nIn dit open- label, niet-gerandomiseerd onderzoek met één arm werden patiënten behandeld met stavudine en lamivudine plus indinavir/ritonavir 400/100 mg om de 12 uur.\n62 patiënten voltooiden de 96 behandelweken van de studie.\nVolgens de intent-to-treat- en de on-treatmentanalyses was het deel van de patiënten met een HIV-RNA < 50 kopieën/ml in week 96 68,8% respectievelijk 88,7%.\nIndinavir alleen of in combinatie met nucleosideanalogen (zidovudine/stavudine en lamivudine) blijkt in vergelijking met nucleosideanologen de klinische progressie te vertragen en een aanhoudend effect op de viral load en CD4-telling te geven.\nBij eerder met zidovudine behandelde patiënten gaf de combinatie indinavir, zidovudine en lamivudine op week 48 in vergelijking met lamivudine met zidovudine een vermindering van de waarschijnlijkheid van een AIDS-definiërende aandoening of overlijden (ADID) van 13% naar 7%.\nZo ook leidde indinavir met of zonder zidovudine op week 48 bij antiretroviraal-naïeve patiënten in vergelijking met zidovudine alleen tot een verlaging van de waarschijnlijkheid van ADID van 15% met zidovudine alleen tot ongeveer 6% met indinavir alleen of in combinatie met zidovudine.\nBij de patiënten die werden behandeld met indinavir in combinatie met nucleosideanologen was het effect op de viral load telkens meer uitgesproken, maar het deel van de patiënten met viraal RNA in het serum onder de kwantificeringslimiet (500 kopieën/ml) varieerde van de ene studie tot de andere, op week 24 van 40% tot meer dan 80%.\nDeze proportie blijft bij een langdurigere follow-up over het algemeen stabiel.\nZo is ook bij patiënten die met indinavir in combinatie met nucleosideanologen worden behandeld het effect op de CD4-celtelling meer uitgesproken dan bij indinavir alleen.\nIn de onderzoeken houdt dit effect ook bij langdurige follow-up aan.\nKinderen Twee klinische onderzoeken bij 41 kinderen (leeftijd 4 tot 15 jaar) zijn opgezet om de veiligheid, antiretrovirale werkzaamheid en farmacokinetiek van indinavir in combinatie met stavudine en lamivudine te karakteriseren.\nIn één onderzoek was in week 24 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 60%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 242 cellen/mm3; en de gemiddelde toename in procentuele CD4-celtelling was 4,2%.\nIn week 60 had 59% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het serum.In een ander onderzoek was in week 16 het deel van de patiënten met een viraal RNA in het plasma onder de 400 kopieën/ml 59%; de gemiddelde verhoging in CD4-celtelling was 73 cellen/mm3; de gemiddelde verhoging in procentuele CD4-celtelling was 1,2%.\nIn week 24 had 60% van de patiënten minder dan 400 kopieën/ml viraal RNA in het plasma.\n75 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Op de nuchtere maag ingenomen indinavir wordt snel geabsorbeerd; de tijd tot de piekplasmaconcentratie is 0,8 uur + 0,3 uur (gemiddelde + S.D.).\nBij een dosering van 200-800 mg was de concentratiestijging van indinavir in het plasma naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nIn het bereik 800-1.000 mg is de afwijking van wat op grond van de dosis zou worden verwacht minder uitgesproken.\nAls gevolg van de korte halfwaardetijd, 1,8 + 0,4 uur, trad na toediening van meermalige doses slechts een minimale verhoging van de plasmaconcentratie op.\nDe biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis 800 mg indinavir was ongeveer 65%.\n(90% BI, 58-72%).\nGegevens uit een steady-state onderzoek bij gezonde vrijwilligers geven een diurnale variatie in de farmacokinetiek van indinavir te zien.\nBij toediening van 800 mg om de 8 uur werden na de ochtend-, middag- en avonddosis piekplasmaconcentraties (Cmax) van respectievelijk 15.550 nM, 8.720 nM en 8.880 nM gemeten.\nDeze concentraties waren 8 uur na toediening gezakt naar respectievelijk 220 nM, 210 nM en 370 nM.\nDe relevantie van deze bevindingen voor door ritonavir versterkt indinavir is onbekend.\nIn steady state na een behandelingsschema van 800 mg om de 8 uur, bereikten HIV- seropositieve volwassen patiënten in één onderzoek een geometrisch gemiddelde van:\nAUC0-8uur 27.813 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 22.185, 34.869), een piekplasmaconcentratie 11.144 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 9.192, 13.512) en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening 211 nM (90%-betrouwbaarheidsinterval = 163, 274).\nEffect van voedsel Bij steady state na toediening van 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir om de 12 uur met een vetarme maaltijd, bereikten gezonde vrijwilligers in één onderzoek de volgende geometrische gemiddelden:\nAUC0-12uur 116.067 nM*h (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 101.680, 132.490), piekplasmaconcentraties 19.001 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 17.538, 20.588) en plasmaconcentraties 12 uur na toediening 2.274 nM (90 %-betrouwbaarheidsinterval = 1.701, 3.042).\nBij toediening met een vetrijke maaltijd, werd geen significant verschil in blootstelling gezien.\nBehandeling met geboost indinavir.\nEr zijn beperkte gegevens over de farmacokinetiek van indinavir in samenhang met lage doses ritonavir.\nDe farmacokinetiek van indinavir (400 mg) met ritonavir (100 mg) 2 dd is in twee studies onderzocht.\nIn een studie werd een farmacokinetische analyse verricht bij 19 van de patiënten, met een mediane (bereik) AUC0 â 12 u van indinavir, Cmax en Cmin van respectievelijk 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) en 239 (169-421 nM).\nDe farmacokinetische parameters in de tweede studie waren vergelijkbaar.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen gaf een behandeling met harde capsules indinavir, 500 mg/m2 om de 8 uur een AUC 0-8 uur-waarde van 27.412 nM.h, een piekplasmaconcentratie van 12.182 nM, en een plasmaconcentratie 8 uur na toediening van 122 nM.\nDe AUC en piekplasmaconcentratie kwamen over het algemeen overeen met die welke eerder werden waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die de aanbevolen dosis van 800 mg om de 8 uur kregen; hierbij moet worden opgemerkt dat de plasmaconcentratie 8 uur na toediening lager was.\nAangetoond is dat de systemische blootstelling aan indinavir tijdens de zwangerschap aanzienlijk verlaagd is (PACTG 358.\nCrixivan, 800 mg om de 8 uur + zidovudine 200 mg om de 8 uur en lamivudine 150 mg tweemaal daags).\nDe gemiddelde plasma-AUC0-8 uur van indinavir in week 30-32 van de zwangerschap (n=11) was 9.231 Nm*hr, dat is 74% (95 %-BI:\n50%, 86%) lager dan die welke 6 weken na de bevalling werd waargenomen.\nZes van deze 11 (55%) patiënten hadden 8 uur na toediening (Cmin) een gemiddelde plasmaconcentratie van indinavir onder de grens van betrouwbare kwantificering.\nDe farmacokinetiek van indinavir bij deze 11 patiënten 6 weken na de bevalling kwam over het algemeen overeen met die welke is waargenomen bij niet-zwangere patiënten in een ander onderzoek (zie rubriek 4.6).\nAls indinavir met een calorie-, vet-, en eiwitrijke maaltijd werd toegediend, was de absorptie afgevlakt en verminderd, met een verkleining van de AUC met ongeveer 80% en een verlaging van de Cmax met 76 86%.\nToediening met een lichte maaltijd (bijvoorbeeld geroosterd brood met jam of vruchtengelei, appelsap, en koffie met halfvolle of magere melk en suiker, of cornflakes, halfvolle of magere melk en suiker) leidde tot plasmaconcentraties die vergelijkbaar waren met de na toediening op de nuchtere maag verkregen waarden.\nDe farmacokinetiek van indinavir, ingenomen als indinavir-sulfaatzout (uit geopende harde capsules) gemengd met appelmoes was over het algemeen vergelijkbaar met de farmacokinetiek van indinavir ingenomen als harde capsule, in nuchtere toestand.\nBij met HIV geïnfecteerde kinderen waren de farmacokinetische parameters van indinavir in appelmoes:\nAUC 0-8 uur 26.980 nM h; piek- plasmaconcentratie 13.711 nM; en plasmaconcentratie 8 uur na toediening 146 nM.\nVerdeling Indinavir werd niet sterk aan menselijke plasma-eiwitten gebonden (39% niet gebonden).\nEr zijn geen gegevens over het doordringen van indinavir in het centraal zenuwstelsel bij mensen.\nBiotransformatie Er zijn zeven belangrijke metabolieten geïdentificeerd; de metabole routes zijn glucuronidatie van pyridinestikstof, pyridine-N-oxidatie met en zonder 3â -hydroxylatie aan de indaanring, 3â -hydroxylatie van indaan, p-hydroxylatie van het fenylmethyldeel, en N-depyridomethylatie met en zonder 3â - hydroxylatie.\nBij onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen bleek dat cytochroom CYP3A4 het enige P450-iso-enzym is dat een rol van belang speelt bij het oxidatieve metabolisme van indinavir.\nUit analyse van plasma- en urinemonsters van personen die indinavir kregen, bleek dat de metabolieten van indinavir weinig remmende werking op proteïnase hadden.\nEliminatie In een dosering van 200-1.000 mg die aan zowel vrijwilligers als met HIV-1 geïnfecteerde patiënten werd toegediend, was de uitscheiding in de urine naar verhouding iets groter dan op grond van de dosis zou worden verwacht.\nDe renale klaring (116 ml/min) van indinavir is in het klinisch doseringsbereik niet afhankelijk van de concentratie.\nMinder dan 20% van indinavir wordt door de nier uitgescheiden.\nDe gemiddelde uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel na een eenmalige dosis op de nuchtere maag was na een dosis van 700 mg 10,4%, en na een dosis van 1.000 mg 12,0%.\nIndinavir werd snel geëlimineerd met een halfwaardetijd van 1,8 uur.\nKenmerken bij de patiënt De farmacokinetiek van indinavir blijkt niet door ras te worden beïnvloed.\nEr waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van indinavir bij HIV- seropositieve vrouwen in vergelijking met HIV-seropositieve mannen.\nPatiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van cirrose vertoonden tekenen van een verminderd metabolisme van indinavir, wat na een dosis van 400 mg tot een vergroting van de gemiddelde AUC met ongeveer 60% leidde.\nDe gemiddelde halfwaardetijd van indinavir nam tot ongeveer 2,8 uur toe.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr zijn kristallen waargenomen in de urine van ratten, van een aap en van een hond.\nDe aanwezigheid van kristallen hing niet samen met door het geneesmiddel veroorzaakte schade aan de nieren.\nBij ratten die met indinavir in dosering ⥠160 mg/kg per dag werden behandeld, werden een toename van het gewicht van de schildklier en hyperplasie van de follikelcellen van de schildklier waargenomen als gevolg van een verhoogde thyroxineklaring.\nBij ratten die werden behandeld met indinavir in doseringen ⥠40 mg/kg per dag werd een verhoging van het levergewicht waargenomen; bij doseringen ⥠320 mg/kg per dag ging dit gepaard met hepatocellulaire hypertrofie.\n77 De maximale niet-letale orale dosis indinavir was minstens 5.000 mg/kg bij ratten en muizen, de hoogst onderzochte dosis in de acute toxiciteitsstudies.\nUit onderzoek bij ratten bleek dat de opname in het hersenweefsel beperkt was, de verdeling naar en vanuit het lymfatisch systeem snel was, en dat er een hoge uitscheiding in de melk van zogende ratten was.\nBij ratten passeert indinavir de placentabarrière significant, bij konijnen in beperkte mate.\nMutageniciteit In onderzoeken met of zonder metabole activering vertoonde indinavir geen mutagene of genotoxische activiteit.\nCarcinogeniciteit Bij muizen werd geen carcinogeniciteit waargenomen bij de maximaal verdragen dosis, die overeenkwam met een systemische blootstelling die ongeveer twee- tot driemaal hoger was dan de klinische blootstelling.\nBij ratten werd bij een gelijkaardige blootstelling een verhoogde incidentie van schildklieradenomen waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met de verhoogde afgifte van thyreoid-stimulerend hormoon als gevolg van de toegenomen thyroxineklaring.\nDe relevantie van deze bevindingen voor de mens is waarschijnlijk beperkt.\nOnderzoek naar toxische effecten Bij onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling bij ratten, konijnen en honden (in doseringen die tot een systemische blootstelling leidden die vergelijkbaar was met of enigszins hoger was dan die voor mensen) werden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit gezien.\nBij ratten werden er geen uitwendige of viscerale veranderingen waargenomen, maar wel een toename in de incidentie van een hoger dan normaal aantal ribben en van het aantal halsribben.\nBij konijnen en honden werden er geen uitwendige, viscerale of skeletale afwijkingen waargenomen.\nBij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryonale/foetale overleving of het foetusgewicht geconstateerd.\nBij honden werd een licht verhoogde resorptie gezien; alle foetussen in de met geneesmiddel behandelde dieren waren echter levensvatbaar, en de incidentie van levende foetussen bij met geneesmiddel behandelde dieren was vergelijkbaar met die in de controlegroep.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud capsule\n- watervrije lactose\n- magnesiumstearaat\nCapsulehuls\n- gelatine\n- titaniumdioxide (E 171)\n- siliciumdioxide\n- natriumlaurylsulfaat\n- drukinkt: titaniumdioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar voor HDPE flesjes bevattende 18 harde capsules 3 jaar voor HDPE flesjes bevattende 90 en 180 harde capsules\n78 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 18, 90 of 180 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nDe flesjes bevatten een droogmiddel welke in het flesje moet blijven.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 EU/1/96/024/008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n04/10/1996 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n07/10/2006.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n79 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n80 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nMerck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, P.O.\nBox 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks Periodic Safety Update Reports blijven indienen.\n81 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n82 A.\nETIKETTERING\n83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 100 mg â verpakking met 180 capsules â Buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n84 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCRIXIVAN 100 mg\n85 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 100 mg â verpakking met 180 capsules â Etiket op flesje\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n86 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 200 mg â verpakkingen met 180, 270 en 360 capsules â Buitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 harde capsules 270 harde capsules 360 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n88 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/001 180 harde capsules EU/1/96/024/002 270 harde capsules EU/1/96/024/003 360 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCRIXIVAN 200 mg\n89 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 200 mg â verpakkingen met 180, 270 en 360 capsules - Etiket op flesje\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 harde capsules 270 harde capsules 360 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n90 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/001 180 harde capsules EU/1/96/024/002 270 harde capsules EU/1/96/024/003 360 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 400 mg â verpakkingen met 90, 180 en 18 capsules â Buitenverpakking\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 harde capsules 180 harde capsules 18 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n92 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/004 90 harde capsules EU/1/96/024/005 180 harde capsules EU/1/96/024/008 18 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCRIXIVAN 400 mg\n93 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nCRIXIVAN 400 mg â verpakkingen met 90, 180 en 18 capsules â Etiket op flesje\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules Indinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n90 harde capsules 180 harde capsules 18 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHarde capsules moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nHet droogmiddel niet uit het flesje verwijderen.\nHet droogmiddel niet innemen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n94 Bewaren in het oorspronkelijke flesje.\nHet flesje zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9 BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/024/004 90 harde capsules EU/1/96/024/005 180 harde capsules EU/1/96/024/008 18 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n95 B.\nBIJSLUITER\n96 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules indinavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.\nHoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CRIXIVAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nFarmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.\nHet is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.\nTherapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.\nEr werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.\nTevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.\nCD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.\nMogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT\nGebruik CRIXIVAN niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van\nCRIXIVAN.\nMogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.\nGebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam, triazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten\n97 zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.\nGebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, vertel dit dan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.\nWees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.\nDaarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.\nEen HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.\nHet is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.\nOverleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.\nBij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.\nAls u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.\nBotproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nBij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.\nRaadpleeg uw arts:\n- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door\ncirrose veroorzaakte leveraandoeningen;\n- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);\n- als u allergisch bent;\n- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die\nâ statinesâ worden genoemd;\n- als u diabetes hebt;\n- als u hemofilie hebt;\n98\n- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 37,4 mg lactose (watervrij).\nKinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nEr zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).\nOverleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. \"de pil\"), geneesmiddelen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.\nCRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).\nSommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.\nOverleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.\nInname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.\nAls u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.\nAls CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.\nAls u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.\nAls u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.\nHet is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.\nAls u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.\nOm overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.\n99 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.\nWel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.\nRijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.\nAls uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN\nGebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.\nAls u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.\nEen alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.\nDe dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.\nGebruik voor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.\nWil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.\nHet is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.\nOok is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.\nDe arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.\nUw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.\nWat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.\nAls u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.\nDe meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.\nEr zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.\nGa gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.\nAls u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.\nStop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n100 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nNet als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: laag aantal rode bloedcellen\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak: spierpijn\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.\nVraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.\nBeiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.\nEr zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.\nBij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.\nIn de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.\nAls u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.\nUw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).\nBij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.\nAls dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.\n101 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nErnstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.\nEr zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.\nIn zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).\nAntiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.\nDat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.\nWanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CRIXIVAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\nDe flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CRIXIVAN\n⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 100 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).\nDe capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172) bevat.\nHoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCRIXIVAN 100 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180 capsules.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVANTM100 mg in groen.\n102 Registratiehouder en fabrikant\nRegistratiehouder:\nMerck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant:\nMerck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nLuxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com\nMagyarország MSD Magyarország Kft..\nTel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.\nTel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com\nMalta A.M.Mangion Ltd.\nTel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com\nDanmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com\nNederland Merck Sharp & Dohme B.V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de\nNorge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no\nEesti Merck Sharp & Dohme Oà Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com\nÃsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com\nEλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.\nPolska MSD Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com\n103 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.\nTel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi: +354 540 8000 ISmail@merck.com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com\nÎ talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck.com\nSuomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.\nTel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com\nLietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.\nTel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n104 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules indinavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.\nHoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CRIXIVAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nFarmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.\nHet is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.\nTherapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.\nEr werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.\nTevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.\nCD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.\nMogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT\nGebruik CRIXIVAN niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van\nCRIXIVAN.\nMogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.\n105 Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet\n- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam,\ntriazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.\nGebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, vertel dit dan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.\nWees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.\nDaarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.\nEen HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.\nHet is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.\nOverleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.\nBij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.\nAls u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.\nBotproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nBij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.\nRaadpleeg uw arts:\n- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door\ncirrose veroorzaakte leveraandoeningen;\n- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);\n- als u allergisch bent;\n106\n- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die\nâ statinesâ worden genoemd;\n- als u diabetes hebt;\n- als u hemofilie hebt;\n- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 74,8 mg lactose (watervrij).\nKinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nEr zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).\nOverleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. \"de pil\"), medicijnen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.\nCRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).\nSommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.\nOverleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.\nInname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.\nAls u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.\nAls CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.\nAls u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.\nAls u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.\nHet is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.\nAls u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.\nOm overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.\n107 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.\nWel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.\nRijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.\nAls uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN\nGebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.\nAls u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.\nEen alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.\nDe dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.\nGebruik voor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.\nWil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.\nHet is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.\nOok is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.\nDe arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.\nUw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.\nWat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.\nAls u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.\nDe meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.\nEr zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.\nGa gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.\nAls u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.\nStop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n108 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nNet als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: laag aantal rode bloedcellen\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak: spierpijn\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.\nVraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.\nBeiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.\nEr zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.\nBij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.\nIn de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.\nAls u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.\nUw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).\nBij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.\nAls dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.\n109 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nErnstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.\nEr zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.\nIn zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).\nAntiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.\nDat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.\nWanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CRIXIVAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\nDe flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CRIXIVAN\n⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 200 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).\nDe capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) bevat.\nHoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCRIXIVAN 200 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 180, 270 of 360 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN 200 mg in blauw.\n110 Registratiehouder en fabrikant\nRegistratiehouder:\nMerck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant:\nMerck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nLuxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com\nMagyarország MSD Magyarország Kft..\nTel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.\nTel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com\nMalta A.M.Mangion Ltd.\nTel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com\nDanmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com\nNederland Merck Sharp & Dohme B.V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de\nNorge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no\nEesti Merck Sharp & Dohme Oà Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com\nÃsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com\nEλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.\nPolska MSD Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com\n111 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.\nTel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi: +354 540 8000 ISmail@merck.com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com\nÎ talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck.com\nSuomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.\nTel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com\nLietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.\nTel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n112 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules indinavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CRIXIVAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CRIXIVAN inneemt 3.\nHoe wordt CRIXIVAN ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CRIXIVAN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CRIXIVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nFarmacotherapeutische Groep CRIXIVAN behoort tot een klasse geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd.\nHet is werkzaam tegen het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en draagt er toe bij dat het aantal HIV- deeltjes in het bloed afneemt.\nTherapeutische indicaties CRIXIVAN moet worden gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen ter behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.\nEr werd aangetoond dat CRIXIVAN de kans op het ontstaan van ziektes welke samenhangen met HIV helpt te verminderen.\nTevens is aangetoond dat CRIXIVAN helpt de hoeveelheid HIV in uw lichaam ('viral load' genoemd) te verminderen en het aantal CD4 (T) - cellen te verhogen.\nCD4-cellen spelen een rol bij de handhaving van een gezond immuunsysteem om infectie te helpen bestrijden.\nMogelijk treden deze effecten niet bij alle patiënten op.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CRIXIVAN INNEEMT\nGebruik CRIXIVAN niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor indinavir of voor één van de andere bestanddelen van\nCRIXIVAN.\nMogelijke tekenen en symptomen van een allergische reactie zijn: jeukende huid, roodheid van de huid, striemen of galbulten (netelroos), zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel, of moeilijk ademen.\n113 Gebruik CRIXIVAN met of zonder ritonavir niet\n- als u producten gebruikt met rifampicine, amiodaron, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam,\ntriazolam, oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen), pimozide, ergotaminederivaten zoals ergotaminetartraat en ergotaminetartraat met coffeïne, sint-janskruid (hypericum perforatum), simvastatine of lovastatine.\nGebruik daarnaast CRIXIVAN met ritonavir niet ⢠als u producten gebruikt met alfuzosine, meperidine, piroxicam, propoxyfeen, bepridil, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine, fusidinezuur, clozapine, clorazepaat, diazepam, estazolam, en flurazepam. ⢠als u een gedecompenseerde leveraandoening heeft.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt gebruikt, zeg dat dan aan uw arts en zie de bijsluiter van ritonavir voor meer informatie.\nWees extra voorzichtig met CRIXIVAN U moet beseffen dat CRIXIVAN een HIV-infectie niet kan genezen en dat u in samenhang met de HIV-besmetting infecties of andere aandoeningen kunt blijven krijgen.\nDaarom moet u tijdens het gebruik van CRIXIVAN onder behandeling van uw arts blijven.\nEen HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met bloed of door seksueel contact met een besmet persoon.\nHet is niet aangetoond dat de kans op overdracht van HIV aan anderen door seksueel contact of besmetting door bloed door behandeling met CRIXIVAN wordt verminderd.\nOverleg met uw arts als u in het verleden een leverziekte hebt gehad.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever; mogelijk moet hun leverfunctie met bloedonderzoek worden vastgesteld.\nBij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.\nAls u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts.\nBotproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nBij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.\nRaadpleeg uw arts:\n- over problemen die u met uw gezondheid hebt of in het verleden hebt gehad, als ook over door\ncirrose veroorzaakte leveraandoeningen;\n- als u problemen aan uw nieren hebt (inclusief rugpijn met of zonder bloed in de urine);\n- als u allergisch bent;\n114\n- als u een verhoogd cholesterol hebt en als u cholesterolverlagende middelen gebruikt die\nâ statinesâ worden genoemd;\n- als u diabetes hebt;\n- als u hemofilie hebt;\n- als u lactose niet verdraagt, want elke harde capsule bevat 149,6 mg lactose (watervrij).\nKinderen CRIXIVAN kan gebruikt worden door kinderen van 4 jaar en ouder die in staat zijn harde capsules door te slikken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nEr zijn geneesmiddelen die u niet samen met CRIXIVAN met of zonder ritonavir mag gebruiken (zie Gebruik CRIXIVAN niet) of die het nodig maken dat de dosering van dat geneesmiddel of van CRIXIVAN wordt veranderd (bijv. itraconazol, ketoconazol, ciclosporine, nevirapine, delavirdine en efavirenz).\nOverleg ook met uw arts voordat u bepaalde cholesterolverlagende medicijnen (bijv. atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine), schimmeldodende middelen (bijv. fluconazol), middelen tegen convulsies (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), steroïden (bijv. dexamethason), proteaseremmers (bijv. amprenavir, saquinavir), medicijnen tegen impotentie (bijv. sildenafil), bloedverdunners (bijv. warfarine), calciumantagonisten (bijv. amlodipine, felodipine â een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en bepaalde hartaandoeningen), kalmerende middelen (bijv. door injectie toegediend midazolam), antidepressiva (bijv. venlafaxine), orale anticonceptiva (bijv. \"de pil\"), geneesmiddelen voor astma (bijv. theofylline) of een ander geneesmiddel gebruikt.\nCRIXIVAN kan worden gebruikt met enkele geneesmiddelen die vaak bij een HIV-infectie worden gebruikt (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, kinidine, cimetidine, claritromycine, isoniazide, fluconazol, trimethoprim/sulfamethoxazol, methadon).\nSommige geneesmiddelen kunnen invloed uitoefenen op de werking van CRIXIVAN als dat samen met ritonavir wordt gebruikt.\nOverleg met uw arts over het gebruik van medicijnen samen met CRIXIVAN en ritonavir.\nInname van CRIXIVAN met voedsel en drank CRIXIVAN moet zonder voedsel maar met water worden ingenomen.\nAls CRIXIVAN samen met ritonavir wordt toegediend, kan CRIXIVAN met of zonder voedsel worden ingenomen.\nAls u liever geen water gebruikt, kan CRIXIVAN ook worden ingenomen met afgeroomde of magere melk, vruchtensap, koffie of thee.\nAls CRIXIVAN niet zonder voedsel kan worden ingenomen, dan mag u een vetarme lichte maaltijd, zoals droog geroosterd brood met jam of vruchtengelei, vruchtensap en koffie met afgeroomde of magere melk en suiker, of een lichte maaltijd zoals cornflakes met afgeroomde of magere melk en suiker nemen.\nAls u CRIXIVAN met een calorie-, vet- en eiwitrijke maaltijd inneemt, is uw lichaam minder goed in staat het geneesmiddel op te nemen, waardoor het geneesmiddel minder effectief wordt.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat uw arts zeggen.\nAls u zwanger bent, mag u CRIXIVAN alleen gebruiken als dat volgens uw arts duidelijk noodzakelijk is.\nHet is onbekend of CRIXIVAN dat door een zwangere vrouw wordt ingenomen, schadelijk is voor een ongeboren kind.\nAls u borstvoeding geeft, moet u dat uw arts vertellen.\nOm overdracht van HIV te voorkomen, wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval hun pasgeborenen borstvoeding geven.\n115 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen specifieke aanwijzingen dat CRIXIVAN invloed zou hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.\nWel zijn bij gebruik van CRIXIVAN duizeligheid en wazig zien gemeld.\nRijd niet met de auto of bedien geen machines wanneer deze symptomen bij u optreden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CRIXIVAN Elke dosis van 800 mg (maximale dosis die in één keer mag worden ingenomen) van dit geneesmiddel bevat 299,2 mg lactose.\nAls uw arts u heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT CRIXIVAN INGENOMEN\nGebruik CRIXIVAN altijd precies volgens het voorschrift van uw arts.\nAls u ergens onzeker over bent, overleg dan met uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen is 800 mg om de acht uur.\nEen alternatief doseringsschema voor volwassenen is CRIXIVAN 400 mg met ritonavir 100 mg, beide tweemaal daags via de mond toegediend.\nDe dosering voor kinderen en adolescenten wordt door de arts vastgesteld.\nGebruikvoor alle doseringen een combinatie van de harde capsules 100 mg, 200 mg of 400 mg.\nWil CRIXIVAN optimaal werkzaam zijn, dan moet dit met vaste tussenpozen van acht uur worden ingenomen en óf 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.\nCRIXIVAN moet zonder te kauwen met water worden doorgeslikt.\nHet is belangrijk voor volwassenen om tijdens het gebruik van CRIXIVAN per dag minstens 1,5 l vloeistof te drinken om zo de kans op de vorming van nierstenen helpen te verminderen.\nOok is het belangrijk voor kinderen en adolescenten om in de loop van de dag voldoende vocht te drinken.\nDe arts zal u zeggen hoeveel vocht uw kind moet drinken.\nUw arts zal aangeven hoe lang de behandeling met CRIXIVAN zal duren.\nWat u moet doen als u meer van CRIXIVAN heeft ingenomen dan u zou mogen In klinisch onderzoek bleken doses boven de 800 mg om de 8 uur geen beter effect te sorteren.\nAls u meer dan de voorgeschreven dosis CRIXIVAN hebt ingenomen, neem dan contact op met uw arts.\nDe meest voorkomende tekenen en symptomen van een overdosis zijn: misselijkheid, braken, diarree, rugpijn en bloed in de urine.\nEr zijn momenteel weinig gegevens over behandeling van een overdosis.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten CRIXIVAN in te nemen Als u een dosis hebt overgeslagen, neem die dan niet later op de dag in.\nGa gewoon verder met het gebruikelijke doseringsschema.\nAls u stopt met het gebruik van CRIXIVAN Het is belangrijk dat u CRIXIVAN precies inneemt zoals uw dokter het heeft voorgeschreven.\nStop niet met het gebruik ervan, want als de doses worden verlaagd of overgeslagen, wordt de kans dat het HIV-virus tegen CRIXIVAN resistent wordt groter; in dat geval verliest de behandeling met dit geneesmiddel haar werkzaamheid.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n116 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nNet als andere geneesmiddelen kan CRIXIVAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.\nZeer vaak (bij minstens 1 op de 10 behandelde patiënten) Vaak (bij minstens 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Onbekend (kan niet geschat worden op grond van de beschikbare gegevens)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nOnbekend: laag aantal rode bloedcellen\nImmuunsysteemaandoeningen:\nOnbekend: allergische reacties (soms ernstig, waaronder shock)\nZenuwstelselaandoeningen:\nZeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: slapeloosheid, verminderde of abnormale gevoeligheid van de huid Onbekend: gevoelloosheid van de mond\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nZeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, ongemakkelijk gevoel in de maag of boeren na het eten Vaak: winderigheid, droge mond, zure oprispingen Onbekend: ontsteking van de alvleesklier\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZeer vaak: droge huid, uitslag Onbekend: ernstige huidreacties, haarverlies, donkerder worden van de huid, ingegroeide teennagels met of zonder ontsteking\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak: spierpijn\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVaak: pijn bij het urineren Onbekend: ontsteking van de nieren, verminderde nierfunctie, nierfalen\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: zwakte/vermoeidheid, veranderde smaakgewaarwording, buikpijn/opgezwollen buik.\nVraag uw arts of apotheker om meer informatie over bijwerkingen.\nBeiden hebben een completere lijst met bijwerkingen.\nEr zijn nierontsteking en nierstenen gemeld.\nBij sommige patiënten leidden deze tot ernstigere nierstoornissen waaronder nierfalen.\nIn de meeste gevallen waren de nierstoornis en het nierfalen omkeerbaar.\nAls u door nierstenen plotseling hevige rugpijn krijgt, met of zonder bloed in de urine, neem dan contact op met uw arts.\nUw arts zal uw bloed geregeld willen onderzoeken om mogelijke afwijkingen aan het licht te brengen, zoals bijvoorbeeld snelle afbraak van de rode bloedcellen (anemie), verhoging van de leverenzymen, nierfunctiestoornis, veranderingen in de bloedsuikerconcentratie (hyperglykemie).\nBij patiënten met hemofilie type A of B zijn er meldingen van verhoogde bloeding bij gebruik van CRIXIVAN of een andere proteaseremmer.\nAls dat bij u gebeurt, neem dan direct contact op met uw arts.\n117 Als u ernstige spierpijn of -zwakte krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.\nErnstige spierpijn en -zwakte zijn opgetreden bij patiënten die proteaseremmers zoals CRIXIVAN gebruiken in combinatie met cholesterolverlagende middelen die â statinesâ worden genoemd.\nEr zijn meldingen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, vooral in combinatie met antiretrovirale therapie met proteaseremmers en nucleosideanalogen bij patiënten die geen statines gebruiken.\nIn zeldzame gevallen waren deze spierafwijkingen ernstig (rabdomyolyse).\nAntiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.\nDat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, meer vet in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en effecten op lange duur van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.\nWanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CRIXIVAN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik CRIXIVAN niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of de fles.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaar CRIXIVAN in het oorspronkelijke flesje.\nHoud het flesje zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen vocht.\nDe flesjes bevatten een droogmiddel dat in het flesje moet blijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CRIXIVAN\n⢠de werkzame stof is indinavirsulfaat.\nElke harde capsule bevat indinavirsulfaat overeenkomend met 400 mg indinavir. ⢠de andere bestanddelen zijn watervrije lactose, magnesiumstearaat, gelatine, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat en titaandioxide (E 171).\nDe capsules zijn bedrukt met drukinkt die titaandioxide (E 171), indigotine (E 132) en ijzeroxide (E 172) bevat.\nHoe ziet CRIXIVAN er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCRIXIVAN 400 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in HDPE-flesjes met een polypropyleen dop en folieverzegeling met 18, 90 of 180 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe capsules zijn semidoorschijnend wit met de code CRIXIVAN 400 mg in groen.\n118 Registratiehouder en fabrikant\nRegistratiehouder:\nMerck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant:\nMerck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Nederland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nLuxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com\nMagyarország MSD Magyarország Kft..\nTel: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.\nTel: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com\nMalta A.M.Mangion Ltd.\nTel: +356 2540 2600 medinfo_mt@merck.com\nDanmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com\nNederland Merck Sharp & Dohme B.V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de\nNorge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no\nEesti Merck Sharp & Dohme Oà Tel: +372 613 9750 (Nimi) msdeesti@merck.com\nÃsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com\nEλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.\nPolska MSD Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com\n119 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.\nTel: +34 91 321 06 00 crixivan@msd.es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi: +354 540 8000 ISmail@merck.com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com\nÎ talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck.com\nSuomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.\nTel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com\nLietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.\nTel: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n120\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Crixivan"}}},{"rowIdx":89,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/637\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCUBICIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cubicin?\nCubicin is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.\nHet bevat de werkzame stof daptomycine.\nWanneer wordt Cubicin voorgeschreven?\nCubicin wordt voorgeschreven aan volwassenen met de volgende bacteriële infecties: ⢠gecompliceerde huidinfecties of infecties van de weke weefsels onder de huid, ⢠rechtszijdige infectieuze endocarditis (infectie van de bekleding van de kleppen aan de rechterkant van het hart) veroorzaakt door de bacterie Staphylococcus aureus.\nHet besluit dit soort infectie met Cubicin te behandelen dient gebaseerd te worden op de waarschijnlijkheid dat het geneesmiddel werkt tegen de infectie en op advies van een deskundige, ⢠bacteriëmie (infectie van het bloed) veroorzaakt door Staphylococcus aureus, die verband houdt met een van de twee hierboven genoemde infecties.\nVoorschrijvend geneesheren dienen de officiële richtsnoeren over het gebruik van antibacteriële middelen te raadplegen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cubicin gebruikt?\nVan Cubicin-poeder wordt een oplossing gemaakt die door een dokter of een verpleegster wordt toegediend via een infuus over een tijdsspanne van 30 minuten.\nVoor huidinfecties en infecties van weke weefsels zonder bacteriëmie bedraagt de aanbevolen dosis 4 mg/kg lichaamsgewicht per etmaal gedurende 7 tot 14 dagen of totdat de infectie verdwenen is.\nVoor endocarditis en voor huidinfecties en infecties van weke weefsels met bacteriëmie bedraagt de aanbevolen dosis 6 mg/kg lichaamsgewicht per etmaal.\nDe behandelingsduur hangt af van het risico op complicaties en van officiële aanbevelingen.\nEen lagere dosis Cubicin mag alleen worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen indien het voordeel van de behandeling groter is dan het mogelijk risico.\nAfhankelijk van het behandelde type infectie en van het feit of een patiënt al dan niet meer dan één infectie heeft, kunnen tijdens de behandeling met Cubicin andere antibiotica worden toegediend.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Cubicin?\nDe werkzame stof in Cubicin, daptomycine, is een antibioticum.\nDeze kan de groei van bepaalde types bacteriën stoppen door binding aan het membraan rond elke bacteriecel en door de essentiële functies die de cel in leven houden in de war te sturen.\nZie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor de volledige lijst van bacteriën waartegen Cubicin werkzaam is.\nHoe is Cubicin onderzocht?\nCubicin werd onderzocht in twee grote studies bij 1 118 patiënten met gecompliceerde huidinfecties en infecties van de weke weefsels (voornamelijk wondinfecties en grote abcessen) en in een studie met 246 patiënten met bacteriëmie veroorzaakt door Staphylococcus aureus, waaronder 35 patiënten met rechtszijdige infectieuze endocarditis.\nCubicin werd in alle drie studies vergeleken met standaardbehandelingen met andere antibiotica die voor dergelijke infecties worden gebruikt (vancomycine of één van de penicillines, zoals oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline en nafcilline).\nTijdens de tests werd er gekeken naar genezing en klinische verbetering van de infecties binnen 7 tot 12 dagen in de studies naar de huidinfecties en infecties van de weke weefsels, en in de studie naar bacteriëmie, na een tijdsduur vastgesteld aan de hand van de diagnoses van iedere patiënt en de gevoeligheid van de bacterie die de infectie veroorzaakt voor de gebruikte medicijnen.\nWelke voordelen bleek Cubicin tijdens de studies te hebben?\nCubicin was even doeltreffend als de standaardbehandelingen.\nIn de studie naar de huidinfecties en de infecties van de weke weefsels bedroegen de klinische slaagpercentages binnen 7 tot 12 dagen na de laatse injectie met Cubicin 67% in de ene studie en 85% in de andere.\nDeze cijfers geven de verschillen tussen de twee studies weer op het gebied van types van patiënten en infecties die in elke studie behandeld werden.\nVoor de behandeling van bacteriëmie bij patiënten met rechtszijdige infectieuze endocarditis werden 8 (42%) van de 19 patiënten aan wie Cubicin werd toegediend succesvol behandeld, in vergelijking met 7 (44%) van de 16 die een standaardbehandeling ondergingen.\nEr was echter onvoldoende bewijs voor het gebruik van Cubicin voor de behandeling van bacteriëmie bij patiënten die geen rechtszijdige infectieuze endocarditis hadden of gecompliceerde huidinfecties of infecties van de weke weefsels.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cubicin in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn schimmelinfecties (schimmels en gisten), hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, reacties op de plaats van het infuus, abnormale levertests en verhoogde niveaus in het bloed van het enzym CPK, dat toeneemt wanneer spieren beschadigd zijn.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cubicin.\nCubicin mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor daptomycine of het andere bestanddeel (natriumhydroxide).\nMen moet voorzichtig zijn wanneer het middel wordt toegediend aan patiënten met nierproblemen.\nIn dat geval kan het nodig zijn de dosis te verlagen.\nOok moet het CPK-niveau van alle patiënten op regelmatige tijdstippen worden gemeten, vooral wanneer zij risicofactoren voor spierbeschadiging vertonen.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van contra- indicaties.\nWaarom is Cubicin goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Cubicin groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van gecompliceerde huidinfecties en de infecties van weke weefsels en rechtszijdige infectieuze endocarditis, en voor bacteriëmie door Staphylococcus aureus in verband met een van deze infecties.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cubicin.\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Cubicin te waarborgen?\nHet bedrijf dat Cubicin fabriceert zal verdere studies uitvoeren naar Cubicin om te onderzoeken of het middel een effect heeft op de spieren en de veiligheid en doeltreffendheid van Cubicin te onderzoeken bij patiënten met nieraandoeningen en bij ouderen.\nOverige informatie over Cubicin:\n©EMEA 2007\n2/3\nDe Europese Commissie heeft op 23 januari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cubicin verleend aan Novartis Europharm Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cubicin.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings- grootte\nEU/1/05/328/001\nCUBICIN\n350 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon\n10 ml (50 mg/ml) *\n1 injectieflacon\nEU/1/05/328/002\nCUBICIN\n500 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon\n10 ml (50 mg/ml) * *\n1 injectieflacon\n* Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie * * Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.\nEén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nEen fletsgeel tot lichtbruin lyofilisaat.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\n- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI).\n- Rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE), veroorzaakt door Staphylococcus aureus.\nHet\nstrekt tot aanbeveling om bij de beslissing tot gebruik van daptomycine rekening te houden met de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en deze beslissing te laten berusten op het advies van een expert.\nZie rubrieken 4.4 en 5.1.\n- Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer deze geassocieerd is met RIE of met cSSTI.\nDaptomycine is alleen werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1).\nBij gemengde infecties waar het vermoeden bestaat van Gram-negatieve en/of bepaalde types anaërobe bacteriën, dient Cubicin gelijktijdig te worden toegediend met geschikte antibacteriële middelen.\nDe officiële aanwijzingen m.b.t. het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering\n- cSSTI zonder gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:\nDe aanbevolen dosis is 4 mg/kg\néénmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).\n- cSSTI met gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:\nDe aanbevolen dosis is 6 mg/kg\néénmaal per 24 uur toegediend.\nZie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe therapieduur kan langer zijn dan 14 dagen op geleide van het waargenomen risico op complicaties bij de individuele patiënt.\n- Bekende of vermoedelijke rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door\nStaphylococcus aureus:\nDe aanbevolen dosis is 6 mg/kg, éénmaal per 24 uur toegediend.\nZie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe therapieduur moet in overeenstemming zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.\n2 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.\nAls gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.\nDe respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).\nDosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie volgens indicatie en creatinineklaring\nIndicatie\nvoor gebruik (1)\nCreatinineklaring (1)\nDosisaanbeveling (1)\nToelichting\ncSSTI zonder S. aureus bacteriëmie\n⥠30 ml/min\n4 mg/kg eenmaal daags\nZie rubriek 5.1\n< 30 ml/min\n4 mg/kg iedere 48 uur\n(1, 2)\nRIE of cSSTI\ngeassocieerd met S. aureus bacteriëmie\n⥠50 ml/min\n6 mg/kg eenmaal daags\n(3)\n(1) De veiligheid en werkzaamheid van een aanpassing van het doseringsinterval zijn niet klinisch beoordeeld en de aanbeveling is gebaseerd op farmacokinetische modelgegevens (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\n(2) Dezelfde dosisaanpassingen, die eveneens enkel gebaseerd zijn op modelgegevens, zijn aanbevolen voor patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) krijgen.\nWanneer mogelijk moet Cubicin worden toegediend na het beëindigen van de dialyse op de dagen van dialyse (zie rubriek 5.2).\n(3) Er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanbeveling te staven voor patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring < 50 ml/min.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van 4 mg/kg dagelijks ondersteunen bij patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring tussen 30-49 ml/min of het gebruik van 4 mg/kg iedere 48 uur ondersteunen bij dergelijke patiënten met creatinineklaring < 30 ml/min.\nLeverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B) (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie C).\nDerhalve is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.\nBejaarde patiënten De aanbevolen doses dienen te worden gebruikt bij bejaarde patiënten, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie hierboven en rubriek 4.4).\nEr zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, en er is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.\nKinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Cubicin niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).\nZie ook rubriek 5.2.\n3 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstof.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIndien een haard van infectie, verschillend van cSSTI of RIE, wordt geïdentificeerd na het starten van de behandeling met Cubicin, moet overwogen worden een alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan de doeltreffendheid is aangetoond in de behandeling van het specifieke type aanwezige infectie(s).\nEr is aangetoond in klinische onderzoeken dat Cubicin niet werkzaam is bij de behandeling van pneumonie.\nKlinische gegevens over het gebruik van Cubicin in de behandeling van RIE veroorzaakt door Staphylococcus aureus, zijn beperkt tot 19 patiënten (zie â Informatie uit klinische onderzoekenâ in rubriek 5.1).\nDe werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met prothese-klep infecties of met linkszijdige infectieuze endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, is niet aangetoond.\nPatiënten met diep zittende infecties dienen elke vereiste chirurgische ingreep (bv. débridement, verwijdering van prothese-hulpmiddelen, chirurgische verwijdering van kleppen) zonder uitstel te ondergaan.\nEr is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen infecties veroorzaakt door enterokokken, waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.\nBovendien zijn er nog geen doseringsschemaâ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.\nFalen van de behandeling met daptomycine bij enterokokkeninfecties die meestal gepaard gingen met bacteriëmie, is gerapporteerd.\nIn sommige gevallen werd behandelingsfalen geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).\nCreatinefosfokinase en myopathie Er is tijdens therapie met Cubicin melding gemaakt van verhoogde creatinefosfokinase-spiegels (CPK; MM-isoenzym) in plasma in samenhang met spierpijnen en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rhabdomyolisis (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3).\nIn klinische onderzoeken kwamen aanzienlijke verhogingen van plasma-CPK naar > 5x bovengrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker voor bij met Cubicin behandelde patiënten (1,9%) dan bij patiënten die vergelijkende middelen kregen (0,5%).\nDerhalve wordt het volgende aangeraden: ⢠Plasma-CPK dient tijdens therapie bij alle patiënten te worden gemeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen (ten minste éénmaal per week). ⢠Het kan niet worden uitgesloten dat die patiënten met een CPK-waarde die meer dan 5 keer hoger is dan de bovengrens van normaal bij aanvang, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens behandeling met daptomycine.\nHiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. ⢠CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico lopen om myopathie te krijgen.\nDeze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere 4 medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.\nHMG-CoA reductaseremmers, fibraten en ciclosporine). ⢠Cubicin dient niet te worden toegediend aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die gepaard gaan met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt groter wordt geacht dan het risico. ⢠Patiënten dienen tijdens de therapie regelmatig te worden beoordeeld op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen. ⢠Bij iedere patiënt die onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen krijgt, dienen de CPK-spiegels om de 2 dagen te worden gecontroleerd.\nToediening van Cubicin dient te worden gestopt bij de aanwezigheid van onverklaarbare spiersymptomen, als de CPK-spiegel een waarde bereikt die hoger is dan 5 keer de bovengrens van normaal.\nPerifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).\nNierinsufficiëntie Er is tijdens de behandeling met Cubicin melding gemaakt van nierinsufficiëntie.\nErnstige nierinsufficiëntie kan op zichzelf ook vatbaar maken voor verhogingen van daptomycine-spiegels die het risico van het krijgen van myopathie kunnen verhogen (zie boven).\nDosisaanpassing is nodig voor patiënten met cSSTI zonder bacteriëmie met creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nDe veiligheid en werkzaamheid van de richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval die zijn gegeven in rubriek 4.2, zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd.\nBovendien zijn er geen gegevens om het gebruik van 6 mg/kg daptomycine eenmaal daags te ondersteunen bij patiënten met RIE of met cSSTI geassocieerd met bacteriëmie met creatinineklaring < 50 ml/min.\nCubicin dient alleen te worden gebruikt bij dergelijke patiënten wanneer het verwachte klinische voordeel groter wordt geacht dan het mogelijke risico.\nVoorzichtigheid is geboden bij toediening van Cubicin aan patiënten die reeds enige mate van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) hebben, voordat met de therapie met Cubicin wordt begonnen.\nRegelmatige controle van de nierfunctie wordt aangeraden (zie ook rubriek 5.2).\nBovendien wordt regelmatige controle van de nierfunctie aangeraden tijdens gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctie van de patiënt (zie ook rubriek 4.5).\nBij zwaarlijvige proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2 maar met creatinineklaring > 70 ml/min was de AUC0-â voor daptomycine aanzienlijk hoger (gemiddeld 42% hoger) in vergelijking met niet-zwaarlijvige identieke controlepersonen.\nEr is beperkte informatie over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij zeer zwaarlijvige patiënten en derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden.\nEr is momenteel echter geen bewijs dat een dosisverlaging nodig is (zie rubriek 5.2).\nHet gebruik van antibiotica kan de snelle groei van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen.\nIndien zich tijdens therapie superinfectie voordoet, dienen geschikte maatregelen te worden getroffen.\nEr is melding gemaakt van met antibiotica geassocieerde colitis en colitis van het pseudomembraan bij bijna alle antibacteriële middelen, die in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.\nHet is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of kort na behandeling diarree krijgen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaptomycine ondergaat weinig tot geen cytochroom P450 (CYP450) gemedieerd metabolisme.\nIn 5 vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).\nDerhalve hoeven geen CYP450-gerelateerde geneesmiddelinteracties te worden verwacht.\nEr is beperkte ervaring met betrekking tot gelijktijdige toediening van daptomycine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen uitlokken.\nEr hebben zich echter enkele gevallen van aanzienlijke verhogingen van CPK-spiegels en gevallen van rhabdomyolisis voorgedaan bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten.\nEr wordt aangeraden om andere medicijnen die gepaard gaan met myopathie, indien mogelijk tijdelijk stop te zetten tijdens behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico.\nIndien gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen CPK-spiegels vaker dan éénmaal per week te worden gemeten en dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen.\nZie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.\nDaptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.\nNSAIDâ s en COX-2 remmers).\nBovendien bestaat er de mogelijkheid dat zich een farmacodynamische interactie voordoet tijdens gelijktijdige toediening vanwege additieve renale effecten.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer daptomycine gelijktijdig wordt toegediend met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.\nTijdens post-marketing onderzoek is melding gemaakt van gevallen van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die worden gebruikt in sommige testen van protrombinetijd/International Normalized Ratio (PT/INR).\nDeze interferentie resulteerde in een schijnbare verlenging van PT en verhoging van INR.\nIndien onverklaarbare afwijkingen van PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen toegediend, dient er rekening te worden gehouden met een mogelijke in vitro wisselwerking met de laboratoriumtest.\nDe mogelijkheid van onjuiste resultaten kan tot een minimum worden beperkt door monsters voor PT- of INR-tests te nemen dichtbij het moment van dal-plasmaconcentraties van daptomycine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor daptomycine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van de foetus/het embryo, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nCubicin dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, bijvoorbeeld alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.\nHet is niet bekend of daptomycine wordt uitgescheiden in moedermelk.\nDerhalve dient te worden gestopt met het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Cubicin.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van vermelde bijwerkingen wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat Cubicin een effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nKlinische onderzoeken In klinische onderzoeken kregen 2.011 personen Cubicin toegediend.\nHiervan kregen 1.221 personen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg; van hen waren 1.108 patiënten en 113 waren gezonde vrijwilligers.\n460 personen (304 patiënten en 156 gezonde vrijwilligers) kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg.\n6 Bijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.\nVoor proefpersonen die Cubicin kregen, waren de bijwerkingen die het vaakst werden gemeld tijdens therapie plus follow-up de volgende: hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, schimmelinfecties, uitslag, reactie op de plaats van infusie, verhoogde creatinefosfokinase-(CPK-)spiegels en abnormale leverenzymen; alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase.\nDe volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en tijdens follow-up met een frequentie die overeenkomt met vaak = ⥠1/100, < 1/10; soms = > 1/1.000, < 1/100; zelden = > 1/10.000, < 1/1.000, zeer zelden = ⤠1/10.000:\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nInfecties en parasitaire aandoeningen Vaak: schimmelinfecties Soms: urineweginfectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytemie, anemie, eosinofilie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, hyperglycemie\nPsychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, paraesthesie, smaakstoornis\nHartaandoeningen Soms: supraventriculaire tachycardie, extrasystole\nBloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypertensie, hypotensie\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Soms: verstopping, abdominale pijn, dyspepsie, glossitis\nLever- en galaandoeningen Soms: geelzucht\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Soms: jeuk, urticaria\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie\nNier- en urinewegaandoeningen Soms: nierinsufficiëntie, inclusief nierfunctiestoornis en nierfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: vaginitis\n7 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn\nOnderzoeken Vaak: leverfunctietesten abnormaal (verhoogde AST- en ALT-waarden en alkalische fosfatase), verhoogde CPK-waarde Soms: elektrolyten-onbalans, verhoogde serumcreatinine, verhoogde myoglobine, LDH-waarde (lactische dehydrogenase) verhoogd\nNa het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid die zich manifesteerde door spontane meldingen van geïsoleerde gevallen, waaronder (echter niet beperkt tot): pulmonaire eosinofilie, vesiculeuze uitslag met betrokkenheid van het slijmvlies en gevoel van zwelling in de mond-keelholte.\nAnafylaxie Infusiereacties waaronder de volgende symptomen: tachycardie, piepende ademhaling, pyrexie, stijfheid, opvliegers, duizeligheid, syncope en metaalsmaak.\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rhabdomyolisis Toen klinische informatie over de patiënten beschikbaar was voor een beoordeling, bleek dat ca.\n50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.\nZenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie\nOnderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.\nDeze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.\nDe meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nBij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.\nDaptomycine wordt langzaam uit het lichaam geklaard door hemodialyse (ca.\n15% van de toegediende dosis wordt verwijderd gedurende 4 uur) of door peritoneale dialyse (ca.\n11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:\nJ01XX09\nWerkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.\nHet werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan\n8 bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.\nDit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.\nPK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.\nBij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.\nResistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.\nEr zijn voornamelijk gevallen van behandelingsfalen gemeld bij patiënten die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie.\nDeze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.\nHet resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.\nBreekpunten Het MIC-breekpunt (breekpunt voor minimale remmende concentratie) dat door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) is vastgesteld voor stafylokokken en streptokokken (behalve S.\nPneumoniae) is Gevoelig ⤠1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.\nGevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.\nEr dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.\nGewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.\nInformatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome â systemische ontstekingsreactie).\nHet meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.\nMet deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.\n9 In een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.\nVan deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.\nDe resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.\nVerschillen in Populatie\nDaptomycine\nComparator\nresultaat\nITT-populatie (intention to treat)\nn/N (%) n/N (%)\nPercentage (95% CI)\nRIE PP-populatie (per protocol)\n8/19 (42,1%)\n7/16 (43,8%)\n-1,6% (-34,6; 31,3)\nRIE\n6/12 (50,0%)\n4/8 (50,0%)\n0,0% (-44,7; 44,7)\nBehandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.\nOnder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie â Resistentiemechanismenâ hierboven).\nDe meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.\nSteady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.\nExperimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.\nVerdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.\nOnderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.\nDaptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.\nBij gezonde vrijwilligers en patiënten die werden behandeld met daptomycine bedroeg de eiwitbinding gemiddeld ca.\n90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.\nMetabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.\nAnalyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.\nVerder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.\nVan de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I\n10 oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.\nEliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.\nGelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.\nIn een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.\nOngeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.\nSpeciale populaties\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.\nDe nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.\nKinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).\nDe farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.\nIn de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.\nZwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).\nEen dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.\nGeslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.\nNierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.\nBij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.\nZie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.\nLeverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.\nEr is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.\nDe farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.\n11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.\nMicroscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.\nEr werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.\nAfhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.\nEr werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.\nDe â Lowest Observable Effect Levelâ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.\nEen onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.\nEffecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.\nVeranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.\nOmkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.\nVeiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een â No Observed Effect Levelâ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.\nIn tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.\nJonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met skeletspiertoxiciteit.\nOnderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.\nDaptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).\nUitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.\nLangdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.\nDaptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumhydroxide.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nCubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n12 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\nNa aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.\nDe verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.\nDe gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).\nVanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met gele kunststof dopjes.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nEen concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.\nHet aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.\nHet dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.\n7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.\nDe injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.\nTen slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.\nKrachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.\nHet aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.\nDe aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.\nAangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.\nDe aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.\nVan de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.\n13 Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/328/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n19 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.\nEén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nEen fletsgeel tot lichtbruin lyofilisaat.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCubicin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).\n- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI).\n- Rechtszijdige infectieuze endocarditis (RIE), veroorzaakt door Staphylococcus aureus.\nHet\nstrekt tot aanbeveling om bij de beslissing tot gebruik van daptomycine rekening te houden met de antibacteriële gevoeligheid van het organisme en deze beslissing te laten berusten op het advies van een expert.\nZie rubrieken 4.4 en 5.1.\n- Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer deze geassocieerd is met RIE of met cSSTI.\nDaptomycine is alleen werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (zie rubriek 5.1).\nBij gemengde infecties waar het vermoeden bestaat van Gram-negatieve en/of bepaalde types anaërobe bacteriën, dient Cubicin gelijktijdig te worden toegediend met geschikte antibacteriële middelen.\nDe officiële aanwijzingen m.b.t. het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering\n- cSSTI zonder gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:\nDe aanbevolen dosis is 4 mg/kg\néénmaal per 24 uur toegediend gedurende 7-14 dagen of totdat de infectie is verdwenen (zie rubriek 5.1).\n- cSSTI met gelijktijdige Staphylococcus aureus bacteriëmie:\nDe aanbevolen dosis is 6 mg/kg\néénmaal per 24 uur toegediend.\nZie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe therapieduur kan langer zijn dan 14 dagen op geleide van het waargenomen risico op complicaties bij de individuele patiënt.\n- Bekende of vermoedelijke rechtszijdige infectieuze endocarditis, veroorzaakt door\nStaphylococcus aureus:\nDe aanbevolen dosis is 6 mg/kg, éénmaal per 24 uur toegediend.\nZie hieronder voor dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe therapieduur moet in overeenstemming zijn met de beschikbare officiële aanbevelingen.\n15 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.\nAls gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.\nDe respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).\nDosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie volgens indicatie en creatinineklaring\nIndicatie\nvoor gebruik (1)\nCreatinineklaring (1)\nDosisaanbeveling (1)\nToelichting\ncSSTI zonder S. aureus bacteriëmie\n⥠30 ml/min\n4 mg/kg eenmaal daags\nZie rubriek 5.1\n< 30 ml/min\n4 mg/kg iedere 48 uur\n(1, 2)\nRIE of cSSTI\ngeassocieerd met S. aureus bacteriëmie\n⥠50 ml/min\n6 mg/kg eenmaal daags\n(3)\n(1) De veiligheid en werkzaamheid van een aanpassing van het doseringsinterval zijn niet klinisch beoordeeld en de aanbeveling is gebaseerd op farmacokinetische modelgegevens (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\n(2) Dezelfde dosisaanpassingen, die eveneens enkel gebaseerd zijn op modelgegevens, zijn aanbevolen voor patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) krijgen.\nWanneer mogelijk moet Cubicin worden toegediend na het beëindigen van de dialyse op de dagen van dialyse (zie rubriek 5.2).\n(3) Er zijn onvoldoende gegevens om een dosisaanbeveling te staven voor patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring < 50 ml/min.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van 4 mg/kg dagelijks ondersteunen bij patiënten met RIE of cSSTI geassocieerd met Staphylococcus aureus bacteriëmie met een creatinineklaring tussen 30-49 ml/min of het gebruik van 4 mg/kg iedere 48 uur ondersteunen bij dergelijke patiënten met creatinineklaring < 30 ml/min.\nLeverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Cubicin wordt toegediend aan patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B) (zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie C).\nDerhalve is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.\nBejaarde patiënten De aanbevolen doses dienen te worden gebruikt bij bejaarde patiënten, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie hierboven en rubriek 4.4).\nEr zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, en er is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Cubicin aan dergelijke patiënten.\nKinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Vanwege het gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Cubicin niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).\nZie ook rubriek 5.2.\n16 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstof.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIndien een haard van infectie, verschillend van cSSTI of RIE, wordt geïdentificeerd na het starten van de behandeling met Cubicin, moet overwogen worden een alternatieve antibacteriële therapie in te stellen waarvan de doeltreffendheid is aangetoond in de behandeling van het specifieke type aanwezige infectie(s).\nEr is aangetoond in klinische onderzoeken dat Cubicin niet werkzaam is bij de behandeling van pneumonie.\nKlinische gegevens over het gebruik van Cubicin in de behandeling van RIE veroorzaakt door Staphylococcus aureus, zijn beperkt tot 19 patiënten (zie â Informatie uit klinische onderzoekenâ in rubriek 5.1).\nDe werkzaamheid van Cubicin bij patiënten met prothese-klep infecties of met linkszijdige infectieuze endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, is niet aangetoond.\nPatiënten met diep zittende infecties dienen elke vereiste chirurgische ingreep (bv. débridement, verwijdering van prothese-hulpmiddelen, chirurgische verwijdering van kleppen) zonder uitstel te ondergaan.\nEr is onvoldoende bewijs om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot de mogelijke klinische werkzaamheid van Cubicin tegen infecties veroorzaakt door enterokokken, waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.\nBovendien zijn er nog geen doseringsschemaâ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.\nFalen van de behandeling met daptomycine bij enterokokkeninfecties die meestal gepaard gingen met bacteriëmie, is gerapporteerd.\nIn sommige gevallen werd behandelingsfalen geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine (zie rubriek 5.1).\nCreatinefosfokinase en myopathie Er is tijdens therapie met Cubicin melding gemaakt van verhoogde creatinefosfokinase-spiegels (CPK; MM-isoenzym) in plasma in samenhang met spierpijnen en/of spierzwakte en gevallen van myositis, myoglobinemie en rhabdomyolisis (zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 5.3).\nIn klinische onderzoeken kwamen aanzienlijke verhogingen van plasma-CPK naar > 5x bovengrens van normaal (ULN) zonder spiersymptomen vaker voor bij met Cubicin behandelde patiënten (1,9%) dan bij patiënten die vergelijkende middelen kregen (0,5%).\nDerhalve wordt het volgende aangeraden: ⢠Plasma-CPK dient tijdens therapie bij alle patiënten te worden gemeten bij aanvang en met regelmatige tussenpozen (ten minste éénmaal per week). ⢠Het kan niet worden uitgesloten dat die patiënten met een CPK-waarde die meer dan 5 keer hoger is dan de bovengrens van normaal bij aanvang, een groter risico lopen op verdere verhogingen tijdens behandeling met daptomycine.\nHiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. ⢠CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico 17 lopen om myopathie te krijgen.\nDeze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.\nHMG-CoA reductaseremmers, fibraten en ciclosporine). ⢠Cubicin dient niet te worden toegediend aan patiënten die andere medicijnen gebruiken die gepaard gaan met myopathie, tenzij het voordeel voor de patiënt groter wordt geacht dan het risico. ⢠Patiënten dienen tijdens de therapie regelmatig te worden beoordeeld op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen. ⢠Bij iedere patiënt die onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen krijgt, dienen de CPK-spiegels om de 2 dagen te worden gecontroleerd.\nToediening van Cubicin dient te worden gestopt bij de aanwezigheid van onverklaarbare spiersymptomen, als de CPK-spiegel een waarde bereikt die hoger is dan 5 keer de bovengrens van normaal.\nPerifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).\nNierinsufficiëntie Er is tijdens de behandeling met Cubicin melding gemaakt van nierinsufficiëntie.\nErnstige nierinsufficiëntie kan op zichzelf ook vatbaar maken voor verhogingen van daptomycine-spiegels die het risico van het krijgen van myopathie kunnen verhogen (zie boven).\nDosisaanpassing is nodig voor patiënten met cSSTI zonder bacteriëmie met creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nDe veiligheid en werkzaamheid van de richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval die zijn gegeven in rubriek 4.2, zijn gebaseerd op farmacokinetische modellen en zijn niet klinisch geëvalueerd.\nBovendien zijn er geen gegevens om het gebruik van 6 mg/kg daptomycine eenmaal daags te ondersteunen bij patiënten met RIE of met cSSTI geassocieerd met bacteriëmie met creatinineklaring < 50 ml/min.\nCubicin dient alleen te worden gebruikt bij dergelijke patiënten wanneer het verwachte klinische voordeel groter wordt geacht dan het mogelijke risico.\nVoorzichtigheid is geboden bij toediening van Cubicin aan patiënten die reeds enige mate van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) hebben, voordat met de therapie met Cubicin wordt begonnen.\nRegelmatige controle van de nierfunctie wordt aangeraden (zie ook rubriek 5.2).\nBovendien wordt regelmatige controle van de nierfunctie aangeraden tijdens gelijktijdige toediening van potentieel nefrotoxische middelen, ongeacht de reeds bestaande nierfunctie van de patiënt (zie ook rubriek 4.5).\nBij zwaarlijvige proefpersonen met een Body Mass Index (BMI) > 40 kg/m2 maar met creatinineklaring > 70 ml/min was de AUC0-â voor daptomycine aanzienlijk hoger (gemiddeld 42% hoger) in vergelijking met niet-zwaarlijvige identieke controlepersonen.\nEr is beperkte informatie over de veiligheid en werkzaamheid van daptomycine bij zeer zwaarlijvige patiënten en derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden.\nEr is momenteel echter geen bewijs dat een dosisverlaging nodig is (zie rubriek 5.2).\nHet gebruik van antibiotica kan de snelle groei van niet-gevoelige micro-organismen bevorderen.\nIndien zich tijdens therapie superinfectie voordoet, dienen geschikte maatregelen te worden getroffen.\nEr is melding gemaakt van met antibiotica geassocieerde colitis en colitis van het pseudomembraan bij bijna alle antibacteriële middelen, die in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.\nHet is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die tijdens of kort na behandeling diarree krijgen.\n18 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaptomycine ondergaat weinig tot geen cytochroom P450 (CYP450) gemedieerd metabolisme.\nIn vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).\nDerhalve hoeven geen CYP450-gerelateerde geneesmiddelinteracties te worden verwacht.\nEr is beperkte ervaring met betrekking tot gelijktijdige toediening van daptomycine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen uitlokken.\nEr hebben zich echter enkele gevallen van aanzienlijke verhogingen van CPK-spiegels en gevallen van rhabdomyolisis voorgedaan bij patiënten die een van deze geneesmiddelen gelijktijdig met Cubicin gebruikten.\nEr wordt aangeraden om andere medicijnen die gepaard gaan met myopathie, indien mogelijk tijdelijk stop te zetten tijdens behandeling met Cubicin, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico.\nIndien gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen CPK-spiegels vaker dan éénmaal per week te worden gemeten en dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die myopathie zouden kunnen betekenen.\nZie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.3.\nDaptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.\nNSAIDâ s en COX-2 remmers).\nBovendien bestaat er de mogelijkheid dat zich een farmacodynamische interactie voordoet tijdens gelijktijdige toediening vanwege additieve renale effecten.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer daptomycine gelijktijdig wordt toegediend met een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de nierfiltratie vermindert.\nTijdens post-marketing onderzoek is melding gemaakt van gevallen van interferentie tussen daptomycine en bepaalde reagentia die worden gebruikt in sommige testen van protrombinetijd/International Normalized Ratio (PT/INR).\nDeze interferentie resulteerde in een schijnbare verlenging van PT en verhoging van INR.\nIndien onverklaarbare afwijkingen van PT/INR worden waargenomen bij patiënten die daptomycine krijgen toegediend, dient er rekening te worden gehouden met een mogelijke in vitro wisselwerking met de laboratoriumtest.\nDe mogelijkheid van onjuiste resultaten kan tot een minimum worden beperkt door monsters voor PT- of INR-tests te nemen dichtbij het moment van dal-plasmaconcentraties van daptomycine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn voor daptomycine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens zwangerschap.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van de foetus/het embryo, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nCubicin dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, bijvoorbeeld alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.\nHet is niet bekend of daptomycine wordt uitgescheiden in moedermelk.\nDerhalve dient te worden gestopt met het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Cubicin.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van vermelde bijwerkingen wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat Cubicin een effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.\n19 4.8 Bijwerkingen\nKlinische onderzoeken In klinische onderzoeken kregen 2.011 personen Cubicin toegediend.\nHiervan kregen 1.221 personen een dagelijkse dosis van 4 mg/kg; van hen waren 1.108 patiënten en 113 waren gezonde vrijwilligers.\n460 personen (304 patiënten en 156 gezonde vrijwilligers) kregen een dagelijkse dosis van 6 mg/kg.\nBijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.\nVoor proefpersonen die Cubicin kregen, waren de bijwerkingen die het vaakst werden gemeld tijdens therapie plus follow-up de volgende: hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, schimmelinfecties, uitslag, reactie op de plaats van infusie, verhoogde creatinefosfokinase-(CPK-)spiegels en abnormale leverenzymen; alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase.\nDe volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens therapie en tijdens follow-up met een frequentie die overeenkomt met vaak = ⥠1/100, < 1/10; soms = > 1/1.000, < 1/100; zelden = > 1/10.000, < 1/1.000, zeer zelden = ⤠1/10.000:\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nInfecties en parasitaire aandoeningen Vaak: schimmelinfecties Soms: urineweginfectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytemie, anemie, eosinofilie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, hyperglycemie\nPsychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid\nZenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: duizeligheid, paraesthesie, smaakstoornis\nHartaandoeningen Soms: supraventriculaire tachycardie, extrasystole\nBloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypertensie, hypotensie\nMaagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree Soms: verstopping, abdominale pijn, dyspepsie, glossitis\nLever- en galaandoeningen Soms: geelzucht\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Soms: jeuk, urticaria\n20 Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie\nNier- en urinewegaandoeningen Soms: nierinsufficiëntie, inclusief nierfunctiestoornis en nierfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: vaginitis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn\nOnderzoeken Vaak: leverfunctietesten abnormaal (verhoogde AST- en ALT-waarden en alkalische fosfatase), verhoogde CPK-waarde Soms: elektrolyten-onbalans, verhoogde serumcreatinine, verhoogde myoglobine, LDH-waarde (lactische dehydrogenase) verhoogd\nNa het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:\nImmuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid die zich manifesteerde door spontane meldingen van geïsoleerde gevallen, waaronder (echter niet beperkt tot): pulmonaire eosinofilie, vesiculeuze uitslag met betrokkenheid van het slijmvlies en gevoel van zwelling in de mond-keelholte.\nAnafylaxie Infusiereacties waaronder de volgende symptomen: tachycardie, piepende ademhaling, pyrexie, stijfheid, opvliegers, duizeligheid, syncope en metaalsmaak.\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rhabdomyolisis Toen klinische informatie over de patiënten beschikbaar was voor een beoordeling, bleek dat ca.\n50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.\nZenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie\nOnderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.\nDeze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.\nDe meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.\n4.9 Overdosering\nBij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.\nDaptomycine wordt langzaam uit het lichaam geklaard door hemodialyse (ca.\n15% van de toegediende dosis wordt verwijderd gedurende 4 uur) of door peritoneale dialyse (ca.\n11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).\n21 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:\nJ01XX09\nWerkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.\nHet werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.\nDit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.\nPK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.\nBij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.\nResistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.\nEr zijn voornamelijk gevallen van behandelingsfalen gemeld bij patiënten die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium, waaronder patiënten met bacteriëmie.\nDeze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.\nHet resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.\nBreekpunten Het MIC-breekpunt (breekpunt voor minimale remmende concentratie) dat door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) is vastgesteld voor stafylokokken en streptokokken (behalve S.\nPneumoniae) is Gevoelig ⤠1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.\nGevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.\nEr dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.\n22 Gewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.\nInformatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome â systemische ontstekingsreactie).\nHet meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.\nMet deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.\nIn een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.\nVan deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.\nDe resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.\nVerschillen in Populatie\nDaptomycine\nComparator\nresultaat\nITT-populatie (intention to treat)\nn/N (%) n/N (%)\nPercentage (95% CI)\nRIE PP-populatie (per protocol)\n8/19 (42,1%)\n7/16 (43,8%)\n-1,6% (-34,6; 31,3)\nRIE\n6/12 (50,0%)\n4/8 (50,0%)\n0,0% (-44,7; 44,7)\nBehandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.\nOnder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie â Resistentiemechanismenâ hierboven).\nDe meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.\nSteady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.\n23 Experimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.\nVerdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.\nOnderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.\nDaptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.\nBij gezonde vrijwilligers en patiënten die werden behandeld met daptomycine bedroeg de eiwitbinding gemiddeld ca.\n90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.\nMetabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.\nAnalyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.\nVerder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.\nVan de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.\nEliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.\nGelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.\nIn een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.\nOngeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.\nSpeciale populaties\nBejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.\nDe nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.\nKinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).\nDe farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.\nIn de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.\n24 Zwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).\nEen dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.\nGeslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.\nNierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.\nBij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.\nZie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.\nLeverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.\nEr is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.\nDe farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.\nMicroscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.\nEr werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.\nAfhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.\nEr werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.\nDe â Lowest Observable Effect Levelâ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.\nEen onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.\nEffecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.\nVeranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.\nOmkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.\nVeiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een â No Observed Effect Levelâ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.\nIn tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.\nJonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met\n25 skeletspiertoxiciteit.\nOnderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.\nDaptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).\nUitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.\nLangdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.\nDaptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumhydroxide.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nCubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\nNa aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.\nDe verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.\nDe gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).\nVanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met blauwe kunststof dopjes.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nEen concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.\nHet aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.\nHet dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.\n10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie\n26 dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.\nDe injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.\nTen slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.\nKrachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.\nHet aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.\nDe aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.\nAangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.\nDe aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.\nVan de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.\nInjectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/328/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n19 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n28 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat er een farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in de aangepaste versie op datum van 4 december 06, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.\nRisk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en additionele farmacovigilantieactiviteiten zoals uitvoerig beschreven in het farmacovigilantieplan en zoals overeengekomen in versie 2.1 op datum van 18 juli 07 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en elke daarop volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.\nOvereenkomstig de CHMP richtlijn betreffende systemen voor Risk Management voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het geactualiseerd RMP worden voorgelegd op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nBovendien moet een geactualiseerd RMP worden voorgelegd ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die mogelijkerwijs van invloed is op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of de risico-minimaliseringsactiviteiten ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (betreffende farmacovigilantie of risico-minimalisering) ⢠Op verzoek van de EMEA\n29 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n30 A.\nETIKETTERING\n31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumhydroxide\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n32 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/328/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\nVoor intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.\n6.\nOVERIGE\n34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumhydroxide\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\n35 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/328/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nCubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\nVoor intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nElke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.\n6.\nOVERIGE\n37 B.\nBIJSLUITER\n38 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Cubicin toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cubicin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHet werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.\nDaptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.\nCubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.\nHet wordt ook gebruikt bij volwassenen om infecties te behandelen in de weefsels aan de binnenkant van het hart (inclusief de hartkleppen) en die veroorzaakt zijn door een bacterie die Staphylococcus aureus wordt genoemd, alsook om infecties te behandelen in het bloed die veroorzaakt zijn door dezelfde bacterie, wanneer deze geassocieerd zijn met infecties van de huid of het hart.\nAfhankelijk van het type infectie(s) dat (die) u heeft, kan uw arts u ook andere antibiotica voorschrijven terwijl u wordt behandeld met Cubicin.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CUBICIN KRIJGT TOEGEDIEND\nU dient geen Cubicin toegediend te krijgen Als u allergisch (overgevoelig) bent voor daptomycine of voor natriumhydroxide.\nAls dit voor u van toepassing is, vertel het uw arts of verpleegkundige dan.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies.\nWees extra voorzichtig met Cubicin\n- Als u nierproblemen heeft of eerder heeft gehad.\nHet kan zijn dat uw arts de dosis Cubicin moet\nwijzigen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).\n- Soms kunnen patiënten die Cubicin krijgen toegediend, last krijgen van gevoelige of pijnlijke\nspieren of spierzwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie).\nWanneer dit gebeurt, vertel het dan uw arts.\nUw arts zal er dan voor zorgen dat er bloedonderzoek wordt gedaan en bekijken of wel of niet wordt doorgegaan met de toediening van Cubicin.\nDe verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na stoppen van de toediening van Cubicin.\n- Als u zeer veel overgewicht heeft.\nDe mogelijkheid bestaat dat de Cubicin-waarden in uw bloed\nhoger zijn dan bij personen met een gemiddeld gewicht en is het eventueel noodzakelijk om u zorgvuldiger te controleren op bijwerkingen.\n39 Als één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin toegediend krijgt.\nVertel het uw arts als u één van de volgende symptomen krijgt:\n- Elk ongewoon prikkelend of tintelend gevoel in handen of voeten, gevoelloosheid of\nmoeilijkheden om te bewegen.\nAls u dit heeft, vertel dit dan aan uw arts.\nHij/zij zal beslissen of u de behandeling kunt voortzetten.\n- Diarree, vooral als u bloed opmerkt.\n- Cubicin kan mogelijk de uitslag verstoren van laboratoriumtesten die meten hoe goed uw bloed\nstolt.\nDe resultaten kunnen wijzen op een zwakke bloedstolling, terwijl er in feite geen probleem is.\nHet is daarom belangrijk dat uw arts er rekening mee houdt dat u Cubicin krijgt toegediend.\nLaat het uw arts weten als u een behandeling met Cubicin volgt.\nUw arts zal bloedtesten uitvoeren om de gezondheid van uw spieren te controleren alvorens u met de behandeling start en hij/zij zal dit vaker doen tijdens de behandeling met Cubicin.\nGebruik bij kinderen Het gebruik van Cubicin bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden.\nGebruik bij ouderen Aan mensen ouder dan 65 jaar kan dezelfde dosis gegeven worden als aan andere volwassenen, op voorwaarde dat de nieren goed werken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is bijzonder belangrijk dat u het volgende vermeldt:\n- Statines of fibraten (medicijnen voor verlaging van het cholesterol) of ciclosporine.\nHet is\nmogelijk dat het risico van bijwerkingen die de spieren beïnvloeden, hoger is wanneer één van deze geneesmiddelen (en sommige andere die invloed kunnen hebben op de spieren) tijdens de behandeling met Cubicin wordt ingenomen.\nUw arts kan besluiten om u geen Cubicin toe te dienen of u een poosje te laten stoppen met het andere geneesmiddel.\n- Pijnstillers (NSAIDâ s; non-steroïde ontstekingsremmers) of COX-2 remmers (b.v. celecoxib).\nZe zouden kunnen interfereren met de effecten van Cubicin in de nieren.\nZwangerschap en borstvoeding Cubicin wordt gewoonlijk niet toegediend aan zwangere vrouwen.\nLicht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden.\nGeef geen borstvoeding als u Cubicin krijgt, aangezien dit wordt uitgescheiden in uw moedermelk en zo nadelig zou kunnen zijn voor de baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Cubicin heeft geen bekende effecten op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CUBICIN TOEGEDIEND\nU krijgt Cubicin gewoonlijk toegediend door een arts of verpleegkundige.\nDe dosis is afhankelijk van uw gewicht en het type van infectie dat behandeld wordt.\nDe gebruikelijke dosis voor volwassenen is éénmaal daags 4 mg voor iedere kilogram (kg) lichaamsgewicht bij huidinfecties of éénmaal daags 6 mg voor iedere kg lichaamsgewicht bij een hartinfectie of een bloedinfectie, geassocieerd met een huid- of hartinfectie.\nDeze dosis wordt direct in uw bloedstroom (in een ader) toegediend gedurende een periode van ca.\n30 minuten.\nDezelfde dosis wordt aangeraden bij mensen van boven de 65 jaar, op voorwaarde dat hun nieren goed werken.\n40 Als uw nieren niet goed werken, kan het zijn dat u minder vaak Cubicin krijgt toegediend, b.v. éénmaal per 48 uur (om de andere dag).\nAls u dialyse krijgt en uw volgende dosis Cubicin op een dialysedag moet worden toegediend, zal Cubicin gewoonlijk aan u toegediend worden na de dialysesessie.\nEen behandelingskuur duurt gewoonlijk 1 tot 2 weken bij huidinfecties.\nBij bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoelang u dient te worden behandeld.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cubicin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die Cubicin krijgen) In sommige gevallen tijdens de infusie werd een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie, waaronder anafylaxie) waargenomen.\nDeze ernstige allergische reactie moet onmiddellijk medisch behandeld worden.\nVertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u één van de volgende symptomen ondervindt:\n- Pijn in de borst of een benauwd gevoel\n- Uitslag met blaarvorming en die zich soms kan voordoen in de mond of aan de genitaliën\n- Zwelling rond de keel\n- Snelle of zwakke polsslag\n- Piepende ademhaling\n- Koorts\n- Beven of bibberen\n- Opvliegers\n- Duizeligheid\n- Flauwvallen\n- Metaalsmaak\nLicht uw arts in als u last krijgt van onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte.\nIn zeer zeldzame gevallen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse), dat kan resulteren in beschadiging van uw nieren.\nCubicin kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:\nSommige bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)\n- Schimmelinfecties zoals spruw,\n- Hoofdpijn,\n- Diarree, misselijk voelen (nausea) of misselijk zijn (braken),\n- Huiduitslag,\n- Pijn, jeuk of roodheid op de plaats van infusie,\n- Bloedtesten die hogere waarden van leverenzymen of creatine fosfokinase (CPK) aantonen.\nSommige bijwerkingen komen soms voor (bij meer dan 1 op 1.000, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)\n- Urineweginfectie,\n- Bloedstoornissen (b.v. een toename van het aantal kleine bloedpartikels, bloedplaatjes genoemd,\nwat een grotere neiging tot vorming van bloedstolsels tot gevolg kan hebben, een daling van het aantal rode bloedcellen, bekend als anemie, of hogere waarden van bepaalde types van witte bloedcellen),\n- Verminderde eetlust,\n- Duizeligheid, angst, moeilijkheden bij het slapen, tintelend of verdoofd gevoel in handen of\nvoeten, smaakstoornis,\n- Veranderingen in hartritme, opvliegers, hoge of lage bloeddruk,\n41\n- Verstopping, abdominale pijn, indigestie, ontsteking van de tong,\n- Geelkleuring van huid en ogen,\n- Jeukende huiduitslag,\n- Spierpijn of -zwakte, gewrichtspijn,\n- Nierproblemen,\n- Ontsteking en irritatie van de vagina,\n- Algemene pijn of zwakte, koorts, vermoeidheid,\n- Bloedtesten die verhoogde waarden suiker, serumcreatinine en myoglobine in het bloed\naantonen, of lactaatdehydrogenase (LDH), of een verstoorde zoutbalans.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CUBICIN\nUw arts, verpleegkundige of apotheker weet precies hoe u Cubicin moet bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cubicin\n- Het werkzaam bestanddeel is daptomycine.\n- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.\nHoe ziet Cubicin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cubicin wordt geleverd als een fletsgeel tot lichtbruin poeder in een glazen injectieflacon.\nHet wordt gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen voordat het wordt toegediend.\nCubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 489 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\n42 Ä eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nÃsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n43 INFORMATIE VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG\nBelangrijk:\nRaadpleeg a.u.b. de Samenvatting van de productkenmerken, voordat u het geneesmiddel voorschrijft.\nInstructies voor gebruik en verwerking\nPresentatievorm 350 mg: een concentratie van 50 mg/ml kan worden verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.\nInjectieflacons van 350 mg/injectieflacon kunnen ook worden aangemaakt met steriel water voor injecties.\nCubicin (daptomycine) is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nHet aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.\nHet dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.\n7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.\nDe injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.\nTenslotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.\nKrachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.\nHet aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.\nDe aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.\nAangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.\nDe aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten als infuus te worden toegediend.\nNa aanmaken van de oplossing in de injectieflacon is een fysico-chemische stabiliteit van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij bewaren in koelkast (2 tot 8°C) aangetoond.\nDe gecombineerde tijd (in injectieflacon en in infuuszak) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (24 uur indien gekoeld).\nDe verdunde oplossing in infuuszakken is stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur indien bewaard in de koelkast op 2 tot 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\nCubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nVan de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die hierboven zijn vermeld.\nInjectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.\nOngebruikt product dat achterblijft in de injectieflacon, dient te worden weggegooid.\n44 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Cubicin toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cubicin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHet werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.\nDaptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.\nCubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.\nHet wordt ook gebruikt bij volwassenen om infecties te behandelen in de weefsels aan de binnenkant van het hart (inclusief de hartkleppen) en die veroorzaakt zijn door een bacterie die Staphylococcus aureus wordt genoemd, alsook om infecties te behandelen in het bloed die veroorzaakt zijn door dezelfde bacterie, wanneer deze geassocieerd zijn met infecties van de huid of het hart.\nAfhankelijk van het type infectie(s) dat (die) u heeft, kan uw arts u ook andere antibiotica voorschrijven terwijl u wordt behandeld met Cubicin.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CUBICIN KRIJGT TOEGEDIEND\nU dient geen Cubicin toegediend te krijgen Als u allergisch (overgevoelig) bent voor daptomycine of voor natriumhydroxide.\nAls dit voor u van toepassing is, vertel het uw arts of verpleegkundige dan.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies.\nWees extra voorzichtig met Cubicin\n- Als u nierproblemen heeft of eerder heeft gehad.\nHet kan zijn dat uw arts de dosis Cubicin moet\nwijzigen (zie rubriek 3 van deze bijsluiter).\n- Soms kunnen patiënten die Cubicin krijgen toegediend, last krijgen van gevoelige of pijnlijke\nspieren of spierzwakte (zie rubriek 4 van deze bijsluiter voor meer informatie).\nWanneer dit gebeurt, vertel het dan uw arts.\nUw arts zal er dan voor zorgen dat er bloedonderzoek wordt gedaan en bekijken of wel of niet wordt doorgegaan met de toediening van Cubicin.\nDe verschijnselen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen na stoppen van de toediening van Cubicin.\n- Als u zeer veel overgewicht heeft.\nDe mogelijkheid bestaat dat de Cubicin-waarden in uw bloed\nhoger zijn dan bij personen met een gemiddeld gewicht en is het eventueel noodzakelijk om u zorgvuldiger te controleren op bijwerkingen.\n45 Als één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of verpleegkundige voordat u Cubicin toegediend krijgt.\nVertel het uw arts als u één van de volgende symptomen krijgt:\n- Elk ongewoon prikkelend of tintelend gevoel in handen of voeten, gevoelloosheid of\nmoeilijkheden om te bewegen.\nAls u dit heeft, vertel dit dan aan uw arts.\nHij/zij zal beslissen of u de behandeling kunt voortzetten.\n- Diarree, vooral als u bloed opmerkt.\n- Cubicin kan mogelijk de uitslag verstoren van laboratoriumtesten die meten hoe goed uw bloed\nstolt.\nDe resultaten kunnen wijzen op een zwakke bloedstolling, terwijl er in feite geen probleem is.\nHet is daarom belangrijk dat uw arts er rekening mee houdt dat u Cubicin krijgt toegediend.\nLaat het uw arts weten als u een behandeling met Cubicin volgt.\nUw arts zal bloedtesten uitvoeren om de gezondheid van uw spieren te controleren alvorens u met de behandeling start en hij/zij zal dit vaker doen tijdens de behandeling met Cubicin.\nGebruik bij kinderen Het gebruik van Cubicin bij kinderen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden.\nGebruik bij ouderen Aan mensen ouder dan 65 jaar kan dezelfde dosis gegeven worden als aan andere volwassenen, op voorwaarde dat de nieren goed werken.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is bijzonder belangrijk dat u het volgende vermeldt:\n- Statines of fibraten (medicijnen voor verlaging van het cholesterol) of ciclosporine.\nHet is\nmogelijk dat het risico van bijwerkingen die de spieren beïnvloeden, hoger is wanneer één van deze geneesmiddelen (en sommige andere die invloed kunnen hebben op de spieren) tijdens de behandeling met Cubicin wordt ingenomen.\nUw arts kan besluiten om u geen Cubicin toe te dienen of u een poosje te laten stoppen met het andere geneesmiddel.\n- Pijnstillers (NSAIDâ s; non-steroïde ontstekingsremmers) of COX-2 remmers (b.v. celecoxib).\nZe zouden kunnen interfereren met de effecten van Cubicin in de nieren.\nZwangerschap en borstvoeding Cubicin wordt gewoonlijk niet toegediend aan zwangere vrouwen.\nLicht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden.\nGeef geen borstvoeding als u Cubicin krijgt, aangezien dit wordt uitgescheiden in uw moedermelk en zo nadelig zou kunnen zijn voor de baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Cubicin heeft geen bekende effecten op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CUBICIN TOEGEDIEND\nU krijgt Cubicin gewoonlijk toegediend door een arts of verpleegkundige.\nDe dosis is afhankelijk van uw gewicht en het type van infectie dat behandeld wordt.\nDe gebruikelijke dosis voor volwassenen is éénmaal daags 4 mg voor iedere kilogram (kg) lichaamsgewicht bij huidinfecties of éénmaal daags 6 mg voor iedere kg lichaamsgewicht bij een hartinfectie of een bloedinfectie, geassocieerd met een huid- of hartinfectie.\nDeze dosis wordt direct in uw bloedstroom (in een ader) toegediend gedurende een periode van ca.\n30 minuten.\nDezelfde dosis wordt aangeraden bij mensen van boven de 65 jaar, op voorwaarde dat hun nieren goed werken.\n46 Als uw nieren niet goed werken, kan het zijn dat u minder vaak Cubicin krijgt toegediend, b.v. éénmaal per 48 uur (om de andere dag).\nAls u dialyse krijgt en uw volgende dosis Cubicin op een dialysedag moet worden toegediend, zal Cubicin gewoonlijk aan u toegediend worden na de dialysesessie.\nEen behandelingskuur duurt gewoonlijk 1 tot 2 weken bij huidinfecties.\nBij bloed- of hartinfecties en huidinfecties zal uw arts beslissen hoelang u dient te worden behandeld.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cubicin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten die Cubicin krijgen) In sommige gevallen tijdens de infusie werd een overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie, waaronder anafylaxie) waargenomen.\nDeze ernstige allergische reactie moet onmiddellijk medisch behandeld worden.\nVertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u één van de volgende symptomen ondervindt:\n- Pijn in de borst of een benauwd gevoel\n- Uitslag met blaarvorming en die zich soms kan voordoen in de mond of aan de genitaliën\n- Zwelling rond de keel\n- Snelle of zwakke polsslag\n- Piepende ademhaling\n- Koorts\n- Beven of bibberen\n- Opvliegers\n- Duizeligheid\n- Flauwvallen\n- Metaalsmaak\nLicht uw arts in als u last krijgt van onverklaarbare spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte.\nIn zeer zeldzame gevallen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) kunnen spierproblemen ernstig zijn, waaronder spierafbraak (rabdomyolyse), dat kan resulteren in beschadiging van uw nieren.\nCubicin kan ook andere bijwerkingen veroorzaken:\nSommige bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)\n- Schimmelinfecties zoals spruw,\n- Hoofdpijn,\n- Diarree, misselijk voelen (nausea) of misselijk zijn (braken),\n- Huiduitslag,\n- Pijn, jeuk of roodheid op de plaats van infusie,\n- Bloedtesten die hogere waarden van leverenzymen of creatine fosfokinase (CPK) aantonen.\nSommige bijwerkingen komen soms voor (bij meer dan 1 op 1.000, maar bij minder dan 1 op 100 patiënten die Cubicin krijgen)\n- Urineweginfectie,\n- Bloedstoornissen (b.v. een toename van het aantal kleine bloedpartikels, bloedplaatjes genoemd,\nwat een grotere neiging tot vorming van bloedstolsels tot gevolg kan hebben, een daling van het aantal rode bloedcellen, bekend als anemie, of hogere waarden van bepaalde types van witte bloedcellen),\n- Verminderde eetlust,\n- Duizeligheid, angst, moeilijkheden bij het slapen, tintelend of verdoofd gevoel in handen of\nvoeten, smaakstoornis,\n- Veranderingen in hartritme, opvliegers, hoge of lage bloeddruk,\n47\n- Verstopping, abdominale pijn, indigestie, ontsteking van de tong,\n- Geelkleuring van huid en ogen,\n- Jeukende huiduitslag,\n- Spierpijn of -zwakte, gewrichtspijn,\n- Nierproblemen,\n- Ontsteking en irritatie van de vagina,\n- Algemene pijn of zwakte, koorts, vermoeidheid,\n- Bloedtesten die verhoogde waarden suiker, serumcreatinine en myoglobine in het bloed\naantonen, of lactaatdehydrogenase (LDH), of een verstoorde zoutbalans.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CUBICIN\nUw arts, verpleegkundige of apotheker weet precies hoe u Cubicin moet bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cubicin\n- Het werkzaam bestanddeel is daptomycine.\n- Het andere bestanddeel is natriumhydroxide.\nHoe ziet Cubicin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Cubicin wordt geleverd als een fletsgeel tot lichtbruin poeder in een glazen injectieflacon.\nHet wordt gemengd met een oplosmiddel om een vloeistof te vormen voordat het wordt toegediend.\nCubicin is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 489 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\n48 Ä eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nÃsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n49 INFORMATIE VOOR DE BEROEPSBEOEFENAAR IN DE GEZONDHEIDSZORG\nBelangrijk:\nRaadpleeg a.u.b. de Samenvatting van de productkenmerken, voordat u het geneesmiddel voorschrijft.\nInstructies voor gebruik en verwerking\nPresentatievorm 500 mg: een concentratie van 50 mg/ml kan worden verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.\nInjectieflacons van 500 mg/injectieflacon kunnen ook worden aangemaakt met steriel water voor injecties.\nCubicin (daptomycine) is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nHet aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.\nHet dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.\n10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.\nDe injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.\nTenslotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.\nKrachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.\nHet aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.\nDe aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.\nAangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.\nDe aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten als infuus te worden toegediend.\nNa aanmaken van de oplossing in de injectieflacon is een fysico-chemische stabiliteit van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij bewaren in koelkast (2 tot 8°C) aangetoond.\nDe gecombineerde tijd (in injectieflacon en in infuuszak) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (24 uur indien gekoeld).\nDe verdunde oplossing in infuuszakken is stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur indien bewaard in de koelkast op 2 tot 8°C.\nVanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.\nIndien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\nCubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.\nVan de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.\nDit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die hierboven zijn vermeld.\nInjectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.\nOngebruikt product dat achterblijft in de injectieflacon, dient te worden weggegooid 50\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cubicin"}}},{"rowIdx":90,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/806\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCYANOKIT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cyanokit?\nCyanokit is een poeder waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) moet worden gemaakt.\nHet bevat de werkzame stof hydroxocobalamine (vitamine B12a).\nWanneer wordt Cyanokit voorgeschreven?\nCyanokit wordt gebruikt als tegengif voor de behandeling van bekende of vermoede vergiftiging met cyanide, een zeer giftige chemische stof.\nCyanidevergiftiging wordt doorgaans veroorzaakt door blootstelling aan rook bij brand, door inademen of inslikken van cyanide, of doordat cyanide op de huid of slijmvliezen (vochtige lichaamsoppervlakken, zoals de binnenkant van de mond) is terechtgekomen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cyanokit gebruikt?\nCyanokit wordt als noodbehandeling zo spoedig mogelijk na vergiftiging gebruikt.\nHet wordt toegediend als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten.\nVoor volwassenen bedraagt de aanvangsdosis 5 g.\nVoor kinderen is deze dosis 70 mg per kilo lichaamsgewicht tot een maximale dosis van 5 g.\nEr kan een tweede dosis worden toegediend, afhankelijk van de ernst van de vergiftiging en van hoe goed de patiënt reageert.\nDe tweede dosis wordt toegediend gedurende 15 minuten tot twee uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.\nDe maximale dosis voor volwassenen bedraagt 10 g en voor kinderen 140 mg/kg tot maximaal 10 g.\nCyanokit wordt toegediend in combinatie met de juiste maatregelen voor ontgifting en ondersteuning van de patiënt, waaronder toevoeging van zuurstof aan de door de patiënt ingeademde lucht.\nHoe werkt Cyanokit?\nDe werkzame stof in Cyanokit, hydroxocobalamine, reageert in het lichaam met cyanide.\nBij deze reactie ontstaat cyanocobalamine, een niet-giftige verbinding die in de urine uit het lichaam wordt verwijderd.\nHierdoor dalen de cyanideconcentraties in het lichaam en bindt cyanide niet langer aan het enzym cytochroomoxidase, dat een belangrijke rol speelt bij de energievoorziening in de cel.\nDit draagt bij aan vermindering van de effecten van cyanidevergiftiging.\nHydroxocobalamine (vitamine B12a.) wordt al sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw als vitaminesupplement gebruikt.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Cyanokit onderzocht?\nDe werking van Cyanokit werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin bij de mens de werkzaamheid van Cyanokit direct werd vergeleken met een andere behandeling.\nInformatie over de werkzaamheid van Cyanokit is afkomstig van 83 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met een vermoedelijke cyanidevergiftiging en aan wie Cyanokit werd toegediend.\nIn één onderzoek bij 69 patiënten was de cyanidevergiftiging het gevolg van blootstelling aan rook bij brand.\nIn dit onderzoek werd de toestand van de patiënten op de plaats van het ongeluk vergeleken met hun toestand na infusie van Cyanokit en gedurende de daaropvolgende drie dagen.\nOok werden er 14 patiënten beoordeeld bij wie de cyanidevergiftiging een andere oorzaak had dan inademing van rook; het merendeel van deze patiënten had bij een poging tot zelfdoding cyanide ingenomen.\nDe informatie met betrekking tot deze patiënten was afkomstig uit hun medisch dossier, zoals vastgelegd in databanken in twee Franse ziekenhuizen.\nWelke voordelen bleek Cyanokit tijdens de studies te hebben?\nIn het onderzoek naar inademing van rook werd de respons op Cyanokit bij 31 patiënten (45%) als 'positief' beoordeeld, bij 15 (22%) als 'gedeeltelijk' en bij 10 (15%) als 'afwezig'.\nVan de overige 13 patiënten was de respons niet bekend.\nVijftig patiënten in dit onderzoek overleefden hun cyanidevergiftiging.\nOverleving was waarschijnlijker bij degenen die Cyanokit toegediend kregenvóór een hartstilstand was opgetreden, degenen die minder ernstige verschijnselen van hersenbeschadiging vertoonden en bij degenen met lagere cyanideconcentraties in het bloed.\nTwee patiënten overleefden ondanks het feit dat bij hen een hartstilstand was vastgesteld vóór ze met Cyanokit werden behandeld.\nBij 38 van de 66 patiënten verdwenen de verschijnselen van hersenbeschadiging.\nVan de 14 patiënten bij wie de blootstelling aan cyanide een andere oorzaak had dan inademing van rook, overleefden er 10, waaronder zeven patiënten met â dodelijkeâ cyanideconcentraties in het bloed.\nDe vier patiënten die overleden, hadden hoge cyanideconcentraties in het bloed en kregen Cyanokit pas toegediend nadat een hart- of ademhalingsstilstand was opgetreden.\nWelke risico's houdt het gebruik van Cyanokit in?\nVanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine zijn de huid en slijmvliezen van de meeste patiënten tot maximaal 15 dagen en de urine tot maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit donkerrood verkleurd.\nDe frequentie van de andere bijwerkingen van Cyanokit kan aan de hand van de thans beschikbare informatie niet worden geschat.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cyanokit.\nHet gebruik van Cyanokit kan de beoordeling van brandwonden en de resultaten van laboratoriumonderzoeken beïnvloeden.\nElke verpakking van Cyanokit is voorzien van een sticker waarop dit staat uitgelegd.\nDeze sticker kan op het dossier van de patiënt worden bevestigd zodat ziekenhuismedewerkers worden gewezen op deze effecten van het geneesmiddel.\nWaarom is Cyanokit goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft op basis van het effect op overleving en het voorkómen van hersenbeschadiging geconcludeerd dat Cyanokit een efficiënt tegengif voor cyanide lijkt te zijn dat goed wordt verdragen.\nEr is geen informatie beschikbaar over de succespercentages met andere tegengiffen voor cyanidevergiftiging; het was dan ook niet mogelijk de met Cyanokit waargenomen succespercentages met die van alternatieven te vergelijken.\nHet CHMP heeft echter geconcludeerd dat Cyanokit voordelen vertoonde boven alternatieve tegengiffen, vanwege het goede veiligheidsprofiel bij patiënten bij wie geen sprake van vergiftiging was.\nDit maakt Cyanokit een zinvolle keuzemogelijkheid wanneer cyanidevergiftiging nog maar wordt vermoed.\nDaarom heeft het CHMP besloten dat de voordelen van Cyanokit groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cyanokit.\nOverige informatie over Cyanokit:\nDe Europese Commissie heeft op 23 november 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cyanokit verleend aan de firma Merck Santé s.a.s.\n©EMEA 2007\n2/3\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cyanokit.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer EU/1/07/420/001\nFantasienaam Cyanokit\nSterkte 2,5 g\nFarmaceutische vorm Poeder voor oplossing voor infusie\nToedieningsweg Intraveneus gebruik\nVerpakking Injectieflacon (glas)\nVerpakkingsgrootte 2 injectieflacons + 1 infusie-set + 2 overloopnaalden + 1 korte katheter\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor oplossing voor infusie.\nDonkerrood kristallijn poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.\nDe toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- en ondersteunende maatregelen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nAanvangsdosis\nCyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend.\nVolwassenen:\nDe aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.\nLichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis\n5\n10\n20\n30\n40\n50\n60\nin g in ml\n0,35 14\n0,70 28\n1,40 56\n2,10 84\n2,80 112\n3,50 140\n4,20 168\nVervolgdosis\nAfhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons (zie rubriek 4.4) kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend.\nDe infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.\nVolwassenen:\nDe vervolgdosis van Cyanokit is 5 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.\n2 Maximale dosis\nVolwassenen:\nDe maximale aanbevolen dosis is 10 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g.\nNier- en leverfunctiestoornissen Hoewel de veiligheid en werkzaamheid van hydroxocobalamine bij patiënten met nier- en leverfunctiestoornissen niet zijn onderzocht, is er bij deze patiënten geen dosisaanpassing noodzakelijk; Cyanokit wordt alleen in een acute, levensbedreigende situatie als noodtherapie toegediend.\nZie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding en verwerking.\n4.3 Contra-indicaties\nGeen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen.\nAfhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen.\nCyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen.\nVaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend.\nEr is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide.\nBeslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging.\nCyanidevergiftiging kan het gevolg zijn van blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte, van blootstelling door inhalatie, inname of opname via de huid.\nMogelijke bronnen van cyanidevergiftiging zijn onder meer waterstofcyanide en bijbehorende zouten, cyanogenen, met inbegrip van cyanogene planten, alifatische nitrillen of een langdurige blootstelling aan natriumnitroprusside.\nTekenen en symptomen van cyanidevergiftiging\nVaak voorkomende tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging zijn onder meer: misselijkheid, braken, hoofdpijn, veranderde mentale toestand (bv. verwarring, desoriëntatie), een beklemd gevoel op de borst, dyspnoe, tachypnoe of hyperpnoe (vroeg), bradypnoe of apnoe (laat), hypertensie (vroeg) of hypotensie (laat), cardiovasculaire collaps, toevallen of coma, mydriasis en een plasmalactaatconcentratie van > 8 mmol/l.\nIn een situatie met meerdere slachtoffers, zoals bij een terroristische aanslag of een chemische ramp, kunnen panieksymptomen zoals tachypnoe en braken de vroege tekenen van cyanidevergiftiging simuleren.\nAls er sprake is van een veranderde mentale toestand (verwarring en desoriëntatie) en/of mydriasis, dan wijst dit op een echte cyanidevergiftiging.\n3 Rookinhalatie\nNiet alle slachtoffers van rookinhalatie hebben noodzakelijkerwijs cyanidevergiftiging; brandwonden, traumata en blootstelling aan andere toxische stoffen kunnen het klinisch beeld verergeren.\nHet verdient aanbeveling om voorafgaand aan toediening van Cyanokit bij de betreffende patiënten te controleren of er sprake is van: ⢠blootstelling aan rook van brand in een besloten ruimte ⢠roet rondom mond, neus en/of orofarynx ⢠een veranderde mentale toestand\nIn deze situatie wijzen hypotensie en/of een plasmalactaatconcentratie van ⥠10 mmol/l (hoger dan de concentratie die onder tekenen en symptomen werd genoemd als gevolg van het feit dat koolstofmonoxide bijdraagt aan lactaatacidose) in sterke mate op een cyanidevergiftiging.\nAls bovenstaande tekenen zich voordoen, mag behandeling met Cyanokit niet worden uitgesteld om een plasmalactaatconcentratie vast te stellen.\nOvergevoeligheidsreacties\nMet bekende overgevoeligheid voor hydroxocobalamine of vitamine B12 moet voorafgaand aan toediening van Cyanokit rekening worden gehouden bij de afweging van de voordelen en de risicoâ s, omdat bij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen overgevoeligheidsreacties kunnen optreden (zie rubriek 4.8).\nVerhoging van de bloeddruk\nBij patiënten die hydroxocobalamine ontvangen, kan een over het algemeen asymptomatische stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard optreden.\nDe maximale stijging van de bloeddruk werd tegen het einde van de infusie waargenomen.\nEffecten op de bloedtest voor cyanide\nHydroxocobalamine verlaagt de cyanideconcentraties in het bloed.\nHoewel het vaststellen van de cyanideconcentratie in het bloed niet noodzakelijk is en dit de behandeling met hydroxocobalamine niet mag vertragen, kan het nuttig zijn voor het documenteren van cyanidevergiftiging.\nAls een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen.\nBeïnvloeding van de beoordeling van brandwonden\nVanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het een rode verkleuring van de huid veroorzaakt waardoor het de beoordeling van brandwonden kan beïnvloeden.\nHuidlaesies, oedeem en pijn wijzen echter duidelijk op brandwonden.\nBeïnvloeding van laboratoriumtests\nVanwege de dieprode kleur van hydroxocobalamine is het mogelijk dat het de bepaling van laboratoriumparameters (bv. klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineparameters) beïnvloedt.\nUit in vitro tests blijkt dat omvang en duur van de beïnvloeding van talrijke factoren afhankelijk zijn, zoals de dosis hydroxocobalamine, de analyt, de analytconcentratie, de methodologie, de analysator, de concentraties cobalaminen-(III) inclusief cyanocobalamine en gedeeltelijk de tijd tussen het afnemen van het monster en de bepaling.\nOp basis van in vitro onderzoek en farmacokinetische gegevens die bij gezonde vrijwilligers zijn verkregen, geeft de volgende tabel de beïnvloeding van laboratoriumtests weer die na een dosis van 5 g hydroxocobalamine kan worden waargenomen.\nDe beïnvloeding na een dosis van 10 g kan naar verwachting maximaal nog eens 24 uur duren.\nDe mate en duur van de beïnvloeding bij patiënten met cyanidevergiftiging kunnen afhankelijk van de ernst van de vergiftiging verschillen.\nDe uitslagen\n4 kunnen per analysator aanzienlijk variëren, daarom is bij het rapporteren en interpreteren van de laboratoriumuitslagen voorzichtigheid vereist.\nWaargenomen in vitro beïnvloeding van laboratoriumtests door hydroxocobalamine\nGeen beïnvloeding waargenomen\nDuur van de beïnvloeding na\nLaboratorium-\nKunstmatig\nKunstmatig\neen dosis van\nparameter\nverhoogd *\nverlaagd *\nOnvoorspelbaar * * *\n5g\nKlinische chemie\nCalcium Natrium Kalium Chloride Ureum Gammaglutamyltrans- ferase (GGT)\nCreatinine Totaal en geconjugeerd bilirubine * * Triglyceriden Cholesterol Totaal eiwit Glucose Albumine Alkalische fosfatase\nAlanineamino- transferase (ALAT) Amylase\nFosfaat Urinezuur Aspartaatamino- transferase (ASAT) Creatinekinase (CK) Creatininekinase iso- enzym MB (CKMB) Lactaatdehydrogenase (LDH)\n24 uur met uitzondering van bilirubine (maximaal 4 dagen)\nHematologie\nErytrocyten Hematocriet Gemiddeld corpusculair volume (MCV) Leukocyten Lymfocyten Monocyten Eosinofielen Neutrofielen Trombocyten\nHemoglobine (Hb) Gemiddeld corpusculair hemoglobine (MCH) Gemiddelde corpusculaire hemoglobine- concentratie (MCHC)\n12-16 uur\nCoagulatie * ⥠10% beïnvloeding waargenomen bij ten minste één analysator * * Kunstmatig verlaagd met gebruik van de diazo-methode * * * Inconsistente uitslagen\nGeactiveerde partiële 24 uur tromboplastinetijd (aPTT) Protrombinetijd (PT) Quick- of INR-waarde\nGebruikte analysatoren:\nACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)\nHydroxocobalamine kan alle colorimetrisch bepaalde urineparameters beïnvloeden.\nDe effecten op deze tests duren na een dosis van 5 g gewoonlijk 48 uur, maar kunnen gedurende langere tijd aanhouden.\nBij de interpretatie van colorimetrisch onderzoek van urine is voorzichtigheid geboden zolang er sprake is van chromaturie.\nGebruik met andere antidota voor cyanide\nDe veiligheid van gelijktijdige toediening van andere antidota voor cyanide met Cyanokit is niet aangetoond (zie rubriek 6.2).\nAls wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend (zie rubriek 6.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nUit experimenteel onderzoek bij dieren zijn teratogene effecten gebleken na dagelijkse blootstelling gedurende de gehele organogenese (zie rubriek 5.3).\nEr zijn geen toereikende gegevens over het\n5 gebruik van hydroxocobalamine bij zwangere vrouwen en het potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nEchter, gezien:\n- het feit dat er niet meer dan twee injecties met hydroxocobalamine worden toegediend,\n- de potentieel levensbedreigende toestand,\n- het ontbreken van alternatieve behandeling,\nkan hydroxocobalamine aan een zwangere vrouw worden gegeven.\nIn het geval van een zwangerschap die bekend is op het moment van de behandeling met Cyanokit of van een zwangerschap die bekend wordt na de behandeling met Cyanokit, worden beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg verzocht om de blootstelling tijdens de zwangerschap direct te melden aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en om de zwangerschap en de afloop daarvan nauwgezet te volgen.\nOmdat hydroxocobalamine in potentieel levensbedreigende situaties wordt toegediend, is borstvoeding geen contra-indicatie voor het gebruik.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nIn klinisch onderzoek werden in totaal 347 proefpersonen aan hydroxocobalamine blootgesteld.\nVan deze 347 proefpersonen bestond bij 245 patiënten op het moment van toediening van hydroxocobalamine een verdenking op blootstelling aan cyanide.\nDe resterende 102 proefpersonen waren gezonde vrijwilligers die op het moment van toediening van hydroxocobalamine niet aan cyanide waren blootgesteld.\nDe meeste patiënten ervaren een reversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden.\nBij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor.\nDe urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden.\nDe volgende bijwerkingen zijn gemeld in verband met het gebruik van Cyanokit.\nGezien de beperktheid van de beschikbare gegevens is het echter niet mogelijk een schatting van de frequentie te geven:\nOnderzoeken\nCyanokit kan een rode verkleuring van het plasma veroorzaken, wat tot een kunstmatige stijging of daling van de waarden van bepaalde laboratoriumparameters kan leiden (zie rubriek 4.4).\nHartaandoeningen\nVentriculaire extrasystolen.\nBij met cyanide vergiftigde patiënten werd een snellere hartslag waargenomen.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nEen daling in het percentage lymfocyten.\nZenuwstelselaandoeningen\nGeheugenstoornis; duizeligheid.\n6 Oogaandoeningen\nZwelling, irritatie, roodheid.\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nPleura-effusie, dyspnoe, een beklemd gevoel op de keel, droge keel, borstklachten.\nMaagdarmstelselaandoeningen\nBuikklachten, dyspepsie, diarree, braken, misselijkheid, dysfagie.\nNier- en urinewegaandoeningen\nChromaturie (zie boven).\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nReversibele rode verkleuring van de huid en slijmvliezen (zie boven).\nPustuleuze huiduitslag, die verscheidene weken kan aanhouden en voornamelijk het gezicht en de hals betreft.\nBloedvataandoeningen\nEen stijging van de bloeddruk van voorbijgaande aard, die gewoonlijk binnen enkele uren weer verdwijnt; opvliegers.\nBij patiënten met cyanidevergiftiging werd een daling van de bloeddruk waargenomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nHoofdpijn; reactie op de injectieplaats; perifeer oedeem.\nImmuunsysteemaandoeningen\nAllergische reacties waaronder angioneurotisch oedeem, huiduitslag, urticaria en pruritus.\nPsychische stoornissen\nRusteloosheid.\n4.9 Overdosering\nEr zijn doses tot 15 g toegediend zonder dat specifieke dosisgerelateerde bijwerkingen werden gemeld.\nIn geval van overdosering is symptomatische behandeling aangewezen.\nHemodialyse kan onder die omstandigheden effectief zijn, maar is alleen geïndiceerd indien er sprake is van een significante hydroxocobalamine-gerelateerde toxiciteit.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidotum, ATC-code:\nV03AB33\nWerkingsmechanisme\nDe werking van hydroxocobalamine bij de behandeling van cyanidevergiftiging is gebaseerd op het vermogen van hydroxocobalamine om een stabiele binding aan te gaan met cyanide-ionen.\nElke\n7 hydroxocobalaminemolecuul kan één cyanide-ion binden door de hydroxoligand die met het trivalente kobaltion is gekoppeld te vervangen om cyanocobalamine te vormen.\nCyanocobalamine is een stabiele, niet-toxische verbinding die in urine wordt uitgescheiden.\nWerkzaamheid\nUit ethische overwegingen is geen gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid bij de mens verricht.\n⢠Farmacologie bij dieren\nDe werkzaamheid van hydroxocobalamine werd in een gecontroleerd onderzoek bij met cyanide vergiftigde volwassen honden onderzocht.\nDe honden werden vergiftigd door intraveneuze toediening van een dodelijke dosis kaliumcyanide.\nVervolgens ontvingen de honden natriumchloride 9 mg/ml, 75 mg/kg of 150 mg/kg hydroxocobalamine als intraveneuze infusie gedurende 7,5 minuten.\nDe doses van 75 mg/kg en 150 mg/kg zijn ongeveer equivalent aan respectievelijk 5 g en 10 g hydroxocobalamine bij de mens, niet alleen op basis van lichaamsgewicht, maar ook op basis van de Cmax van hydroxocobalamine [totaal cobalaminen- (III), zie rubriek 5.2].\nHet overlevingspercentage na 4 uur en na 14 dagen was significant hoger bij de groepen behandeld met een dosis van 75 mg/kg en 150 mg/kg hydroxocobalamine in vergelijking met de honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend:\nOverlevingspercentage van met cyanide vergiftigde honden\nBehandeling\nNatriumchloride 9 mg/ml\nHydroxocobalamine 75 mg/kg 150 mg/kg\nParameter Overleving na 4 uur, N (%) Overleving na 14 dagen, N (%)\n(N=17) 7 (41) 3 (18)\n(N=19) (N=18) 18 (95) * 18 (100) * 15 (79) * 18 (100) *\n* p < 0,025\nBij de histopathologie bleek dat er hersenlaesies voorkwamen die consistent waren met een door cyanide geïnduceerde hypoxie.\nDe incidentie van hersenlaesies was aanzienlijk lager bij honden die een dosis van 150 mg/kg hydroxocobalamine kregen toegediend dan bij honden die een dosis van 75 mg/kg hydroxocobalamine of natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend.\nHet snelle en volledige herstel van de hemodynamica en vervolgens van bloedgassen, pH en lactaat na cyanidevergiftiging droeg waarschijnlijk bij aan het betere resultaat bij de met hydroxocobalamine behandelde dieren.\nHydroxocobalamine verlaagde tot het einde van de infusie de totale cyanideconcentraties in het bloed van ongeveer 120 nmol/ml tot 30-40 nmol/ml in vergelijking met 70 nmol/ml bij honden die alleen natriumchloride 9 mg/ml kregen toegediend.\n⢠Met cyanide vergiftigde patiënten\nIn totaal namen 245 patiënten met een vermoede of bekende cyanidevergiftiging deel aan het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van hydroxocobalamine als antidotum.\nVan de 213 patiënten bij wie de uitkomst bekend was, was het overlevingspercentage 58%.\nBij 63 van de 89 patiënten die overleden, werd in eerste instantie een hartstilstand vastgesteld, wat erop duidt dat veel van deze patiënten bijna zeker onherstelbaar hersenletsel hadden opgelopen vóór toediening van hydroxocobalamine.\nVan de 144 patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd vastgesteld en van wie het resultaat bekend was, overleefden 118 patiënten (82%).\nVerder bleven 21 (62%) van de 34 patiënten van wie bekend was dat de cyanideconcentratie boven de letale drempel lag (⥠100 µmol/l) na behandeling met hydroxocobalamine in leven.\nBij 17 van de 21 patiënten (81%) die na blootstelling aan cyanide een lage bloeddruk (systolische bloeddruk > 0 en ⤠90 mmHg) hadden, ging toediening van hydroxocobalamine gewoonlijk gepaard\n8 met een normalisering van de bloeddruk (systolische bloeddruk > 90 mmHg).\nIn die gevallen waarin neurologische beoordeling tijdens het verloop mogelijk was (bij 96 van de 171 patiënten die voorafgaand aan toediening van hydroxocobalamine neurologische symptomen vertoonden), was bij 51 patiënten (53%) die hydroxocobalamine kregen toegediend sprake van een verbetering of een volledig herstel.\n⢠Ouderen\nIn klinisch onderzoek werd aan ongeveer 50 patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder met bekende of vermoede cyanidevergiftiging waren hydroxocobalamine toegediend.\nOver het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij deze patiënten gelijk aan die bij jongere patiënten.\n⢠Pediatrische patiënten\nDocumentatie over de werkzaamheid is beschikbaar voor 54 pediatrische patiënten.\nDe gemiddelde leeftijd van de pediatrische patiënten was ongeveer zes jaar en de gemiddelde dosis hydroxocobalamine was ongeveer 120 mg/kg lichaamsgewicht.\nHet overlevingspercentage van 41% was in grote mate afhankelijk van de klinische situatie.\nVan de 20 pediatrische patiënten bij wie niet in eerste instantie een hartstilstand werd geconstateerd, overleefden er 18 (90%), van wie 4 met sequelen.\nOver het algemeen was de werkzaamheid van hydroxocobalamine bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met die bij volwassenen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa intraveneuze toediening van Cyanokit trad een significante binding aan plasmaproteïnen en aan fysiologische verbindingen met een laag moleculair gewicht op, voor het vormen van verschillende cobalamine-(III) complexen door vervanging van de hydroxoligand.\nDe gevormde cobalaminen-(III) met een laag moleculair gewicht waaronder hydroxocobalamine worden vrije cobalaminen-(III) genoemd; de som van vrije en aan proteïne gebonden cobalaminen worden totaal cobalaminen-(III) genoemd.\nOm de blootstelling aan de som van alle derivaten uit te kunnen drukken, werd de farmacokinetiek van cobalaminen-(III) onderzocht in plaats van die van hydroxocobalamine, waarvoor de concentratie-eenheid µg eq/ml noodzakelijk was (dat wil zeggen cobalamine-(III) - eenheid zonder specifieke ligand).\nNa intraveneuze toediening van een enkele dosis van 2,5 tot 10 g Cyanokit aan gezonde vrijwilligers werd een dosisproportionele farmacokinetiek waargenomen.\nAls gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) werden respectievelijk 113 en 579 µg eq/ml vastgesteld na een dosis van 5 g Cyanokit (de aanbevolen aanvangsdosis).\nOp dezelfde wijze werden de gemiddelde Cmax-waarden voor vrije en totaal cobalaminen-(III) na een dosis van 10 g Cyanokit met respectievelijk 197 en 995 µg eq/ml vastgesteld.\nDe overwegende gemiddelde halfwaardetijd van vrije en totaal cobalaminen-(III) was ongeveer 26 tot 31 uur bij een dosisniveau van 5 en 10 g.\nDe gemiddelde totale hoeveelheid cobalaminen-(III) die tijdens de verzamelperiode van 72 uur in de urine werd uitgescheiden, was ongeveer 60% bij een dosis van 5 g en ongeveer 50% bij een dosis van 10 g Cyanokit.\nAlgemeen werd de totale uitscheiding via de urine berekend op ten minste 60 tot 70% van de toegediende dosis.\nDe uitscheiding in de urine vond grotendeels tijdens de eerste 24 uur plaats, maar roodgekleurde urine werd gedurende maximaal 35 dagen na intraveneuze infusie waargenomen.\nNa correctie voor lichaamsgewicht werden bij mannen en vrouwen geen belangrijke verschillen in de farmacokinetische parameters van plasma en urine waargenomen voor vrije en totaal cobalaminen- (III) na toediening van 5 g of 10 g Cyanokit.\nBij patiënten met cyanidevergiftiging wordt verwacht dat hydroxocobalamine aan cyanide bindt om cyanocobalamine te vormen, dat in de urine wordt uitgescheiden.\nIn deze populatie kan de farmacokinetiek van totaal cobalaminen-(III) worden beïnvloed door de hoeveelheid cyanide in het lichaam, omdat bij gezonde vrijwilligers is gemeld dat cyanocobalamine een twee- tot driemaal lagere halfwaardetijd heeft dan totaal cobalaminen-(III).\n9 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij onder narcose gebrachte konijnen vertoonde hydroxocobalamine hemodynamische effecten (een hogere gemiddelde arteriële bloeddruk en totale perifere weerstand, een lagere cardiale output).\nDeze effecten houden verband met de eigenschap van hydroxocobalamine om stikstofoxide-concentraties te verminderen.\nEr werd geen speciaal risico voor mensen vastgesteld aan de hand van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit na eenmalige en na herhaalde dosering en genotoxiciteit.\nDe lever en de nieren bleken de belangrijkste doelorganen te zijn.\nDeze bevindingen werden echter alleen waargenomen bij blootstellingsniveaus waarvan wordt aangenomen dat deze hoger zijn dan de maximale menselijke blootstelling, waardoor deze gegevens weinig relevant zijn voor het klinisch gebruik.\nEr werd met name leverfibrose waargenomen na toediening van hydroxocobalamine gedurende vier weken in een dosis van 300 mg/kg bij honden.\nHet is onwaarschijnlijk dat deze bevinding voor de mens relevant is, omdat dit effect niet werd gemeld in kortdurende onderzoeken die met hydroxocobalamine werden uitgevoerd.\nOntwikkelingstoxiciteit, waaronder teratogeniciteit, werd waargenomen bij ratten en konijnen bij dosisniveaus van 150 mg/kg en meer, dagelijks toegediend gedurende de gehele organogenese.\nDe dosis van 150 mg/kg komt ongeveer overeen met de maximale aanbevolen dosis voor de mens.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de fertiliteit bij mannen en vrouwen en ook niet over de peri- en postnatale ontwikkeling.\nHet carcinogeen potentieel van hydroxocobalamine is niet onderzocht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZoutzuur\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nFysische onverenigbaarheid (deeltjesvorming) werd waargenomen bij het mengen van hydroxocobalamine in oplossing met de volgende geneesmiddelen: diazepam, dobutamine, dopamine, fentanyl, nitroglycerine, pentobarbital, fenytoïnenatrium, propofol en thiopental.\nChemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet en is gemeld voor ascorbinezuur.\nAls gevolg hiervan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn als hydroxocobalamine worden toegediend.\nGelijktijdige toediening van hydroxocobalamine en bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) via dezelfde intraveneuze lijn wordt niet aanbevolen (zie rubriek 6.6).\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nDe chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond.\nVanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nIndien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik\n10 en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nTen behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van een normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C), een transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C).\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nType II kleurloze, glazen injectieflacon van 250 ml met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje.\nElke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.\nElke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nElke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd.\nNatriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel.\nAlleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt.\nDe injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen.\nDe flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is.\nOmdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige niet- oplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien.\nDaarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld.\nHerhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon.\nIndien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen (zie rubriek 6.2).\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/420/001\n11 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23/11/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n12 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nMerck Santé s.a.s.\nCentre de production de Semoy 2, rue du Pressoir Vert FR-45400 Semoy Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 3.0 die is weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.\nRisicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de onderzoeken en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in versie 6.0 d.d.\n21 oktober 2008 van het risicomanagementplan (RMP) (weergegeven in Module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen) en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.\nOvereenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.\nBovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft Geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risicoâ s) ⢠Op verzoek van de EMEA\n14 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n15 A.\nETIKETTERING\n16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof: zoutzuur.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nTwee injectieflacons met elk 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.\nTwee overloopnaalden.\nEén intraveneuze infusie-set.\nEén korte katheter voor toediening aan kinderen.\nDeze kit bevat geen oplosmiddel.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n17 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\nLees de bijsluiter voor informatie over bewaarcondities bij ambulant gebruik.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/420/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof: zoutzuur.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nEén injectieflacon met 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n19 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/420/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n20 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie Hydroxocobalamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke injectieflacon bevat 2,5 g hydroxocobalamine.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstof: zoutzuur.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder voor oplossing voor infusie met 2,5 g hydroxocobalamine.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25°C.\n21 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/420/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n22 VOORLICHTINGSSTICKER VOOR ARTSEN EN ANDERE BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG\nâ Aan te brengen in het medisch dossier van de patiënt:\nAan deze patiënt is Cyanokit toegediend.\nCyanokit kan de beoordeling van brandwonden (vanwege rode verkleuring van de huid) en laboratoriumtests beïnvloeden (zie Samenvatting van de productkenmerken) .â\n23 B.\nBIJSLUITER\n24 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCyanokit 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie hydroxocobalamine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cyanokit en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cyanokit gebruikt 3.\nHoe wordt Cyanokit gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Cyanokit 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CYANOKIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCyanokit is een tegengif (antidotum) voor de behandeling van bekende of vermoede cyanidevergiftiging.\nDe toediening van Cyanokit moet gepaard gaan met passende decontaminatie- (ontsmettings-) en ondersteunende maatregelen.\nCyanide is een zeer giftige chemische stof.\nCyanidevergiftiging kan worden veroorzaakt door blootstelling aan rook van brand in huis en industriële branden, door het inademen of doorslikken van cyanide of door contact van de huid met cyanide.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CYANOKIT GEBRUIKT\nWees extra voorzichtig met Cyanokit\nLicht uw arts of andere zorgverleners in ⢠als u allergisch bent voor hydroxocobalamine of vitamine B12.\nHiermee moet rekening worden gehouden voordat u met Cyanokit wordt behandeld. ⢠als u met Cyanokit bent behandeld en er bij u bloed- of urineonderzoek moet plaatsvinden.\nCyanokit kan de uitslagen van deze onderzoeken beïnvloeden.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGedetailleerde informatie voor uw arts of andere zorgverleners over gelijktijdige toediening van Cyanokit met andere geneesmiddelen treft u aan het eind van deze bijsluiter aan (zie â Instructies voor verwerkingâ).\nZwangerschap en borstvoeding\nDit geneesmiddel wordt in noodgevallen gebruikt.\nHet kan tijdens zwangerschap en bij borstvoeding worden toegediend.\n25 Licht uw arts zo snel mogelijk in als u zwanger was of denkt dat u eventueel zwanger was tijdens de behandeling met Cyanokit.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nHet is niet bekend of Cyanokit de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.\n3.\nHOE WORDT CYANOKIT GEBRUIKT\nCyanokit wordt via een infusie in een ader aan u toegediend.\nU krijgt zo nodig één of twee infusies.\nDe eerste infusie met Cyanokit wordt gedurende 15 minuten toegediend.\nAls u een tweede infusie nodig heeft, dan duurt deze 15 minuten tot 2 uur.\nDit is afhankelijk van de ernst van de vergiftiging.\nGedetailleerde instructies voor uw arts of andere zorgverleners over het bereiden van de infusie met Cyanokit en over het bepalen van de dosis treft u aan het eind van deze bijsluiter aan (zie â Instructies voor verwerkingâ).\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cyanokit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen kunnen worden verwacht:\nDe meeste patiënten ervaren een omkeerbare (reversibele) rode verkleuring van de huid en slijmvliezen, die maximaal 15 dagen na toediening van Cyanokit kan aanhouden.\nBij alle patiënten doet zich gedurende drie dagen na toediening een duidelijk waarneembare donkerrode verkleuring van de urine voor.\nDe urineverkleuring kan maximaal 35 dagen na toediening van Cyanokit aanhouden.\nAllergie (overgevoeligheid)\nLicht uw arts onmiddellijk in als u tijdens of na deze behandeling last krijgt van de volgende symptomen: ⢠zwelling rondom de ogen, lippen, tong, keel of handen ⢠ademhalingsproblemen, heesheid, spraakproblemen ⢠roodheid van de huid, netelroos (urticaria) of jeuk.\nDergelijke bijwerkingen kunnen ernstig zijn en hebben onmiddellijk aandacht nodig.\nProblemen met hart en bloeddruk\n⢠symptomen zoals hoofdpijn of duizeligheid, aangezien deze een gevolg kunnen zijn van een stijging van de bloeddruk.\nDeze stijging van de bloeddruk treedt met name op aan het eind van deze behandeling en neemt gewoonlijk binnen enkele uren weer af ⢠onregelmatige hartslag ⢠roodheid in het gezicht (blozen).\nEen daling van de bloeddruk en een snellere hartslag zijn ook waargenomen bij patiënten met cyanidevergiftiging.\n26 Problemen met de ademhaling en borstkas\n⢠vocht in de borstkas (pleura-effusie) ⢠ademhalingsproblemen ⢠een beklemd gevoel op de keel ⢠een droge keel ⢠pijnlijk, beklemd gevoel op de borst.\nMaag-darmproblemen (problemen met de spijsvertering)\n⢠buikklachten ⢠verstoring van de spijsvertering (indigestie) ⢠diarree ⢠misselijkheid ⢠braken ⢠slikproblemen.\nOogproblemen\n⢠zwelling, irritatie, roodheid.\nHuidreacties\n⢠blaarachtige wondjes van de huid (pustuleuze huiduitslag).\nDeze kunnen verscheidene weken aanhouden en komen voornamelijk voor in het gezicht en de hals. ⢠ontsteking van dat deel van het lichaam waar het infuus heeft gezeten.\nAndere bijwerkingen\n⢠rusteloosheid ⢠geheugenproblemen ⢠duizeligheid ⢠hoofdpijn ⢠zwelling van de enkels ⢠veranderingen in de uitslagen van bloedonderzoeken voor bepaalde witte bloedcellen (lymfocyten) ⢠gekleurd plasma, wat een kunstmatige stijging of daling van bepaalde laboratoriumwaarden kan veroorzaken.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CYANOKIT\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cyanokit niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de injectieflacon, de kartonnen doos en op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25°C.\n27 Ten behoeve van ambulant gebruik mag Cyanokit gedurende korte tijd worden blootgesteld aan de temperatuurschommelingen van ⢠normaal transport (15 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 40°C) ⢠transport in de woestijn (4 dagen blootstelling aan temperaturen variërend van 5°C tot 60°C) en ⢠cycli van bevriezen/ontdooien (15 dagen blootstelling aan temperaturen die variëren van -20°C tot 40°C).\nVoor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie â Instructies voor verwerkingâ aan het eind van deze bijsluiter.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cyanokit\n⢠Het werkzame bestanddeel is hydroxocobalamine.\nElke injectieflacon bevat 2,5 g poeder voor oplossing voor infusie.\nNa reconstitutie met 100 ml oplosmiddel bevat elke ml van de gereconstitueerde oplossing 25 mg hydroxocobalamine. ⢠Het andere bestanddeel is zoutzuur.\nHoe ziet Cyanokit er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nCyanokit poeder voor oplossing voor infusie is een donkerrood kristallijn poeder, dat wordt geleverd in een glazen injectieflacon met een broombutylrubberen stop en een aluminium dop met een plastic kapje.\nElke doos bevat twee glazen injectieflacons (elke glazen injectieflacon is verpakt in een kartonnen doos), twee steriele overloopnaalden, één steriele intraveneuze infusie-set en één steriele korte katheter voor toediening aan kinderen.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nMerck Santé s.a.s.\n37, rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 Frankrijk\nFabrikant\nMerck Santé s.a.s. / SEMOY 2, rue du Pressoir Vert 45400 Semoy Frankrijk\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\n28 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nInstructies voor verwerking\nDe maatregelen bij cyanidevergiftiging moeten onder meer bestaan uit het onmiddellijk vrijmaken en vrijhouden van de luchtwegen, adequate oxygenatie en hydratatie, cardiovasculaire ondersteuning en behandeling van toevallen.\nAfhankelijk van de blootstellingsweg moeten decontaminatiemaatregelen worden overwogen.\nCyanokit is geen vervanging voor zuurstoftherapie en mag het instellen van bovengenoemde maatregelen niet vertragen.\nVaak zijn het optreden en de omvang van cyanidevergiftiging aanvankelijk niet bekend.\nEr is geen algemeen verkrijgbare, snelle, bevestigende bloedtest voor cyanide.\nEchter, als een bepaling van de cyanidewaarde in het bloed is gepland, wordt geadviseerd om het bloedmonster voor het begin van de behandeling met Cyanokit af te nemen.\nBeslissingen omtrent de behandeling moeten worden genomen op basis van de klinische voorgeschiedenis en/of de tekenen en symptomen van cyanidevergiftiging.\nBij klinische verdenking op cyanidevergiftiging wordt onmiddellijke toediening van Cyanokit ten sterkste aanbevolen.\nBereiding van Cyanokit\nElke injectieflacon moet met behulp van de meegeleverde steriele overloopnaald met 100 ml oplosmiddel worden gereconstitueerd.\nNatriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is het aanbevolen oplosmiddel.\nAlleen wanneer geen natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie beschikbaar is, mag ook Ringerlactaat of 5% glucose worden gebruikt.\nDe injectieflacon met Cyanokit moet gedurende minimaal 30 seconden worden gezwenkt of omgekeerd om de oplossing te mengen.\nDe flacon mag niet geschud worden, omdat schudden schuim in de injectieflacon kan veroorzaken, waardoor het controleren van de reconstitutie minder makkelijk is.\nOmdat de gereconstitueerde oplossing een donkerrode oplossing is, kunnen sommige niet- oplosbare deeltjes eventueel niet worden gezien.\nDaarom moet de in de kit meegeleverde intraveneuze infusieset worden gebruikt aangezien deze een geschikte filter bevat en met de gereconstitueerde oplossing moet worden gevuld.\nHerhaal deze procedure zonodig met de tweede injectieflacon.\nAanvangsdosis\nCyanokit wordt als intraveneuze infusie gedurende 15 minuten toegediend.\nVolwassenen:\nDe aanvangsdosis van Cyanokit is 5 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de aanvangsdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.\nLichaamsgewicht in kg Aanvangsdosis\n5\n10\n20\n30\n40\n50\n60\nin g in ml\n0,35 14\n0,70 28\n1,40 56\n2,10 84\n2,80 112\n3,50 140\n4,20 168\nVervolgdosis\nAfhankelijk van de ernst van de vergiftiging en de klinische respons kan een tweede dosis via intraveneuze infusie worden toegediend.\nDe infusiesnelheid voor de tweede dosis varieert van 15 minuten (voor extreem instabiele patiënten) tot 2 uur, afhankelijk van de toestand van de patiënt.\n29 Volwassenen:\nDe vervolgdosis van Cyanokit is 5 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de vervolgdosis van Cyanokit 70 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 5 g.\nMaximale dosis\nVolwassenen:\nDe maximale aanbevolen dosis is 10 g.\nPediatrische patiënten:\nBij zuigelingen, kinderen en adolescenten is de maximale aanbevolen dosis 140 mg/kg, waarbij deze niet hoger mag zijn dan 10 g.\nNier- en leverfunctiestoornissen Een aanpassing van de dosis is bij deze patiënten niet nodig.\nGelijktijdige toediening van Cyanokit en andere producten\nCyanokit mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of Ringerlactaat of 5% glucose.\nIndien bloedproducten (volbloed, erytrocytenconcentraat, trombocytenconcentraat en vers bevroren plasma) en hydroxocobalamine gelijktijdig worden toegediend, dan wordt het gebruik van aparte intraveneuze lijnen (bij voorkeur op contralaterale ledematen) aanbevolen.\nGebruik in combinatie met andere antidota voor cyanide:\nChemische onverenigbaarheid werd waargenomen bij natriumthiosulfaat en natriumnitriet.\nAls wordt besloten om tegelijk met Cyanokit ook een ander antidotum voor cyanide toe te dienen, dan mogen deze geneesmiddelen niet gelijktijdig in dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.\nStabiliteit van de gereconstitueerde oplossing tijdens gebruik\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is bij een temperatuur tussen 2°C en 40°C gedurende 6 uur aangetoond.\nVanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.\nIndien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden tijdens het gebruik en de bewaaromstandigheden voorafgaand aan het gebruik; de bewaartijd bij 2°C-8°C is gewoonlijk niet langer dan 6 uur.\n30\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cyanokit"}}},{"rowIdx":91,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU nummer EU/1/04/296/001\nFantasienaam Cymbalta\nSterkte 30mg\nFarmaceutische vorm Maagsapresistente capsules, hard\nToedieningsweg Oraal gebruik\nVerpakking Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\nVerpakkingsgrootte 28 capsules\nEU/1/04/296/002\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n28 capsules\nEU/1/04/296/003\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n84 capsules\nEU/1/04/296/004\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n98 capsules\nEU/1/04/297/005\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n56 capsules\nEU/1/04/297/006\nCymbalta\n30mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n7 capsules\nEU/1/04/296/007\nCymbalta\n60mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n500 capsules\nEU/1/04/296/008\nCymbalta\n60 mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n100 capsules\nEU/1/04/296/009\nCymbalta\n30 mg\nMaagsapresistente capsules, hard\nOraal gebruik\nBlisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)\n98 capsules\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 23 oktober 2008 Doc.\nRef.\nEMEA/599104/2008\nVragen en antwoorden inzake de aanbeveling tot weigering van een wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen van Cymbalta/Xeristar\nAlgemene Internationale Benaming (INN): duloxetine\nOp 23 oktober 2008 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit, met een aanbeveling tot weigering van een wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Cymbalta/Xeristar 30 mg en 60 mg maagsapresistente capsules.\nDe wijziging betrof een uitbreiding van de indicatie met de behandeling van fibromyalgie.\nDe firmaâ s die de aanvragen indienden zijn Eli Lilly Nederland B.V.\n(voor Cymbalta) en Boehringer Ingelheim International GmbH (voor Xeristar).\nDe firmaâ s mogen binnen 15 dagen na ontvangst van de kennisgeving van dit negatieve advies een verzoek om heronderzoek van het advies indienen.\nWat is Cymbalta/Xeristar?\nCymbalta/Xeristar is een geneesmiddel dat de werkzame stof duloxetine bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van maagsapresistente capsules. â Maagsapresistentâ betekent dat de capsules onaangetast door de maag gaan en dat de inhoud pas in het darmkanaal vrijkomt.\nZo wordt voorkomen dat de werkzame stof door het maagzuur wordt vernietigd.\nCymbalta/Xeristar is goedgekeurd sinds december 2004.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met de volgende aandoeningen: ⢠ernstige depressieve episoden; ⢠pijn door diabetische perifere neuropathie (zenuwbeschadiging in handen en voeten die bij diabetespatiënten kan optreden); ⢠gegeneraliseerde angststoornis (aanhoudende angst of nervositeit over alledaagse dingen).\nVoor welke behandeling was Cymbalta/Xeristar bedoeld?\nCymbalta/Xeristar was ook bedoeld voor de behandeling van volwassenen met fibromyalgie, een aandoening die aanhoudende pijn over het hele lichaam en pijnlijke reacties op aanraking veroorzaakt.\nDaarnaast kan fibromyalgie nog tot andere symptomen leiden, zoals gevoeligheid, stijfheid, vermoeidheid, angst en veranderingen in het slaappatroon, het gevoelsleven en het denken van de patiënt.\nWaardoor fibromyalgie wordt veroorzaakt is onbekend.\nCymbalta/Xeristar zou gebruikt gaan worden bij fibromyalgiepatiënten met of zonder depressie.\nHoe werd verwacht dat Cymbalta/Xeristar zou werken?\nDe werkzame stof in Cymbalta/Xeristar is duloxetine, een serotonine-noradrenaline- heropnameremmer.\nHet middel voorkomt dat de neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (ook serotonine genoemd) en noradrenaline weer in de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg worden opgenomen.\nNeurotransmitters zijn chemische stoffen die zorgen dat zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.\nOmdat duloxetine de heropname ervan blokkeert, verhoogt het de hoeveelheid neurotransmitters in de ruimten tussen de zenuwcellen en verbetert het zo de communicatie tussen deze cellen.\nOmdat deze neurotransmitters vermoedelijk een rol spelen bij fibromyalgie, wordt verwacht dat blokkeren van de heropname ervan in de zenuwcellen zal leiden tot een verlichting van de symptomen van deze aandoening.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nTer ondersteuning van de aanvraag werden de resultaten van vijf onderzoeken waaraan in totaal 1 718 volwassenen met fibromyalgie deelnamen, bij het CHMP ingediend.\nVier hiervan waren kortlopende onderzoeken, met een duur van drie tot zes maanden, waarin Cymbalta/Xeristar bij in totaal 1 411 patiënten werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).\nIn het vijfde, langetermijnonderzoek werd bij 307 patiënten de effecten van twee doses Cymbalta/Xeristar in de loop van een jaar vergeleken.\nIn alle onderzoeken waren de voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid gebaseerd op veranderingen in de symptomen bij de patiënten, met name de mate van pijn, en hun algemene gezondheidstoestand.\nDeze werden gemeten aan de hand van standaardschalen- en vragenlijsten.\nWat waren de grootste problemen die geleid hebben tot weigering van de wijziging van de handelsvergunning?\nHet CHMP betwijfelde dat de werkzaamheid van Cymbalta/Xeristar bij de behandeling van fibromyalgie voldoende was aangetoond.\nHet CHMP was van oordeel dat de werking van Cymbalta/Xeristar in de kortdurende onderzoeken te klein was om enig verschil te maken voor de patiënten: er was geen duidelijk bewijs voor een verbetering in de symptomen en de bescheiden effecten van Cymbalta/Xeristar konden worden toegeschreven aan het positieve effect van het geneesmiddel op de stemming van de patiënten.\nDaarnaast concludeerde het CHMP dat het langetermijnonderzoek ontoereikend was om de werkzaamheid van het geneesmiddel aan te tonen en dat een langetermijnonderzoek nodig was waarin Cymbalta/Xeristar met placebo wordt vergeleken.\nOp dat moment was het CHMP van mening dat de voordelen van Cymbalta/Xeristar niet opwogen tegen de risicoâ s.\nDaarom adviseerde het CHMP de wijziging van de handelsvergunning te weigeren.\nWelke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Cymbalta/Xeristar?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er in Europa momenteel geen klinische onderzoeken lopen met fibromyalgiepatiënten.\nWat gebeurt er met duloxetine voor de behandeling van andere aandoeningen?\nDuloxetine is, onder de handelsnamen Ariclaim en Yentreve, ook goedgekeurd voor gebruik bij stress- urine-incontinentie.\nEr zijn geen gevolgen voor het gebruik van Cymbalta/Xeristar, Ariclaim of Yentreve in de goedgekeurde indicaties, aangezien de baten-risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.\nBlz.\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride).\nHulpstof: sacharose 8,6 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde maagsapresistente capsule.\nDe CYMBALTA 30 mg capsule heeft een ondoorzichtig witte romp met het opschrift â 30 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9543â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van depressieve episoden.\nBehandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.\nBehandeling van gegeneraliseerde angststoornis\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nVolwassenen Depressieve episoden:\nDe startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.\nDoseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nEr is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.\nTherapeutische respons wordt gewoonlijk na 2 - 4 weken behandeling waargenomen.\nNa consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.\nGegeneraliseerde angststoornis:\nDe aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel.\nBij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosering is bij de meeste patiënten.\nBij patiënten met comorbide depressie is de startdosis en de onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).\nDoses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nVoor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen.\nVerhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.\nNa consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.\n2 Diabetische perifere neuropathische pijn:\nDe startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.\nDoseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nDe plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote inter-individuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).\nOm die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.\nDe respons van het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.\nEen additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).\nHet therapeutische voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.\nOuderen Depressieve episoden:\nEr wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.\nEchter, voorzichtigheid is geboden, net als met ieder geneesmiddel, bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg CYMBALTA per dag waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nOverige indicaties:\nEr wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.\nVoorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine in deze leeftijdsgroepen zijn niet onderzocht.\nDerhalve wordt toediening van CYMBALTA aan kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLeverfunctiestoornis CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).\nNierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.\nZie rubriek 4.3 voor ernstige nierfunctiestoornis.\nStopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.\nBij stopzetting van de behandeling met CYMBALTA dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nIndien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.\nVervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nGelijktijdig gebruik van CYMBALTA met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nEen leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nCYMBALTA dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).\nErnstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).\n3 Start van de behandeling met CYMBALTA is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nManie en convulsies CYMBALTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.\nMydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer CYMBALTA wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.\nBloeddruk en hartslag CYMBALTA wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.\nDit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.\nGevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.\nDaarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.\nDuloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).\nVoor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).\nNierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).\nVoor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.\nZie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.\nGebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van CYMBALTA in combinatie met antidepressiva.\nMet name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.\nSint-janskruid Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van CYMBALTA en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).\nSuïcide Depressieve episoden en gegeneraliseerde angststoornis Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcide gerelateerde voorvallen en is zelf de sterkste voorspeller van suïcide.\nHet risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.\nAangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.\nHet is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel bij alle therapieën met antidepressiva.\nAndere psychiatrische stoornissen waarvoor CYMBALTA wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen.\nDeze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen.\nDezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.\n4 Patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling, hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.\nEen meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.\nGevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).\nIntensief toezicht op patiënten en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosis aanpassingen.\nPatiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten of gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.\nDiabetische perifere neuropathische pijn Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling.\nBetreffende de risicofactoren op suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven.\nArtsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.\nCYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nAan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.\nIndien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.\nDaarnaast ontbreken lange termijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.\nBloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.\nHyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer CYMBALTA wordt toegediend.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.\nHyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).\nStopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).\nIn een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met CYMBALTA en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.\nDe meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.\nOver het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.\nNormaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.\nOver in het algemeen\n5 zijn deze symptomen zelf-beperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).\nDaarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).\nOuderen Depressieve episoden:\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg CYMBALTA bij oudere patiënten met depressieve stoornissen.\nVoorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).\nGegeneraliseerde angststoornis:\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CYMBALTA bij oudere patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.\nAcathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.\nDit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.\nBij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.\nGeneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressieve episoden, gegeneraliseerde angststoornis en stress-urine-incontinentie).\nHet gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.\nVerhoogde lever enzymen Zelden zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).\nDe meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.\nHet patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.\nDuloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.\nSacharose CYMBALTA harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase- insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:\nHet risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.\nDaarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer CYMBALTA wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).\nMonoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):\nVanwege het risico op het serotoninesyndroom dient CYMBALTA niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.\nOp basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van CYMBALTA tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).\n6 Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.\nGelijktijdig gebruik van CYMBALTA met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).\nSerotoninesyndroom:\nIn zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.\nVoorzichtigheid is geboden als CYMBALTA tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.\nEffect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:\nDe farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).\nGeneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:\nDuloxetine is een matige remmer van CYP2D6.\nWanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.\nGelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden als CYMBALTA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).\nOrale anticonceptiva en andere steroïden:\nUit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.\nEr zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.\nAnticoagulantia en antiplatelet middelen:\nVoorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.\nVerder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.\nEffecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:\nGelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.\nCYP1A2-remmers:\nOmdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.\nFluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.\nDaarom dient CYMBALTA niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).\nMiddelen met CYP1A2-inducerende werking:\nUit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische\n7 blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nNet als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.\nCYMBALTA dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.\nVrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.\nBorstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.\nDe geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).\nAangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\nCYMBALTA kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.\nPatiënten dienen geïnstrueerd te worden dat, indien zij sedatie of duizeligheid ervaren, mogelijk gevaarlijke taken dienen te vermijden zoals rijden of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nTabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie, gegeneraliseerde angststoornis, diabetische neuropathische pijn en fibromyalgie, samengevat een totaal van 8239 patiënten (5075 van duloxetine en 3164 van placebo).\nDe meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met CYMBALTA waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid en obstipatie.\nDe meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet.\nTabel 1:\nBijwerkingen Geschatte frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nZeer vaak Onderzoeken\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer Zelden\nFrequentie niet bekend\nHartaandoeningen\nGewichtsaf- name\nGewichtstoe- name Creatinine fosfokinase toename\nBloedchole- sterol verhoogd\nPalpitaties\nTachycardie\nSupraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren\n8 Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (15,3%) Slaperigheid (10,9%) Duizeligheid (10,3%)\nTremor Paresthesie Verminderde smaak Lethargie\nNervositeit Stoornis in oplettendheid Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap\nMyoclonus Convulsies\nSerotonine syndroom Extrapyrami- dale symptomen Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid\nOogaandoeningen\nVertroebeld zicht\nMydriasis Visuele stoornissen\nGlaucoom\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nTinnitus1\nVertigo Oorpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Geeuwen Strak gevoel bij de keel Neusbloedin- gen Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (25,2%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (13,8%) Flatulentie Obstipatie (10,3%) Nier- en urinewegaandoeningen\nGastroenteri- tis Oprisping Gastritis Stomatitis\nAdemgeur Bloed in ontlasting\nMaagdarm bloedingen\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nUrine retentie Disurie Aarzeling om te plassen Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom\nAbnormale urinegeur\nOvermatig zweten Rash Nachtelijk zweten\nUrticaria Contactder- matitis Koud zweet Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken\nAngioneuro- tisch oedeem Stevens- Johnson Syndroom\n9 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSkeletspier- pijn Spier stijfheid Spierspasme\nSpiertrekking- en\nTrismus\nEndocriene aandoeningen Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVerminderde eetlust\nHyperglyke- mie (vnl. gemeld bij diabetische patiënten)\nDehydratatie SIADH Hyponatrië- mie\nInfecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen\nBlozen\nBloeddruk- verhoging Perifere kou Orthostatische hypotensie2 Flauwvallen2\nHypertensie Hypertensieve crisis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Abdominale (10,8%) pijn Rillingen\nAbnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Malaise Warm gevoel Verstoring van het lopen\nPijn op de borst\nImmuunsysteemaandoeningen\nLever- en galaandoeningen\nOvergevoelig- heidsstoornis\nAnafylacti- sche reactie\nVerhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Hepatitis3 Acute leverbescha- diging\nGeelzucht Leverfalen\n10 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nErectiele disfunctie\nEjaculatie- stoornis Vertraagde ejaculatie vertraagd Sexuele disfunctie Gynaecologi- sche bloe- dingen\nMenopausale symptomen\nPsychische stoornissen\nSlapeloosheid Agitatie (10,4%) Verminderd libido Angstgevoe- lens Abnormaal orgasme Abnormale dromen Slaapstoornis\nTandenknar- sen Desoriëntatie Apathie\nManie Hallucinaties Agressie en boosheid4\nSuïcidale gedachten5 Suïcidaal gedrag5\n1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling 5 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4)\nWanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.\nDuizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.\nIn het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelf-beperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.\nDaarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nIn de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.\nHbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.\nIn de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.\nEr was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.\nHet voor de hartslagfrequentie gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten week niet af van dat bij met placebo behandelde patiënten.\nEr werden geen klinisch significante verschillen waargenomen voor QT-, PR-, QRS-, of QTcB-metingen tussen patiënten behandeld met duloxetine en patiënten behandeld met placebo.\n11 4.9 Overdosering\nGevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.\nEnkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.\nTekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.\nEr is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).\nDe luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.\nAangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.\nIndien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.\nOm de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.\nDuloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nOverige antidepressiva.\nATC-code:\nN06AX21.\nDuloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.\nHet remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.\nDuloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.\nDuloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropatische- and ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijn model.\nHet pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.\nDepressieve episoden:\nCYMBALTA werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de DSM-IV-criteria voor depressie.\nDe werkzaamheid van CYMBALTA bij de aanbevolen dosis van 60 mg eenmaal daags werd aangetoond in drie van de drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.\nIn het algemeen werd de werkzaamheid van CYMBALTA aangetoond bij dagdoses tussen 60 en 120 mg in totaal vijf van de zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.\nCYMBALTA vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) met 17 items (voor zowel de emotionele als de somatische symptomen van depressie).\nRespons- en remissiecijfers waren ook statistisch significant hoger met CYMBALTA dan met placebo.\nSlechts een klein deel van de patiënten opgenomen in klinische kernonderzoeken had ernstige depressie (baseline HAM-D > 25).\nIn een onderzoek naar recidiefpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open-label 60 mg eenmaal daags CYMBALTA gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags CYMBALTA ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden.\nCYMBALTA 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van recidief van depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot recidief.\nDe incidentie van recidief tijdens de 6 maanden durende,\n12 dubbelblinde follow-up fase was 17% en 29% voor respectievelijk duloxetine en placebo.\nHet effect van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (⥠65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo.\nVerdraagzaamheid van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jonge volwassenen.\nEchter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.\nGegeneraliseerde angststoornis CYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde acute studies, en een relaps-preventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.\nCYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) en als global functional impairment score op de Sheehan Disability Scale (SDS).\nRespons en remissiecijfers waren ook hoger met CYMBALTA vergeleken met placebo.\nCYMBALTA gaf vergelijkbare resultaten als venlafaxine in de verbetering op de HAM-A totaal score.\nIn een onderzoek naar relaps-preventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open-label CYMBALTA gerandomiseerd naar ofwel CYMBALTA ofwel placebo voor nog eens 6 maanden.\nCYMBALTA 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p < 0.001) op de relaps-preventie, gemeten als tijdsduur tot relaps.\nDe incidentie van relaps tijdens de 6 maanden dubbelblinde follow-up fase was 14% voor CYMBALTA en 42% voor placebo.\nDiabetische perifere neuropathische pijn:\nDe werkzaamheid van CYMBALTA bij de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.\nPatiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.\nDe primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.\nDe pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.\nIn beide studies werd voor CYMBALTA 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.\nDit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.\nHet verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.\nPijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.\nCorresponderende getallen voor tenminste 50% pijn reductie zijn respectievelijk 50% en 20%.\nKlinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.\nBij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.\nKlinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.\nPatiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.\nHoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheidgegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.\n13 5.2 Farmacokinetische gegevens\nDuloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.\nDuloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.\nDe farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.\nDuloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).\nVoedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).\nDeze veranderingen hebben geen klinische betekenis.\nDuloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.\nDuloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.\nDe eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nDuloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.\nZowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5- hydroxy,6-methoxyduloxetine.\nOp basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.\nDe farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.\nBeperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.\nDe eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).\nNa een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).\nNa een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).\nSpeciale groepen patiënten:\nGeslacht:\nFarmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).\nOp basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.\nLeeftijd:\nHoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.\nAls algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nNierfunctiestoornissen:\nPatiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.\nFarmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.\nLeverinsufficiëntie:\nMatige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.\nVergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.\nDe farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.\n14 Moeders die borstvoeding geven:\nDe eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.\nDuloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.\nDe hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.\nHet geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDuloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.\nIn de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.\nHet onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.\nVrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.\nIn hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.\nBij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).\nIn een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).\nEr werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.\nIn pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nIn de capsule:\nHypromellose Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.\nCapsule-omhulsel:\n30 mg:\nGelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Eetbare groene inkt\nEetbare groene inkt bevat:\nZwart ijzeroxide - synthetisch (E172) Geel ijzeroxide - synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.\n15 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPolyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.\nCYMBALTA 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006 EU/1/04/296/009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17 december 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n16 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride).\nHulpstof: sacharose 17,2 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde maagsapresistente capsule.\nDe CYMBALTA 60 mg-capsule heeft een ondoorzichtig groene romp met het opschrift â 60 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9542â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van depressieve episoden.\nBehandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.\nBehandeling van gegeneraliseerde angststoornis\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVoor oraal gebruik.\nVolwassenen Depressieve episoden:\nDe startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.\nDoseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nEr is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.\nTherapeutische respons wordt gewoonlijk na 2 - 4 weken behandeling waargenomen.\nNa consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.\nGegeneraliseerde angststoornis:\nDe aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel.\nBij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosering is bij de meeste patiënten.\nBij patiënten met comorbide depressie is de startdosis en de onderhoudsdosering 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).\nDoses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nVoor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen.\nVerhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.\nNa consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.\n17 Diabetische perifere neuropathische pijn:\nDe startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.\nDoseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.\nDe plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote inter-individuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).\nOm die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.\nDe respons van het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.\nEen additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).\nHet therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.\nOuderen Depressieve episoden:\nEr wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.\nVoorzichtigheid is, net als met ieder geneesmiddel, echter geboden bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg CYMBALTA per dag waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nOverige indicaties:\nEr wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.\nVoorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).\nKinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine in deze leeftijdsgroepen zijn niet onderzocht.\nDerhalve wordt toediening van CYMBALTA aan kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLeverfunctiestoornis CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).\nNierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.\nZie rubriek 4.3 voor ernstige nierfunctiestoornis.\nStopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.\nBij stopzetting van de behandeling met CYMBALTA dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nIndien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.\nVervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nGelijktijdig gebruik van CYMBALTA met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).\nEen leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).\nCYMBALTA dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).\n18 Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).\nStart van de behandeling met CYMBALTA is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nManie en convulsies CYMBALTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.\nMydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.\nDerhalve is voorzichtigheid geboden wanneer CYMBALTA wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.\nBloeddruk en hartslag CYMBALTA wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.\nDit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.\nGevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.\nDaarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.\nDuloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).\nVoor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).\nBij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).\nNierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).\nVoor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.\nZie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.\nGebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van CYMBALTA in combinatie met antidepressiva.\nMet name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.\nSint-janskruid Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van CYMBALTA en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).\nSuïcide Depressieve episoden en gegeneraliseerde angststoornis Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcide gerelateerde voorvallen en is zelf de sterkste voorspeller van suïcide.\nHet risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.\nAangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.\nHet is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel bij alle therapieën met antidepressiva.\nAndere psychiatrische stoornissen waarvoor CYMBALTA wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen.\nDeze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen.\nDezelfde voorzorgen als bij de behandeling van\n19 patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.\nPatiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling, hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.\nEen meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.\nGevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).\nIntensief toezicht op patiënten, en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosis aanpassingen.\nPatiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidale gedachten of gedrag en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.\nDiabetische perifere neuropathische pijn Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling.\nBetreffende de risicofactoren voor suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.\nCYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nAan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.\nIndien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.\nDaarnaast ontbreken lange termijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.\nBloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonin/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.\nHyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer CYMBALTA wordt toegediend..\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.\nHyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).\nStopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).\nIn een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met CYMBALTA en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.\nDe kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis\n20 reductie.\nDe meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.\nOver het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.\nNormaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.\nOver in het algemeen zijn deze symptomen zelf-beperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).\nDaarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).\nOuderen Depressieve episoden:\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg CYMBALTA bij oudere patiënten met depressieve stoornissen.\nVoorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).\nGegeneraliseerde angststoornis:\nEr zijn beperkte gegevens over het gebruik van CYMBALTA bij oudere patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.\nAcathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.\nDit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.\nBij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.\nGeneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressieve episoden, gegeneraliseerde angststoornis en stress-urine-incontinentie).\nHet gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.\nVerhoogde lever enzymen Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8) .De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.\nHet patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.\nDuloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.\nSacharose CYMBALTA harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.\nPatiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase- insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:\nHet risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek.\nDaarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer CYMBALTA wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).\nMonoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):\nVanwege het risico op het serotoninesyndroom dient CYMBALTA niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO-remmer.\nOp basis van de\n21 halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van CYMBALTA tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).\nVoor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.\nGelijktijdig gebruik van CYMBALTA met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).\nSerotoninesyndroom:\nIn zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.\nVoorzichtigheid is geboden als CYMBALTA tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint-janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.\nEffect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:\nDe farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).\nGeneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:\nDuloxetine is een matige remmer van CYP2D6.\nWanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.\nGelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.\nVoorzichtigheid is geboden als CYMBALTA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).\nOrale anticonceptiva en andere steroïden:\nUit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.\nEr zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.\nAnticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.\nVerder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.\nEffecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:\nGelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.\nCYP1A2-remmers: omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.\nFluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.\nDaarom dient CYMBALTA niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2- remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).\nMiddelen met CYP1A2-inducerende werking:\nUit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische\n22 blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nNet als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.\nCYMBALTA dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.\nVrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.\nBorstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.\nDe geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).\nAangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\nCYMBALTA kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.\nPatiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.\n4.8 Bijwerkingen\nTabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie, gegeneraliseerde angststoornis, diabetische neuropathische pijn en fibromyalgie, samengevat een totaal van 8239 patiënten (5075 van duloxetine en 3164 van placebo).\nDe meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met CYMBALTA waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid, vermoeidheid, slapeloosheid, duizeligheid en obstipatie.\nDe meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet.\nTabel 1:\nBijwerkingen Geschatte frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.\nZeer vaak Onderzoeken\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer Zelden\nFrequentie niet bekend\nGewichtsaf- name\nGewichtstoe- name Creatinine fosfokinase toename\nBloedchole- sterol verhoogd\n23 Hartaandoeningen\nPalpitaties\nTachycardie\nSupraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (15,3%) Slaperigheid (10,9%) Duizeligheid (10,3%)\nTremor Paresthesie Verminderde smaak Lethargie\nNervositeit Stoornis in oplettendheid Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap\nMyoclonus Convulsies\nSerotonine syndroom Extrapyrami- dale symptomen Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid\nOogaandoeningen\nVertroebeld zicht\nMydriasis Visuele stoornissen\nGlaucoom\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nTinnitus1\nVertigo Oorpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nGeeuwen\nStrak gevoel bij de keel Neusbloedin- gen\nMaagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (25,2%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (13,8%) Flatulentie Obstipatie (10,3%)\nGastroenteri- tis Oprisping Gastritis Stomatitis\nAdemgeur Bloed in ontlasting\nMaagdarm bloedingen\n24 Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen\nUrine retentie Disurie Aarzeling om te plassen Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom\nAbnormale urinegeur\nOvermatig zweten Rash Nachtelijk zweten\nUrticaria Contactderma titis Koud zweet Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken\nAngioneuro- tisch oedeem Stevens- Johnson Syndroom\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSkeletspier- pijn Spierstijfheid Spierspasme\nSpiertrek- kingen\nTrismus\nEndocriene aandoeningen Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVerminderde eetlust\nHyperglyke- mie (vnl. gemeld bij diabetische patiënten)\nDehydratatie SIADH Hyponatrië- mie\nInfecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen\nBlozen\nBloeddruk- verhoging Perifere kou Orthostatische hypotensie2 Flauwvallen2\nHypertensie Hypertensieve crisis\n25 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVermoeidheid Abdominale (10,8%) pijn Rillingen\nAbnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Malaise Warm gevoel Verstoring van het lopen\nPijn op de borst\nImmuunsysteemaandoeningen\nLever- en galaandoeningen\nOvergevoelig- heidsstoornis\nAnafylacti- sche reactie\nVerhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Hepatitis3 Acute leverbeschadi ging\nGeelzucht Leverfalen\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nErectiele disfunctie\nEjaculatie- stoornis Vertraagde ejaculatie Sexuele disfunctie Gynaecologi- sche bloedingen\nMenopausale symptomen\nPsychische stoornissen 1\nSlapeloosheid Agitatie (10,4%) Verminderd libido Angstgevoe- lens Abnormaal orgasme Abnormale dromen Slaapstoornis\nTandenknar- sen Desoriëntatie Apathie\nManie Hallucinaties Agressie en boosheid4\nSuïcidale gedachten5 Suïcidaal gedrag5\nGevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling 5 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4)\n26 Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.\nDuizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.\nIn het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelf-beperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.\nDaarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nIn de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.\nHbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.\nIn de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.\nEr was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.\nHet voor de hartslagfrequentie gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten week niet af van dat bij met placebo behandelde patiënten.\nEr werden geen klinisch significante verschillen waargenomen voor QT-, PR-, QRS-, of QTcB-metingen tussen patiënten behandeld met duloxetine en patiënten behandeld met placebo.\n4.9 Overdosering\nGevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.\nEnkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.\nTekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.\nEr is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).\nDe luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.\nAangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.\nIndien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.\nOm de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.\nDuloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nOverige antidepressiva.\nATC-code:\nN06AX21.\nDuloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.\nHet remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.\nDuloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.\nDuloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropatische- en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel.\nHet pijn remmend\n27 vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.\nDepressieve episoden:\nCYMBALTA werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de DSM-IV-criteria voor depressie.\nDe werkzaamheid van CYMBALTA bij de aanbevolen dosis van 60 mg eenmaal daags werd aangetoond in drie van de drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.\nIn het algemeen werd de werkzaamheid van CYMBALTA aangetoond bij dagdoses tussen 60 en 120 mg in totaal vijf van de zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.\nCYMBALTA vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) met 17 items (voor zowel de emotionele als de somatische symptomen van depressie).\nRespons- en remissiecijfers waren ook statistisch significant hoger met CYMBALTA dan met placebo.\nSlechts een klein deel van de patiënten opgenomen in klinische kernonderzoeken had ernstige depressie (baseline HAM-D > 25).\nIn een onderzoek naar recidiefpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open-label 60 mg eenmaal daags CYMBALTA gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags CYMBALTA ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden.\nCYMBALTA 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van recidief van depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot recidief.\nDe incidentie van recidief tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde follow-up fase was 17% en 29% voor respectievelijk duloxetine en placebo.\nHet effect van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (⥠65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo.\nVerdraagzaamheid van CYMBALTA 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jong volwassenen.\nEchter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.\nGegeneraliseerde angststoornis CYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde acute studies, en een relaps-preventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.\nCYMBALTA vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) en als global functional impairment score op de Sheehan Disability Scale (SDS).\nRespons en remissiecijfers waren ook hoger met CYMBALTA vergeleken met placebo.\nCYMBALTA gaf vergelijkbare resultaten als venlafaxine in de verbetering op de HAM-A total score.\nIn een onderzoek naar relaps-preventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open-label CYMBALTA gerandomiseerd naar ofwel CYMBALTA ofwel placebo voor nog eens 6 maanden.\nCYMBALTA 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p < 0.001) op de relaps-preventie, gemeten als tijdsduur tot relaps.\nDe incidentie van relaps tijdens de 6 maanden dubbelblinde follow-up fase was 14% voor CYMBALTA en 42% voor placebo.\nDiabetische perifere neuropathische pijn:\nDe werkzaamheid van CYMBALTA bij de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de\n28 duur van tenminste 6 maanden.\nPatiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.\nDe primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.\nDe pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.\nIn beide studies, werd voor CYMBALTA 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.\nDit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.\nHet verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.\nPijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.\nCorresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 20%.\nKlinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.\nBij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.\nKlinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.\nPatiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.\nHoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheid gegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDuloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.\nDuloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.\nDe farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.\nDuloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.\nDe absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).\nVoedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).\nDeze veranderingen hebben geen klinische betekenis.\nDuloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.\nDuloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.\nDe eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nDuloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.\nZowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6-methoxyduloxetine.\nOp basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.\nDe farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.\nBeperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.\nDe eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).\nNa een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).\nNa een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).\nSpeciale groepen patiënten:\nGeslacht:\nFarmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).\nOp basis van de overlap in de klaringsspreiding\n29 vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.\nLeeftijd:\nHoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.\nAls algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nNierfunctiestoornissen:\nPatiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.\nFarmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.\nLeverinsufficiëntie:\nMatige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.\nVergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.\nDe farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.\nMoeders die borstvoeding geven:\nDe eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.\nDuloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.\nDe hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.\nHet geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDuloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.\nIn de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.\nHet onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.\nVrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.\nIn hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.\nBij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).\nIn een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).\nEr werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.\nIn pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nIn de capsule:\nHypromellose\n30 Hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.\nCapsule-omhulsel:\n60 mg:\nGelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare witte inkt\nEetbare witte inkt bevat:\nTitaniumdioxide (E171) Propyleenglycol Schellak Povidon.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nNiet bewaren boven 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPolyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.\nCYMBALTA 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84, 98, 100 (elke verpakking bevat 5 doosjes met 20 capsules) en 500 capsules (elke verpakking bevat 25 doosjes met 20 capsules).\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n31 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/296/002 EU/1/04/296/003 EU/1/04/296/004 EU/1/04/296/005 EU/1/04/296/007 EU/1/04/296/008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17 december 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n32 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER\nVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n33 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nLilly S.A.\nAvda. de la Industria Nº 30, 28108 Alcobendas Madrid Spanje\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nRisico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 03 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning - en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.\nZoals in de â CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nVerder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Minder dan 60 dagen voordat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA\n34 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n35 A.\nETIKETTERING\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOSJES VOOR 30 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 30 mg, harde maagsapresistente capsules.\nDuloxetine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke capsule bevat 30 mg duloxetine als hydrochloride\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sacharose Zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 harde maagsapresistente capsules, 28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet bewaren boven 30°C\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006 EU/1/04/296/009\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCYMBALTA 30 mg\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 30 mg harde maagsapresistente capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOSJES VOOR 60 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 60 mg, harde maagsapresistente capsules.\nDuloxetine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke capsule bevat 60 mg duloxetine als hydrochloride\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat sacharose Zie bijsluiter voor meer informatie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n28 harde maagsapresistente capsules, 56 harde maagsapresistente capsules, 84 harde maagsapresistente capsules, 98 harde maagsapresistente capsules, 100 harde maagsapresistente capsules (5 doosjes met 20 capsules) 500 harde maagsapresistente capsules (25 doosjes met 20 capsules).\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n40 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet bewaren boven 30°C\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/04/296/002-005 EU/1/04/296/007 EU/1/04/296/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCYMBALTA 60 mg\n41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 60 mg harde maagsapresistente capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nLilly\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nOVERIGE\n42 B.\nBIJSLUITER\n43 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules CYMBALTA 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CYMBALTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u CYMBALTA inneemt 3.\nHoe wordt CYMBALTA ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CYMBALTA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CYMBALTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCYMBALTA verhoogt de concentraties van serotonine en noradrenaline in het zenuwstelsel.\nAan u is CYMBALTA voorgeschreven ter behandeling van hetzij 1) depressieve episoden, 2) gegeneraliseerde angststoornis (chronisch gevoel van angst of nervositeit) of 3) diabetische neuropathische pijn.\nDiabetische neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekende pijn, tinteling, steken, pijn of als een elektrische shock.\nEr kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.\nBij de meeste mensen met depressieve episoden of angst begint CYMBALTA binnen twee weken na het begin van de behandeling te werken.\nUw arts kan CYMBALTA blijven voorschrijven wanneer u zich beter voelt om te voorkomen dat de depressieve episoden of angst terugkomen.\nHet effect van CYMBALTA kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CYMBALTA INNEEMT\nNeem CYMBALTA niet in\n- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van\nCYMBALTA.\n- Als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino-oxidaseremmer (MAO-remmer)\ngenaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt (zie ook hieronder in de rubriek: â Gebruik van CYMBALTA samen met andere geneesmiddelenâ).\n- Als u een leverziekte heeft.\n- Als u een ernstige nierziekte heeft.\n- Als u fluvoxamine gebruikt, dat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,\nciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.\n- Als u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.\n- Indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.\n44 Wees extra voorzichtig met CYMBALTA Om de volgende redenen kan CYMBALTA niet geschikt zijn voor u.\nAls één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:\n- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie.\n- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.\n- U heeft een nierziekte.\n- U heeft insulten (toevallen) gehad.\n- U heeft een manie of bipolaire stoornis, of u heeft dit gehad.\n- U heeft oogproblemen, zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog).\n- U heeft een voorgeschiedenis van bloedstollingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te\nkrijgen).\n- Indien u bekend bent met een risico op een laag natrium gehalte\n- Indien u een hoge bloeddruk heeft.\n- Indien u op dit moment wordt behandeld met een ander geneesmiddel dat leverschade kan\nveroorzaken.\n- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.\n- Indien u een intolerantie heeft tegen bepaalde suikers (zie hieronder).\n- Indien u overweegt te stoppen met CYMBALTA (zie rubriek 3)\nCYMBALTA kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.\nU dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.\nSuicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.\nDeze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.\nMeestal duurt dit 2 weken maar soms langer.\nU zult grotere kans maken op dit soort gedachten:\n- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen\n- Als u een jonge volwassen bent.\nUit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op suïcidaal\ngedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.\nHet kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.\nU kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.\nGebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar CYMBALTA dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.\nOok moet u weten dat patiënten jonger dan 18 jaar een verhoogd risico op bijwerkingen hebben zoals suïcidepogingen, suïcidale gedachten en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) wanneer ze medicijnen uit deze klasse innamen.\nOndanks dit kan uw arts CYMBALTA voor patiënten jonger dan 18 jaar voorschrijven omdat hij/zij beslist dat het voor hun eigen belang is.\nAls uw arts CYMBALTA heeft voorgeschreven bij een patiënt die jonger dan 18 jaar is en u wilt dit bespreken, vraag het dan aan uw arts.\nU moet uw arts informeren indien een van de symptomen die hierboven zijn beschreven zich ontwikkelen of verslechteren als patiënten jonger dan 18 jaar CYMBALTA innemen.\nDaarnaast ontbreken van CYMBALTA lange termijn gegevens in deze leeftijdsgroep over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\n45 Het belangrijkste bestanddeel van CYMBALTA, duloxetine, wordt gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (diabetische neuropathische pijn, depressie, angst en urine-incontinentie).\nHet gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen op hetzelfde moment moet worden vermeden.\nControleer bij uw arts of u al andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.\nUw arts dient te beslissen of u CYMBALTA in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.\nBegin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en kruidenpreparaten, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.\nMonoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers):\nU mag CYMBALTA niet gebruiken als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino- oxidaseremmer (MAO-remmer) genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt.\nHet gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder CYMBALTA, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.\nNadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO-remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u CYMBALTA mag gebruiken.\nTevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van CYMBALTA, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.\nGeneesmiddelen die slaperigheid veroorzaken:\nLicht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die u slaperig maken.\nDit zijn onder meer geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts, zoals benzodiazepinen, krachtige pijnstillers, antipsychotica, fenobarbital, antihistaminica.\nSerotoninesyndroom:\nU moet uw arts inlichten als u een van de geneesmiddelen gebruikt die op dezelfde manier werken als duloxetine.\nVoorbeelden van deze geneesmiddelen zijn onder meer triptanen, tramadol, tryptofaan, SSRIâ s (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische middelen (zoals clomipramine, amitriptyline), pethidine, sint-janskruid en venlafaxine.\nDeze geneesmiddelen vergroten het risico van bijwerkingen; als u een ongewoon verschijnsel bij uzelf constateert bij het gebruik van een van deze geneesmiddelen samen met CYMBALTA, dan moet u uw arts raadplegen.\nOrale anticoagulantia:\nU dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).\nDeze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.\nInname van CYMBALTA met voedsel en drank CYMBALTA kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVoorzichtigheid is geboden als u alcohol drinkt tijdens uw behandeling met CYMBALTA.\nZwangerschap en borstvoeding Licht uw arts in als u zwanger wordt, of als u probeert zwanger te worden, terwijl u CYMBALTA gebruikt.\nU dient CYMBALTA alleen te gebruiken nadat u met uw arts overlegd hebt wat het mogelijke voordeel is en wat mogelijke risicoâ s zijn voor uw ongeboren kind.\nVraag uw arts of apotheker om advies als u borstvoeding geeft.\nHet gebruik van CYMBALTA tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines CYMBALTA kan u slaperig of duizelig maken.\nRijd niet of gebruik geen gereedschap of bedien geen machines tot u weet welk effect CYMBALTA op u heeft.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van CYMBALTA CYMBALTA bevat sacharose.\nAls uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gebruikt.\n46 3.\nHOE WORDT CYMBALTA INGENOMEN\nVolg bij inname van CYMBALTA nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nBij depressie en diabetische neuropatische pijn:\nDe gebruikelijke dosering van CYMBALTA is één capsule (60 mg duloxetine) eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.\nBij gegeneraliseerde angststoornis:\nDe gebruikelijke dosering van CYMBALTA is 30 mg eenmaal per dag, waarna de meeste patiënten 60 mg eenmaal daags krijgen voorgeschreven, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.\nDe dosering kan worden aangepast tot 120 mg eenmaal daags, aan de hand van uw reactie op CYMBALTA.\nCYMBALTA dient via de mond te worden ingenomen.\nU dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.\nOm u eraan te herinneren dat u CYMBALTA moet innemen, kan het helpen om het middel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.\nPraat met uw arts over hoe lang u CYMBALTA moet blijven gebruiken.\nStop niet met het gebruik van CYMBALTA zonder dit met uw arts te bespreken.\nAls u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het aan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van CYMBALTA heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer CYMBALTA heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.\nWat u moet doen als u CYMBALTA bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u er weer aan denkt.\nAls het echter tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de overgeslagen dosis over en neem alleen een enkele dosis zoals gewoonlijk.\nNeem op één dag niet meer in dan de dagelijkse hoeveelheid CYMBALTA zoals die aan u is voorgeschreven.\nAls u stopt met het gebruik van CYMBALTA Stop niet met het innemen van uw capsules zonder advies van uw arts zelfs niet als u zich beter voelt.\nAls uw arts vindt dat u CYMBALTA niet meer hoeft te gebruiken, zal de arts u vragen uw dosis in de loop van minimaal 2 weken af te bouwen voor u helemaal met de behandeling stopt.\nBij sommige patiënten die plotseling met het gebruik van CYMBALTA stoppen, hebben zich verschijnselen voorgedaan als duizeligheid, vermoeidheid, tintelingen zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen om te slapen), onrustig gevoel of geagiteerd, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijkheid) of ziek zijn (overgeven), trillen (rillen), hoofdpijnen, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.\nDeze verschijnselen zijn gewoonlijk niet ernstig en verdwijnen binnen enkele dagen, maar als u verschijnselen heeft die vervelend zijn, raadpleeg dan uw arts.\n47 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CYMBALTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDeze effecten zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na enkele weken.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid), hoofdpijn, droge mond, slaperig voelen, vermoeidheid, duizeligheid en obstipatie.\nVaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 100 behandelde patiënten) ⢠Vermoeidheid, moeilijk kunnen slapen, angstig zijn, zich boos voelen of het hebben van abnormale dromen. ⢠Tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. ⢠Diarree, ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, maagpijn ⢠Tinnitus (oorsuizen) ⢠Troebel zicht ⢠Hartkloppingen, blozen, overmatig zweten, nachtelijk zweten. ⢠Problemen met het krijgen van een erectie, minder zin in sex hebben ⢠(Jeukende) Uitslag. ⢠Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen. ⢠Toenemend geeuwen ⢠Vermindering van eetlust, gewichtsverlies\nSoms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 1000 behandelde patiënten) ⢠Keelontsteking ⢠Gedesoriënteerd gevoel, slaperig gevoel, gebrek aan motivatie ⢠Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid, stijfheid, spasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren, spiertrekkingen, abnormale manier van lopen ⢠Slechte kwaliteit van slapen. ⢠Boeren, slechte spijsvertering, maag- en darmontsteking ⢠Vertigo, oorpijn ⢠Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken. ⢠Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog), visuele storingen. ⢠Versnelde of onregelmatige hartslag ⢠Sexuele problemen, waaronder veranderingen in ejaculatie, orgasme ⢠Abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie ⢠Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht. ⢠Verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan), koud zweten, rillen of flauwvallen. ⢠Verhoogde bloedsuikerspiegel ⢠Meer moeten plassen dan normaal, â s Nachts moeten plassen of moeilijk of helemaal niet kunnen plassen of een afgenomen urinestroom ⢠Tandenknarsen, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel, neusbloedingen. ⢠Gewichtstoename\nZelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers op 10.000 behandelde patiënten) ⢠Verlaagde activiteit van de schildklier ⢠Uitdroging 48 ⢠Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte), optreden van agressie en boosheid ⢠Slechte adem. ⢠Verhoogde druk in de ogen. ⢠Menopausale symptomen. ⢠Samentrekking van de kaakspier. ⢠Verhoogde concentratie van cholesterol in het bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH)\nAndere mogelijke bijwerkingen ⢠Optreden van hallucinaties, suïcidale gedachten en gedragingen. ⢠Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, â Serotonine Syndroomâ (een zeldzame reactie die gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen ⢠Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. ⢠Abnormale geur van de urine ⢠Pijn op de borst ⢠Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CYMBALTA\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik CYMBALTA niet meer na de vervaldatum die vermeld staat op de doos.\nBewaar in de oorspronkelijke verpakking.\nNiet bewaren boven 30 ° C.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CYMBALTA CYMBALTA is verkrijgbaar in twee sterktes:\n30 en 60 mg.\nHet werkzame bestanddeel is duloxetine.\nElke capsule bevat 30 of 60 mg duloxetine (als hydrochloride).\nDe andere bestanddelen zijn:\nCapsule inhoud: hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose-acetaatsuccinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.\nCapsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo carmijn (E132), geel ijzeroxide (E172) (alleen 60 mg) en eetbare groene inkt (30 mg) of eetbare witte inkt (60 mg).\nEetbare groene inkt: zwart ijzeroxide- synthetisch (E172), geel ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.\nEetbare witte inkt: titaniumdioxide (E171), propyleenglycol, schellak, povidon.\nHoe ziet CYMBALTA er uit en de inhoud van de verpakking CYMBALTA is een harde maagsapresistente capsule.\nElke capsule CYMBALTA bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.\nCYMBALTA is verkrijgbaar in 2 sterktes:\n30 mg en 60 mg De capsules van 30 mg zijn blauw met wit en zijn bedrukt met â 30 mgâ en de code â 9543â.\n49 De capsules van 60 mg zijn blauw met groen en zijn bedrukt met â 60 mgâ en de code â 9542â.\nCYMBALTA 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.\nCYMBALTA 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84 en 98, 100 en 500 capsules.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder en fabrikant Registratiehouder:\nEli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.\nFabrikant:\nLilly S.A., Avda.\nDe la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien S.C.S.\nBoehringer Ingelheim Comm.V.\nTél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.\nTel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.\nKG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600 España Dista S.A.\nTel: + 34 91 623 17 32 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.\nTél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.\nTel: +353-(0) 1 661 4377 Ãsland Eli Lilly Danmark A/S, Ãtibú á Ãslandi Tel: + 354 520 34 00 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E.\nTηλ: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68\nLuxembourg/Luxemburg S.C.S.\nBoehringer Ingelheim Comm.V.\nTél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.\nTel: +356 25600 500 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.\nTel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 710 3739 Polska Boehringer Ingelheim Sp.z o.o.\nTel.: +48 22 699 0 699 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 0 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 9 8545 250 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.\nTel: +44 (0) 1256 315999\n50 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /\n51\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cymbalta"}}},{"rowIdx":92,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/678\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCYSTADANE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cystadane?\nCystadane is een poeder voor oraal gebruik (inname via de mond), dat de werkzame stof betaïne anhydraat bevat.\nWanneer wordt Cystadane voorgeschreven?\nCystadane wordt voorgeschreven ter behandeling van homocystinurie, en moet worden gebruikt ter ondersteuning van andere behandelingen, zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine), folaat en een specifiek dieet.\nHomocystinurie is een erfelijke (genetische) aandoening waarbij het lichaam het aminozuur methionine niet volledig kan afbreken.\nMethionine is van nature een van de bouwstenen van de eiwitten in ons voedsel en wordt normaal gesproken eerst afgebroken tot homocysteïne en vervolgens tot cysteïne.\nPatiënten met homocystinurie kunnen homocysteïne niet omzetten in cysteïne, waardoor het homocysteïnegehalte in het bloed en in de urine sterk stijgt.\nTot de symptomen van homocystinurie horen trombose (vorming van stolsels in de bloedvaten), broze botten, skeletafwijkingen, ectopia lentis (loslating van de ooglens) en mentale retardatie (achterstand in de geestelijke ontwikkeling).\nHomocystinurie is een ernstige aandoening met een hoog sterftecijfer.\nCystadane wordt gebruikt voor de behandeling van alle drie de bekende typen homocystinurie, die worden veroorzaakt door een tekort aan de stoffen die nodig zijn voor de afbraak van methionine (cystathionine-bèta-synthase (CBS) of 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR)), of door defecten in het cobalaminecofactormetabolisme (cbl) (de omzetting van homocysteïne onder invloed van vitamine B12).\nAangezien het aantal patiënten met homocystinurie klein is, wordt de aandoening als 'zeldzaam' beschouwd en werd Cystadane op 9 juli 2001 aangemerkt als 'weesgeneesmiddel' (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziekten).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cystadane gebruikt?\nCystadane mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.\nDe standaarddosis van Cystadane voor patiënten die ouder zijn dan 10 jaar is 6 g per dag in twee gelijke doses.\nAan kinderen die jonger zijn dan 10 jaar moet 100 mg per kilogram lichaamsgewicht 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged worden toegediend, eveneens in twee gelijke doses.\nDe dosering voor kinderen kan worden aangepast aan de hand van hun respons op de behandeling (die wordt gevolgd door het homocysteïnegehalte in het bloed te meten), maar de werkzaamheid van Cystadane wordt niet verbeterd als het middel vaker dan tweemaal daags wordt toegediend of in doses van meer dan 150 mg per kilogram lichaamsgewicht.\nDoel van de behandeling is het homocysteïnegehalte in het bloed onder de 15 micromol per liter te houden of zo laag mogelijk.\nDit wordt meestal binnen een maand bereikt.\nCystadane wordt geleverd met drie maatlepels voor het afmeten van 100 mg, 150 mg en 1 g van het poeder.\nHet moet worden vermengd met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en moet onmiddellijk na het mengen worden ingenomen.\nHoe werkt Cystadane?\nBetaïne is een natuurlijke stof die wordt gewonnen uit suikerbieten.\nBij homocystinurie verlaagt betaïne het homocysteïnegehalte in het bloed door dat het een reactie in het lichaam bevordert die 'methylering' wordt genoemd, waardoor homocysteïne weer in methionine wordt omgezet.\nDit helpt de symptomen van de aandoening te verlichten.\nHoe is Cystadane onderzocht?\nHet bedrijf heeft informatie over Cystadane uit de wetenschappelijke literatuur ingediend, waaronder 202 verslagen waarin de werking van Cystadane in uiteenlopende doseringen op het homocysteïnegehalte bij homocystinuriepatiënten van verscheidene leeftijden wordt beschreven.\nDaarnaast werd van 140 patiënten informatie ingediend over hun symptomen, de dosis en de duur van de behandeling en andere gebruikte geneesmiddelen.\nDe meesten gebruikten ook vitamine B6 of B12 of folaat.\nDe informatie uit deze onderzoeken werd vergeleken met verslagen uit de literatuur waarin de situatie van onbehandelde patiënten met de aandoening wordt beschreven.\nWelke voordelen bleek Cystadane tijdens de studies te hebben?\nBij patiënten die met Cystadane werden behandeld, bleek het homocysteïnegehalte in het bloed verder te dalen dan bij onbehandelde patiënten.\nBovendien werd bij ongeveerd driekwart van de patiënten die Cystadane gebruikten, verbetering gemeld voor wat betreft de symptomen die verband houden met het cardiovasculair systeem (hart en bloedvaten) en de ontwikkeling van het zenuwstelsel.\nHet middel was werkzaam bij patiënten met alle drie de typen homocystinurie.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cystadane in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Cystadane (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een verhoogd methioninegehalte in het bloed.\nBij patiënten die Cystadane gebruiken moet het methioninegehalte worden gevolgd, aangezien er een mogelijk verband is met hersenoedeem (vergroting van het hersenvolume).\nPatiënten die de symptomen van hersenoedeem vertonen, zoals ochtendhoofdpijn met braken of stoornissen in het gezichtsvermogen, moeten hun arts raadplegen, omdat de behandeling met Cystadane mogelijk moet worden onderbroken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cystadane.\nCystadane mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor betaïne.\nWaarom is Cystadane goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat, hoewel er weinig systematische onderzoeken naar Cystadane beschikbaar waren, het middel werkzaam is wanneer het wordt toegevoegd aan de bestaande behandelingen van homocystinurie, zoals vitaminesuppletie en het volgen van een specifiek dieet.\nHet CHMP heeft aangetekend dat Cystadane geen vervanging vormt voor andere behandelwijzen.\nHet CHMP heeft besloten dat de voordelen van Cystadane groter zijn dan de risico's ervan voor de ondersteunende behandeling van homocystinurie, wanneer het wordt gebruikt volgens de therapeutische indicatie.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Cystadane.\nWelke maatregelen worden er genomen om een\n©EMEA 2007 veilig gebruik van Cystadane te waarborgen?\n2/3\nDe fabrikant van Cystadane zal een register aanleggen van patiënten die het geneesmiddel gebruiken om de veiligheid ervan te controleren.\nHet bedrijf zal vooral de gevallen van hersenoedeem, dat tijdens het testen van het geneesmiddel bij een klein aantal patiënten werd waargenomen, nauwlettend volgen.\nOverige informatie over Cystadane:\nDe Europese Commissie heeft op 15 februari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Cystadane verleend aan Orphan Europe SARL.\nKlik hier voor het verslag over de aanwijzing van Cystadane als weesgeneesmiddel.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cystadane.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/06/379/001\nCystadane\n1g\nPoeder voor oraal gebruik\nOraal gebruik\nfles (HDPE)\n180 g\n1 fles+3 maatlepels (1g,150mg, 100mg)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.\nDrie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor oraal gebruik Wit los vloeiend poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nAdjuvante behandeling van homocystinurie, waarbij tekorten of defecten zijn betrokken in: ⢠cystathionine-bèta-synthase (CBS), ⢠5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR), ⢠cobalaminecofactormetabolisme (cbl).\nCystadane dient te worden gebruikt als supplement bij andere therapieën zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine), folaat en specifiek dieet.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Cystadane dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.\nDe aanbevolen totale dagelijkse dosis bij volwassen en kinderen ouder dan 10 jaar is 6 g per dag oraal toegediend in verdeelde doses van 3 g tweemaal per dag.\nDosistitratie kan echter de voorkeur genieten bij kinderen.\nBij kinderen die jonger zijn dan 10 jaar, is het gebruikelijke effectieve dosisregime 100 mg/kg/dag gegeven in 2 dagelijkse doses; door het verhogen van de frequentie tot meer dan 2 dagelijkse doses en/of de dosis tot meer dan 150 mg/kg/dag wordt het homocysteïne-verlagende effect niet verbeterd.\nGebruik bij lever- of nierinsufficiëntie Uit ervaring met betaïnetherapie bij patiënten met nierinsufficiëntie of niet-alcoholische leversteatose is geen noodzaak gebleken voor het aanpassen van het dosisregime van Cystadane.\nDe fles dient vóór opening licht geschud te worden.\nEr worden drie maatlepels gegeven die 100 mg, 150 mg of 1 g watervrij betaïne afmeten.\nHet is raadzaam een volle maatlepel uit de fles te nemen en met een vlak oppervlak, bijv. een mes, over de bovenkant van het poeder te strijken.\nHierdoor ontstaan de volgende doses: kleine maat 100 mg, middenmaat 150 mg en grote maat 1 g watervrij betaïne.\nHet poeder dient vermengd te worden met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en moet onmiddellijk na het mengen ingenomen worden.\n2 Therapeutische observatie:\nHet doel van de behandeling is de plasmaspiegels van totaalhomocysteïne onder de 15 µM of zo laag mogelijk houden.\nDe steady-state respons treedt gewoonlijk binnen een maand op.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor betaïne.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSoms werden binnen 2 weken tot 6 maanden na het begin van de betaïnetherapie (zie rubriek 4.8) gevallen van ernstig cerebraal oedeem en hypermethioninemie gemeld.\nNa het stoppen met de behandeling werd volledig herstel gezien:\n- Aan het begin van de behandeling en daarna periodiek dient de plasmamethioninespiegel\ngecontroleerd te worden.\nDe plasmamethionineconcentraties dienen onder de 1000 µM gehouden te worden.\n- Wanneer zich enige symptomen van cerebraal oedeem voordoen, zoals hoofdpijn in de ochtend\nmet braken en/of visuele veranderingen, dient de plasmamethioninespiegel en het zich houden aan het dieet gecontroleerd en de behandeling met Cystadane onderbroken te worden.\n- Wanneer symptomen van cerebraal oedeem na herintroductie van de behandeling terugkomen,\ndient de behandeling met betaïne voor onbepaalde tijd te worden gestopt.\nOm het risico van mogelijke geneesmiddelinteracties tot een minimum te beperken, is het raadzaam 30 minuten te wachten tussen het innemen van betaïne en aminozuurmengsels en/of geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten (zie rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nOp basis van in vitro gegevens, kan betaïne interactie geven met aminozuurmengsels en geneesmiddelen die vigabatrine en GABA-analogen bevatten.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Volgens de gegevens over een klein aantal (7) gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap geeft betaïne geen nadelige gebeurtenis op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind.\nVooralsnog zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar.\nEr zijn geen reproductie-onderzoeken bij dieren gedaan.\nTijdens zwangerschap zou het toedienen van betaïne naast pyridoxine, folaat, anticoagulans en dieet onder nauwlettende controle van plasmahomosysteïne compatibel zijn met goede resultaten voor moeder en foetus.\nCystadane mag echter niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nBorstvoeding Het is niet bekend of betaïne wordt uitgescheiden in moedermelk (hoewel de metabolische precursor, choline, in grote hoeveelheden voorkomt in moedermelk).\nIn verband met het ontbreken van gegevens dient men voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van Cystadane aan vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nErvaring opgedaan uit blootstelling aan betaïne bij ongeveer 1.000 patiënten.\n3 Gemelde nadelige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie.\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen\nSoms: anorexia Soms: agitatie, depressie, prikkelbaarheid, persoonlijkheidsstoornis, verstoorde slaap\nZenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nSoms: hersenoedeem * Soms: gebitsstoornissen, diarree, glossitis, misselijkheid, maagproblemen, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Onderzoeken\nSoms: haaruitval, netelroos, abnormale geur van de huid Soms: urine-incontinentie Zeer vaak: verhoogd bloedmethionine *\n*Soms werden binnen 2 weken tot 6 maanden na het begin van de therapie gevallen van ernstig cerebraal oedeem en hypermethioninemie, met volledig herstel na het stoppen met de behandeling gemeld.\nBij deze patiënten werden sterke verhogingen van plasmamethioninespiegels binnen een bereik van 1.000 tot 3.000 µM opgemerkt.\nDaar cerebraal oedeem ook is gemeld bij patiënten met hypermethioninemie, is secundaire hypermethioninemie als gevolg van behandeling met betaïne gepostuleerd als een mogelijk werkingsmechanisme.\nZie rubriek 4.4 voor specifieke aanbevelingen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gemeld.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSpijsverteringskanaal- en metabolismeproduct, ATC-code:\nA16A A06.\nVan betaïne werd aangetoond dat het de plasmahomocysteïnespiegels verlaagt bij de drie types homocystinurie, d.w.z.\nCBS-deficiëntie; MTHFR-deficiëntie en cbl-defect.\nDe mate van dit effect was afhankelijk van de absolute mate van hyperhomocysteïnemie en dit effect is hoger bij ernstige hyperhomocysteïnemie.\nBetaïne werkt als een methylgroepdonor bij de remethylering van homocysteïne in methionine bij patiënten met homocystinurie.\nDaardoor zouden plasmaspiegels van homocysteïne bij deze patiënten moeten dalen tot 20-30% van de spiegels van vóór de behandeling.\nVerhoogde homocysteïneplasmaspiegels worden in verband gebracht met cardiovasculaire events zoals trombose, osteoporose, skeletafwijkingen en optische lensdislocatie.\nBij observatie-onderzoeken werd klinische verbetering (cardiovasculair en neuro-ontwikkeling) gemeld door de behandelend arts bij ongeveer 75% van de patiënten die betaïne gebruikten.\nDe meeste van deze patiënten ontvingen ook andere behandelingen zoals vitamine B6 (pyridoxine), vitamine B12 (cobalamine) en folaat met variabele biochemische responses.\nIn de meeste gevallen resulteerde het toevoegen van betaïne in een verdere verlaging van de plasmahomocysteïnespiegel.\nHet is waarschijnlijk dat als gevolg van de multipele aard van de therapie (dieet, farmaceutisch, ondersteunend) bij deze patiënten, er een element van overschatting kan zijn in de klinische effecten van behandeling met betaïne.\nLate detectie van homocystinurie bij symptomatische status is verantwoordelijk voor residuale morbiditeit als gevolg van irreversibele schade aan bindweefsel (oftalmologisch, van het skelet) die niet gecorrigeerd kan worden door verdere therapie.\nDe beschikbare klinische gegevens laten geen correlerende dosering en klinische werkzaamheid toe.\nEr zijn geen aanwijzingen voor het ontwikkelen van tolerantie.\n4 Van betaïne is ook aangetoond dat het plasmamethionine- en S-adenosylmethionine- (SAM) spiegels verhoogt bij patiënten met MTHFR-deficiëntie en cbl-defecten.\nBij patiënten met CBS-deficiëntie zonder dieetbeperking van methionine, is excessieve accumulatie van methionine opgemerkt.\nIn een paar gevallen gingen verhoogde plasmamethioninespiegels gepaard met cerebraal oedeem (zie rubriek 4.4 en 4.8).\nHet observeren van plasmahomocysteïnespiegels heeft aangetoond dat het begin van de werking van betaïne binnen een aantal dagen optrad en dat een steady-state respons binnen één maand werd bereikt.\nBij kinderen die jonger zijn dan 3 jaar, is het gebruikelijke effectieve dosisregime 100 mg/kg/dag gegeven in 2 dagelijkse doses; door het verhogen van de frequentie tot meer dan tweemaal daags en/of de dosis tot meer dan 150 mg/kg/dag wordt het homocysteïne-verlagende effect niet verbeterd.\nVan betaïnesuppletie werd aangetoond dat het de metabolische afwijkingen in het cerebrospinale vocht van patiënten met homocystinurie verbetert.\nHet observeren van betaïneplasmaconcentraties helpt niet bij het definiëren van de werkzaamheid van behandeling, daar deze concentraties niet rechtstreeks corresponderen met de flux via de cytosolische betaïnehomocysteïnemethyltransferaseroute.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe absolute biologische beschikbaarheid van betaïne is niet vastgesteld.\nBij gezonde volwassen vrijwilligers (leeftijd tussen 21 tot 49 jaar) was, na een enkele orale dosis betaïne (50 mg/kg), absorptie snel (tmax = 0,9 ± 0,3 uur en een Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).\nBetaïne werd snel gedistribueerd in een relatief groot volume (V/F = 1,3 l/kg), met een trage eliminatiesnelheid (gemiddelde halfwaardetijd = 14 u, gemiddelde totale lichaamsklaring, CL/F, = 84 ml/u/kg), waarbij de nierklaring te verwaarlozen is (5% van totale lichaamsklaring), uitgaande van 100% biologische beschikbaarheid.\nNa een herhaald dosisregime van 100 mg/kg/dag gedurende 5 dagen, veranderde de absorptiekinetiek niet maar de distributiehalfwaardetijd was aanzienlijk verlengd (tot 36 u), hetgeen wijst op verzadigbaar transport- en herdistributieprocessen.\nDe farmacokinetische gegevens van homocystinurie-patiënten op langdurige betaïnesuppletie komen zeer veel overeen met die van gezonde vrijwilligers.\nHierdoor wordt aangetoond dat de verschillen in betaïnekinetica zeer waarschijnlijk het gevolg zijn van betaïnedepletie bij onbehandelde homocystinurie en alleen betekenis hebben voor de eerste behandeling.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nBij ratten werd in hoge doses een kalmerend effect op het CZS en irritatie van het maagdarmkanaal opgemerkt.\nEr zijn geen onderzoeken gedaan naar de carcinogeniteit en reproductieve toxiciteit op de lange termijn.\nUit een standaardbatterij van genotoxiciteitstests blijkt geen specifiek gevaar voor de mens.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGeen.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n5 6.3 Houdbaarheid\nOngeopende fles:\n3 jaar Na het voor de eerste keer openen:\n1 maand.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE-flessen met een kindveilige sluiting.\nElke verpakking bevat 1 fles met 180 g poeder.\nElke verpakking bevat drie maatlepels.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/379/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n15/02/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n6 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n7 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ 70 avenue du Général de Gaulle F - 92800 Puteaux Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zorgen dat er een systeem van farmacovigilantie geïmplementeerd is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en voor zolang het product in gebruik blijft.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoeken zoals aangegeven in het Farmacovigilantieplan.\n8 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n9 A.\nETIKETTERING\n10 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.\nDrie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 g poeder voor oraal gebruik en drie maatlepels.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe fles voor het openen licht schudden.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar} Houdbaarheid na het voor de eerste keer openen:\n1 maand Geopend:.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.\n11 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/379/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik\n12 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 g poeder bevat 1 g watervrij betaïne.\nDrie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n180 g poeder voor oraal gebruik.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nDe fles voor het openen licht schudden.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar} Houdbaarheid na het voor de eerste keer openen:\n1 maand.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.\n13 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/379/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik\n14 B.\nBIJSLUITER\n15 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nCystadane, 1 g poeder voor oraal gebruik Watervrij betaïne\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Cystadane en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Cystadane inneemt 3.\nHoe wordt Cystadane ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Cystadane 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CYSTADANE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nCystadane bevat watervrij betaïne, dat is bedoeld als aanvullende behandeling van homocystinurie, een aangeboren afwijking in de stofwisseling.\nMethionine is een aminozuur dat aanwezig is in normaal voedselproteïne (bijv. vlees, vis, melk, kaas, eieren).\nHet wordt omgezet in homocysteïne dat dan normaal tijdens de spijsvertering wordt omgezet in cysteïne.\nHomocystinurie is een ziekte die wordt veroorzaakt door de accumulatie van homocysteïne die niet wordt omgezet in cysteïne en wordt gekenmerkt door het vormen van stolsels in de aderen, botzwakte, skeletafwijkingen en kristallijne lensafwijkingen.\nHet gebruik van Cystadane samen met andere behandelingen zoals vitamine B6, vitamine B12, folaat en een specifiek dieet is gericht op het verlagen van verhoogde homocysteïnespiegels in uw lichaam.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CYSTADANE INNEEMT\nNeem Cystadane niet in Als u of uw kind allergisch (overgevoelig) bent of is voor betaïne.\nWees extra voorzichtig met Cystadane Als u bijwerkingen opmerkt zoals hoofdpijn, braken of een verandering in uw gezichtsvermogen, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, want deze symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor een hersenoedeem.\nIn dat geval zal uw arts uw methioninespiegel in uw lichaam observeren en kan hij uw dieet herzien.\nHet is mogelijk dat uw behandeling met betaïne moet worden onderbroken.\nWanneer u wordt behandeld met Cystadane en met een mengsel van aminozuur en wanneer u tegelijkertijd andere geneesmiddelen inneemt, moet u tussen het innemen 30 minuten wachten (zie â Inname met andere geneesmiddelenâ).\nInname met andere geneesmiddelen Informeer uw arts als u een aminozuurmengsel of geneesmiddelen zoals vigabatrine of GABA- analogen gebruikt, daar deze een interactie kunnen geven met uw behandeling met betaïne.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\n16 Zwangerschap en borstvoeding Informeer uw arts wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft.\nUw arts zal beslissen of het geneesmiddel kan worden gebruikt tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n3.\nHOE WORDT CYSTADANE INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Cystadane nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe dagelijkse dosis bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 10 jaar is 6 g per dag verdeeld in 2 doses van 3 g per dag.\nBij kinderen jonger dan 10 jaar zal de dagelijkse dosis door uw arts worden berekend aan de hand van het lichaamsgewicht van het kind.\nU of uw kind zal daarom regelmatig bloedonderzoek moeten ondergaan voor het bepalen van de juiste dagelijkse dosis.\nHet gebruik van dit geneesmiddel zal onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met homocystinurie.\nCystadane moet oraal (via de mond) worden ingenomen.\nOm de dosis te meten: ⢠de fles voor het openen licht schudden ⢠de juiste maatlepel pakken:\n⢠⢠â¢\nde kleine lepel meet 100 mg watervrij betaïnepoeder; de middelgrote lepel meet 150 mg watervrij betaïnepoeder; de grote lepel meet 1 g watervrij betaïnepoeder.\n⢠neem een volle lepel poeder uit de fles ⢠haal de vlakke kant van een mes over de bovenkant van de lepel ⢠het poeder dat achterblijft in de lepel is één lepel ⢠neem het juiste aantal lepels poeder uit de fles\nMeng de afgemeten dosis poeder met water, sap, melk, flesvoeding of voedsel tot het volledig is opgelost en neem onmiddellijk na het mengen in.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Cystadane in te nemen:\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Cystadane bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe volgende bijwerkingen werden als volgt gemeld: zeer vaak (meer dan 1 op de 10 personen), vaak (meer dan 1 op de 100 personen en minder dan 1 op de 10 personen), soms (meer dan 1 op de 1.000 personen en minder dan 1 op de 100 personen), zelden (meer dan 1 op de 10.000 personen en minder dan 1 op de 1.000 personen), zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 personen).\n17 Zeer vaak: verhoogd bloedmethionine.\nSoms: verminderde eetlust, onrust, depressie, prikkelbaarheid, persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, hersenoedeem (zie de kop â Wees extra voorzichtig met Cystadaneâ in rubriek 2), gebitsstoornissen, diarree, ontsteking van de tong, misselijkheid, maagproblemen, braken, haaruitval, netelroos, abnormale huidgeur en urine-incontinentie.\nVraag uw arts de waarschuwingstekens van deze bijwerkingen uit te leggen, daar een aantal van deze bijwerkingen ernstig zijn.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of u nog andere bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter zijn vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U CYSTADANE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\nGebruik Cystadane niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de fles en op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25 ° C Houd de fles ter bescherming tegen vocht zorgvuldig gesloten.\nNadat de fles voor het eerst is geopend dient het product binnen één maand te worden gebruikt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Cystadane\n- Het werkzame bestanddeel is watervrij betaïne.\n1 g poeder voor oraal gebruik bevat 1 g watervrij\nbetaïne.\nDrie maatlepels geven 1 g, 150 mg en 100 mg watervrij betaïne.\n- Er zijn geen ander bestanddelen.\nHoe ziet Cystadane eruit en wat is de inhoud van de verpakking Cystadane is a wit kristallijn poeder voor oraal gebruik.\nHet wordt geleverd in flessen met kindveilige sluitingen.\nElke fles bevat 180 g watervrij betaïnepoeder.\nOm u te helpen bij het afmeten van de door uw arts voorgeschreven dosis zitten er drie maatlepels in de doos.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris-La Défense Frankrijk\n18 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I, Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) Tél/Tel: +32 2 46101 36\nLuxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I, Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 46101 36\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 812160\nMagyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Németország Tel: +49 6074 812160\nÄ eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 812160\nMalta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Franza Tel: +33 1 47 73 64 58\nDanmark Swedish Orphan A/S, Wilders Plads 5, DK â 1403 København K Tlf: +45 32 96 68 69\nNederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I Iaan 48 bus 3 B-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36\nDeutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 812160 Eesti Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Rootsi Tel: +46 8 545 80 230\nNorge Swedish Orphan A/S TrollÃ¥sveien 6n N-1414 TrollÃ¥sen Tlf: +47 66 82 34 00 Ãsterreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 812160\nÎλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58\nPolska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Niemcy Tel: +49 6074 812160\nEspaña Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona\nPortugal Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 19\nTel: +34 93 342 51 20\nE-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20\nFrance Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Tél: +33 1 47 73 64 58\nRomânia Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 812160\nIreland Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK United Kingdom Tel: +44 1491 414333\nSlovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 812160\nÃsland Swedish Orphan A/S, c/o Ãsfarm ehf., Lynghálsi 13, IS-110 Reykjavik Tel: +354 540 8080\nSlovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 812160\nItalia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I-20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39\nSuomi/Finland Oy swedish Orphan AB Rajatorpantie 41 C, FIN-016 40 Vantaa Puh/Tfn: +358 (0)9 8520 2150\nÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58\nSverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98, S-111 60 Stockholm Tfn: +46(0)8 412 98 00\nLatvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Zviedrija Tel: +46 8 545 80 230\nUnited Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT Tel: +44 (0)1491 414333\nLietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-115 22 Stockholm Å vedija Tel: +46 8 545 80 230\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n20 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n21\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"cystadane"}}},{"rowIdx":93,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/125\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nCYSTAGON\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Cystagon?\nCystagon is een geneesmiddel dat de werkzame stof cysteamine bevat.\nHet is beschikbaar in capsules (50 mg en 150 mg).\nWanneer wordt Cystagon voorgeschreven?\nCystagon wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met de nierziekte nefropatische cystinose.\nCystinose is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij cystine zich opstapelt in lichaamscellen die daardoor niet goed meer kunnen werken.\nDit leidt tot nierproblemen en breidt zich uit naar andere delen van het lichaam, waaronder de ogen, sommige klieren (schildklier, geslachtsklieren, alvleesklier), het centrale zenuwstelsel, spieren en de lever.\nDwerggroei is een symptoom van de aandoening.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Cystagon gebruikt?\nDe behandeling met Cystagon moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.\nDe cystine-spiegel in witte bloedcellen moet worden bewaakt om de dosering eventueel aan te passen.\nVoor kinderen tot 12 jaar is de aanbevolen dosering van 1,30 g/m2/dag, verdeeld over 4 dagelijkse doses.\nVoor patiënten van ten minste 12 jaar en zwaarder dan 50 kg is de aanbevolen dosering 2 g/dag, verdeeld over 4 dagelijkse doses.\nDe aanvangsdoses moeten 1/4 tot 1/6 van de uiteindelijke, verwachte doses bedragen.\nDe aanvangsdosis moet in 4 tot 6 weken geleidelijk aan verhoogd worden.\nHoe werkt Cystagon?\nCystagon reageert met cystine en vormt cysteïne en een cysteïne-cysteaminezout (een gemengd disulfide).\nDit zout wordt vervolgens verwijderd uit de cellen door een systeem dat een ander aminozuur (lysine) vervoert.\nDe hoeveelheid cystine in de organen wordt gereduceerd en dit beperkt de schade aan deze organen.\nHoe is Cystagon onderzocht?\nCystagon is gedurende een periode van 12 jaar onderzocht in drie klinische studies onder 234 patiënten.\nAan deze onderzoeken deden kinderen en nieuwe patiënten mee, bij wie twee verschillende 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged doseringen werden getest.\nAangezien het een zeer ernstige ziekte betreft, was het om ethische redenen niet mogelijk om Cystagon rechtstreeks met een placebobehandeling te vergelijken.\nDe vergelijking werd in plaats daarvan gemaakt met een groep patiënten die behandeld waren met placebo als onderdeel van een andere, niet-gerelateerde studie.\nIn de studies werden de nierfunctie onderzocht, het overlevingspercentage en het groeitempo van de patiënten.\nWelke voordelen bleek Cystagon tijdens de studies te hebben?\nUit de drie studies is gebleken dat Cystagon het ontstaan van nierproblemen vertraagt en zodoende ook de noodzaak van dialyse of niertransplantatie wanneer bij patiënten met een nog goede nierfunctie op jonge leeftijd met de behandeling wordt begonnen.\nHet verbetert tevens de overlevingskansen en groei bij de behandelde kinderen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Cystagon in?\nDe bijwerkingen van Cystagon betreffen voornamelijk het spijsverteringskanaal.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (meer dan één op de tien patiënten) zijn: anorexie (gebrek aan eetlust), braken, misselijkheid, diarree, lethargie (gebrek aan energie) en koorts.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Cystagon.\nCystagon mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor cysteamine of enig ander bestanddeel van het middel, dan wel voor penicillamine.\nHet mag evenmin worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven of (mogelijk) zwanger zijn (vooral tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap), tenzij dit absoluut noodzakelijk is.\nWaarom is Cystagon goedgekeurd?\nCystinose is een zeldzame, dodelijke ziekte.\nOmdat een alternatieve behandeling ontbreekt, wordt Cystagon als een nuttig medicijn beschouwd.\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Cystagon groter zijn dan de risicoâ s en dat een vergunning voor het in de handel brengen van Cystagon moet worden verleend.\nDe handelsvergunning voor Cystagon is aanvankelijk verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.\nAangezien het een zeldzame ziekte betreft was er ten tijde van de goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar.\nOmdat de firma de verlangde aanvullende informatie heeft overlegd, is de bepaling â onder uitzonderlijke omstandighedenâ op 17 april 2007 geschrapt.\nOverige informatie over Cystagon:\nDe Europese Commissie heeft op 23 juni 1997 aan Orphan Europe een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend.\nDe vergunning werd verlengd op 23 juni 2002 en op 23 juni 2007.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Cystagon.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/97/039/001\nCYSTAGON\n50 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nFles (HDPE)\n100\nEU/1/97/039/002\nCYSTAGON\n50 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nFles (HDPE)\n500\nEU/1/97/039/003\nCYSTAGON\n150 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nFles (HDPE)\n100\nEU/1/97/039/004\nCYSTAGON\n150 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nFles (HDPE)\n500\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 50 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule Witte, opake harde capsules met CYSTA 50 op de romp en MYLAN op de dop.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCYSTAGON is geïndiceerd voor de behandeling van bewezen nefropathische cystinose.\nCysteamine vermindert de opstapeling van cystine in sommige cellen (bijv. leukocyten, spier- en levercellen) bij patiënten met nefropathische cystinose, en vertraagt, wanneer vroegtijdig met de behandeling wordt begonnen, de ontwikkeling van nierinsufficiëntie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CYSTAGON moet worden begonnen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.\nHet doel van de behandeling is de leukocytaire cystinespiegels lager te houden dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nDe cystinespiegels van witte bloedcellen (WBC) moeten dan ook worden gecontroleerd om de dosering aan te passen.\nDe WBC spiegels moeten 5 à 6 uur na inname worden bepaald en regelmatig worden gecontroleerd als met de behandeling wordt begonnen (bijv. éénmaal per maand) en iedere 3-4 maanden na het bereiken van de onderhoudsdosering.\n⢠Voor kinderen tot 12 jaar, dient de CYSTAGON-dosering op basis van lichaamsoppervlakte (g/m2/dag) te zijn.\nDe aanbevolen dosis is 1,30 g/m2/dag van de vrije base verdeeld over 4 doses per dag. ⢠Voor patiënten ouder dan 12 jaar en zwaarder dan 50 kg, bedraagt de aanbevolen hoeveelheid CYSTAGON 2 g/dag, verdeeld over 4 doses per dag.\nDe begindoses moeten 1/4 tot 1/6 bedragen van de verwachte onderhoudsdosering, met een geleidelijke toename over 4-6 weken om intolerantie te vermijden.\nIndien het geneesmiddel goed wordt verdragen en de leukocytaire cystine spiegel > 1 nmol hemicystine/mg eiwit blijft, moet de dosis worden opgevoerd.\nDe maximale dosis CYSTAGON gebruikt in klinische studies bedroeg 1,95 g/m2/dag.\nHet gebruik van hogere doses dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.4)\nMet betrekking tot de spijsvertering wordt Cysteamine beter verdragen wanneer het geneesmiddel onmiddellijk na of samen met voedsel wordt ingenomen.\nBij kinderen van ongeveer 6 jaar en jonger, die het risico lopen zich te verslikken, moeten de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid.\nDe ervaring suggereert dat voedingsmiddelen zoals melk, aardappels en andere producten op basis van zetmeel geschikt lijken te\n2 zijn voor menging met het poeder.\nDaarentegen moeten zure dranken, zoals sinaasappelsap, over het algemeen worden vermeden, aangezien het poeder de neiging heeft niet goed te mengen en kan neerslaan.\nDialyse patiënten of patiënten die een transplantatie hebben ondergaan:\nDe ervaring toont dat sommige vormen van cysteamine soms minder goed getolereerd worden door dialyse-patiënten (d.w.z. dat het leidt tot meer bijwerkingen).\nEr wordt voor deze patiënten een nauwkeuriger controle van de leukocytaire cystine concentraties aangeraden.\nPatiënten met leverinsufficiëntie:\nEen aanpassing van de dosis is normaal gezien niet nodig; maar de leukocytaire cystine concentraties moeten gecontroleerd worden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nHet gebruik van CYSTAGON vormt een contra-indicatie bij het geven van borstvoeding.\nCYSTAGON dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.6. en 5.3), vanwege zijn teratogeniciteit in dieren.\nCYSTAGON vormt een contra-indicatie bij patiënten die een overgevoeligheid voor penicillamine hebben ontwikkeld.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe behandeling met CYSTAGON moet onmiddellijk worden begonnen na de bevestiging van de diagnose van nefropathische cystinose om een maximale werking te bekomen.\nDe diagnose van nefropathische cystinose moet met behulp van zowel klinische als biochemische onderzoeken (leukocytaire cystinebepalingen) gesteld worden.\nEen paar gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.\n(cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.\nDeze huidlaesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.\nDaarom wordt aanbevolen de huid regelmatig te observeren en waar nodig röntgenonderzoeken van het bot te overwegen.\nZelfonderzoek van de huid door de patiënt of de ouders dient eveneens geadviseerd te worden.\nWanneer soortgelijke huid- of botafwijkingen verschijnen is het raadzaam de CYSTAGON-dosis te verlagen.\nHet gebruik van doses hoger dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.2 en 4.8).\nHet is aanbevolen het bloedbeeld regelmatig te controleren.\nEr is niet aangetoond dat de orale toediening van cysteamine de afzetting van cystine kristallen in het oog voorkomt.\nAls er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan dan ook worden voortgezet.\nIn tegenstelling tot fosfocysteamine, bevat CYSTAGON geen fosfaat.\nMeestal krijgen de patiënten al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden gewijzigd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.\nIntacte CYSTAGON harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer 6 jaar vanwege het risico van verslikken (zie rubriek 4.2).\n3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nCYSTAGON kan worden toegediend in combinatie met elektrolyten- en mineraalsubstituties nodig voor de behandeling van het Fanconi-syndroom, evenals met vitamine D en schildklierhormonen.\nIndometacine en CYSTAGON zijn bij enkele patiënten gelijktijdig gebruikt.\nIn geval van patiënten met niertransplantaten, zijn anti- afstotingstherapieën gebruikt in combinatie met cysteamine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van cysteaminebitartraat bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nHet effect op de zwangerschap van een onbehandelde cystinose is eveneens onbekend.\nDaarom dient CYSTAGON niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk.\nIndien een zwangerschap werd vastgesteld of gepland is, dient de behandeling zorgvuldig heroverwogen te worden en dient de patiënt geïnformeerd te worden over het potentiële teratogene risico van cysteamine.\nHet is niet bekend of CYSTAGON bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDoch, gezien de resultaten in dierstudies bij moeders die borstvoeding geven en pasgeborenen (zie rubriek 5.3), vormt borstvoeding een contra-indicatie bij vrouwen die CYSTAGON gebruiken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCYSTAGON heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nCYSTAGON kan sufheid veroorzaken.\nAls met de behandeling wordt begonnen, moeten de patiënten geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel op iedere afzonderlijke patiënt bekend zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nBij ongeveer 35% van de patiënten kunnen bijwerkingen vertonen.\nDeze bijwerkingen betreffen voornamelijk het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel.\nAls deze verschijnselen zich voordoen bij het begin van de cysteamine behandeling, kan een tijdelijke onderbreking en het geleidelijk aan opnieuw invoeren van de behandeling de tolerantie op doeltreffende wijze verbeteren.\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn in de onderstaande lijst gerangschikt volgens orgaanklasse en volgens de frequentie.\nDe frequenties zijn als volgende gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1000 tot < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nOnderzoeken Vaak: leverfunctietests abnormaal Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: leukopenie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, encefalopathie Soms: slaperigheid, convulsies Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: braken, misselijkheid, diarree Vaak: buikpijn, slechte adem, dyspepsie, gastro- enteritis Soms: maag- en darmzweren\n4 Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nefrotisch syndroom Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: abnormale huidgeur, uitslag Soms: haarkleur verandert, huidstriae, kwetsbare huid (molluscoïde pseudotumor op ellebogen) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms: gewrichtshyperextensie, pijn in de benen, genu valgum, osteopenie, compressiefractuur, scoliose\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Algemene aandoeningen en\nZeer vaak: anorexia\ntoedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen\nZeer vaak: lethargie, pyrexie Vaak: asthenie Soms: anafylactische reactie Soms: nervositeit, hallucinatie\nTwee gevallen van nefrotisch syndroom werden vastgesteld binnen de zes maanden na de aanvang van de behandeling, maar met een progressief herstel na het stoppen van de behandeling.\nDe histologie toonde één geval van membraneuze glomerulonephritis van de nier allograft en overgevoeligheids interstitiële nephritis in een ander geval.\nEen paar op het syndroom van Ehlers-Danlos lijkende gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die chronisch werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten (cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.\nDeze huidlaesies gingen in sommige gevallen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.\nGemelde botaandoeningen waren genu valgum, pijn in de benen en hyperextensieve gewrichten, osteopenie, compressiefracturen en scoliose.\nIn de weinige gevallen waarin histopathologisch onderzoek van de huid werd uitgevoerd, wezen de resultaten op angio-endotheliomatose.\nEén patiënt kwam vervolgens te overlijden aan acute cerebrale ischemie met duidelijke vasculopathie.\nBij sommige patiënten verminderden de huidlaesies op ellebogen na verlaging van de CYSTAGON- dosis.\nHet werkingsmechanisme van cysteamine door het verstoren van de brugvorming van collageenvezels wordt voorondersteld (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEen overdosis aan cysteamine kan een toenemende lethargie veroorzaken.\nIn geval van overdosering, moet het ademhalingssysteem en het cardiovasculaire stelsel op aangepaste wijze worden ondersteund.\nEen specifiek antidotum is niet bekend.\nHet is niet bekend of cysteamine wordt geëlimineerd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProduct voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC code:\nA16A A04.\n5 Normale personen en personen die heterozygoot zijn voor cystinose hebben cystine spiegels in de witte bloedcellen van respectievelijk < 0,2, en gewoonlijk lager dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nBij personen met nefropathische cystinose bedraagt de hoeveelheid cystine in de witte cellen meer dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit.\nCysteamine reageert met cystine en vormt een gemengd disulfide van cysteamine en cysteïne, en cysteïne.\nHet gemengde disulfide wordt vervolgens door een intact lysine-transportsysteem uit de lysosomen gevoerd.\nDe daling in de leucocytaire cystinespiegel is gecorreleerd met de plasma cysteamine concentratie gedurende de 6 uren volgend op de toediening van CYSTAGON.\nDe leukocytaire cystinespiegel bereikt een minimum (na 1,8 ± 0,8 uur (gemiddelde waarde ± sd)) iets later dan de plasmacysteamine piekconcentratie (na 1,4 ± 0,4 uur (gemiddelde waarde ± sd)) en keert terug naar zijn basisniveau terwijl de plasma cysteamineconcentratie afneemt 6 uur na de toediening.\nIn één klinische studie, waren de uitgangswaarden van de cystinespiegels in de witte bloedcellen 3,73 (spreiding van 0,13 tot 19,8) nmol hemicystine/mg eiwit en met een cysteamine-dosisspreiding van 1,3 tot 1,95 g/m2/dag werden deze gehandhaafd op ongeveer 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nIn een eerdere studie werden 94 kinderen met nefropathische cystinose behandeld met oplopende doses cysteamine om 5 tot 6 uur na de toediening cystine spiegels in de witte bloedcellen te bereiken van minder dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit en het resultaat werd vergeleken met een historische controlegroep van 17 kinderen behandeld met placebo.\nDe voornaamste metingen van werkzaamheid waren serumcreatinine en berekende creatinine klaring en groei (lengte).\nDe gemiddelde cystine spiegel in de witte bloedcellen, bereikt tijdens de behandeling, was 1,7 ± 0,2 nmol hemicystine/mg eiwit.\nBij de cysteamine-patiënten bleef de glomerulus-functie over de tijd gehandhaafd.\nDe met placebo behandelde patiënten vertoonden daarentegen een geleidelijke toename van de serum creatinine waarde.\nPatiënten onder behandeling bleven groeien, in vergelijking met onbehandelde patiënten.\nDe groeisnelheid nam echter niet voldoende toe om het de patiënten mogelijk te maken de voor hun leeftijdsgroep normale lengte te bereiken.\nDe tubulaire nierfunctie werd niet aangetast door de behandeling.\nTwee andere studies hebben gelijkwaardige resultaten getoond.\nIn alle studies was de respons van de patiënten beter wanneer de behandeling begonnen wordt op jeugdige leeftijd bij een goede nierfunctie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIn gezonde vrijwilligers zijn de gemiddelde (± sd) waarden voor de tijd tot piekconcentratie en plasma piek concentratie na een enkele orale dosis cysteaminebitartraat, overeenkomend met 1,05 g cysteamine vrije base, respectievelijk 1,4 (± 0,5) uur en 4,0 (± 1,0) µg/ml.\nBij patiënten in de evenwichtstoestand zijn deze waarden na een dosis van 225 tot 550 mg respectievelijk 1,4 (± 0,4) uur en 2,6 (± 0,9) µg/ml.\nCysteaminebitartraat (CYSTAGON) is bio-equivalent met cysteaminehydrochloride en fosfocysteamine.\nDe in vitro plasma eiwitbinding van cysteamine, voornamelijk aan albumine, is onafhankelijk van de plasma geneesmiddel concentratie binnen het therapeutische interval, met een gemiddelde (± sd) waarde van 54,1% (± 1,5).\nBij patiënten in de evenwichtstoestand is de plasma eiwitbinding gelijkaardig:\n53,1% (± 3,6) en 51,1% (± 4,5) respectievelijk 1,5 en 6 uur na toediening.\nIn een farmacokinetische studie in 24 gezonde vrijwilligers gedurende 24 uur bedroeg de gemiddelde schatting (± sd) van de finale eliminatiehalfwaardetijd 4,8 (± 1,8) uur.\nDe eliminatie van onveranderde cysteamine in de urine schommelt tussen 0,3% en 1,7% van de totale dagelijkse dosis in 4 patiënten; het grootste deel van cysteamine wordt geëlimineerd als sulfaat.\n6 Zeer beperkte gegevens suggereren dat de farmacokinetische parameters van cysteamine niet significant zouden verschillen in patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie.\nGeen informatie is beschikbaar voor patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nGenotoxiciteitsstudies werden uitgevoerd:\nAlhoewel in gepubliceerde studies met cysteamine chromosoomaberraties in culturen van eukaryote cellijnen gerapporteerd werden, vertoonden specifieke studies met cysteaminebitartraat geen mutageen effect in de Ames-test noch enig clastogeen effect in de micronucleus test bij muizen.\nVoortplantingstudies tonen een embryofoetotoxische werking (resorptie en verlies na innesteling) bij de rat bij een dosis van 100 mg/kg/dag en bij het konijn bij een toediening van 50 mg/kg/dag.\nTeratogene effecten werden beschreven in ratten bij toediening van een dosis cysteamine van 100 mg/kg/dag tijdens de organogenese.\nDit stemt overeen met een dosis van 0,6 g/m2/dag bij de rat, de helft van de aanbevolen klinische onderhoudsdosis cysteamine, i.e.\n1,30 g/m2/dag.\nEen vermindering van de vruchtbaarheid in ratten werd waargenomen bij een dosis van 375 mg/kg/dag, een dosis waarbij de gewichtstoename werd vertraagd.\nDe gewichtstoename en overlevingskansen van de nakomelingen tijdens de lactatieperiode verminderde eveneens bij deze dosis.\nHoge doses cysteamine schaden het vermogen van zogende moeders om hun pups te voeden.\nEen enkele dosis van het geneesmiddel belemmert de prolactine-afscheiding bij dieren.\nDe toediening van cysteamine aan pasgeboren ratten veroorzaakte cataracten.\nHoge doses cysteamine, zowel via orale als parenterale weg, veroorzaken duodenum zweren bij ratten en muizen maar niet bij apen.\nDe experimentele toediening van het middel veroorzaakt depletie van somatostatine in verschillende diersoorten.\nDe gevolgen hiervan bij klinisch gebruik van het geneesmiddel zijn onbekend.\nEr zijn geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd met CYSTAGON.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel, magnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdaal siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide,\nDe zwarte inkt op de harde capsules bevat E172\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\n7 Bewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHDPE flacons met 100 en 500 harde capsules.\nEr is een droogmiddel met zwarte geactiveerde kool en silicagel-korrels ingesloten in de flacon.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/001 (100 harde capsules per flacon), EU/1/97/039/002 (500 harde capsules per flacon).\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n23 juni 1997.\nDatum van de meest recente hernieuwing van de vergunning:\n23 juni 2007.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n8 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 150 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule Witte, opake harde capsules met CYSTAGON 150 op de romp en MYLAN op de dop.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nCYSTAGON is geïndiceerd voor de behandeling van bewezen nefropathische cystinose.\nCysteamine vermindert de opstapeling van cystine in sommige cellen (bijv. leukocyten, spier- en levercellen) bij patiënten met nefropathische cystinose, en vertraagt, wanneer vroegtijdig met de behandeling wordt begonnen, de ontwikkeling van nierinsufficiëntie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling met CYSTAGON moet worden begonnen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van cystinose.\nHet doel van de behandeling is de leukocytaire cystine spiegels lager te houden dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nDe cystinespiegels van witte bloedcellen (WBC) moeten dan ook worden gecontroleerd om de dosering aan te passen.\nDe WBC spiegels moeten 5 à 6 uur na inname worden bepaald en regelmatig worden gecontroleerd als met de behandeling wordt begonnen (bijv. éénmaal per maand) en iedere 3-4 maanden na het bereiken van de onderhoudsdosering.\n⢠Voor kinderen tot 12 jaar, dient de CYSTAGON-dosering op basis van lichaamsoppervlakte (g/m2/dag) te zijn.\nDe aanbevolen dosis is 1.30 g/m2/dag van de vrije base verdeeld over 4 doses per dag. ⢠Voor patiënten ouder dan 12 jaar en zwaarder dan 50 kg, bedraagt de aanbevolen hoeveelheid CYSTAGON 2 g/dag, verdeeld over 4 doses per dag.\nDe begindoses moeten 1/4 tot 1/6 bedragen van de verwachte onderhoudsdosering, met een geleidelijke toename over 4-6 weken om intolerantie te vermijden.\nIndien het geneesmiddel goed wordt verdragen en de leukocytaire cystine spiegel > 1 nmol hemicystine/mg eiwit blijft, moet de dosis worden opgevoerd.\nDe maximale dosis CYSTAGON gebruikt in klinische studies bedroeg 1,95 g/m2/dag.\nHet gebruik van hogere doses dan 1.95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.4).\nMet betrekking tot de spijsvertering wordt Cysteamine beter verdragen wanneer het geneesmiddel onmiddellijk na of samen met voedsel wordt ingenomen.\nBij kinderen van ongeveer 6 jaar en jonger, die het risico lopen zich te verslikken, moeten de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid.\nDe ervaring suggereert dat voedingsmiddelen zoals melk, aardappels en andere producten op basis van zetmeel geschikt lijken te\n9 zijn voor menging met het poeder.\nDaarentegen moeten zure dranken, zoals sinaasappelsap, over het algemeen worden vermeden, aangezien het poeder de neiging heeft niet goed te mengen en kan neerslaan.\nDialyse patiënten of patiënten die een transplantatie hebben ondergaan:\nDe ervaring toont dat sommige vormen van cysteamine soms minder goed getolereerd worden door dialyse-patiënten (d.w.z. dat het leidt tot meer bijwerkingen).\nEr wordt voor deze patiënten een nauwkeuriger controle van de leukocytaire cystineconcentraties aangeraden.\nPatiënten met leverinsufficiëntie:\nEen aanpassing van de dosis is normaal gezien niet nodig; maar de leukocytaire cystine concentraties moeten gecontroleerd worden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nHet gebruik van CYSTAGON vormt een contra-indicatie bij het geven van borstvoeding.\nCYSTAGON dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.6 en 5.3), vanwege zijn teratogeniciteit in dieren.\nCYSTAGON vormt een contra-indicatie bij patiënten die een overgevoeligheid voor penicillamine hebben ontwikkeld.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe behandeling met CYSTAGON moet onmiddellijk worden begonnen na de bevestiging van de diagnose van nefropathische cystinose om een maximale werking te bekomen.\nDe diagnose van nefropathische cystinose moet met behulp van zowel klinische als biochemische onderzoeken (leukocytaire cystinebepalingen) gesteld worden.\nEen paar gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die werden behandeld met hoge doses cysteamine (cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.\nDeze huidlaesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.\nDaarom wordt aanbevolen de huid regelmatig te observeren en waar nodig röntgenonderzoeken van het bot te overwegen.\nZelfonderzoek van de huid door de patiënt of de ouders dient eveneens geadviseerd te worden.\nWanneer soortgelijke huid- of botafwijkingen verschijnen is het raadzaam de CYSTAGON-dosis te verlagen.\nHet gebruik van doses hoger dan 1,95 g/m2/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.2 en 4.8).\nHet is aanbevolen het bloedbeeld regelmatig te controleren.\nEr is niet aangetoond dat de orale toediening van cysteamine de afzetting van cystine kristallen in het oog voorkomt.\nAls er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan dan ook worden voortgezet.\nIn tegenstelling tot fosfocysteamine, bevat CYSTAGON geen fosfaat.\nMeestal krijgen de patiënten al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden gewijzigd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.\nIntacte CYSTAGON harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer 6 jaar vanwege het risico van verslikken (zie rubriek 4.2.)\n10 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\nCYSTAGON kan worden toegediend in combinatie met elektrolyten- en mineraalsubstituties nodig voor de behandeling van het Fanconi syndroom, evenals met vitamine D en schildklierhormonen.\nIndometacine en CYSTAGON zijn bij enkele patiënten gelijktijdig gebruikt.\nIn geval van patiënten met niertransplantaten, zijn anti- afstotingstherapieën gebruikt in combinatie met cysteamine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van cysteaminebitartraat bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nHet effect op de zwangerschap van een onbehandelde cystinose is eveneens onbekend.\nDaarom dient CYSTAGON niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, in het bijzonder tijdens de eerste trimester, tenzij strikt noodzakelijk.\nIndien een zwangerschap werd vastgesteld of gepland is, dient de behandeling zorgvuldig heroverwogen te worden en dient de patiënt geïnformeerd te worden over het potentiële teratogene risico van cysteamine.\nHet is niet bekend of CYSTAGON bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nDoch, gezien de resultaten in dierstudies bij moeders die borstvoeding geven en pasgeborenen (zie rubriek 5.3), vormt borstvoeding een contra-indicatie bij vrouwen die CYSTAGON gebruiken.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nCYSTAGON heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nCYSTAGON kan sufheid veroorzaken.\nAls met de behandeling wordt begonnen, moeten de patiënten geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel op iedere afzonderlijke patiënt bekend zijn.\n4.8 Bijwerkingen\nBij ongeveer 35% van de patiënten kunnen bijwerkingen vertonen.\nDeze bijwerkingen betreffen voornamelijk het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel.\nAls deze verschijnselen zich voordoen bij het begin van de cysteamine behandeling, kan een tijdelijke onderbreking en het geleidelijk aan opnieuw invoeren van de behandeling de tolerantie op doeltreffende wijze verbeteren.\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn in de onderstaande lijst gerangschikt volgens orgaanklasse en volgens de frequentie.\nDe frequenties zijn als volgende gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10) en soms (⥠1/1000 tot < 1/100).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst\nOnderzoeken Vaak: leverfunctietests abnormaal Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: leukopenie Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, encefalopathie Soms: slaperigheid, convulsies Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: braken, misselijkheid, diarree Vaak: buikpijn, slechte adem, dyspepsie, gastro- enteritis Soms: maag- en darmzweren Nier- en urinewegaandoeningen Soms: nefrotisch syndroom\n11 Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: abnormale huidgeur, uitslag Soms: haarkleur verandert, huidstriae, kwetsbare huid (molluscoïde pseudotumor op ellebogen) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms: gewrichtshyperextensie, pijn in de benen, genu valgum, osteopenie, compressiefractuur, scoliose\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Algemene aandoeningen en\nZeer vaak: anorexia\ntoedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen\nZeer vaak: lethargie, pyrexie Vaak: asthenie Soms: anafylactische reactie Soms: nervositeit, hallucinatie\nTwee gevallen van nefrotisch syndroom werden vastgesteld binnen de zes maanden na de aanvang van de behandeling, maar met een progressief herstel na het stoppen van de behandeling.\nDe histologie toonde één geval van membraneuze glomerulonephritis van de nier allograft en overgevoeligheids interstitiële nephritis in een ander geval.\nEen paar op het syndroom van Ehlers-Danlos lijkende gevallen op ellebogen zijn gemeld bij kinderen die chronisch werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.\n(cysteaminechloorhydraat of cystamine of cysteaminebitartraat) meestal boven de maximale dosis van 1,95 g/m² / dag.\nDeze huidlaesies gingen in sommige gevallen gepaard met huidstriae en botlaesies die voor het eerst worden opgemerkt tijdens een röntgenonderzoek.\nGemelde botaandoeningen waren genu valgum, pijn in de benen en hyperextensieve gewrichten, osteopenie, compressiefracturen en scoliose.\nIn de weinige gevallen waarin histopathologisch onderzoek van de huid werd uitgevoerd, wezen de resultaten op angio-endotheliomatose.\nEén patiënt kwam vervolgens te overlijden aan acute cerebrale ischemie met duidelijke vasculopathie.\nBij sommige patiënten verminderden de huidlaesies op ellebogen na verlaging van de CYSTAGON- dosis.\nHet werkingsmechanisme van cysteamine door het verstoren van de brugvorming van collageenvezels wordt voorondersteld (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEen overdosis aan cysteamine kan een toenemende lethargie veroorzaken.\nIn geval van overdosering, moet het ademhalingssysteem en het cardiovasculaire stelsel op aangepaste wijze worden ondersteund.\nEen specifiek antidotum is niet bekend.\nHet is niet bekend of cysteamine wordt geëlimineerd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nProduct voor spijsverteringskanaal en stofwisseling, ATC code:\nA16A A04.\nNormale personen en personen die heterozygoot zijn voor cystinose hebben cystine spiegels in de witte bloedcellen van respectievelijk < 0,2, en gewoonlijk lager dan 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nBij\n12 personen met nefropathische cystinose bedraagt de hoeveelheid cystine in de witte cellen meer dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit.\nCysteamine reageert met cystine en vormt een gemengd disulfide van cysteamine en cysteïne, en cysteïne.\nHet gemengde disulfide wordt vervolgens door een intact lysine transportsysteem uit de lysosomen gevoerd.\nDe daling in de leucocytaire cystinespiegel is gecorreleerd met de plasma cysteamineconcentratie gedurende de 6 uren volgend op de toediening van CYSTAGON.\nDe leukocytaire cystinespiegel bereikt een minimum (na 1,8 ± 0,8 uur (gemiddelde waarde ± sd)) iets later dan de plasmacysteamine piekconcentratie (na 1,4 ± 0,4 uur (gemiddelde waarde ± sd)) en keert terug naar zijn basisniveau terwijl de plasma cysteamineconcentratie afneemt 6 uur na de toediening.\nIn één klinische studie, waren de uitgangswaarden van de cystinespiegels in de witte bloedcellen 3,73 (spreiding van 0,13 tot 19,8) nmol hemicystine/mg eiwit en met een cysteamine-dosisspreiding van 1,3 tot 1,95 g/m² / dag werden deze gehandhaafd op ongeveer 1 nmol hemicystine/mg eiwit.\nIn een eerdere studie werden 94 kinderen met nefropathische cystinose behandeld met oplopende doses cysteamine om 5 tot 6 uur na de toediening cystine spiegels in de witte bloedcellen te bereiken van minder dan 2 nmol hemicystine/mg eiwit en het resultaat werd vergeleken met een historische controlegroep van 17 kinderen behandeld met placebo.\nDe voornaamste metingen van werkzaamheid waren serum creatinine en berekende creatinine klaring en groei (lengte).\nDe gemiddelde cystine spiegel in de witte bloedcellen, bereikt tijdens de behandeling, was 1,7 ± 0,2 nmol hemicystine/mg eiwit.\nBij de cysteamine-patiënten bleef de glomerulusfunctie over de tijd gehandhaafd.\nDe met placebo behandelde patiënten vertoonden daarentegen een geleidelijke toename van de serum creatinine waarde.\nPatiënten onder behandeling bleven groeien, in vergelijking met onbehandelde patiënten.\nDe groeisnelheid nam echter niet voldoende toe om het de patiënten mogelijk te maken de voor hun leeftijdsgroep normale lengte te bereiken.\nDe tubulaire nierfunctie werd niet aangetast door de behandeling.\nTwee andere studies hebben gelijkwaardige resultaten getoond.\nIn alle studies was de respons van de patiënten beter wanneer de behandeling begonnen wordt op jeugdige leeftijd bij een goede nierfunctie.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIn gezonde vrijwilligers zijn de gemiddelde (± sd) waarden voor de tijd tot piekconcentratie en plasma piekconcentratie na een enkele orale dosis cysteaminebitartraat, overeenkomend met 1,05 g cysteamine vrije base, respectievelijk 1,4 (± 0,5) uur en 4,0 (± 1,0) µg/ml.\nBij patiënten in de evenwichtstoestand zijn deze waarden na een dosis van 225 tot 550 mg respectievelijk 1,4 (± 0,4) uur en 2,6 (± 0,9) µg/ml.\nCysteaminebitartraat (CYSTAGON) is bio-equivalent met cysteaminehydrochloride en fosfocysteamine.\nDe in vitro plasma eiwitbinding van cysteamine, voornamelijk aan albumine, is onafhankelijk van de plasma geneesmiddelconcentratie binnen het therapeutische interval, met een gemiddelde (± sd) waarde van 54,1% (± 1,5).\nBij patiënten in de evenwichtstoestand is de plasma eiwitbinding gelijkaardig:\n53,1% (± 3,6) en 51,1% (± 4,5) respectievelijk 1,5 en 6 uur na toediening.\nIn een farmacokinetische studie in 24 gezonde vrijwilligers gedurende 24 uur bedroeg de gemiddelde schatting (± sd) van de finale eliminatiehalfwaardetijd 4,8 (± 1,8) uur.\nDe eliminatie van onveranderde cysteamine in de urine schommelt tussen 0,3% en 1,7% van de totale dagelijkse dosis in 4 patiënten; het grootste deel van cysteamine wordt geëlimineerd als sulfaat.\nZeer beperkte gegevens suggereren dat de farmacokinetische parameters van cysteamine niet significant zouden verschillen in patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie.\nGeen informatie is beschikbaar voor patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.\n13 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nGenotoxiciteitsstudies werden uitgevoerd:\nAlhoewel in gepubliceerde studies met cysteamine chromosoomaberraties in culturen van eukariote cellijnen gerapporteerd werden, vertoonden specifieke studies met cysteaminebitartraat geen mutageen effect in de Ames-test noch enig clastogeen effect in de micronucleus test bij muizen.\nVoortplantingstudies tonen een embryofoetotoxische werking (resorptie en verlies na innesteling) bij de rat bij een dosis van 100 mg/kg/dag en bij het konijn bij een toediening van 50 mg/kg/dag.\nTeratogene effecten werden beschreven in ratten bij toediening van een dosis cysteamine van 100 mg/kg/dag tijdens de organogenese.\nDit stemt overeen met een dosis van 0,6 g/m2/dag bij de rat, de helft van de aanbevolen klinische onderhoudsdosis cysteamine, i.e.\n1,30 g/m2/dag.\nEen vermindering van de vruchtbaarheid in ratten werd waargenomen bij een dosis van 375 mg/kg/dag, een dosis waarbij de gewichtstoename werd vertraagd.\nDe gewichtstoename en overlevingskansen van de nakomelingen tijdens de lactatieperiode verminderde eveneens bij deze dosis.\nHoge doses cysteamine schaden het vermogen van zogende moeders om hun pups te voeden.\nEen enkele dosis van het geneesmiddel belemmert de prolactine-afscheiding bij dieren.\nDe toediening van cysteamine aan pasgeboren ratten veroorzaakte cataracten.\nHoge doses cysteamine, zowel via orale als parenterale weg, veroorzaken duodenum zweren bij ratten en muizen maar niet bij apen.\nDe experimentele toediening van het middel veroorzaakt depletie van somatostatine in verschillende diersoorten.\nDe gevolgen hiervan bij klinisch gebruik van het geneesmiddel is onbekend.\nEr zijn geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd met CYSTAGON.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nInhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel, magnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdaal siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, Omhulsel van de capsule: gelatine, titaandioxide, De zwarte inkt op de harde capsules bevat E172\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n14 HDPE flacons met 100 en 500 harde capsules.\nEr is een droogmiddel met zwarte geactiveerde kool en silicagel-korrels ingesloten in de flacon.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/003 (100 harde capsules per flacon), EU/1/97/039/004 (500 harde capsules per flacon).\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n23 juni 1997.\nDatum van de meest recente hernieuwing van de vergunning:\n23 juni 2007.\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n15 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nOrphan Europe SARL, Immeuble â Le Wilsonâ, 70 avenue du Général de Gaulle, F-92800 Puteaux, Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING CYSTAGON 50 mg x 100 harde capsules BUITENVERPAKKING CYSTAGON 50 mg x 500 harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 50 mg harde capsules Cysteamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n20 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/001 â 100 harde capsules EU/1/97/039/002 â 500 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCystagon 50 mg\n21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING CYSTAGON 150 mg x 100 harde capsules BUITENVERPAKKING CYSTAGON 150 mg x 500 harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteamine)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n22 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/003 â 100 harde capsules EU/1/97/039/004 â 500 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nCystagon 150 mg\n23 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP FLACON CYSTAGON 50 mg x 100 harde capsules ETIKET OP FLACON CYSTAGON 50 mg x 500 harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 50 mg harde capsules Cysteamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n24 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/001 â 100 harde capsules EU/1/97/039/002 â 500 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nCharge{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n25 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP FLACON CYSTAGON 150 mg x 100 harde capsules ETIKET OP FLACON CYSTAGON 150 mg x 500 harde capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nCYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke harde capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n100 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon) 500 harde capsules (met een droogmiddel in de flacon)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{maand/jaar}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n26 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOrphan Europe SARL Immeuble \"Le Wilson\" F-92058 Paris La Défense Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/039/003 â 100 harde capsules EU/1/97/039/004 â 500 harde capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n27 B.\nBIJSLUITER\n28 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER CYSTAGON 50 mg harde capsules CYSTAGON 150 mg harde capsules Cysteaminebitartraat (mercaptaminebitartraat)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is CYSTAGON en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u CYSTAGON gebruikt 3.\nHoe wordt CYSTAGON gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u CYSTAGON?\n6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS CYSTAGON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nCystinose is een metabolische ziekte â nefropathische cystinoseâ genaamd die wordt gekenmerkt door een abnormale ophoping van het aminozuur cystine in verschillende organen van het lichaam zoals nieren, ogen, spieren, alvleesklier en hersenen.\nCystine-ophoping veroorzaakt nierbeschadiging en excretie van overmatige hoeveelheden glucose, proteïnen en elektrolyten.\nVerschillende organen worden op verschillende leeftijden aangetast.\nCYSTAGON wordt voorgeschreven voor de behandeling van deze zeldzame erfelijke aandoening.\nCYSTAGON is een geneesmiddel dat reageert met cystine om de concentratie ervan in de cellen te verminderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U CYSTAGON GEBRUIKT\nGebruik CYSTAGON niet:\n- als - u of uw kind - allergisch (overgevoelig) bent (is) voor cysteaminebitartraat of penicillamine\nof een van de andere bestanddelen van Cystagon\n- als u zwanger bent, dit is met name relevant tijdens het eerste trimester\n- als u borstvoeding geeft\nWees extra voorzichtig met CYSTAGON:\n- Wanneer uw aandoening of die van uw kind is bevestigd door middel van\nleukocytcystinemetingen, moet zo snel mogelijk worden begonnen met de behandeling met CYSTAGON.\n- Een paar gevallen van huidlaesies op ellebogen zoals harde knobbeltjes zijn gemeld bij kinderen\ndie werden behandeld met hoge doses van verschillende cysteaminepreparaten.\nDeze laesies gingen gepaard met huidstriae en botlaesies zoals fractuur en botmisvormingen en met slapte in gewrichten.\nUw arts kan regelmatig lichamelijk en röntgenonderzoek van huid en botten noodzakelijk achten om de effecten van het geneesmiddel onder controle te houden.\nZelfonderzoek van uw of uw kinds huid is raadzaam.\nInformeer uw arts onmiddellijk wanneer er huid- of botafwijkingen optreden.\n- Uw arts zou regelmatig controleren van de bloedceltelling kunnen verlangen.\n29\n- Er is niet aangetoond dat CYSTAGON de opstapeling van cystine-kristallen in het oog\nvoorkomt.\nAls er in dit verband cysteamine oogdruppels worden gegeven, moet het gebruik ervan worden voortgezet.\n- In tegenstelling tot fosfocysteamine bevat een ander werkzaam bestanddeel verwant aan\ncysteaminebitartraat, CYSTAGON geen fosfaat.\nMisschien krijgt u al fosfaatsupplementen en de dosis hiervan moet mogelijk worden veranderd als fosfocysteamine wordt vervangen door CYSTAGON.\n- Ter vermijding van risico van aspiratie in de longen, mogen de capsules niet aan kinderen onder\nde leeftijd van ongeveer 6 jaar worden gegeven.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kortgeleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van CYSTAGON met voedsel en drank Voor kinderen jonger dan ongeveer zes jaar kunnen de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid (bijv. melk, aardappels, voedingsmiddelen op basis van zetmeel) of door de bereiding worden gemengd.\nHet niet toevoegen aan zure dranken, bijv. sinaasappelsap.\nRaadpleeg uw arts voor volledig advies.\nZwangerschap U mag Cystagon niet gebruiken als u zwanger bent.\nVraag uw arts om advies als u van plan bent zwanger te worden.\nBorstvoeding Cystagon mag niet gebruikt worden bij het geven van borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nCYSTAGON kan enige sufheid veroorzaken.\nAls met de behandeling wordt begonnen moet u of uw kind geen riskante activiteiten ondernemen tot de effecten van het geneesmiddel goed bekend zijn.\n3.\nHOE WORDT CYSTAGON GEBRUIKT?\nVolg bij het gebruik van CYSTAGON nauwgezet het advies van uw arts of de arts van uw kind.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDe dosis CYSTAGON die aan u of aan uw kind wordt voorgeschreven zal afhangen van de leeftijd en het gewicht van u of uw kind.\nVoor kinderen tot de leeftijd van 12 jaar zal de dosis zijn gebaseerd op de grootte van het lichaam (oppervlakte), waarbij de gebruikelijke dosis 1,30 g/m2 per dag is.\nVoor patiënten ouder dan 12 die meer dan 50 kg wegen is de gebruikelijke dosis 2 g/dag.\nDe gebruikelijke dosis mag in geen geval 1,95 g/m2/dag overschrijden.\nCYSTAGON moet uitsluitend via de mond worden ingenomen of toegediend en precies volgens de aanwijzingen van uw arts of de kinderarts.\nVoor een juiste werking van CYSTAGON moet u het volgende doen:\n- Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op.\nDe dosis van het geneesmiddel niet verhogen\nof verlagen zonder de goedkeuring van uw arts.\n- De harde capsules moeten niet worden gegeven aan kinderen jonger dan ongeveer zes jaar\naangezien het mogelijk is dat ze ze niet kunnen doorslikken en zich kunnen verslikken.\nVoor kinderen jonger dan ongeveer zes jaar kunnen de harde capsules worden geopend en de inhoud over het voedsel worden gestrooid (bijv. melk, aardappels, voedingsmiddelen op basis van zetmeel) of door de bereiding worden gemengd.\nHet niet toevoegen aan zure dranken, bijv. sinaasappelsap.\nRaadpleeg uw arts voor volledig advies.\n- Uw medische behandeling of die van uw kind behelst mogelijk, in aanvulling op CYSTAGON,\néén of meerdere supplementen ter vervanging van belangrijke elektrolyten (zouten) die verloren gaan via de nieren.\nHet is belangrijk deze supplementen in te nemen of toe te dienen precies\n30 zoals is aangegeven.\nIndien verscheidene doses van deze supplementen wordt gemist, of bij het optreden van zwakheid of sufheid, de arts bellen voor aanwijzingen.\n- Regelmatig bloedonderzoek ter bepaling van het cystinegehalte in de witte bloedcellen is\nnoodzakelijk voor het vaststellen van de juiste dosis CYSTAGON.\nUw arts of uw kinderarts zal regelingen treffen voor het verrichten van de bloedtesten.\nRegelmatige bloed- en urinebepalingen van de concentraties van de voor het lichaam belangrijke elektrolyten zijn eveneens nodig om uw arts of die van uw kind te helpen bij de aanpassing van de doses van deze supplementen.\nCYSTAGON moet 4 maal per dag worden ingenomen, iedere zes uur, bij voorkeur onmiddellijk na of samen met voedsel.\nHet is belangrijk de doses, zo goed als mogelijk, om de zes uur in te nemen.\nDe behandeling met CYSTAGON moet, zoals uw arts het heeft voorgeschreven, voor onbepaalde tijd worden voortgezet.\nWat u moet doen als u meer CYSTAGON heeft gebruikt dan u zou mogen:\nU moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts of die van uw kind of de eerste hulp afdeling van het ziekenhuis indien meer geneesmiddel is ingenomen dan voorgeschreven en bij het optreden van sufheid.\nWat u moet doen als u CYSTAGON vergeet te gebruiken:\nIndien een dosis geneesmiddel is gemist, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen.\nAls dit echter binnen twee uur voor de volgende dosis is, de gemiste dosis overslaan en het gewone doseringsschema weer opnemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan CYSTAGON bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nCYSTAGON kan bij sommige patiënten leiden tot sufheid of tot het minder oplettend zijn dan gewoonlijk.\nZorg ervoor zeker te weten hoe u of uw kind op het geneesmiddel reageert, alvorens riskante activiteiten te ondernemen.\nDe volgende bijwerkingen van CYSTAGON werden als volgt gemeld: zeer vaak (treedt bij tenminste één op de 10 patiënten op), vaak (treedt bij tenminste één op de 100 patiënten op), soms (treedt bij tenminste één op de 1000 patiënten op) zelden (treedt bij tenminste één op de 10000 patiënten op), zeer zelden (treedt bij tenminste één op de 100000 patiënten op).\nâ Vaak: braken, misselijkheid, diarree, verlies van eetlust, koorts en slaperig gevoel. â Soms: buikpijn of gevoel van ongemak, slechte adem of lichaamsgeur, huiduitslag, maagdarmontsteking, vermoeidheid, hoofdpijn, encefalopathie (hersenaandoening) en abnormale leverfunctietesten. â Zelden: huidstriae, huidlaesies (harde knobbeltjes op ellebogen), slappe gewrichten, pijn in de benen, botfractuur, scoliose (afwijking aan de wervelkolom), botmisvorming en breekbaarheid, haarverkleuring, ernstige allergische reacties, slaperigheid, stuipen, nervositeit, hallucinaties, toename van witte bloedcellen, maag- en darmzweer geuit door bloedingen in het spijsverteringskanaal en invloed op de nieren onder de vorm van zwellingen van de ledematen en toename van het gewicht.\nAangezien deze bijwerkingen ernstig kunnen zijn, vraag aan de arts of aan de arts van uw kind om de voorafgaande symptomen uit te leggen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n31 5.\nHOE BEWAART U CYSTAGON\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Cystagon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 25 ° C.\nHoud de container zorgvuldig gesloten ter bescherming tegen licht en vocht.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat CYSTAGON\n- Het werkzame bestanddeel is cysteaminebitartraat (mercaptaminebitartraat).\nElke harde\nCYSTAGON 50 mg capsule bevat 50 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\nElke harde CYSTAGON 150 mg capsule bevat 150 mg cysteamine (als mercaptaminebitartraat).\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, voorverstijfseld zetmeel,\nmagnesiumstearaat/natriumlaurylsulfaat, colloïdale siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, capsule-omhulsels: gelatine, titaandioxide, zwarte inkt op harde capsules (E172).\nHoe ziet CYSTAGON er uit en wat is de inhoud van de verpakking Harde capsules\n- Cystagon 50 mg:\nWitte, opake harde capsules met CYSTA 50 op de romp en MYLAN op de dop.\nFlacons van 100 of 500 harde capsules.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n- Cystagon 150 mg:\nWitte, opake harde capsules met CYSTAGON 150 op de romp en MYLAN op de\ndop.\nFlacons van 100 of 500 harde capsules.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nOrphan Europe SARL, Immeuble â Le Wilsonâ, F-92058 Paris La Défense, Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) Tel: +32 2 46101 36\nLuxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel(Brussels) Belgique/Belgien Tel: +32 2 46101 36\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach ÐеÑÐ¼Ð°Ð½Ð¸Ñ Teл.: + 49 6074 914090\nMagyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Németország Tel.: +49 6074 914090\nÄ eská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach NÄ mecko Tel: +49 6074 914090\nMalta Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Franza Tel: +33 1 47 73 64 58\n32\nDanmark Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5 DK - 1403 København K Tlf: +45 32 96 68 69\nNederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I Iaan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) België Tel: +32 2 46101 36\nDeutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Tel: +49 (0)6074 914090\nNorge Swedish Orphan AS TrollÃ¥sveien 6 N â 1414 TrollÃ¥sen Tlf: +47 66 82 34 00\nEesti Ãsterreich Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Rootsi Tel: + 46 8 545 80 230\nOrphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Deutschland Tel: +49 6074 914090\nÎλλάδα Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58\nPolska Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Niemcy Tel.: +49 6074 914090\nEspaña Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Tel: +34 93 342 51 20\nPortugal Orphan Europe, S.L.\nGran via de les Cortes Catalanes, 649 Despacho, n°1 E-08010 Barcelona Espanha Tel: +34 93 342 51 20\nFrance Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F-92058 Paris La Défense Tél: +33 (0)1 47 73 64 58\nRomânia Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel: + 49 6074 914090\nIreland Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK United Kingdom Tel: +44 1491 414333\nSlovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach NemÄ ija Tel: +49 6074 914090\nÃsland Swedish Orphan A/S c/o Ãsfarm ehf.\nLynghálsi 13 IS â 110 Reykjavik Tel: +354 540 8080\nSlovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str.\n6 D-63128 Dietzenbach Nemecko Tel: +49 6074 914090\n33 Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I-20090 Segrate (Milano) Tel: +39 02 26 95 01 39\nSuomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Rajatorpantie 41 C FIN - 01640 Vantaa Puh/Tfn: +358 (0)9 8520 2150\nÎÏÏÏÎ¿Ï Orphan Europe SARL Immeuble â Le Wilsonâ F - 92058 Paris La Défense Îαλλία Τηλ: +33 1 47 73 64 58\nSverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 S - 111 60 Stockholm Tfn: +46 (0)8 412 98 00\nLatvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Zviedrija Tel: + 46 8 545 80 230\nUnited Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd.\nIsis House, 43 Station road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK Tel: +44 (0)1491 414333\nLietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S-11522 Stockolm Å vedija Tel: + 46 8 545 80 230\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd\n34\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Cystagon"}}},{"rowIdx":94,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/776\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDAFIRO\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Dafiro?\nDafiro is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nHet is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:\n5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:\n5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:\n10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).\nWanneer wordt Dafiro voorgeschreven?\nDafiro wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat onder controle kan worden gebracht door het innemen van ofwel amlopidine ofwel valsartan. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.\nDafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Dafiro gebruikt?\nDafiro-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.\nDe te gebruiken dosering van Dafiro is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.\nEventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.\nVoorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).\nHoe werkt Dafiro?\nDafiro bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nBeide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.\nBeide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.\nDoor verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.\nAmlodipine is een calciumkanaalblokker.\nAmlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.\nWanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.\nAmlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.\nAls gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nValsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.\nHet voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.\nAngiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).\nDoor blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.\nHoe is Dafiro onderzocht?\nAangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.\nEr zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.\nIn twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).\nIn twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.\nIn de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.\nIn alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).\nDe bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).\nHet bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Dafiro gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.\nWelke voordelen bleek Dafiro tijdens de studies te hebben?\nDe combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.\nIn de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.\nBij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.\nBij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Dafiro in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Dafiro.\nDafiro mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.\nGebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.\nWaarom is Dafiro goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Dafiro groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Dafiro.\nOverige informatie over Dafiro:\nDe Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Dafiro verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Dafiro.\n2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nPharmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/371/027 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033 EU/1/06/371/034 EU/1/06/371/035 EU/1/06/371/036\nDafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro Dafiro\n5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)\n7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.\nDafiro 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.\nDafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n2 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n3 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nDafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n6 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n7 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nDafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n8 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n9 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 10 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.\nTot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n11 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n12 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n13 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/371/027 EU/1/06/371/034\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.\nDafiro 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.\nDafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n15 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n16 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nDafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n17 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n18 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n19 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n20 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nDafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n21 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n22 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 23 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.\nTot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n24 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n25 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n26 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030 EU/1/06/371/035\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nLicht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nDafiro is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Dafiro is één tablet per dag.\nDafiro 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Dafiro 5 mg/160 mg.\nDafiro kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Dafiro met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Dafiro dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nBejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\n28 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Dafiro wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Dafiro in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Dafiro toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Dafiro moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Dafiro bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Dafiro bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Dafiro wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n29 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Dafiro is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nDafiro is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n30 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Dafiro en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n31 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Dafiro bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Dafiro is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\n32 Nier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\nDe gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Dafiro, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\n33 Zelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Dafiro.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Dafiro vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nDafiro combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\n34 Amlodipine De component amlodipine van Dafiro remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet- dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\nValsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan\n35 of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Dafiro eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDafiro werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Dafiro 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Dafiro meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Dafiro ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de 36 bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Dafiro.\nTot nu toe werd Dafiro uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\nValsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\n37 Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Dafiro worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Dafiro zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\n38 Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n39 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033 EU/1/06/371/036\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n40 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n41 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n42 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n43 A.\nETIKETTERING\n44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n45 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/001 EU/1/06/371/002 EU/1/06/371/003 EU/1/06/371/004 EU/1/06/371/005 EU/1/06/371/006 EU/1/06/371/007 EU/1/06/371/008 EU/1/06/371/025 EU/1/06/371/026 EU/1/06/372/027\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/80 mg\n46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n47 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/80 mg\n48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n49 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/80 mg\n50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n52 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/009 EU/1/06/371/010 EU/1/06/371/011 EU/1/06/371/012 EU/1/06/371/013 EU/1/06/371/014 EU/1/06/371/015 EU/1/06/371/016 EU/1/06/371/028 EU/1/06/371/029 EU/1/06/371/030\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/160 mg\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n54 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/160 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n56 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 5 mg/160 mg\n57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n59 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/017 EU/1/06/371/018 EU/1/06/371/019 EU/1/06/371/020 EU/1/06/371/021 EU/1/06/371/022 EU/1/06/371/023 EU/1/06/371/024 EU/1/06/371/031 EU/1/06/371/032 EU/1/06/371/033\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 10 mg/160 mg\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n61 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 10 mg/160 mg\n62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n63 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/371/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDafiro 10 mg/160 mg\n64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n65 B.\nBIJSLUITER\n66 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDafiro 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.\nHoe wordt Dafiro ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Dafiro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nDafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT\nNeem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.\n67 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nDafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.\nDafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n68 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\nInformeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT DAFIRO INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n69 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DAFIRO\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n70 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\nDafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n71\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Laboratorios Dr.\nEsteve, S.A.\nTel: +34 93 446 60 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n72 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDafiro 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.\nHoe wordt Dafiro ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Dafiro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nDafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT\nNeem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.\n73 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nDafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.\nDafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n74 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\nInformeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT DAFIRO INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n75 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DAFIRO\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n76 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\nDafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n77\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Laboratorios Dr.\nEsteve, S.A.\nTel: +34 93 446 60 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n78 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDafiro 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Dafiro en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Dafiro inneemt 3.\nHoe wordt Dafiro ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Dafiro 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DAFIRO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDafiro tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nDafiro wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DAFIRO INNEEMT\nNeem Dafiro niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Dafiro.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Dafiro in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Dafiro dan niet in en raadpleeg uw arts.\n79 Wees extra voorzichtig met Dafiro â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Dafiro inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nDafiro wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Dafiro bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Dafiro met voedsel en drank U kunt Dafiro innemen met of zonder voedsel.\nDafiro en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Dafiro, omdat Dafiro niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Dafiro vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\nUw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Dafiro te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\n80 Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Dafiro.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Dafiro tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT DAFIRO INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Dafiro is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Dafiro met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Dafiro heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Dafiro heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Dafiro in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Dafiro bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n81 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DAFIRO\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Dafiro niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\n82 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Dafiro niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Dafiro â De actieve bestanddelen van Dafiro zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Dafiro er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dafiro 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\nDafiro is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\n83\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Laboratorios Dr.\nEsteve, S.A.\nTel: +34 93 446 60 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n84\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"dafiro"}}},{"rowIdx":95,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/706\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDARONRIX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Daronrix?\nDaronrix is een vaccin.\nHet is een suspensie voor injectie die geïnactiveerde (gedode) influenzavirussen (griepvirussen) bevat.\nHet bevat een type griepvirus dat A/Viet Nam/1194/2004 (H5N1) wordt genoemd.\nWanneer wordt Daronrix voorgeschreven?\nDaronrix is een vaccin dat pas kan worden gebruikt zodra er volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de Europese Unie (EU) officieel sprake is van een â grieppandemieâ.\nEen grieppandemie doet zich voor wanneer er een nieuw type (een nieuwe stam) griepvirus verschijnt dat gemakkelijk van mens op mens wordt overgebracht doordat mensen er geen immuniteit (bescherming) tegen hebben.\nBij een pandemie is het mogelijk dat in de meeste landen en gebieden over de hele wereld besmetting met het virus optreedt.\nDaronrix zal overeenkomstig de officiële aanbevelingen worden toegediend.\nHet vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Daronrix gebruikt?\nDaronrix wordt toegediend in twee doses met een tussenpoos van ten minste drie weken.\nHet wordt toegediend door middel van een injectie in de bovenarmspier.\nHoe werkt Daronrix?\nDaronrix is een â mock-upâ -vaccin.\nDit is een speciaal type vaccin dat kan worden ontwikkeld als ondersteuning bij de bestrijding van een pandemie.\nVoor een pandemie uitbreekt, weet niemand welke stam van het griepvirus hierbij betrokken is.\nBedrijven kunnen dus niet van tevoren het juiste vaccin maken.\nIn plaats daarvan kunnen ze wel een vaccin maken met daarin een griepvirusstam dat specifiek is uitgekozen omdat nog niemand eraan is blootgesteld en waarvoor niemand immuun (ongevoelig) is.\nDit vaccin kan worden getest om te zien hoe mensen erop reageren, waardoor men kan voorspellen hoe mensen op het vaccin zullen reageren wanneer het de griepvirusstam bevat die de pandemie veroorzaakt.\nDe werking van vaccins berust op het feit dat ze het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) â lerenâ hoe het het lichaam moet verdedigen tegen een ziekte.\nDaronrix bevat kleine hoeveelheden van het zogeheten H5N1-virus.\nDit is een compleet virus, maar het is geïnactiveerd (gedood) zodat het geen ziekte veroorzaakt.\nAls een pandemie uitbreekt zal de virusstam in Daronrix 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged worden vervangen door de stam die de pandemie veroorzaakt, voordat het vaccin gebruikt kan worden.\nWanneer iemand het vaccin toegediend krijgt, herkent het afweersysteem het geïnactiveerde virus als â vreemdâ en gaat antilichamen ertegen aanmaken.\nHet afweersysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer het opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.\nDit draagt bij aan de bescherming tegen de ziekte.\nHet vaccin bevat ook een â adjuvansâ (een verbinding die aluminium bevat) om een betere reactie op te wekken.\nHoe is Daronrix onderzocht?\nDe werking van Daronrix werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nAan het hoofdonderzoek met Daronrix deden 387 gezonde volwassenen mee.\nIn dit onderzoek werd het vermogen vergeleken van verschillende doses Daronrix, met of zonder het adjuvans, om de aanmaak van antilichamen (immunogeniteit) op te wekken.\nDe deelnemers kregen met een tussenpoos van 21 dagen twee injecties Daronrix met een van vier verschillende hoeveelheden hemagglutinine (een eiwit dat voorkomt in griepvirussen), met of zonder het adjuvans.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de hoeveelheid antilichamen tegen het griepvirus in het bloed van de proefpersonen vóór vaccinatie, op de dag van de tweede injectie (dag 21) en 21 dagen later (dag 42).\nWelke voordelen bleek Daronrix tijdens de studies te hebben?\nVolgens de criteria die door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) zijn opgesteld, moet een â mock-upâ -vaccin leiden tot de aanmaak van beschermende hoeveelheden antilichamen bij ten minste 70% van de mensen voor wie het vaccin geschikt wordt geacht.\nUit het onderzoek bleek dat Daronrix met 15 microgram hemagglutinine en het adjuvans een antilichaamreactie uitlokte die aan deze criteria voldoet.\n21 dagen na de tweede injectie had 70,8% van de mensen die het vaccin hadden gekregen, voldoende antilichamen om hen tegen H5N1 te beschermen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Daronrix in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Daronrix (bij meer dan 1 op de 10 mensen) zijn hoofdpijn, pijn en roodheid op de plaats van de injectie, en vermoeidheid.\nDeze verdwijnen doorgaans vanzelf binnen een tot twee dagen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Daronrix.\nDaronrix mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie zich een anafylactische reactie (ernstige allergische reactie) heeft voorgedaan op een van de bestanddelen van het vaccin of op stoffen waarvan sporen in het vaccin aanwezig zijn, zoals eieren, kippeneiwit en gentamicinesulfaat (een antibioticum).\nAls een pandemie is uitgebroken, kan het echter toch zinvol zijn het vaccin aan deze patiënten toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten voor reanimatie beschikbaar zijn.\nWaarom is Daronrix goedgekeurd?\nHet CHMP is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Daronrix groter zijn dan de risicoâ s ervan en dat het middel geschikt is gebleken als â mock-upâ -vaccin ter voorbereiding op een uitbraak van een grieppandemie.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Daronrix.\nDe goedkeuring voor Daronrix is verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit wil zeggen dat het niet mogelijk was de volledige informatie te verkrijgen over het toekomstige pandemievaccin omdat niet bekend is welke griepvirusstam een pandemie kan veroorzaken.\nHet Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen; deze samenvatting wordt dan zonodig bijgewerkt.\nWelke informatie wordt nog verwacht voor Daronrix?\nAls er officieel sprake is van een pandemie en als het bedrijf dat Daronrix maakt, besluit het vaccin op de markt te brengen, zal het bedrijf de verantwoordelijke griepstam aan het vaccin toevoegen.\nVervolgens zal het bedrijf informatie verzamelen over de veiligheid en de werkzaamheid van het uiteindelijke pandemievaccin en dit ter beoordeling aan het CHMP overleggen.\n©EMEA 2007\n2/3\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Daronrix te waarborgen?\nAls Daronrix tijdens een pandemie wordt gebruikt, zal het bedrijf dat het produceert, informatie verzamelen over de veiligheid van het vaccin terwijl het wordt gebruikt.\nDit betreft onder meer informatie over de bijwerkingen en de veiligheid ervan bij kinderen, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige aandoeningen en mensen met problemen met hun afweersysteem.\nOverige informatie over Daronrix:\nDe Europese Commissie heeft op 21 maart 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Daronrix verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Daronrix.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasie- naam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/381/001\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit + 1 naald\nEU/1/06/381/002\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten + 10 naalden\nEU/1/06/381/003\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/06/381/004\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/06/381/005\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nAmpul (glas)\n0,5 ml\n100 ampullen\nEU/1/06/381/006\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nAmpul (glas)\n5,0 ml (1 dose= 0,5 ml)\n50 ampullen (multidosis:\n10 doses)\nEU/1/06/381/007\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5,0 ml (1 dose= 0,5 ml)\n50 injectieflacons (multidosis:\n10 doses)\nEU/1/06/381/008\nDaronrix\n30 µg/ml\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10,0 ml (1 dose= 0,5 ml)\n50 injectieflacons (multidosis:\n20 doses)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd met een antigeen * dat equivalent is aan:\nA/Vietnam/1194/2004 (H5N1) * * *\n15 microgram * *\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\nDit vaccin voldoet aan de aanbeveling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het EU- besluit inzake pandemie.\nHulpstoffen:\nThiomersal\n50 microgram\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nProfylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.\nPandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDaronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.\nVolwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis tenminste drie weken na de eerste, om een maximaal effect te bereiken.\nEr zijn geen gegevens verkregen over Daronrix bij personen met een leeftijd onder de 18 jaar.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.\n2 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.\nVoor meer informatie, zie rubriek 5.1.\nImmunisatie dient te worden geïnduceerd via intramusculaire injectie.\n4.3 Contra-indicaties\nEen voorgeschiedenis van anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.\nHoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.\nZie rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.\nZoals voor alle injecteerbare vaccins geldt, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval een zeldzame anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.\nIndien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie.\nDaronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.\nDe antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.\nHet kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.\nIndien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient de immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.\nHet dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.\nNa een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.\nDe Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.\nDe tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.\nUit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere\n3 vrouwen zijn geen aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische onderzoeken\nDe bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).\nTweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).\nDe incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.\nDe gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.\n⢠Postmarketingsurveillance\nGedurende de postmarketingsurveillance van interpandemische trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nSoms (⥠1/1.000 tot < 1/100):\nAlgemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag\n4 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):\nNeuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld\nZeer zelden (< 1/10.000):\nVasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom\nDit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nInfluenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB01.\nDeze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.\nMock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.\nDeze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.\nGegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt zal worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.\nIn een klinisch onderzoek is de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\n21 dagen na 2e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n50,0% (95% CI:\n35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:\n33,3; 62,8) 6 (95% CI:\n3,5; 10,1)\n70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:\n7,1; 21,8)\nIn dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage\n73,5% (95% CI:\n58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:\n54,6; 81,7)\n5\nSeroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n14,5 (95% CI:\n8,3; 25,4)\nEr zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.\nHoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0, 21 dagen schema geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.\nDeze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.\nDe duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.\nMet de interpandemische, trivalente vaccins is deze gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.\nIn een klinisch onderzoek waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.\nDe gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.\nIn omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet van toepassing.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\nVoor adjuvans, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6 6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml in een voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstop (butyl) voor 1 dosis â verpakkingsgrootten van 1 en 10 met of zonder naalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.\nSchudden voor gebruik.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n7 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen * dat equivalent is aan:\nA/Vietnam/1194/2004 (H5N1) *\n15 microgram * *\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\nDit\nvaccin voldoet aan de WHO aanbevelingen en het EU besluit voor een\npandemie.\nHulpstoffen:\nThiomersal\n50 microgram\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nProfylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.\nPandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDaronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.\nVolwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis ten minste drie weken na de eerste dosering om een maximaal effect te bereiken.\nEr zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij een leeftijd onder de 18 jaar.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.\n8 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.\nVoor meer informatie, zie rubriek 5.1.\nImmunisatie dient te worden geïnduceerd door een intramusculaire injectie.\n4.3 Contra-indicaties\nEen voorgeschiedenis van een anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.\nHoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.\nZie rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.\nZoals met alle injecteerbare vaccins, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval dat er een anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.\nIndien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie.\nDaronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.\nDe antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.\nHet kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.\nIndien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.\nHet dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.\nNa een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.\nDe Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.\nDe tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.\nUit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere\n9 vrouwen zijn geen aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische onderzoeken\nDe bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).\nTweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).\nDe incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.\nDe gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.\n⢠Postmarketingsurveillance\nGedurende de postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nSoms (⥠1/1.000 tot < 1/100):\nAlgemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag\n10 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):\nNeuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld\nZeer zelden (< 1/10.000):\nVasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom\nDit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nInfluenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB01.\nDeze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.\nMock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.\nDeze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.\nGegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt kan worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.\nEen klinisch onderzoek heeft de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virus vaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\n21 dagen na 2e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n50,0% (95% CI:\n35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:\n33,3; 62,8) 6 (95% CI:\n3,5; 10,1)\n70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:\n7,1; 21,8)\nIn dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage\n73,5% (95% CI:\n58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:\n54,6; 81,7)\n11\nSeroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n14,5 (95% CI:\n8,3; 25,4)\nEr zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.\nAlhoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0, 21 dagen schema geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.\nDeze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.\nDe duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.\nMet de interpandemische, trivalente vaccins is deze gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.\nIn een klinisch onderzoek, waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virus vaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.\nDe gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.\nIn omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet van toepassing.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\nVoor adjuvans, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n12 6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml in een ampul (type I glas) voor 1 dosis â verpakkingsgrootten van 100.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.\nSchudden voor gebruik.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n13 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie in een multidoseringscontainer Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen * dat equivalent is aan:\nA/Vietnam/1194/2004 (H5N1) * * *\n15 microgram * *\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren * * haemagglutinine * * *\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\nDit vaccin voldoet aan de WHO aanbevelingen en het EU besluit voor een pandemie.\nDit is een multidoseringscontainer.\nZie rubriek 6.5 voor het aantal doses per injectieflacon.\nHulpstoffen:\nThiomersal\n50 microgram\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nTroebele, witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nProfylaxe van influenza in een officieel verklaarde pandemische situatie.\nPandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt volgens de officiële richtlijn.\n(zie rubrieken 4.2 en 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDaronrix is geëvalueerd met een haemagglutine-inhoud van 15 μ g HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar na een 0, 21 dagen schema.\nVolwassenen van 18 tot 60 jaar krijgen twee doseringen Daronrix, de eerste dosis toegediend op een gekozen datum, de tweede dosis ten minste drie weken na de eerste dosering om een maximaal effect te bereiken.\nEr zijn geen gegevens verkregen over Daronrix bij een leeftijd onder de 18 jaar.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg in deze populatie de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen.\n14 Voor zwangere vrouwen, zie rubriek 4.6.\nVoor meer informatie, zie rubriek 5.1.\nImmunisatie dient te worden geïnduceerd door een intramusculaire injectie.\n4.3 Contra-indicaties\nEen voorgeschiedenis van een anafylactische reactie (i.c. levensbedreigend) voor één van de bestanddelen of residuen (bijv. eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat) van dit vaccin.\nHoewel het in een pandemische situatie zinvol kan zijn om het vaccin te geven, op voorwaarde dat er in geval van nood faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn.\nZie rubriek 4.4.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoorzichtigheid is vereist wanneer dit vaccin wordt toegediend aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal of voor residuen zoals eieren, kippeneiwit, gentamycinesulfaat.\nZoals met alle injecteerbare vaccins, dienen altijd adequate medische behandeling en toezicht beschikbaar te zijn voor het geval dat er een anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.\nIndien de pandemische situatie het toelaat, zal immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige, met koorts gepaard gaande ziekte of acute infectie\nDaronrix dient onder geen omstandigheden intravasculair te worden toegediend.\nDe antilichaamrespons kan onvoldoende zijn bij patiënten met een endogene of iatrogene immunosuppressie.\nHet kan zijn dat een beschermende immuunrespons niet bij alle gevaccineerden wordt geïnduceerd (zie rubriek 5.1).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDaronrix dient niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden gegeven.\nIndien echter gelijktijdige toediening met een ander vaccin is aangewezen, dient immunisatie in verschillende ledematen te worden gegeven.\nHet dient te worden opgemerkt dat de bijwerkingen verergerd kunnen zijn.\nDe immunologische respons kan verminderd zijn, wanneer de patiënt onder immunosuppressieve behandeling staat.\nNa een influenzavaccinatie zijn foutpositieve uitslagen waargenomen in serologische testen met gebruik van de ELISA methode om antilichamen op te sporen tegen HIV-1, Hepatitis C en vooral HTLV-1.\nDe Western Blot techniek ontkracht deze resultaten.\nDe tijdelijke foutpositieve reacties kunnen het gevolg zijn van de IgM-respons op het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn gegevens verkregen met Daronrix bij zwangere vrouwen.\nDaarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bij zwangere vrouwen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin tegen elkaar af te wegen met inachtneming van de officiële aanbevelingen.\nUit gegevens van vaccinaties met interpandemische, trivalente vaccins bij zwangere vrouwen zijn geen\n15 aanwijzingen gekomen dat nadelige effecten voor de foetus en de moeder konden worden toegeschreven aan het vaccin.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet is onwaarschijnlijk dat dit vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische onderzoeken\nDe bijwerkingen in klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N1, H2N2 en H9N2) (N=941) van het mock-up vaccin zijn hieronder opgesomd (zie rubriek 5.1 voor meer informatie over mock-up vaccins).\nTweehonderdeen personen ontvingen het monovalente, aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1).\nDe incidentie van symptomen waargenomen bij personen > 60 jaar was lager vergeleken met de 18-60 jaar oude populatie.\nDe gemelde bijwerkingen worden opgesomd volgens de volgende frequenties:\nZeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan niet worden geschat met behulp van de beschikbare gegevens)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Soms: nasofaryngitis, rhinitis\nZenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toename van zweten, ecchymose\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid Vaak: zwelling en verharding op de injectieplaats, rillingen, koorts Soms: pruritis op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen 1-2 dagen zonder behandeling.\n⢠Postmarketingsurveillance\nGedurende de Postmarketingsurveillance van interpandemische, trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:\nSoms (⥠1/1.000 tot < 1/100):\nAlgemene huidreacties waaronder pruritus, urticaria of niet-specifieke huiduitslag\n16 Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000):\nNeuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie Allergische reacties, in zeldzame gevallen resulterend in shock, zijn gemeld\nZeer zelden (< 1/10.000):\nVasculitis met voorbijgaande renale oorzaak Neurologische stoornissen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain-Barré syndroom\nDit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daarom is het mogelijk dat sensitisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nInfluenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB01.\nDeze rubriek beschrijft de klinische ervaring met de mock-up vaccins na toediening van twee doses.\nMock-up vaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van de momenteel circulerende influenzavirussen.\nDeze antigenen kunnen beschouwd worden als nieuwe antigenen en simuleren een situatie waarin de targetpopulatie voor vaccinatie immunologisch naïef is.\nGegevens verkregen met het mock-up vaccin zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt zal worden voor het pandemisch vaccin: klinische immunogeniciteits-, veiligheids- en reactogeniciteitsgegevens verkregen met mock-up vaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.\nEen klinisch onderzoek heeft de immunogeniciteit geëvalueerd van het monovalente, aluminium- geadjuveerde hele virus vaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 15 µg HA per dosis bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar (N=48) na een 0, 21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\n21 dagen na 2e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage Seroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n50,0% (95% CI:\n35,2; 64,8) 47,9% (95% CI:\n33,3; 62,8) 6 (95% CI:\n3,5; 10,1)\n70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 70,8% (95% CI:\n55,9; 83,0) 12,4 (95% CI:\n7,1; 21,8)\nIn dit klinisch onderzoek werd de immunogeniciteit van het monovalente aluminium-geadjuveerde hele virusvaccin (A/H5N1) met een haemagglutinine-inhoud van 27 µg HA per dosis bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud (N = 49) eveneens geëvalueerd na een 0,21 dagen schema.\nHet seroprotectiepercentage, het seroconversiepercentage en de seroconversiefactor voor anti-HA antilichaam waren 21 dagen na de eerste dosis als volgt:\nanti-HA antilichaam\n21 dagen na 1e dosis\nSeroprotectiepercentage * Seroconversiepercentage\n73,5% (95% CI:\n58,9; 85,0) 69,4% (95% CI:\n54,6; 81,7)\n17\nSeroconversiefactor * anti-HA ⥠1:40\n14,5 (95% CI:\n8,3; 25,4)\nEr zijn geen klinische gegevens verzameld bij deelnemers jonger dan 18 jaar.\nAlhoewel er geen klinische gegevens zijn verzameld met Daronrix bij deelnemers van > 60 jaar oud werd de immunogeniciteit van een mock-up formulering met verschillende antigeendoseringen van een aluminium-geadjuveerd heel virusvaccin (A/H9N2) toegediend in een 0,21 dagen geëvalueerd in een klinisch onderzoek in deze populatie.\nDeze resultaten lieten zien dat hogere antigeeninhoud nodig kan zijn bij deelnemers boven de 60 jaar oud in vergelijking met een volwassen populatie (tussen 18 en 60 jaar oud) om zeker te zijn van optimale bescherming.\nDe duurzaamheid van de antilichaambescherming verschilt per mock-up vaccin.\nMet de interpandemische, trivalente vaccins is het gewoonlijk 6-12 maanden, maar voor Daronrix zijn er nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.\nIn een klinisch onderzoek, waarin een mock-up formulering van een aluminium-geadjuveerd heel virus vaccin (AH9/N2) met 3,8 µg HA werd geëvalueerd na een 0, 10 dagen schema, is aangetoond dat een snellere aanvang van protectie kon worden verkregen dan met het aanbevolen 0, 21 dagen schema.\nDe gegevens suggereren echter dat de duur van de protectie korter kan zijn.\nIn omstandigheden, waarbij een snelle aanvang van protectie nodig is, kan daarom een derde dosis noodzakelijk zijn om de duurzaamheid van de protectie te garanderen.\nDaronrix is geregistreerd onder zogenaamde â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet van toepassing.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\nVoor adjuvans, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n18 6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml in een ampul (type I glas) voor 10 doses â verpakkingsgrootte van 50 5 ml in een injectieflacon (type I glas) voor 10 doses â verpakkingsgrootte van 50 10 ml in een injectieflacon (type I glas) voor 20 doses â verpakkingsgrootte van 50\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHet vaccin dient voor gebruik op kamertemperatuur te worden gebracht.\nSchudden voor gebruik.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n20 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)\nSächsisches Serumwerk Dresden (SSW) ZirkusstraÃe 40 D-01069 Dresden Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nSächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDEN VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\nDaronrix kan uitsluitend op de markt worden gebracht wanneer er is een officiële verklaring van de WHO/EU voor een pandemie is, op voorwaarde dat de houder van de vergunning voor Daronrix de officieel verklaarde pandemische stam in acht neemt.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals gewijzigd zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\nFarmacovigilantiesysteem\nDe registratiehouder moet ervoor zorgdragen dat er een Farmacovigilantiesysteem is dat functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zolang het product in gebruik blijft.\nDe registratiehouder zegt toe onderzoeken en farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals vastgelegd in het Farmacovigilantieplan.\nPSUR indiening tijden de influenza pandemie:\nTijdens een pandemische situatie zal de frequentie van indiening van de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen (PSURâ s), zoals gespecificeerd in Artikel 24 van Richtlijn (EC) nr.\n726/2004 niet voldoende zijn voor het monitoren van de veiligheid van een pandemisch vaccin waaraan gedurende een korte periode grote aantallen worden blootgesteld.\n21 Zoâ n situatie vereist snel melden van veiligheidsinformatie die grote implicaties kan hebben voor de risk-benefit balans tijdens een pandemie.\nDirecte analyse van cumulatieve veiligheidsinformatie, in relatie tot de aantallen die zijn blootgesteld, zal cruciaal zijn voor besluiten op het registratievlak en voor de bescherming van de populatie die gevaccineerd gaat worden.\nAanvullend, tijdens een pandemie kunnen de resources die nodig zijn voor een diepte-evaluatie van de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen in het format zoals beschreven in Volume 9a van de Rules Governing Medicinal Products in de Europese Unie niet voldoende zijn voor een snelle identificatie van een nieuw veiligheids-issue.\nMet als gevolg dat op het moment dat er een officiële pandemie is (Fase 6 van het WHO Global Influenza Preparedness Plan) en het pandemievaccin wordt gebruikt, de registratiehouder bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen moet indienen in het volgende format en met de volgende frequentie:\nFrequentie van indiening\n- De klok start op de eerste maandag na transport van de eerste batch van het vaccin.\n- Eerste data-lock point is 14 dagen later.\n- Het rapport dient uiterlijk op dag 22 te worden ingediend (dit is de volgende\nmaandag).\n- Rapportage moet tweewekelijks plaatsvinden gedurende de eerste 3 maanden van de\npandemie.\n- De periodiciteit zal worden beoordeeld door de registratiehouder en de (Co-\n) Rapporteur, met intervallen van 3 maanden.\nFormat Het rapport dient de volgende tabellen te bevatten met verzamelde data waarbij de volgende templates worden gebruikt:\n1.\nFatale en/of levensbedreigende reacties â voor elke Preferred Term (PT), inclusief de hoeveelheid fatale meldingen 2.\nBijwerkingen van special belang (PTs) 3.\nErnstige onverwachte reacties (PTs) 4.\nAlle voorvallen die zijn opgetreden in de volgende leeftijdsgroepen:\n6-23 maanden, 2- 8 jaar, 8-17 jaar, 18-60 jaar, > 60 jaar Alle voorvallen die zijn opgetreden bij zwangere vrouwen 5.\nAlle voorvallen die zijn gemeld bij patiënten die in de database zijn opgenomen op het moment van data-lock point 6.\nEen cumulatief overzicht van alle voorvallen die zijn gemeld gedurende de periode, gestratificeerd naar type melder (patiënt of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), ernst, expectedness en of de voorvallen spontaan zijn of niet.\nBij het weergeven van de gegevens dienen de volgende aanbevelingen in overweging te worden genomen:\n- Ernstige, verwachte reacties zullen worden geëvalueerd door de registratiehouder als\nonderdeel van hun signaaldetectieprocedure en zal alleen een onderdeel van het rapport zijn als er een issue is of als er reden tot zorg is.\n- Alle tabellen dienen te zijn gebaseerd op het aantal voorvallen (gepresenteerd op PT-\nniveau, gesorteerd op systeemorgaanklasse [SOC]) en niet op aantal gevallen.\n- De tabellen 1 tot 4 dienen uitsluitend te worden gebaseerd op voorvallen gemeld door\nberoepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.\n- In Tabellen 1 tot 5 dienen aantallen te worden gegeven voor voorvallen die zijn ontvangen\ntijdens de rapportageperiode en cumulatieve aantallen.\n- Alle tabellen dienen te worden gebaseerd op generieke en niet productspecifieke gegevens.\nProductspecifieke gegevens kunnen geëvalueerd worden tijdens de signal work-up.\n- Een maat voor de relatieve rapportagesnelheid van signalen voor elk gemelde PT dient te\nworden verschaft indien mogelijk (dit is de Proportional Reporting Ratio [PRR], de Information Component [IC)] of de Empirical Bayesian Geometric Mean [EBMG]; dit is niet verplicht, omdat nog niet alle registratiehouders de beschikking hebben over deze mogelijkheid.\n22\n-\nLine listings zijn niet vereist â deze kunnen indien nodig worden verstrekt in signal evaluation rapporten.\nEr dient eveneens een korte samenvatting te worden verstrekt met de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen, waarin elk gebied van zorg dient te worden aangegeven, signal work-up geprioriteerd (bij meerdere signalen) en geschikte tijdslijnen voor indiening van een full signal evaluation rapport dienen te worden gegeven.\nEvaluatie rapporten van alle signalen dient te worden verschaft, inclusief die niet zijn geïdentificeerd als zijnde signalen.\nEen samenvatting van de distributie van het vaccin moet worden toegevoegd en gegevens over het aantal doses vaccin dat is gedistribueerd in:\ni) ii) iii)\nEU-lidstaten gedurende de rapportageperiode per batch nummer, EU-lidstaten cumulatief en de rest van de wereld\nRisk Management plan\nEen aangepast Risk Management Plan dient te worden verschaft volgens de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het volgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/ risicoverhouding.\nKlinisch\nTijdens de pandemie zal de vergunninghouder klinische veiligheid en effectiviteitsgegevens van het pandemisch vaccin verzamelen en ter informatie indienen bij de CHMP voor evaluatie.\nAfhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.\nFarmacovigilantie\nTijdens de pandemie zal de vergunninghouder een prospectief cohortonderzoek uitvoeren zoals in het Farmacovigilantieplan is opgenomen.\nAfhankelijk van en na implementatie van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.\n23 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n24 A.\nETIKETTERING\n25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMONODOSIS PRESENTATIE VOORGEVULDE SPUIT X 1 EN X 10 MET EN ZONDER NAALD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie Voorgevulde spuit 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)\nVoorgevulde spuit Naald 10 x 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik\n26 Schudden voor gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/ JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 0/ 00/ 000/ 000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n27 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nAMPUL X 100\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nAmpul 100 x 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\n29 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/ JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 0/ 00/ 000/ 000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nMULTIDOSES PRESENTATIE INJECTIEFLACON (10 DOSES) X 50 INJECTIEFLACON (20 DOSES) X 50 AMPUL (10 DOSES) X 50\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEen heel virion influenzavaccin van een pandemische stam, geïnactiveerd, met een antigeen* dat equivalent is aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Dinatriumfosfaatdodecahydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Magnesiumchloridehexahydraat Thiomersal Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie Injectieflacon 50 x 10 doses 1 dosis (0,5 ml)\nInjectieflacon 50 x 20 doses 1 dosis (0,5 ml)\nAmpul 50 x 10 doses 1 dosis (0,5 ml)\n31 5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\nMM/ JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVerwijderen overeenkomstig lokale voorschriften\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 0/ 00/ 000/ 000\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\n32 Geneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nMONODOSIS PRESENTATIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosis (0,5 ml)\n6.\nOVERIGE\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nMULTIDOSIS (10 DOSES) PRESENTATIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 doses (5 ml)\n6.\nOVERIGE\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nMULTIDOSIS (20 DOSES) PRESENTATIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd) I. M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n20 doses (10 ml)\n6.\nOVERIGE\n36 B.\nBIJSLUITER\n37 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDaronrix, suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Daronrix toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Daronrix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDaronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.\nHet vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.\nEen pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.\nDe symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND\nDaronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum)) van dit vaccin.\nHet werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.\nIn een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.\nWees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).\nEen milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.\nAls u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.\n38 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.\nUw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.\nVertel het uw arts als u zwanger bent.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.\n3.\nHOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND\nVolwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.\nEr is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.\nUw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.\nDe arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.\nHet vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats\n⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts\n⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.\n39 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:\n⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag\n⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden\n⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht\nSchrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.\nHet is mogelijk dat u geen bijwerkingen van de vaccinatie heeft.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DARONRIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\nGebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Daronrix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHeel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis\n40 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,\nkaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie\nHoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDaronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is beschikbaar in een voorgevulde spuit (0,5 ml) voor 1 dosis in verpakkingsgrootten van 1 en 10 met of zonder naalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\nFabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\n41 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com\nGlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 04 59 21 81 11\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\n42 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n43 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDaronrix, suspensie voor injectie Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Daronrix toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Daronrix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDaronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.\nHet vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.\nEen pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.\nDe symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND\nDaronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum) van dit vaccin.\nHet werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.\nIn een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.\nWees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).\nEen milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.\nAls u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.\n44 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.\nUw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.\nVertel het uw arts als u zwanger bent.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.\n3.\nHOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND\nVolwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.\nEr is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.\nUw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.\nDe arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.\nHet vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats\n⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts\n⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.\n45 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:\n⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag\n⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden\n⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht\nSchrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.\nHet is mogelijk dat u geen bijwerkingen van de vaccinatie heeft.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DARONRIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\nGebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Daronrix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHeel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis\n46 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,\nkaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie\nHoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDaronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is beschikbaar in een ampul (0,5 ml) voor 1 dosis in een verpakkingsgrootte van 100.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\nFabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\n47 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com\nGlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 04 59 21 81 11\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\n48 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\n49 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDaronrix, suspensie voor injectie in een multidoseringscontainer Pandemisch influenzavaccin (heel virion, geïnactiveerd, geadjuveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het ontvangen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Daronrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Daronrix krijgt toegediend 3.\nHoe wordt Daronrix toegediend 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Daronrix 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DARONRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDaronrix is een vaccin, dat gedurende een officieel verklaarde pandemie gebruikt wordt bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud om influenza (griep) te voorkomen.\nHet vaccin werkt door het lichaam aan te zetten tot de productie van eigen antilichamen die beschermen tegen de ziekte.\nEen pandemische griep is een type influenza dat één keer per enkele decennia optreedt en dat zich snel verspreidt, waardoor de meeste landen en gebieden over de gehele wereld worden besmet.\nDe symptomen van pandemische griep zijn gelijk aan die van â gewoneâ griep, maar meestal ernstiger.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DARONRIX KRIJGT TOEGEDIEND\nDaronrix mag niet worden toegediend: ⢠als u eerder een allergische (overgevoeligheids-) reactie hebt gehad op Daronrix, of één van de bestanddelen (waaronder eieren, kippeneiwitten, gentamicinesulfaat (een antibioticum)) van dit vaccin.\nHet werkzame bestanddeel en de andere bestanddelen van Daronrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen zijn jeukende huiduitslag, ademtekort, zwelling van het gezicht of de tong.\nIn een pandemische situatie kan het echter toch zinvol zijn om het vaccin toe te dienen, op voorwaarde dat er faciliteiten beschikbaar zijn, om direct te reanimeren, in geval van nood.\nWees extra voorzichtig met Daronrix: ⢠als u een ernstige infectie heeft met hoge temperatuur (meer dan 38°C).\nEen milde infectie zoals een verkoudheid hoeft geen probleem te zijn, maar vertel het van tevoren aan uw arts.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of voor een ander vaccinatie die u onlangs heeft gekregen.\nAls u geneesmiddelen gebruikt die de immuniteit voor infecties verminderen of als u een ander soort behandeling ondergaat die het immuunsysteem beïnvloedt (zoals radiotherapie), kan Daronrix nog steeds worden toegediend maar uw reactie op het vaccin kan sterk verminderd zijn.\n50 Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Daronrix bij zwangere vrouwen.\nUw arts zal de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u zwanger bent.\nVertel het uw arts als u zwanger bent.\nDaronrix kan worden gebruikt bij borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Na toediening van Daronrix is het onwaarschijnlijk dat de bijwerkingen het u onmogelijk maken auto te rijden of machines te gebruiken.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Daronrix Vanwege de aanwezigheid van thiomersal (conserveermiddel) in dit product is het mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.\n3.\nHOE WORDT DARONRIX TOEGEDIEND\nVolwassenen tussen 18 en 60 jaar oud krijgen twee injecties Daronrix, de eerste injectie wordt toegediend op een gekozen moment, de tweede injectie wordt ten minste drie weken na de eerste injectie toegediend.\nEr is geen informatie over het gebruik van Daronrix onder de 18 jaar.\nUw arts kan de voordelen afwegen tegen de mogelijke risicoâ s van het toedienen van het vaccin als u jonger bent dan 18 jaar.\nDe arts zal Daronrix injecteren in uw bovenarmspier.\nHet vaccin mag nooit in een bloedvat worden ingespoten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Daronrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n⦠Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 doseringen van het vaccin): ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠pijn en roodheid op de injectieplaats\n⦠Vaak (minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 doseringen van het vaccin): ⢠meer zweten, blauwe plekken ⢠spierpijn, gewrichtspijn ⢠zwelling op de injectieplaats, harde bult ⢠rillen, koorts\n⦠Soms (minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1000 doseringen van het vaccin): ⢠pijnlijke neus en keel en moeilijk slikken, loopneus ⢠jeuk op de injectieplaats\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling binnen 1-2 dagen.\n51 Andere bijwerkingen die zijn opgetreden in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins zijn onder meer:\n⦠Soms (minder dan 1 per 100 maar meer dan 1 per 1000 doseringen van het vaccin): ⢠algemene huidreacties zoals jeuk, bulten of uitslag\n⦠Zelden (minder dan 1 op de 1000 maar meer dan 1 op de 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠ernstige stekende of kloppende pijn langs een of meerdere zenuwen ⢠spelden- en naaldenprikgevoel ⢠stuipen ⢠laag aantal bloedplaatjes ⢠allergische reacties leidend tot een gevaarlijke bloeddrukdaling die, indien onbehandeld, kan leiden tot flauwte, coma en overlijden\n⦠Zeer zelden (minder dan 1 per 10.000 doseringen van het vaccin): ⢠vernauwing of blokkade van bloedvaten met nierproblemen ⢠ontsteking van de hersenen en ruggenmerg ⢠pijnlijke zwelling in armen of benen ⢠tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat pijn, zwakte en verlamming in de extremiteiten veroorzaakt en die zich vaak uitbreidt naar de borst en het gezicht\nSchrik niet van deze lijst van mogelijke bijwerkingen.\nHet is mogelijk dat u geen bijwerkingen van vaccinatie heeft.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DARONRIX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\nGebruik Daronrix niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXPâ.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Daronrix\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nHeel virion influenzavaccin van de pandemische stam, geïnactiveerd met antigeen* equivalent aan:\nA/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)***\n15 microgram**\nper 0,5 ml dosis\n52 * geproduceerd in eieren ** haemagglutinine ***\ngeadjuveerd met aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, gehydrateerd\n0,45 milligram Al3+ 0,05 milligram Al3+\n- De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, dinatriumfosfaatdodecahydraat,\nkaliumdiwaterstoffosfaat, kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, thiomersal, water voor injectie\nHoe ziet Daronrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDaronrix is een witte, beetje melkachtige vloeistof en is als volgt beschikbaar:\n- in een ampul (5 ml) voor 10 doses in een verpakkingsgrootte van 50\n- in een injectieflacon (5 ml) voor 10 doses in een verpakkingsgrootte van 50\n- in een injectieflacon (10 ml) voor 20 doses in een verpakkingsgrootte van 50\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen GlaxoSmithKline Biologicals s. a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\nFabrikant Sächsisches Serumwerk Dresden (SSW) Zirkusstraβ e 40 D-01069 Dresden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\n53 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk. com\nGlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o. o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208 www. gsk. ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 04 59 21 81 11\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDaronrix is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\n54 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.\nH\nH\n55\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"daronrix"}}},{"rowIdx":96,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/266\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDATSCAN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is DaTSCAN?\nDaTSCAN is een oplossing voor injectie die de werkzame stof joflupaan (123I) bevat.\nWanneer wordt DaTSCAN voorgeschreven?\nDaTSCAN is uitsluitend bedoeld voor diagnostisch gebruik.\nDaTSCAN wordt gebruikt om het verlies van zenuwcellen op te sporen in een gebied in de hersenen dat het striatum wordt genoemd.\nHet draagt specifiek bij aan het opsporen van het verlies van zenuwcellen die dopamine afgeven (dopamine is een chemische boodschapper).\nDit geneesmiddel wordt gebruikt bij het vaststellen van: ⢠bewegingsstoornissen zoals waargenomen bij de ziekte van Parkinson en andere hieraan verwante aandoeningen, waarbij een verlies van zenuwcellen in het striatum leidt tot tremor (beven), afwijkende manier van lopen en spierstijfheid.\nMaar deze verschijnselen kunnen zich ook voordoen bij een 'essentiële tremorâ (tremor met onbekende oorzaak).\nDaTSCAN wordt gebruikt om de ziekte van Parkinson en essentiële tremor beter van elkaar te kunnen onderscheiden. ⢠dementie:\nDaTSCAN wordt gebruikt om beter onderscheid te kunnen maken tussen een vorm van dementie die â dementie met Lewy-lichaampjesâ wordt genoemd en de ziekte van Alzheimer.\nDaTSCAN is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt DaTSCAN gebruikt?\nDaTSCAN mag alleen worden gebruikt bij patiënten die zijn doorverwezen door een arts die ervaring heeft met de behandeling van bewegingsstoornissen of dementie.\nDaTSCAN wordt alleen gehanteerd en toegediend door personen die ervaring hebben met het veilig omgaan met radioactief materiaal.\nWanneer DaTSCAN wordt toegediend, moeten patiënten ook een ander geneesmiddel (zoals jodiumtabletten) innemen om te voorkomen dat hun schildklier het jodium opneemt dat in DaTSCAN aanwezig is.\nDit geneesmiddel wordt 1 tot 4 uur voor en 12 tot 24 uur na DaTSCAN ingenomen.\nDaTSCAN wordt toegediend door langzame intraveneuze injectie (niet korter dan 15 tot 20 seconden) in een ader in de arm en 3 tot 6 uur na de injectie wordt er een scan gemaakt.\nHoe werkt DaTSCAN?\nDe werkzame stof in DaTSCAN, joflupaan (123I), is een radioactief geneesmiddel, waarbij de stof joflupaan is gemerkt met jodium-123, een radioactieve vorm van het chemische element jodium.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Joflupaan bindt specifiek aan structuren op het oppervlak van zenuwceluiteinden in het striatum in de hersenen die verantwoordelijk zijn voor het transport van dopamine.\nWanneer DaTSCAN bij een patiënt wordt geïnjecteerd, wordt joflupaan (123I) via de bloedstroom in het lichaam verspreid en hoopt het zich op in het striatum, waar het aan de transportstructuren bindt.\nDeze binding kan zichtbaar worden gemaakt met een speciale beeldvormende techniek die 'single photon emission computed tomography' (SPECT) wordt genoemd en die het radioactieve jodium-123 aantoont.\nIndien er sprake is van verlies van zenuwcellen die dopamine bevatten (zoals vaak het geval is bij patiënten met de ziekte van Parkinson), is de binding van DaTSCAN sterk verminderd, wat dan op de scan zichtbaar is.\nHoe is DaTSCAN onderzocht?\nVoor de ziekte van Parkinson is DaTSCAN in twee onderzoeken bij 254 patiënten onderzocht.\nIn beide onderzoeken werden beelden die bij gezonde vrijwilligers (45 in totaal) waren verkregen, vergeleken met die van patiënten met de ziekte van Parkinson (180 patiënten) of met essentiële tremor (29 patiënten).\nWat betreft dementie is DaTSCAN onderzocht bij 288 patiënten bij wie dementie met Lewy- lichaampjes, de ziekte van Alzheimer of een andere vorm van dementie is vastgesteld.\nDe graadmeter voor de werkzaamheid was in alle onderzoeken de nauwkeurigheid van de diagnose gesteld op grond van de beelden van de scan in vergelijking met de door een specialist gestelde diagnose.\nWelke voordelen bleek DaTSCAN tijdens de studies te hebben?\nIn het hoofdonderzoek met patiënten met ziekte van Parkinson en essentiële tremor was de gevoeligheid van DaTSCAN 96,5%.\nDit betekent dat in 96,5% van de gevallen de arts die met DaTSCAN verkregen beelden beoordeelde, dezelfde aandoening vaststelde als de bestaande diagnose bij de patiënten.\nDe waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN om vermoede dementie met Lewy- lichaampjes te onderscheiden van andere vormen van dementie, varieerden van 75,0 tot 80,2%.\nWelke risico's houdt het gebruik van DaTSCAN in?\nVeelvoorkomende bijwerkingen waargenomen bij het gebruik van DaTSCAN zijn toegenomen eetlust, hoofdpijn, kriebelingen (een gevoel alsof er iets op of onder de huid kruipt) en vertigo (draaiduizeligheid).\nHet risico veroorzaakt door radioactiviteit zou zeer laag zijn.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van DaTSCAN.\nDaTSCAN mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor joflupaan of voor een van de andere bestanddelen en bij vrouwen die zwanger zijn.\nWaarom is DaTSCAN goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van DaTSCAN groter zijn dan de risicoâ s ervan als diagnostisch middel om beter onderscheid te kunnen maken tussen essentiële tremor en parkinsonsyndromen die samenhangen met idiopathische ziekte van Parkinson, multipele systeematrofie en progressieve supranucleaire paralyse en om vermoede dementie met Lewy-lichaampjes beter van alzheimerdementie te kunnen onderscheiden.\nHet Comité heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van DaTSCAN te verlenen.\nOverige informatie over DaTSCAN:\nDe Europese Commissie heeft op 27 juli 2000 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van DaTSCAN verleend aan de firma GE Healthcare Limited.\nDe handelsvergunning werd op 27 juli 2005 hernieuwd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor DaTSCAN.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/00/135/001 DaTSCAN EU/1/00/135/002 DaTSCAN\n74 MBq/ml 74 MBq/ml\nOplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik Intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas) Injectieflacon (glas)\n2,5 ml 5,0 ml\n1 x 10 ml injectieflacon 1 x 10 ml injectieflacon\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nJoflupaan (123I) 74 MBq / ml op referentietijdstip (0,07 - 0,13 μ g joflupaan per ml).\n2,5 ml flacons bevatten 185 MBq en 5 ml flacons bevatten 370 MBq joflupaan (123I) (range in de specifieke activiteit 2,5 - 4,5 x 1014 Bq/mmol) op referentietijdstip.\nDit geneesmiddel bevat 5% volume ethanol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nTransparante kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nDaTSCAN wordt toegepast voor het aantonen van een verlies aan functionele dopaminerge zenuwuiteinden in het striatum:\n⢠Bij patiënten met een klinisch onduidelijk Parkinsonistisch syndroom, teneinde essentiële tremor te helpen onderscheiden van Parkinsonistische syndromen die verwant zijn aan de idiopathische ziekte van Parkinson, multipel systeematrofie en progressieve supranucleaire palsy.\nHet is niet mogelijk om met behulp van DaTSCAN onderscheid te maken tussen de ziekte van Parkinson, multipel systeematrofie en progressieve supranucleaire palsy. ⢠Als hulpmiddel bij het differentiëren van waarschijnlijke dementie met Lewy-bodyâ s van de ziekte van Alzheimer.\nDaTSCAN kan geen onderscheid maken tussen dementie met Lewy-bodyâ s en dementie bij de ziekte van Parkinson.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDaTSCAN dient enkel toegepast te worden bij patiënten die doorverwezen zijn door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van bewegingsstoornissen en/of dementie.\nAlleen daartoe wettelijk bevoegd personeel mag radiofarmaceutica gebruiken en toepassen in daarvoor bestemde klinische ruimten.\nDaTSCAN is een oplossing voor intraveneuze injectie met 5% ethanol en dient onverdund toegepast te worden.\nDe klinische werkzaamheid van het middel is aangetoond binnen het gebied\n2 van 111 - 185 MBq.\nDien geen hogere dosis toe dan 185 MBq en gebruik het middel niet wanneer de activiteit kleiner is dan 110 MBq.\nIn het geval van overdosering wordt verwezen naar paragraaf 4.9.\nOm de mogelijkheid van het optreden van pijn op de plaats van injectie tijdens de toediening te verminderen, wordt aanbevolen langzaam te injecteren (niet minder dan 15 - 20 seconden) via een ader in de arm.\nVoorafgaand aan de toediening van dit geneesmiddel dient de schildklier van patiënten op een adequate wijze te worden geblokkeerd om opname van radioactief jodium door de schildklier te minimaliseren, bijvoorbeeld door orale toediening van ongeveer 120 mg kaliumjodide 1 - 4 uur voor de injectie en nogmaals 12 - 24 uur na afloop van de DaTSCAN injectie.\nSPECT imaging dient plaats te vinden tussen drie en zes uur na de injectie.\nAfbeeldingen dienen te worden vastgelegd met een gamma kamera voorzien van een hoog-resolutie collimator en gekalibreerd met behulp van de 159 keV fotopiek en een ± 10% energievenster.\nHoek sampling zou bij voorkeur niet minder dienen te zijn dan 120 beelden over 360 graden.\nVoor \"high resolution parallel hole\" collimatoren dient de draaiingshoek constant te zijn en zo klein mogelijk te worden ingesteld (typische waarde 11 - 15 cm).\nExperimentele studies met een fantoom van het striatum duiden erop dat optimale afbeeldingen verkregen worden wanneer matrixgrootte en zoomfactoren worden gekozen die resulteren in een pixelgrootte van 3,5 - 4,5 mm voor de systemen die momenteel in gebruik zijn.\nVoor optimale afbeeldingen dient een minimum van 500000 counts te worden opgenomen.\nNormale afbeeldingen worden gekarakteriseerd door twee symmetrische halvemaanvormige gebieden van gelijke intensiteit.\nAbnormale afbeeldingen zijn ofwel asymmetrisch of symmetrisch met ongelijke intensiteit en/of verlies van de halvemaanvorm.\nIn verband met het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt DaTSCAN niet aanbevolen voor toepassing bij kinderen of adolescenten.\n4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nZwangerschap.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDit radiofarmacon mag alleen ontvangen, bewerkt en toegediend worden door daartoe bevoegde personen in een daarvoor bestemde klinische omgeving.\nOntvangst, opslag, gebruik, transport en afvoer zijn onderhevig aan regelgeving en van toepassing zijnde vergunningen afgegeven door de bevoegde officiële instanties.\nEr zijn geen studies uitgevoerd met patiënten met een aanzienlijk verminderde nier- of leverfunctie.\nVanwege het ontbreken van data wordt DaTSCAN niet aanbevolen voor patiënten met een matige tot ernstig verminderde nier- of leverfunctie.\nDit geneesmiddel bevat 5% volume ethanol (alcohol), tot maximaal 197 mg per dosis, equivalent aan 5 ml bier of 2 ml wijn.\nSchadelijk voor alcoholisten.\nHiermee dient rekening gehouden te worden bij risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie.\n3 4.5.\nInteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen interactiestudies bij mensen uitgevoerd.\nJoflupaan bindt aan de dopamine transporter.\nGeneesmiddelen die met een hoge affiniteit binden aan de dopamine transporter kunnen daardoor een DaTSCAN diagnose beïnvloeden.\nHieronder worden gerekend amfetamine, benzatropine, buproprion, cocaïne, mazindol, methylfenidaat, fentermine en sertraline.\nVan de volgende geneesmiddelen is aangetoond dat ze gedurende klinische studies niet interfereren met de DaTSCAN beeldvorming: amantidine, benzhexol, budipine, levodopa, metoprolol, primidon, propranolol and selegiline.\nDopamine agonisten en antagonisten die actief zijn op de postsynaptische dopamine receptoren zullen naar verwachting de beeldvorming niet beïnvloeden en kunnen daarom, indien gewenst, gebruikt blijven worden.\nPergolide is een van de geneesmiddelen waarvan met dierstudies is aangetoond dat ze de DaTSCAN beeldvorming niet beïnvloeden\n4.6.\nZwangerschap en borstvoeding\nDaTSCAN is gecontra-indiceerd bij zwangerschap.\nReproductieve toxiciteitsstudies in dieren zijn niet uitgevoerd met dit product.\nTechnieken met radionucliden die bij zwangere vrouwen worden toegepast, houden ook in dat de foetus aan straling wordt blootgesteld.\nToediening van joflupaan (123I) in een dosering van 185 MBq leidt tot een stralingsdosis op de uterus van 3,0 mGy.\nEen stralingsdosis hoger dan 0,5 mGy kan worden beschouwd als een potentieel risico voor de foetus.\nWanneer het nodig is radioactieve geneesmiddelen aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd toe te dienen, dient altijd navraag naar eventuele zwangerschap te worden gedaan.\nVan iedere vrouw die over tijd is, moet worden aangenomen dat ze zwanger is totdat het tegendeel is aangetoond.\nIn geval van onzekerheid is het van belang de blootstelling aan straling tot een minimum te beperken consistent met het bereiken van een bevredigende beeldvorming.\nOverwogen moet worden of alternatieve methoden, waarbij geen ioniserende straling vrijkomt, in aanmerking komen.\nHet is niet bekend of joflupaan (123I) wordt uitgescheiden in moedermelk.\nAlvorens een radioactief geneesmiddel toe te dienen aan een moeder die borstvoeding geeft, dient te worden overwogen of het onderzoek redelijkerwijs kan worden uitgesteld tot de moeder is gestopt met het geven van borstvoeding en of het meest geschikte radiofarmacon is gekozen, gezien de mogelijke uitscheiding van radioactiviteit in moedermelk.\nIndien men ervan uitgaat dat toediening noodzakelijk is, dient het geven van borstvoeding gedurende 3 dagen onderbroken en door flesvoeding vervangen te worden.\nGedurende deze tijd dient borstvoeding met regelmatige tussenpozen afgekolfd te worden en dient de afgekolfde voeding te worden weggegooid.\n4.7.\nBeïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8.\nBijwerkingen\nEr zijn geen ernstige nadelige reacties in relatie met het gebruik van DaTSCAN gemeld.\n4 De volgende vaak (⥠1/100, < 1/10) voorkomende bijwerkingen zijn erkend voor DaTSCAN:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Verhoogde eetlust\nZenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Jeuk (paresthesie)\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Duizeligheid\nDe volgende soms (⥠1/1.000, < 1/100) voorkomende bijwerkingen zijn erkend voor DaTSCAN:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Pijn op de injectieplaats (hevige pijn na toediening in kleine aderen)\nVoor iedere patiënt moet de blootstelling aan ioniserende straling vanuit een oogpunt van waarschijnlijk klinisch voordeel gerechtvaardigd zijn.\nDe toegediende radioactiviteit moet zodanig zijn dat de stralingsdosis als gevolg daarvan zo laag mogelijk wordt gehouden, rekening houdend met het beoogde diagnostische resultaat.\nBlootstelling aan ioniserende straling is in verband gebracht met de kans op het ontstaan van kanker en met de kans op het ontstaan van erfelijke afwijkingen.\nUit het recente bewijsmateriaal wat betreft diagnostisch nucleair geneeskundig onderzoek komt naar voren dat die bijwerkingen zich gezien de lage stralingsdosis die gebruikt wordt, met een verwaarloosbare frequentie zullen voordoen.\n4.9.\nOverdosering\nIn gevallen van overdosering van radioactiviteit moet worden aangeraden vaak te urineren en te defeceren om de door de patiënt geabsorbeerde stralingsdosis zo klein mogelijk te maken.\nMen dient er in dat geval zorg voor te dragen dat besmetting met de door de patiënt afgescheiden radioactiviteit wordt vermeden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nDiagnostisch radiofarmacon voor imaging van het centraal zenuwstelsel, ATC code:\nV09A B 03.\nAangezien de hoeveelheden joflupaan die worden geïnjecteerd klein zijn worden geen farmacologische effecten verwacht na intraveneuze toediening van de aanbevolen dosering DaTSCAN.\nJoflupaan is een cocaïne analogon.\nStudies in dieren laten zien dat joflupaan met een hoge affiniteit bindt aan de presynaptische dopamine transporter en derhalve kan joflupaan (123I) toegepast worden als een surrogaat marker om de integriteit te bestuderen van de dopaminerge nigrostriatale neuronen.\nJoflupaan bindt ook aan de serotonine transporter op 5-HT neuronen maar met een lagere (ongeveer 10-voudig) bindingsaffiniteit.\n5 Er is geen ervaring in andere types tremor dan essentiële tremor.\nKlinische onderzoeken bij patiënten met dementie met Lewy-bodyâ s\nIn een centrale klinische trial inclusief evaluatie van 288 proefpersonen met dementie met Lewy- bodyâ s (DLB) (144 proefpersonen), ziekte van Alzheimer (124 proefpersonen), vasculaire dementie (9 proefpersonen) of andere (11 proefpersonen), werden de resultaten van een onafhankelijke, geblindeerde visuele beoordeling van de DaTSCAN-beelden vergeleken met de klinische diagnose als bepaald door artsen met ervaring in het behandelen en stellen van diagnoses van dementie.\nKlinisch categoriseren in de respectievelijke dementiegroep was gebaseerd op een gestandaardiseerde en uitgebreide klinische en neuropsychiatrische evaluatie.\nDe waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN bij het onderscheiden van waarschijnlijke DLB van niet-DLB varieerde van 75,0% tot 80,2% en specificiteit van 88,6% tot 91,4%.\nDe positieve voorspelbare waarde varieerde van 78,9% tot 84,4% en de negatieve voorspelbare waarde van 86,1% tot 88,7%.\nAnalyses waarin zowel mogelijke als waarschijnlijke DLB-patiënten werden vergeleken met niet-DLB-dementiepatiënten toonden waarden voor de gevoeligheid van DaTSCAN variërend van 75,0% tot 80,2% en specificiteit van 81,3% tot 83,9% wanneer de mogelijke DLB-patiënten werden opgenomen als niet-DLB-patiënten.\nDe gevoeligheid varieerde van 60,6% tot 63,4% en de specificiteit van 88,6% tot 91,4% wanneer de mogelijk DLB- patiënten werden opgenomen als DLB-patiënten.\n5.2.\nFarmacokinetische gegevens\nNa intraveneuze injectie wordt joflupaan (123I) snel uit het bloed geklaard; 5 minuten na injectie is slechts 5% van de toegediende activiteit aanwezig in de totale hoeveelheid bloed.\nOpname in hersenweefsel is snel, oplopend tot 7% van de geïnjecteerde activiteit na 10 minuten en afnemend tot 3% na 5 uur.\nOngeveer 30% van de totale activiteit van het hersenweefsel kan worden toegeschreven aan striatale opname.\nNa 48 uur is ongeveer 60% van de geïnjecteerde radioactiviteit via de urine uitgescheiden; waarbij de faecale excretie is berekend op ongeveer 14%.\n5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute toxiciteitsstudies met joflupaan, uitgevoerd met doseringen van 0,06 mg/kg - waarbij de maximale, enkelvoudige menselijke (70 kg) dosering op basis van lichaamsgewicht 6.500 maal wordt overschreden - lieten geen enkele mortaliteit of symptoom van systemische toxiciteit zien in konijnen of ratten.\nIn 14 daagse herhaaldoseringsstudies werd geen bewijs van toxiciteit gevonden in ratten of konijnen, na dagelijkse doseringen van 0,6 mg/kg joflupaan, meer dan 65.000 maal de maximale, enkelvoudige menselijke (70 kg) dosering op basis van lichaamsgewicht.\nGedragseffecten als gevolg van farmacologische activiteit zijn waargenomen in deze studies.\nStudies naar reproductietoxiciteit zijn niet uitgevoerd.\nJoflupaan liet geen tekenen zien van mutagene activiteit in in vitro of in vivo mutageniciteitsstudies.\nStudies om de carcinogene potentie van joflupaan vast te stellen zijn niet uitgevoerd.\n6 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nAzijnzuur Natriumacetaat Ethanol Water voor injecties.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3.\nHoudbaarheid\n2,5 ml presentatie: tot 7 uur na het referentietijdstip, zoals aangegeven op het etiket (35 uur na het einde van de productie).\n5,0 ml presentatie: tot 20 uur na het referentietijdstip zoals aangegeven op het etiket (48 uur na het einde van de productie).\n6.4.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25°C.\nNiet in de vriezer bewaren.\n6.5.\nAard en inhoud van de verpakking\nHet product wordt geleverd in een enkelvoudige, kleurloze glazen 10 ml flacon, afgesloten met een rubber stop en verzegeld met een metalen cap.\nDe 2,5 ml presentatie bevat 185 MBq op referentietijdstip in 2,5 ml oplossing.\nDe 5,0 ml presentatie bevat 370 MBq op referentietijdstip, in 5,0 ml oplossing.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6.\nSpeciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNormale veiligheidsvoorschriften voor het werken met radioactieve materialen dienen in acht te worden genomen.\nAlle materialen, die gebruikt zijn bij de bereiding en toediening van radiofarmaceutica, inclusief het ongebruikte deel van het product en de verpakking, dienen te worden ontsmet of behandeld als radioactief afval en te worden afgevoerd conform de geldende richtlijnen van de bevoegde plaatselijke autoriteiten.\nBesmet materiaal moet als radioactief afval worden afgevoerd volgens de geldende richtlijnen.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGE Healthcare Limited Little Chalfont Bucks HP7 9NA Verenigd Koninkrijk\n7 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/135/001 (2,5 ml) EU/1/00/135/002 (5,0 ml)\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n27 juli 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n27 juli 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nMM/JJJJ\n11.\nDOSIMETRIE\nJodium-123 heeft een fysische halfwaardetijd van 13,2 uur.\nHet vervalt onder uitzending van gammastraling met als belangrijkste energie 159 keV en röntgenstraling met een energie van 27 keV.\nDe geschatte geabsorbeerde stralingsdosis voor een gemiddelde, volwassen patiënt (70 kg), als gevolg van een intraveneuze injectie met joflupaan (123I) is in onderstaande tabel weergegeven.\nDe waarden zijn berekend in de veronderstelling dat de lediging van de urineblaas in intervallen van 4,8 uur plaatsvindt en de schildklier op adequate wijze wordt geblokkeerd (jodium-123 produceert Auger-elektronen).\nRegelmatig ledigen van de blaas dient na de toediening te worden aangemoedigd om zo de blootstelling aan straling te minimaliseren.\n8 Doelorgaan\nGeabsorbeerde stralingsdosis µGy / MBq\nBijnieren Hersenen Borsten Galblaaswand Onderste dikke darmwand Dunne darm Maag Bovenste dikke darmwand Hartwand Nieren Lever Longen Spieren Ovaria Pancreas Rode beenmerg Botoppervlakken Huid Milt Testis Thymus Schildklier Urineblaaswand Uterus Totale lichaam Effectieve Dosis\n13,1 18,1 8,0 25,7 42,4 20,6 11,4 38,1 13,1 11,1 28,3 42,5 9,6 17,0 13,2 9,8 17,4 6,3 10,6 8,8 10,3 9,2 53,5 16,3 11,5 23,5 µSv / MBq\nDe Effectieve Dosis (E) als gevolg van de toediening van 185 MBq DaTSCAN is 4,35 mSv (voor een individu van 70 kg).\nBovenstaande data zijn valide wanneer sprake is van normaal farmacokinetisch gedrag.\nWanneer de nier- of leverfunctie is verminderd kan de Effectieve Dosis en de stralingsdosis voor organen een hogere waarde hebben.\n12.\nINSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN\nAl het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nZie ook rubriek 6.6.\n9 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n10 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGE Healthcare B.V.\nDen Dolech 2 NL-5612 AZ, Eindhoven Nederland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n11 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n12 A.\nETIKETTERING\n13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\n5,0 ml presentatie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74 MBq/ml\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nJoflupaan (123I) 74 MBq/ml op referentietijdstip.\nJoflupaan (0,07-0,13 μ g/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n5% ethanol, azijnzuur, natriumacetaat, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5,0 ml Injectievloeistof.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n20 h post-ref.\nRef.:\n370 MBq/5,0 ml op 2300 u CET op DD/MM/JJJJ.\n14 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVoor behandeling en afvalverwerking: zie bijsluiter.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGE Healthcare Limited Little Chalfont HP7 9NA Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/135/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot: < XXXXXXX >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n5,0 ml presentatie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74MBq/ml\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nIntraveneus gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n20 h post-ref.\nRef.:\n370 MBq/5,0 ml Joflupaan (123I) op 2300 u CET op DD/MM/JJJJ.\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot: < XXXXXXX >\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5,0 ml\n6.\nOVERIGE\n16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n2,5 ml presentatie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) 74MBq/ml\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDELEN\nJoflupaan (123I) 74 MBq/ml op referentietijdstip.\nJoflupaan (0,07-0,13 μ g/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n5% ethanol, azijnzuur, natriumacetaat, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n2,5 ml Injectievloeistof.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n7 h post-ref.\nRef.:\n185 MBq/2,5 ml op 1200 h CET op DD/MM/JJJJ.\n17 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVoor behandeling en afvalverwerking: zie bijsluiter.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGE Healthcare Limited Little Chalfont HP7 9NA Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/135/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot: < XXXXXXX >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n2,5 ml presentatie\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I) MBq/ml\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nIntraveneus gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n7 h post-ref.\nRef.:\n185 MBq/2,5 ml Joflupaan (123I) op 1200 h CET op DD/MM/JJJJ.\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot: < XXXXXXX >\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n2,5 ml\n6.\nOVERIGE\n19 B.\nBIJSLUITER\n20 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDaTSCAN 74 MBq/ml oplossing voor injectie Joflupaan (123I)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. â Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is DaTSCAN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u DaTSCAN gebruikt 3.\nHoe wordt DaTSCAN gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe DaTSCAN wordt bewaard 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DaTSCAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDaTSCAN bevat joflupaan (123I) dat wordt gebruikt als hulpmiddel bij het identificeren (diagnosticeren) van condities in de hersenen.\nHet behoort tot een groep geneesmiddelen die â radiofarmaceuticaâ worden genoemd, die een kleine hoeveelheid radioactiviteit bevatten. ⢠Wanneer een radiofarmaceuticum wordt geïnjecteerd, hoopt het zich voor korte tijd op in een specifiek orgaan of deel van het lichaam. ⢠Doordat het een kleine hoeveelheid radioactiviteit bevat, kan het met behulp van speciale cameraâ s van buiten het lichaam worden opgemerkt. ⢠Er kan een opname, een scan genoemd, worden genomen.\nDeze scan zal precies aangeven waar de radioactiviteit zich binnen het orgaan en in het lichaam bevindt.\nDit kan de arts waardevolle informatie geven over de werking van dat orgaan.\nAls DaTSCAN bij u wordt geïnjecteerd, wordt het via het bloed door het lichaam verspreid.\nHet verzamelt zich in een klein deel van uw hersenen.\nVeranderingen in dit deel van de hersenen doen zich voor bij: ⢠Parkinsonisme (inclusief de ziekte van Parkinson) en ⢠dementie met Lewy-bodyâ s.\nEen scan zal uw arts informatie verschaffen over elke verandering in dit gebied van uw hersenen.\nUw arts kan van mening zijn dat de scan zou helpen meer te weten te komen over uw conditie en een beslissing te nemen over mogelijke behandeling.\nDit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.\nHet wordt alleen gebruikt voor het identificeren van ziekte.\n21 2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DaTSCAN GEBRUIKT\nGebruik DaTSCAN niet als: ⢠u zwanger bent ⢠u allergisch (overgevoelig) bent voor jodium of één van de andere bestanddelen van DaTSCAN (zie rubriek 6:\nAanvullende informatie).\nWees extra voorzichtig met DaTSCAN:\nDaTSCAN wordt afgeraden voor: ⢠kinderen of adolescenten ⢠mensen met matige of ernstige problemen met hun nieren of lever\nEr zijn strikte wetten m.b.t. gebruik, hantering en verwijdering van radioactiviteit.\nDaTSCAN zal altijd in een ziekenhuis of gelijksoortige omgeving worden toegepast.\nHet zal uitsluitend worden gebruikt en aan u worden gegeven door mensen die zijn getraind en gekwalificeerd om het veilig te gebruiken.\nZij zullen u vertellen wat u moet doen om dit geneesmiddel op een veilige manier te gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nEen aantal geneesmiddelen of stoffen kan de wijze waarop DaTSCAN werkt, beïnvloeden.\nDit zijn onder meer: ⢠bupropion ⢠benzatropine ⢠mazindol ⢠sertraline ⢠methylfenidaat ⢠fentermine ⢠amfetamine ⢠cocaïne\nAndere geneesmiddelen die worden gebruikt voor het behandelen van de ziekte van Parkinson (zoals levodopa) hebben geen invloed op de werking van DaTSCAN.\nU kunt ze blijven innemen.\nSommige geneesmiddelen kunnen de kwaliteit van de verkregen afbeelding verminderen.\nDe arts kan u vragen korte tijd te stoppen met het innemen ervan alvorens u DaTSCAN ontvangt.\nZwangerschap en borstvoeding\nWanneer u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent, mag u geen DaTSCAN gebruiken omdat het kind een deel van de radioactiviteit zou kunnen ontvangen.\nIndien er een kans bestaat dat u zwanger bent, dient u uw arts te informeren.\nIndien u borstvoeding geeft, kan uw arts het gebruik van DaTSCAN uitstellen, of hij kan u vragen te stoppen met de borstvoeding.\nHet is niet bekend of joflupaan (123I) (het werkzame bestanddeel in DaTSCAN) in borstvoeding terechtkomt.\n22 ⢠U dient uw kind gedurende 3 dagen nadat DaTSCAN is toegediend geen borstvoeding te geven. ⢠Gebruik in plaats daarvan flessenvoeding voor uw kind.\nKolf uw borstvoeding regelmatig af en gooi alle afgekolfde melk weg. ⢠U moet dit gedurende 3 dagen doen, tot de radioactiviteit uit uw lichaam is verdwenen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet waarschijnlijk dat DaTSCAN van invloed is op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van DaTSCAN Door het gebruik van DaTSCAN wordt u blootgesteld aan kleine hoeveelheden radioactiviteit.\nDeze blootstelling is minder dan bij sommige typen röntgenonderzoek.\nUw arts zal altijd de mogelijke risicoâ s en voordelen van DaTSCAN afwegen.\nDaTSCAN bevat alcohol (ethanol).\nElke dosis bevat maximaal 197 mg alcohol.\nDit is ongeveer evenveel als 5 ml bier of 2 ml wijn.\nDit is schadelijk voor mensen met alcoholisme, leverziekte of epilepsie.\nInformeer uw arts wanneer een van deze van toepassing is op u.\n3.\nHOE DaTSCAN WORDT GEBRUIKT\nUw arts zal bepalen welke dosis de beste is voor u.\nVoordat u DaTSCAN krijgt toegediend, zal uw arts u vragen een paar tabletten of een drank in te nemen die jodium bevatten.\nDeze voorkomen dat de radioactiviteit zich ophoopt in uw schildklier.\nHet is belangrijk dat u de tabletten of drank op de door de arts aangegeven wijze inneemt.\nDaTSCAN wordt u gegeven in de vorm van een injectie, gewoonlijk in een ader in uw arm.\nEen enkele injectie is voldoende.\nDe camerabeelden worden gewoonlijk 3 tot 6 uur na de injectie met DaTSCAN genomen.\nWat u moet doen als u meer van DaTSCAN heeft gebruikt dan u zou mogen Omdat DaTSCAN door een arts onder gecontroleerde condities wordt gegeven, is het niet waarschijnlijk dat u een overdosis zult ontvangen.\nUw arts zal u aanraden veel te drinken om het lichaam te helpen het geneesmiddel kwijt te raken.\nU dient voorzichtig te zijn met het water (urine) dat u kwijtraakt â uw arts zal u vertellen wat u moet doen.\nDit is gebruikelijk bij geneesmiddelen zoals DaTSCAN.\nAlle joflupaan (123I) die in uw lichaam achterblijft, zal zijn radioactiviteit op natuurlijke wijze verliezen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan DaTSCAN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nVaak voorkomende bijwerkingen (die minder dan 1 op de 10 personen beïnvloeden) zijn hoofdpijn, duizeligheid (vertigo), verhoogde eetlust en een kort irriterend gevoel dat lijkt op mieren die over uw huid kruipen (formicatie).\nEen soms voorkomende bijwerking (die bij minder dan 1 persoon op de 100 voorkomt) is intense\n23 pijn bij injectie.\nDit is gemeld onder patiënten die DaTSCAN in een kleine ader ontvangen.\nDe hoeveelheid radioactiviteit van DaTSCAN in het lichaam is zeer klein.\nDeze zal binnen een paar dagen uit het lichaam worden afgevoerd zonder dat u speciale voorzorgsmaatregelen hoeft te nemen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U DaTSCAN\n⢠Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. ⢠Bewaren beneden 25 ° C ⢠Niet in de vriezer bewaren.\nOp het productetiket worden de correcte bewaaromstandigheden en de uiterste gebruiksdatum voor de batch vermeld.\nHet ziekenhuispersoneel zal ervoor zorgen dat het product op de juiste wijze wordt bewaard en weggegooid en dat het niet na de uiterste op het etiket vermelde uiterste gebruiksdatum wordt gebruikt.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE Wat bevat DaTSCAN ⢠Het werkzame bestanddeel is joflupaan (123I). ⢠De andere bestanddelen zijn azijnzuur, natriumacetaat en, ethanol en water voor injectie.\nHoe ziet DaTSCAN er uit en de inhoud van de verpakking DaTSCAN wordt geleverd in een enkelvoudige kleurloze glazen 10 ml-flacon met: ⢠185 MBq (Megabecquerel â de eenheid waarin radioactiviteit wordt gemeten) van het werkzame bestanddeel joflupaan (123I) in 2,5 ml steriele oplossing voor intraveneuze injectie, of ⢠370 MBq joflupaan (123I) in 5,0 ml steriele oplossing voor intraveneuze injectie.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nGE Healthcare Limited Little Chalfont Bucks HP7 9NA Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nGE Healthcare B.V.\nDen Dolech 2 NL-5612 AZ Eindhoven Nederland\n24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GE Healthcare BVBA Kouterveldstraat 20 BE-1831 Diegem Tél/Tel: +32 (0) 2 719 7410\nLietuva GE Healthcare c/o Nycomed Lithuania Seimyniskiu 3 LT-2005 Vilnius Tel.: +370 68 726 753\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Bulgaria 36 Dragan Tsankov blvd, World Trade Centre, Office B/405-406, Sofia 1040 Тел.: + 3592 973 3174\nLuxembourg/Luxemburg GE Healthcare BVBA Kouterveldstraat 20 BE-1831 Diegem België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 2 719 7410\nÄ eská republika GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Branch Office Czech Republic Vyskocilova 1422/1a CZ 140 28 Praha 4 Tel: +420 224 446 179\nMagyarország GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Hungary Akron u.\n2 H-2040 Budaörs Tel: +36 23 410 412\nDanmark GE Healthcare A/S Huginsvej 8 DK-3400 Hillerød Tlf: +45 70 2222 03\nMalta Pharma-Cos Ltd.\nPharma-Cos House Triq C.\nPortanier MT Santa Venera HMR 11 Tel: +356 21441 870\nDeutschland GE Healthcare Buchler GmbH & Co.\nKG Gieselweg 1 D-38110 Braunschweig Tel: +49 (0) 5 307 93 00\nNorge GE Healthcare AS Nycoveien 1-2 NO-0401 Oslo Tlf: + 47 23 18 50 50\nEesti GE Healthcare Estonia Oà Mustamäe tee 46 EE - 10621 Tallinn Tel: +372 6260 061\nNederland GE Healthcare B.V.\nDe Rondom 8 NL-5612 AP, Eindhoven Tel: +31 (0) 40 299 10 00\n25 Îλλάδα GE Healthcare A.E.\nΠλαÏοÏÏα 139 & ÎÎ±Î¼Î¯Î±Ï GR â 141 21 Î.\nÎΡÎÎÎÎÎÎ ÎÎÎÎΠΤηλ: +30 (2)10 805 08 64\nÃsterreich GE Healthcare Handels GmbH Europlaza Gebäude E Wienerbergstrasse 41 / Technologiestrasse 10 A-1120 Wien Tel: +43 (0) 1 97272-0\nEspaña GE Healthcare Bio-Sciences, S.A.\nAvda. de Europa, 22 Parque Empresarial â La Moralejaâ E-28108 Alcobendas Madrid Tel: +34 91 663 25 00\nPolska GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Poland 2, Stawki PL-00 193 Warszawa Tel.: +48 22 6356886/611\nFrance GE Healthcare SA 11 avenue Morane Saulnier F-78140 Vélizy Villacoublay Tél: +33 1 34 49 54 54\nPortugal Satis â GE Healthcare Edificio Ramazzotti Av.\nDo Forte nº 6-6A 2790-072 Carnaxide Tel: + 351 214251352\nIreland GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA - UK Tel: +44 (0) 1494 54 40 00\nRomânia GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Representative Office Str.Navodari No.42 Sc.2 et.2 014108 Bucharest Tel:\n0040 21 2321153\nÃsland Icepharma Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavik SÃmi: + 354 540 8000\nSlovenija Higiea d.o.o Blatnica 10 SI-1236 Trzin Tel: + 386 1 589 7221/25\nItalia GE Healthcare S.r.l.\nVia Galeno 36 I-20126 Milano Tel: +39 02 26001 111\nSlovenská republika GE Healthcare (South Central Europe) Handels GmbH Branch Office Slovakia Florianske nám 2 SK-811 07 Bratislava Tel: +421 2 5542 5948\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 185 CY-2235 ÎαÏÏιά Τηλ: +357 22 715000\nSuomi/Finland Oy GE Healthcare Bio-Sciences Ab Kuortaneenkatu 2 FIN-00510 Helsinki Puh/Tel: +358 10 39411\n26 Latvija General Electric International Inc.\nMeza Str.4 Riga, LV-1048 Tel: +371 780 7086\nSverige GE Healthcare AB Solna Strandväg 98 S-171 54 Solna Tel: + 46 (0) 8 559 504 00\nUnited Kingdom GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont HP7 9NA-UK Tel: +44 (0) 1494 54 40 00\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ\n27\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Datscan"}}},{"rowIdx":97,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 29 juni 2006 Doc. ref.\nEMEA/349185/2006\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van DEPOCYTE\nAlgemene Internationale Benaming (INN): cytarabine\nOp 28 juni 2006 stelde de firma SkyePharma PLC het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte van het feit dat zij haar aanvraag voor een nieuwe therapeutische indicatie voor DepoCyte oplossing voor injectie 50 mg, namelijk intrathecale behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren, wenst in te trekken.\nWat is DepoCyte?\nDepoCyte is een oplossing voor injectie die 50 mg van de werkzame stof cytarabine bevat.\nDepoCyte wordt gebruikt voor de behandeling van lymfomateuze meningitis: dit is een aandoening waarbij lymfoomtumorcellen zijn uitgezaaid naar de vliezen die het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) omgeven (meningen).\nDepoCyte helpt de symptomen van de ziekte onderdrukken.\nDepoCyte wordt rechtstreeks in het zenuwstelsel geïnjecteerd, binnen de hersen- en ruggenmergsvliezen (intrathecale injectie).\nVoor welke behandeling was DepoCyte bedoeld?\nDepoCyte zou worden toegepast bij de behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren: dit is een aandoening waarbij kankercellen, afkomstig van een solide tumor (zoals long- of borstkanker), uitzaaien naar de hersen- en ruggenmergsvliezen.\nDepoCyte moest met een intrathecale injectie worden toegediend.\nHoe werd verwacht dat DepoCyte zou werken?\nDe werkzame stof in DepoCyte, cytarabine, is een middel tegen kanker.\nHet is een cytotoxisch geneesmiddel (een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt) dat behoort tot de groep van antimetabolieten.\nCytarabine wordt sinds de jaren zeventig als geneesmiddel tegen kanker gebruikt.\nDepoCyte bevat cytarabine in een speciale bereiding: de werkzame stof is vervat in liposomen (vetdeeltjes) die de stof vertraagd afgeven.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe firma heeft de resultaten van twee onderzoeken met 164 patiënten met neoplastische meningitis van solide tumoren ingediend.\nDepoCyte werd vergeleken met methotrexaat (een ander geneesmiddel tegen kanker).\nBeide geneesmiddelen werden intrathecaal toegediend.\nBij de onderzoeken werd gemeten hoelang het zou duren voordat de ziekte zich verder zou ontwikkelen.\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 90.\nDe beoordeling was afgerond en het CHMP zou een negatief advies hebben gegeven.\nDoorgaans heeft het CHMP maximaal 90 dagen nodig om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen.\nNadat het CHMP zijn\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer zes weken voordat de Europese Commissie de vergunning aanpast.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de informatie had het CHMP op het ogenblik van de intrekking twijfels en was het de voorlopige mening toegedaan dat DepoCyte niet kon worden goedgekeurd voor de intrathecale behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nHet CHMP vreesde dat de door de firma voorgelegde onderzoeken onvoldoende hadden aangetoond dat Depocyte even doeltreffend was als, of meer doeltreffend was dan intrathecaal toegediend methotrexaat.\nHet CHMP had twijfels over de manier waarop de gegevens waren geanalyseerd.\nDaarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat niet was aangetoond dat de voordelen van DepoCyte bij de behandeling van neoplastische meningitis van solide tumoren groter waren dan de risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief van de firma waarin het Europees Geneesmiddelenbureau op de hoogte wordt gesteld van de intrekking van DepoCyte, is hier beschikbaar.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven en voor patiënten die DepoCyte met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma liet het CHMP weten dat de beslissing geen gevolgen heeft voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven of programmaâ s volgen waarbij het geneesmiddel met speciale toestemming wordt toegediend.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef of een dergelijk behandelingsprogramma volgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.\nWat gebeurt er met DepoCyte voor de behandeling van lymfomateuze meningitis?\nEr zijn geen gevolgen voor de toepassing van DepoCyte bij de indicaties waarvoor het geneesmiddel reeds is goedgekeurd en waarbij de bekende voordelen en risicoâ s ongewijzigd blijven.\nEMEA/349185/2006 0.1, CURRENT\n©EMEA 2006\n2/2\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/317\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDEPOCYTE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is DepoCyte?\nDepoCyte is een oplossing voor injectie die 50 mg van de werkzame stof cytarabine bevat.\nWanneer wordt DepoCyte voorgeschreven?\nDepoCyte wordt gebruikt voor de behandeling van lymfomateuze meningitis: dit is een aandoening waarbij lymfoomtumorcellen zijn binnengedrongen in de vloeistof of membranen die de hersenen en ruggengraat omgeven.\nDepoCyte helpt de symptomen van de ziekte te beheersen.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt DepoCyte gebruikt?\nDepoCyte mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutische middelen tegen kanker.\nDepoCyte is een zogenaamde depotinjectie (een soort injectie waarbij het geneesmiddel op een bepaalde manier wordt bereid zodat het heel langzaam door het lichaam wordt opgenomen).\nHet middel moet rechtstreeks worden toegediend in de spinale vloeistof (intrathecale injectie: injectie in de ruimte die de ruggengraat en hersenen omgeven).\nAan de patiënt moet gelijktijdig ook een steroïde geneesmiddel (dexamethason) worden toegediend om een aantal bijwerkingen van het middel te helpen beheersen.\nDepoCyte wordt in eerste instantie als 50 mg-injectie om de twee weken toegediend voor de eerste vijf doses; vier weken later wordt opnieuw een dosis van 50 mg toegediend.\nHierop volgen onderhoudsdoses van 50 mg om de vier weken, voor nogmaals vier doseringen.\nDe dosis kan worden verlaagd naar 25 mg als de patiënt verschijnselen van neurotoxiciteit vertoont (b.v. hoofdpijn, abnormaal zicht, spierverzwakking of -pijn).\nHoe werkt DepoCyte?\nDe werkzame stof in DepoCyte, cytarabine (ook bekend onder de naam ara-C) is een middel tegen kanker dat sinds de jaren 1970 in gebruik is.\nHet is een cytotoxisch middel (een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt) dat behoort tot de groep van antimetabolieten.\nCytarabine is een analogon van pyrimidine.\nPyrimidine is onderdeel van het genetisch materiaal van cellen (DNA en RNA).\nIn het lichaam neemt cytarabine de plaats in van pyrimidine en werkt het in op de enzymen die een rol spelen bij de synthese van DNA.\nHet gevolg is dat cytarabine de groei van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged tumorcellen remt waardoor deze uiteindelijk afsterven.\nDepoCyte bevat cytarabine in een speciale bereiding: de werkzame stof is vervat in liposomen (vetdeeltjes) die de stof vertraagd afgeven.\nHoe is DepoCyte onderzocht?\nDe werking van DepoCyte is eerst in experimentele modellen getest alvorens deze bij mensen werd onderzocht.\nIn de belangrijkste studie â uitgevoerd onder 35 patiënten â werd de intrathecale toediening van DepoCyte vergeleken met die van cytarabine in een standaardbereiding.\nIn de studie werd gemeten hoe de patiënten reageerden op de behandeling (geen kankercellen meer in de spinale vloeistof na behandeling) en hoe hun zenuwaandoening (symptomen die ontstaan in het centrale zenuwstelsel) zich ontwikkelde.\nWelke voordelen bleek DepoCyte tijdens de studies te hebben?\n13 van de 18 met DepoCyte behandelde patiënten reageerden op de behandeling zoals bleek uit de eliminatie van kankercellen uit hun spinale vloeistof.\nVan de 17 patiënten die de standaardbereiding toegediend kregen, reageerden er 3 op de behandeling.\nEr was echter geen verschil tussen de twee geneesmiddelen wat betreft de tijdsduur totdat de patiënt een verergering van de zenuwaandoening ervoer.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van DepoCyte in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1 op de 10 en 1 op de 4 behandelcycli) zijn hoofdpijn, misselijkheid, braken, koorts en rugpijn.\nDepoCyte kan arachnoditis veroorzaken (een ontsteking van het arachnoïd (spinnenwebvlies) â een van de membranen die de ruggengraat en de hersenen beschermt.\nOm deze bijwerkingen te minimaliseren moet aan patiënten gelijktijdig met de DepoCyte-injectie een steroïd worden toegediend (oraal of via injectie); zij moeten van nabij worden gevolgd.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van DepoCyte.\nDepoCyte mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor cytarabine of een van de bestanddelen ervan.\nHet mag niet worden toegediend aan patiënten die een actieve infectie van de meninges (hersenvliezen) hebben.\nWaarom is DepoCyte goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat is aangetoond dat DepoCyte doelmatig is bij lymfomateuze meningitis in vergelijking met de standaardbereiding van cytarabine; het toedieningsschema van DepoCyte, met minder intrathecale injecties kan een voordeel opleveren voor de levenskwaliteit van de patiënt.\nHet Comité heeft besloten dat de voordelen van DepoCyte groter zijn dan de risicoâ s ervan en het heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.\nOverige informatie over DepoCyte:\nDe Europese Commissie heeft op 11 juli 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van DepoCyte verleend.\nDeze vergunning is op 11 juli 2006 verlengd.\nDe vergunninghouder is Pacira Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor DepoCyte.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.\n©EMEA 2007\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/01/187/001 DepoCyte\n50 mg\nsuspensie voor injectie\nintrathecaal gebruik\ninjectieflacon, glas\n5 ml\n1\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDepoCyte 50 mg suspensie voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon van 5 ml bevat 50 mg cytarabine (10 mg/ml)\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nEen witte tot bijna witte suspensie voor injectie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nIntrathecale behandeling van lymfomateuze meningitis.\nBij de meeste patiënten zal een dergelijke behandeling deel uitmaken van symptomatische palliatie van de ziekte.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDepoCyte mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft in het gebruik van chemotherapeutische middelen tegen kanker.\nVolwassenen en bejaarden\nVoor het behandelen van lymfomateuze meningitis is de dosis voor volwassenen 50 mg (een injectieflacon) intrathecaal toegediend (lumbaalpunctie of intraventriculair via een Ommaya- reservoir).\nHet volgende inductiebehandelingsschema, de volgende consolidatie- en onderhoudstherapie wordt aanbevolen:\nInductietherapie:\n50 mg om de 14 dagen toegediend voor 2 doses (week 1 en 3).\nConsolidatietherapie:\n50 mg om de 14 dagen toegediend voor 3 doses (week 5, 7 en 9), gevolgd door een additionele dosis van 50 mg in week 13.\nOnderhoudstherapie:\n50 mg om de 28 dagen toegediend voor 4 doses (week 17, 21, 25 en 29).\nWijze van toediening:\nDepoCyte dient door middel van trage injectie gedurende een periode van 1â 5 minuten direct toegediend te worden in de liquor cerebrospinalis via ofwel een intraventriculair reservoir of via directe injectie in de lumbaalzak.\nNa toediening via lumbaalpunctie wordt aanbevolen de patiënt te adviseren één uur plat te blijven liggen.\nPatiënten dienen vanaf de eerste dag van de injectie van DepoCyte gedurende 5 dagen, twee maal daags 4 mg dexamethason, oraal of intraveneus toegediend te krijgen.\nDepoCyte mag niet op een andere wijze worden toegediend.\nDepoCyte dient te worden gebruikt in de afgeleverde vorm; niet verdunnen (zie rubriek 6.2).\nDe arts dient de patiënt onder observatie te houden voor direct optredende toxische reacties.\n2 Wanneer zich een neurotoxiciteit ontwikkelt, dient de dosis te worden verlaagd tot 25 mg.\nWanneer deze aanhoudt, dient de behandeling met DepoCyte te worden stopgezet.\nKinderen en adolescenten\nDe veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn onvoldoende aangetoond (zie rubriek 5.1).\nDepocyte wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve stof of voor één of meer van de hulpstoffen.\nPatiënten met een actieve meningeale infectie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die DepoCyte krijgen toegediend, dienen tegelijkertijd behandeld te worden met corticosteroïden (bijv. dexamethason) om de symptomen van arachnoiditis, een veel voorkomende bijwerking, te verlichten (zie rubriek 4.8).\nArachnoiditis is een syndroom dat zich voornamelijk manifesteert in misselijkheid, braken, hoofdpijn en koorts.\nChemische arachnoiditis kan, wanneer deze niet wordt behandeld, fataal zijn.\nPatiënten dienen geïnformeerd te worden over de te verwachten bijwerkingen als hoofdpijn, misselijkheid, braken, en koorts en over de vroege tekenen en symptomen van neurotoxiciteit.\nHet belang van gelijktijdige behandeling met dexamethason dient te worden benadrukt aan het begin van iedere behandelingscyclus met DepoCyte.\nDe patiënten dienen te worden geïnstrueerd om een arts te raadplegen wanneer zich verschijnselen of symptomen van neurotoxiciteit voordoen of wanneer oraal toegediende dexamethason niet goed wordt verdragen.\nIntrathecaal toegediende cytarabine wordt in verband gebracht met misselijkheid, overgeven en ernstige toxiciteitseffecten van het centrale zenuwstelsel, waaronder blindheid, myelopathie, en andere neurologische toxiciteit, die soms leidt tot een permanente neurologische afwijking.\nToediening van DepoCyte in combinatie met andere neurotoxische chemotherapeutische stoffen of met craniale/spinale bestraling kan het risico op neurotoxiciteit verhogen.\nInfectieuze meningitis kan geassocieerd zijn met intrathecale toediening.\nOok is hydrocephalus gemeld.\nMogelijk werd dit bespoedigd door arachnoiditis.\nBlokkade van de liquorcirculatie kan resulteren in toegenomen vrije cytarabine concentraties in de liquor met een verhoogd risico op neurotoxiciteit.\nAlhoewel significante systemische blootstelling aan vrije cytarabine niet wordt verwacht na intrathecale toediening, kunnen sommige effecten op de beenmergfunctie niet worden uitgesloten.\nSystemische toxiciteit ten gevolge van intraveneuze toediening van cytarabine bestaat voornamelijk uit beenmergsuppressie met leukopenie, trombocytopenie en anemie; daarom wordt monitoring van het hemopoïtische systeem geadviseerd.\nAnafylactische reacties ten gevolge van intraveneuze toediening van vrije cytarabine zijn zelden gerapporteerd.\nBij de beoordeling van de liquor na toediening van DepoCyte dient rekening gehouden te worden met het feit dat DepoCyte deeltjes uiterlijk identiek zijn aan witte bloedcellen.\n3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen definitieve duidelijke interacties waargenomen vastgesteld tussen intrathecaal toegediend DepoCyte en andere medicatie.\nGelijktijdig toediening van DepoCyte met andere intrathecaal toegediende antineoplastische middelen is niet bestudeerd.\nIntrathecale gelijktijdige toediening van cytarabine met andere cytotoxische stoffen kan het risico van neurotoxiciteit verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen teratogeniciteitsstudies bij proefdieren uitgevoerd met DepoCyte, en er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen; cytarabine kan echter mogelijk gevaarlijk zijn voor de ongeboren vrucht wanneer het wordt toegediend tijdens de zwangerschap.\nDaarom dienen vrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken deze behandeling pas te ondergaan nadat is vastgesteld dat zij niet zwanger zijn en hen dient aangeraden te worden een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken.\nGezien het feit dat cytarabine een mutageen vermogen heeft die chromosomale schade kan aanrichten in de menselijke spermatozoa; dient men mannen die een DepoCyte behandeling ondergaan en hun partner te adviseren een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen.\nEr is niet bekend of cytarabine na intrathecale toediening in de moedermelk wordt uitgescheiden.\nDe systemische blootstelling aan vrije cytarabine na intrathecale behandeling met DepoCyte is te verwaarlozen.\nIn verband met mogelijke uitscheiding in moedermelk en in verband met de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij babyâ s die borstvoeding krijgen, wordt afgeraden DepoCyte toe te dienen aan moeders die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen gevallen gerapporteerd waarin duidelijk een relatie kon worden gelegd tussen de effecten van de DepoCyte behandeling en de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen.\nGezien de gerapporteerde bijwerkingen dient het patiënten echter wel afgeraden te worden te rijden of machines te bedienen gedurende de behandeling.\n4.8 Bijwerkingen\nDepoCyte is een potentieel zeer toxische stof.\nAlle patiënten die DepoCyte toegediend krijgen, dienen tegelijkertijd met corticosteroïden behandeld te worden (bijv. dexamethason), teneinde de symptomen van arachnoiditis te verlichten.\nToxische effecten kunnen zowel na een enkele dosis als na cumulatieve doses optreden.\nOmdat toxische effecten op elk tijdstip gedurende de behandeling kunnen optreden (echter meestal binnen vijf dagen na de start van de behandeling), dienen patiënten die worden behandeld met DepoCyte, continue onder observatie te blijven tijdens de behandeling vanwege de kans op het ontstaan van neurotoxiciteit.\nBij patiënten bij wie zich een neurotoxiciteit ontwikkelt, kan een verlaging van de dosis overwogen worden en dient de behandeling te worden gestopt wanneer de toxiciteit aanhoudt.\nArachnoiditis, een aandoening die zich primair manifesteert met hoofdpijn, misselijkheid, braken, koorts, stijve nek, pijn in de nek of de rug, meningisme, stuipen, hydrocephalus, pleiocytose in de liquor, met of zonder een veranderde bewustzijnstoestand, is een regelmatig voorkomende bijwerking.\nWanneer het niet wordt behandeld kan arachnoiditis fataal zijn.\n4 De incidentie van bijwerkingen die mogelijk wijzen op meningeale prikkeling, gebaseerd op alle patiënten die behandeld werden met 50 mg DepoCyte in de klinische fase II-IV studies, wordt weergegeven tabel 1 hieronder:\nTabel 1:\nBijwerkingen als mogelijke indicatie van meningeale prikkeling in fase II, III en IV patiënten (n [%] behandelingscycli*)\nTerm volgens gegevensbank\nDepoCyte\nMethotrexaat\nCytarabine\nMedDRA (NL) Hoofdpijn NNO Misselijkheid Braken NNO Arachnoiditis Koorts Rugpijn Stuipen NNO Nekpijn Stijfheid van de nek Verworven hydrocephalus Pleiocytose in de liquor Meningisme\n(n =\n929 cycli) 24% 18% 17% 16% 12% 7% 6% 4% 3% 2% 1% < 1%\n(n =\n258 cycli) 16% 12% 11% 7% 7% 7% 5% 3% < 1% 1% 0% 1%\n(n =\n99 cycli) 14% 15% 11% 13% 16% 6% 2% 3% 4% 0% 0% 1%\n* Een cycluslengte was 2 weken waarin de patiënt 1 dosis DepoCyte of 4 doses cytarabine of methotrexaat kreeg toegediend.\nCytarabine- en methotrexaat-patiënten die niet alle 4 doses afronden worden als fractie van een cyclus mee berekend.\nDe incidentie van alle bijwerkingen die in > 10% van de cycli optraden bij patiënten met lymfomateuze meningitis die DepoCyte of cytarabine kregen, in enige behandelingsgroep in fase 1â 4 studies, wordt weergegeven in tabel 2 hieronder:\nTabel 2.\nBijwerkingen die in > 10% van de cycli optraden bij patiënten met lymfomateuze meningitis die 50 mg DepoCyte of cytarabine kregen, in enige behandelingsgroep in fase 1â 4 studies (% behandelcycli *) Aantal cycli\nSysteem/Orgaanklasse\nDepoCyte\nCytarabine\nTerm volgens gegevensbank MedDRA (NL)\n(n=151 cycli)\n(n=99 cycli)\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn NNO Arachnoiditis Verwardheid\n23% 16% 11%\n14% 13% 3%\nMaagdarmstelselaandoeningen\nMisselijkheid Braken NNO Diarree NNO\n13% 12% 11%\n15% 11% 10%\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nZwakte Koorts Vermoeidheid\n13% 14% 6%\n17% 16% 14%\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nTrombocytopenie\n10%\n13%\n* De inductiecyclus en onderhoudscyclus duurden respectievelijk 2 en 4 weken, waarin de patiënt ofwel 1 dosis DepoCyte of 4 doses cytarabine kreeg toegediend.\nCytarabine-patiënten die niet alle 4 doses in een cyclus hebben afgerond worden als complete cyclus geteld.\nIntrathecale toediening van cytarabine kan myelopathie veroorzaken en andere neurologische toxiciteitseffecten, die soms leiden tot een permanente neurologische afwijking.\nEr zijn ernstige 5 toxiciteitseffecten van het centrale zenuwstelsel, waaronder blijvende extreme slaperigheid, verwardheid, hemiplegie, gezichtsstoornissen waaronder blindheid, doofheid en hersenzenuwverlammingen gemeld na intrathecale toediening van DepoCyte.\nOok zijn symptomen en tekenen van perifere neuropathie waargenomen, zoals pijn, gevoelloosheid, paresthesie, hypesthesie, zwakte en verminderde controle over de darmen en over de blaas (incontinentie).\nBijwerkingen die vaker zijn geassocieerd met DepoCyte zijn hoofdpijn, arachnoiditis en verwardheid.\nBovendien kwamen in Fase 1-4 studies stuipen vaker voor bij patiënten in de DepoCyte-groep (7/33, 21%) dan in de cytarabine-groep (1/28, 4%).\nVoorbijgaande verhoging van de liquorproteïnen en witte bloedcellen is eveneens waargenomen bij patiënten die met DepoCyte behandeld worden.\nDit is ook waargenomen na intrathecale toediening van methotrexaat en cytarabine.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen overdoseringen van DepoCyte gerapporteerd.\nEen overdosering met DepoCyte kan gepaard gaan met ernstige arachnoiditis met encefalopathie.\nIn een vroege, niet-gecontroleerde studie zonder dexamethason profylaxe, werden eenmalige doses toegediend tot 125 mg.\nEén patiënt op het dosisniveau van 125 mg overleed 36 uur na DepoCyte intraventriculair toegediend te hebben gekregen aan encefalopathie.\nDeze patiënt onderging echter tegelijkertijd bestraling van de gehele hersenen en had eerder intraventriculair methotrexaat gebruikt.\nEr is geen antidotum voor intrathecaal toegediende DepoCyte of niet ingekapselde cytarabine, vrijgekomen uit DepoCyte.\nHet vervangen van de cerebrospinale vloeistof door isotone zoutoplossing is uitgevoerd bij een geval van intrathecale overdosering van vrije cytarabine en deze procedure kan eveneens worden overwogen in het geval van een DepoCyte-overdosering.\nDe beheersing van de overdosering dient zich vooral te richten op het behouden van de vitale functies.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntimetaboliet (pyrimidine-analoog), ATC-code:\nL01B C01\nDepoCyte is een cytarabine formulering met vertraagde afgifte, ontwikkeld om direct in de liquor te worden toegediend.\nCytarabine is een cel-cyclus-fase specifieke anti-neoplastische stof, die de cellen alleen gedurende de S-fase van de celdeling kan beïnvloeden.\nIntracellulair wordt het omgezet in cytarabine-5â -trifosfaat (ara-CTP), de actieve metaboliet.\nHet werkingsmechanisme is nog niet volledig duidelijk; waarschijnlijk oefent ara-CTP zijn werking voornamelijk uit via remming van de DNA-synthese.\nHet inbouwen in DNA en RNA zou ook kunnen bijdragen aan de cytotoxiciteit van cytarabine.\nCytarabine is cytotoxisch voor een groot aantal prolifererende gecultiveerde cellen van zoogdieren.\nVoor cel-cyclus-fase specifieke antimetabolieten is de duur van de blootstelling van neoplastische cellen aan cytotoxische concentraties belangrijk voor het bepalen van de effectiviteit doeltreffendheid van de medicatie.\nIn vitro studies, met meer dan 60 cellijnen, gaven aan dat de mediane cytarabine concentratie die resulteert in 50% groeiremming (IC50) bij benadering 10 μ M (2,4 μ g/ml) bedraagt bij een blootstelling gedurende twee dagen en 0,1 μ M (0,024 μ g/ml) bij een blootstelling gedurende 6 dagen.\nDe studies toonden aan dat veel cellijnen van solide tumoren gevoelig zijn voor cytarabine, in het bijzonder na langere perioden van blootstelling aan cytarabine.\n6 In een open-label, actief-gecontroleerde, multicentrische klinische studie, werden 35 patiënten met lymfomateuze meningitis (met kwaadaardige cellen aangetroffen bij liquorcytologie) willekeurig ingedeeld bij intrathecale behandeling met hetzij DepoCyte (n=18) of niet-ingekapselde cytarabine (n=17).\nDepoCyte werd tijdens de 1 maand Inductiefase van de behandeling intrathecaal toegediend als 50 mg om de 2 weken, en niet-ingekapselde cytarabine als 50 mg twee keer per week.\nPatiënten die niet reageerden zijn na 4 weken gestopt met de protocolbehandeling.\nPatiënten die een reactie bereikten (omschreven als het klaren van de liquor van kwaadaardige cellen in afwezigheid van voortgang van neurologische symptomen) gingen door en ontvingen gedurende maximaal 29 weken Consolidatie- en Onderhoudsbehandeling.\nReacties werden opgemerkt bij 13/18 (72%, 95% betrouwbaarheidsintervals:\n47, 90) van patiënten die DepoCyte ontvingen versus 3/17 (18% patiënten, 95% betrouwbaarheidsintervals:\n4, 43) in het niet- ingekapselde cytarabinedeel.\nEen statistisch significant verband tussen behandeling en reactie werd opgemerkt (Fishers exacte test p-waarde = 0,002).\nDe meerderheid van de patiënten die DepoCyte ontvingen ging door voorbij Inductie en ontvingen verdere behandeling.\nPatiënten die DepoCyte kregen ontvingen een gemiddelde van 5 cycli (doses) per patiënt (bereik 1 tot 10 doses) met een gemiddelde behandelingsperiode van 90 dagen (bereik 1 tot 207 dagen).\nEr zijn geen statistisch significante verschillen opgemerkt bij secundaire eindpunten zoals duur van reactie, progressievrije overleving, neurologische tekenen en symptomen, Karnofsky performancestatus, kwaliteit van leven en algehele overleving.\nMediane progressievrije overleving (gedefinieerd als tijd tot neurologische progressie of overlijden) voor alle behandelde patiënten was respectievelijk 77 versus 48 dagen voor DepoCyte versus niet-ingekapselde cytarabine.\nDe verhouding van patiënten die na 12 maanden in leven waren was 24% voor DepoCyte versus 19% voor niet- ingekapselde cytarabine.\nTijdens een open-label, niet-vergelijkend dosisescalatie-onderzoek bij 18 kinderen (4 tot 19 jaar) met leukemische meningitis of neoplastische meningitis veroorzaakt door een primaire hersentumor, werd een intrathecale dosis van 35 mg vastgesteld als maximaal verdraagbare dosering.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAnalyse van de beschikbare farmacokinetische gegevens geeft aan dat er na intrathecale toediening van DepoCyte aan patiënten, ofwel in de lumbaalzak ofwel via een intraventriculair reservoir, binnen 5 uur piekconcentraties vrij cytarabine in zowel het ventrikel als de lumbaalzak werden waargenomen.\nNa deze piekconcentraties volgde een bifasische eliminatiecurve bestaande uit een initiële steile daling gevolgd door een langzame daling met een halfwaardetijd van de laatste fase van 100 tot 263 uur voor doseringen variërend van 12,5 mg tot 75 mg.\nIn tegenstelling tot de intrathecale toediening van 30 mg vrije cytarabine, die een bifasische liquor concentratie profiel vertoont met een terminale halfwaardetijd van 3,4 uur.\nDe farmacokinetische parameters van DepoCyte (75 mg) bij patiënten met neoplastische meningitis aan wie de medicatie hetzij intraventriculair of middels lumbaalpunctie werd toegediend, suggereert dat de blootstelling aan de medicatie in de ventriculaire of lumbale ruimte gelijk is, onafhankelijk van de toedieningsweg.\nDaarnaast verlengt deze formulering in vergelijking met vrije cytarabine, de biologische halfwaardetijd met een factor 27 tot 71, afhankelijk van de toedieningsweg en het compartiment waaruit monstername plaatsvindt.\nDe gecapsuleerde cytarabine concentraties en het aantal lipidedeeltjes waarin de cytarabine is gecapsuleerd in DepoCyte volgen een zelfde verdelingspatroon.\nDe AUCâ s van vrij en ingekapselde cytarabine na ventriculaire toediening van DepoCyte lijken lineair toe te nemen met toenemende dosering, waarmee wordt aangegeven dat het vrijkomen van cytarabine uit DepoCyte en de farmacokinetiek lineair zijn in de humane liquor.\nDe snelheid van overgang van liquor naar het plasma is traag en de conversie naar uracilarabinoside (ara-U), de niet werkzame metaboliet, is snel.\nSystemische blootstelling aan cytarabine blijkt verwaarloosbaar na intrathecale toediening van 50 mg en 75 mg DepoCyte.\n7 Metabolisme en eliminatie De primaire uitscheidingroute van cytarabine is omzetting in het inactieve ara-U, (1-Ã-D- arabinofuranosyluracil of uracilarabinoside) gevolgd door excretie van ara-U via de urine.\nIn tegenstelling tot systemische toegediende cytarabine dat snel wordt omgezet in ara-U.\nDe conversie tot ara-U in de liquor is verwaarloosbaar na een intrathecale toediening vanwege de significant lagere cytidine de-aminase activiteit in de weefsels van het centrale zenuwstelsel en de liquor.\nDe liquor klaringssnelheid van cytarabine komt overeen met de liquor bulkstroomsnelheid van 0,24 ml/min.\nDe verdeling en klaring van cytarabine en het belangrijkste fosfolipide bestanddeel van het lipidedeeltje (DOPC) na intrathecale toediening van DepoCyte is geëvalueerd bij knaagdieren.\nRadioactief gelabeld cytarabine en DOPC worden snel verdeeld over de gehele neurale as.\nMeer dan 90% van de cytarabine werd uitgescheiden in 4 dagen en een verdere 2,7% in 21 dagen.\nDe resultaten geven aan dat de lipide bestanddelen worden gehydrolyseerd en grotendeels in de weefsels worden opgenomen, na afbraak in de intrathecale ruimte.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEen review van de beschikbare toxicologische gegevens voor de lipide bestanddelen (DOPC en DPPG) of overeenkomstige fosfolipiden m.b.t. die in DepoCyte geeft aan, dat dergelijke fosfolipiden goed worden verdragen door diverse diersoorten, zelfs bij toediening gedurende langere periodes in doseringen in het g/kg-bereik.\nDe resultaten van acute en sub-acute toxiciteitsstudies uitgevoerd bij apen, wezen erop dat intrathecaal toegediend DepoCyte wordt verdragen tot een dosis van 10 mg (te vergelijken met een humane dosis van 100 mg).\nLichte tot matige ontsteking van de meningen in de ruggengraat en hersenen en/of astrocytische activering werden opgemerkt bij dieren die intrathecaal DepoCyte ontvingen.\nMen nam aan dat deze veranderingen consistent waren met de toxische effecten van andere intrathecale stoffen zoals ingekapselde cytarabine.\nSoortgelijke veranderingen (over het algemeen beschreven als minimaal tot gering) werden ook opgemerkt bij sommige dieren die alleen DepoFoam ontvingen (DepoCyte vesicae zonder cytarabine) maar niet bij dieren onder controle met fysiologische zoutoplossing.\nStudies met muizen, ratten en honden hebben aangetoond dat vrije cytarabine zeer toxisch is voor het hematopoïetische systeem.\nEr zijn geen carcinogeniciteits-, mutageniciteits- of fertiliteitsstoornisstudies met DepoCyte uitgevoerd.\nHet actieve bestanddeel van DepoCyte, cytarabine, is in vitro mutageen gebleken en clastogeen in vitro (chromosoom afwijkingen en zusterchromatide-uitwisseling in humane leukocyten) en in vivo (chromosoom afwijkingen en zusterchromatide-uitwisselingsbepalingen in het beenmerg van knaagdieren, micronucleus studies bij muizen).\nCytarabine veroorzaakte transformatie van embryocellen van de hamster en van H43 cellen van de rat in vitro.\nCytarabine was clastogeen voor cellen in de meiose; een dosisafhankelijke toename van afwijkingen van de zaadcelkop en van chromosomale afwijkingen trad op bij muizen na intraperitoneale toediening.\nEr zijn in de literatuur geen studies beschikbaar die het effect van cytarabine op de vruchtbaarheid tot onderwerp hadden.\nOmdat de systemische blootstelling aan vrije cytarabine na intrathecale behandeling met DepoCyte verwaarloosbaar is, is het risico op een verminderde vruchtbaarheid waarschijnlijk klein.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCholesterol Trioleine Dioleoylfosfatidylcholine (DOPC) Dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG) Natriumchloride Water voor injecties\n8 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nEr is geen formeel onderzoek gedaan naar de farmacokinetische geneesmiddelinteracties tussen DepoCyte en andere stoffen.\nDepoCyte mag niet worden verdund of gemengd met andere geneesmiddelen, aangezien de kleinste wijziging in de concentratie of pH de stabiliteit van de microdeeltjes kan beïnvloeden.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ºC â 8 ºC).\nNiet invriezen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDepoCyte wordt geleverd in aparte doosjes die elk een type I-glazen injectieflacon bevatten met een eenmalige dosis van 50 mg (in 5 ml), afgesloten met een met fluorhars bedekte butylrubberen stop en verzegeld met een aluminium flip-off dop.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nBereiding van DepoCyte\nGezien de toxische aard dient men speciale voorzorgen te treffen tijdens het hanteren van DepoCyte.\nZie hieronder â Voorzorgen voor het hanteren en opruimen van DepoCyteâ.\nInjectieflacons dienen eerst op te warmen tot kamertemperatuur (18â 22 ° C) gedurende minimaal 30 minuten en voorzichtig omgekeerd te worden zodat de deeltjes geresuspendeerd kunnen worden direct voordat de suspensie uit de injectieflacon wordt opgetrokken.\nVermijd hard schudden.\nDe suspensie hoeft niet verder gereconstitueerd of verdund te worden.\nToediening van DepoCyte\nDepoCyte mag alleen intrathecaal worden toegediend.\nDepoCyte dient direct voor toediening uit de injectieflacon te worden opgetrokken.\nAangezien de injectieflacon bedoeld is voor eenmalig gebruik en geen conserveringsmiddelen bevat, dient de medicatie binnen 4 uur na optrekken uit de injectieflacon te worden gebruikt.\nOngebruikte medicatie dient te worden weggegooid en niet gebruikt.\nMeng DepoCyte niet met andere geneesmiddelen (zie rubriek 6.2).\nDe suspensie niet verdunnen.\nEr mogen geen in-line filters worden gebruikt bij het toedienen van DepoCyte.\nDepoCyte wordt rechtstreeks in de liquor toegediend, via een intraventriculair reservoir of middels directe injectie in de lumbaalzak.\nDepoCyte dient langzaam te worden geïnjecteerd gedurende 1 tot 5 minuten.\nNa toediening van de medicatie middels lumbaalpunctie, dient men de patiënt te adviseren minstens om één uur plat te blijven liggen.\nDe arts dient de patiënten onder observatie te houden en alert te zijn op directe toxische reacties.\nPatiënten dienen vanaf de eerste dag van toediening van DepoCyte behandeld te worden met corticosteroïden (bijv. dexamethason 4 mg 2 maal daags oraal of intraveneus) gedurende 5 dagen.\n9 Voorzorgen voor het hanteren en opruimen van DepoCyte\nDe volgende beschermende maatregelen worden aanbevolen vanwege het toxische karakter van deze suspensie: ⢠personeel dient getraind te zijn in de juiste technieken voor het omgaan met cytostatica; ⢠mannelijke en vrouwelijke personeelsleden die proberen een kind te verwekken of vrouwelijke personeelsleden die zwanger zijn dienen niet met de stof te werken; ⢠personeel moet beschermende kleding dragen: beschermbril, beschermjas, wegwerphandschoenen en - maskers; ⢠er dient een aparte ruimte te zijn voor de bereiding (bij voorkeur onder een laminar flow).\nHet werkoppervlak dient beschermd te zijn met wegwerp, geplastificeerd absorberend papier; ⢠alle voorwerpen die tijdens toediening of schoonmaak gebruikt worden, dienen in een hoog- risico afvalzak weggegooid te worden, die bij hoge temperatuur verbrand wordt; ⢠in het geval dat de huid per ongeluk met de stof in aanraking is gekomen, dienen de blootgestelde plekken onmiddellijk gewassen te worden met zeep en water. ⢠in het geval dat de slijmvliezen per ongeluk met de stof in aanraking zijn gekomen, dienen de blootgestelde plekken onmiddellijk gespoeld te worden; er dient door een arts naar gekeken te worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/187/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum eerste vergunning:\n11 juli 2001 Datum laatste hernieuwing:\n11 juli 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nAlmac Pharma Services Limited 20 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Co Armagh BT63 5QD Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe registratiehouder zal doorgaan met het jaarlijks indienen van PSUR's, tenzij de CHMP anders specificeert.\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nDOOS MET 1 INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nDepoCyte 50 mg suspensie voor injectie.\nCytarabine.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke injectieflacon bevat 50 mg cytarabine (10 mg/ml).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook: cholesterol, trioleïne, dioleoylfosfatidylcholine, dipalmitoylfosfatidylglycerol, natriumchloride, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie.\nEen injectieflacon â 5 ml.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntrathecaal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2â 8 ºC) Niet invriezen.\n15 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nPacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/187/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOOR INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nDepoCyte 50 mg suspensie voor injectie Cytarabine\nIntrathecaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nBevat 5 ml.\n6.\nOVERIGE\n17 B.\nBIJSLUITER\n18 BIJSLUITER\nDepoCyte 50 mg suspensie voor injectie Cytarabine\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Als u nog vragen hebt, raadpleeg dan uw arts.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is DepoCyte en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u DepoCyte gebruikt 3.\nHoe wordt DepoCyte gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u DepoCyte 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DEPOCYTE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nDepoCyte wordt gebruikt voor het behandelen van lymfomateuze meningitis.\nLymfomateuze meningitis is een aandoening waarin lymfoomtumorcellen zijn binnengedrongen in de vloeistof of membranen die de hersenen en ruggengraat omgeven.\nDepoCyte wordt bij volwassenen gebruikt om lymfoomtumorcellen te doden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U DEPOCYTE GEBRUIKT\nGebruik DepoCyte niet\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor cytarabine of één van de andere bestanddelen.\n- Als u een meningeale infectie hebt.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel het uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding DepoCyte mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven daar het schadelijk kan zijn voor een ongeboren kind.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een betrouwbaar voorbehoedsmiddel te gebruiken om zwangerschap te voorkomen terwijl ze worden behandeld met DepoCyte.\nMannelijke patiënten die worden behandeld met DepoCyte dienen een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen.\nVrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling daar DepoCyte door kan dringen in de borstvoeding.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U mag tijdens de behandeling niet autorijden.\nGebruik tijdens de behandeling geen gereedschap of gebruik geen machines.\n19 3.\nHOE WORDT DEPOCYTE GEBRUIKT?\nWarm de injectieflacon op gedurende minimaal 30 minuten tot aan kamertemperatuur (18â 22 ° C) voorafgaand aan het gebruik van DepoCyte.\nZwenk de injectieflacon vlak voor het optrekken van DepoCyte even om zodat de deeltjes gelijkmatig worden verdeeld.\nDe injectieflacon mag niet met kracht worden geschud.\nEen gekwalificeerd en ervaren arts of specialist in het behandelen van kanker, zal DepoCyte in de ruggenmergvloeistof of de lumbaalzak injecteren.\nDepoCyte mag niet op een andere manier worden toegediend.\nInjecties worden langzaam in een paar minuten toegediend en het is mogelijk dat men u na afloop vraagt één uur plat te blijven liggen.\nU krijgt ook corticosteroïden, zoals dexamethason, gewoonlijk als tabletten maar mogelijk via intraveneuze injectie gedurende 5 dagen na elke dosis DepoCyte om mogelijke bijwerkingen te helpen verminderen.\nDepoCyte moet worden gebruikt in de geleverde vorm zonder verdere verdunning.\nDe dosis voor volwassenen is 50 mg (een injectieflacon DepoCyte).\nVoor de behandeling van lymfomateuze meningitis wordt DepoCyte gegeven volgens de volgende schema's:\nStartbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 14 dagen toegediend met in totaal 2 doses (week 1 en 3).\nVervolgbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 14 dagen toegediend met in totaal 3 doses (week 5, 7 en 9), gevolgd door een extra dosis in week 13.\nOnderhoudsbehandeling: één injectieflacon DepoCyte (50 mg) om de 28 dagen toegediend met in totaal 4 doses (week 17, 21, 25 en 29).\nWat moet u doen als u meer van DepoCyte hebt gebruikt dan u zou mogen De aanbevolen dosis wordt u door de arts of specialist naar behoefte gegeven.\nEr is geen tegengif voor DepoCyte.\nBehandeling van een overdosis dient gericht te zijn op het in stand houden van vitale functies.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan DepoCyte bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nBijwerkingen kunnen optreden na elke injectie, meestal in de eerste vijf dagen.\nWaarschuw het medisch personeel, dat u tijdens deze periode observeert, wanneer u lijdt aan:\n⢠Pijn, verdoofd of prikkelend gevoel (als van 'slapende' lichaamsdelen) ⢠Misselijkheid en/of braken ⢠Zwakte ⢠Verwardheid ⢠Koorts ⢠Hoofdpijn ⢠Vermoeidheid ⢠Stuipen ⢠Duizeligheid ⢠Nekpijn ⢠Een stijve of stramme nek ⢠Gedeeltelijke verlamming\n20 ⢠Blindheid en andere gezichtsstoornissen ⢠Beven ⢠Rugpijn ⢠Aanhoudende of extreme slaperigheid ⢠Gehoorverlies ⢠Infectie van de meninges\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan het medische personeel dat u verzorgt.\n5.\nHOE BEWAART U DEPOCYTE\nHoud buiten het bereik en het zicht van kinderen.\nGebruik DepoCyte niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de injectieflacon.\nBewaren in de koelkast (2â 8 ° C).\nNiet invriezen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWhat bevat DepoCyte\n- De werkzame stof is 50 mg cytarabine (10 mg/ml)\n- De andere bestanddelen zijn cholesterol, trioleïne, dioleoylfosfatidylcholine,\ndipalmitoylfosfatidylglycerol, natriumchloride en water voor injecties.\nHoe ziet DepoCyte er uit en de inhoud van de verpakking\nDepoCyte is een flacon die een witte tot bijna witte suspensie voor injectie bevat.\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor een enkele injectie.\nElke verpakking bevat een enkele flacon.\nRegistratiehouder\nPacira Limited, West Forest Gate, Wellington Road, Wokingham, Berkshire, RG40 2AQ, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant Almac Pharma Services Limited, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Co Armagh, BT63 5QD, Verenigd Koninkrijk.\n21 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit medicament contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder.\nBelgië/Belgique/Belgien Mundipharma Comm VA.\nSchaliënhoevedreef 20H B-2800 Mechelen Tél/Tel: +32 (0) 15 45 11 80\nLuxembourg/Luxemburg Mundipharma Comm VA.\nSchaliënhoevedreef 20H 2800 Mechelen Belgique/Belgien Tél: +32 (0) 15 45 11 80\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑндиÑаÑма ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑл.\nÐикола ÐапÑаÑов â 55 1407 СоÑÐ¸Ñ Î¤ eл: + 359 8985 99700\nMagyarország ExtractumPharma Rt.\nMegyeri út 64.\nH-1044 Budapest Tel.: +36 (1) 233 0661\nÄ eská republika Mundipharma Ges.m.b.H.\nAustria organizaÄ nà slož ka Ä R Lerchova 9 PSÄ 602 00 Brno Tel: +420 543 215 070\nMalta Pacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ - Renju Unit Τ el: +44 (0) 144 228 3649\nDanmark Norpharma A/S Slotsmarken 15 DK-2970 Hørsholm Tlf: +45 45 17 48 00\nNederland Mundipharma Pharmaceuticals B.V.\nDe Wel 20 NL-3871 MV Hoevelaken Tel: +31 (0) 33 450 8270\nDeutschland Mundipharma GmbH Mundipharmastrasse 2 D-65549 Limburg/Lahn Tel: + 49 6431 701 0\nNorge Mundipharma AS N-1366 Lysaker Tlf: +47 67 51 89 00\nEesti Oà K-Büroo Marketing Kalevi 112/2 EE - 50104 Tartu Tel: +372 733 8080\nÃsterreich Mundipharma Ges.m.b.H.\nApollogasse 16-18 A-1072 Wien Tel: + 43 (1) 523 25 05\nEλλάδα Pacira Limited West Forest Gate, Wellington Road Wokingham, Berkshire RG40 2AQ ÎνÏμÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0) 144 228 3649\nPolska Mundipharma Polska Sp.zoo UL.\nKochanowskiego 49A 01-864 Warszawa Tel: +48(0) 22 866 87 12\nEspaña Mundipharma Pharmaceuticals SL Edificio ALVENTO (Torre D) VÃa de los Poblados 1 28033 Madrid Tel: +34 91 3821870\nPortugal Mundipharma Farmacêutica Lda EdifÃcio Atrium Saldanha Praça Duque de Saldanha, 1 â 6º Lisboa 1050-094 Tel: +00351 219 258064\n22 France Mundipharma SAS 2 Rue du Docteur Lombard F-92130 Issy Les Moulineaux Tel: +33 (0) 155 389230\nRomânia Mundipharma Medical GmbH Representative Office Romania Str.\nMihail Petrini nr 4 Et.\n2, apt.\n6, sector 5 050582 Bucuresti Tel: +40(21)0410 10 49\nIreland Napp Pharmaceuticals Limited Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0GW â United Kingdom Tel: +44 (0) 1 223 4244444\nSlovenija Medis, d.o.o.\nBrnÄ iÄ eva 1 SI - 1000 Ljubljana Tel: +386 158969 00\nÃsland Norpharma A/S Slotsmarken 15 2970 Hørsholm Danmark Tel: +45 45 17 48 00\nSlovenská republika Mundipharma Ges.m.b.H. - o.z Jaroslavova 23 SK-851 01 Bratislava Tel: +421 2 63811611\nItalia Mundipharma Pharmaceuticals Srl Via G. serbelloni no 4 I-20122 Milano Tel: + 39 02 46712269\nSuomi/Finland Mundipharma Oy Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358 (0)9 8520 2065\nÎÏÏÏÎ¿Ï Mundipharma Pharmaceuticals Ltd 13 Othellos Street Dhali Industrial Zone CY- 1685 Nicosia Τηλ: +357 22 81 56 56\nSverige Mundipharma AB Mölndalsvägen 26 S-412 63 Göteborg Tel: + 46 (0)31 773 75 30\nLatvija Ä KD, SIA A.\nSaharova iela 16-342 RÄ« ga LV-1021 Tel: +371 7 800810\nUnited Kingdom Napp Pharmaceuticals Limited Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0GW - UK Tel: +44 (0) 1 223 424444\nLietuva Oà K-Büroo Marketing Kalevi 112/2 EE - 50104 Tartu Estija Tel. +372 733 8080\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\n23\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"depocyte"}}},{"rowIdx":98,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/664\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nDIACOMIT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Diacomit?\nDiacomit is een geneesmiddel dat de werkzame stof stiripentol bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van capsules en sachets (250 en 500 mg).\nDe sachets bevatten een poeder voor orale suspensie (een vloeistof met vaste deeltjes erin).\nWanneer wordt Diacomit voorgeschreven?\nDiacomit is een geneesmiddel tegen epilepsie.\nHet wordt gebruikt bij kinderen met een zeer zeldzame vorm van epilepsie aangeduid als â ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijdâ (SMEI), ook wel het syndroom van Dravet genoemd.\nDeze vorm van epilepsie komt voor bij jonge kinderen.\nDiacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat (andere geneesmiddelen tegen epilepsie) ter behandeling van gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten (zware aanvallen, waaronder bewusteloosheid) wanneer deze onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\nOmdat het aantal patiënten met SMEI klein is, wordt de ziekte als zeldzaam beschouwd en werd Diacomit op 5 december 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Diacomit gebruikt?\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die is gespecialiseerd in het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen (een kinderarts of kinderneuroloog).\nDe normale dagelijkse dosering is 50 mg/kg lichaamsgewicht, verdeeld over twee of drie doses.\nDe behandeling begint meestal met een lage dosering, die in een periode van drie dagen geleidelijk wordt opgebouwd tot de aanbevolen dosis.\nNadat met Diacomit is begonnen, moet de dosis clobazam wellicht worden verlaagd.\nDe dosis valproaat hoeft meestal niet te worden aangepast.\nDe belangrijkste studies van Diacomit zijn uitgevoerd onder kinderen van drie jaar en ouder.\nDe beslissing om Diacomit bij jongere kinderen te gebruiken dient per patiënt te worden genomen: de behandeling dient alleen te worden ingesteld bij kleine kinderen wanneer de diagnose SMEI bevestigd is.\nDiacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, maar niet met zuivelproducten, koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline (een stof die onder andere voorkomt in zwarte en groene thee) bevatten.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Diacomit?\nHoe stiripentol, de werkzame stof in Diacomit, als geneesmiddel tegen epilepsie precies werkt, is niet helemaal duidelijk.\nWellicht versterkt het de werking van geneesmiddelen tegen epilepsie doordat het de afbraak ervan door de lever vertraagt.\nOok is het mogelijk dat stiripentol de spiegels van de â neurotransmitterâ gamma-aminoboterzuur (GABA) in de ruimte tussen de zenuwcellen in de hersenen verhoogt.\nNeurotransmitters zijn stoffen in het lichaam die signalen van de ene zenuwcel aan de andere doorgeven.\nHoe is Diacomit onderzocht?\nDe werking van Diacomit werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nBij de twee belangrijkste studies naar Diacomit waren 65 kinderen tussen de 3 en 18 jaar betrokken.\nTijdens de studies werd de werkzaamheid van Diacomit (capsules of sachets) vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling), terwijl deze middelen werden toegevoegd aan de bestaande behandeling van de kinderen met clobazam en valproaat.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat op de behandeling â reageerdeâ.\nWanneer het aantal aanvallen tijdens de tweede maand van de behandeling ten minste 50% lager was dan tijdens de maand voordat de behandeling werd gestart, werd dit als een respons aangemerkt.\nWelke voordelen bleek Diacomit tijdens de studies te hebben?\nOp de behandeling met Diacomit reageerden meer patiënten dan op de placebo.\nIn de eerste studie reageerde 71% van de patiënten die Diacomit gebruikten op de behandeling (15 van de 21), tegenover 5% van de placebogroep (1 van de 20).\nDe tweede studie leverde vergelijkbare resultaten op waar 67% op Diacomit reageerde (8 van de 12) en 9% op placebo (1 van de 9).\nHet is echter niet duidelijk of dit effect werd veroorzaakt door Diacomit of door de verhoogde concentraties van de andere geneesmiddelen tegen epilepsie.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Diacomit in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Diacomit (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn anorexie (verlies van eetlust), gewichtsverlies, slapeloosheid, slaperigheid, ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning) en dystonie (spieraandoeningen).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Diacomit.\nDiacomit mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor stiripentol of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychosen (een ernstige geestelijke toestand met een vervormde realiteitszin) met deliriumaanvallen (een geestelijke toestand met verwarring, opwinding, rusteloosheid en hallucinaties).\nWanneer Diacomit gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt gebruikt, is zorgvuldigheid geboden.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.\nWaarom is Diacomit goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Diacomit bij de behandeling van SMEI voldoende is aangetoond, al is dit gedaan door middel van beperkte studies die minder langdurig waren dan het Comité had verwacht.\nHet Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Diacomit in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met SMEI (of het syndroom van Dravet) bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat, groter zijn dan de risicoâ s ervan.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Diacomit.\nAan Diacomit is â voorwaardelijke goedkeuringâ verleend.\nDit betekent dat er meer bewijsmateriaal over het geneesmiddel wordt verwacht.\nElk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.\n2/3 Welke informatie wordt nog verwacht voor Diacomit?\nDe fabrikant van Diacomit zal een studie uitvoeren naar de effecten van Diacomit en clobazam, als toevoeging aan een bestaande behandeling bij kinderen bij wie de symptomen niet adequaat onder controle gebracht kunnen worden met clobazam en valproaat.\nWelke maatregelen worden er genomen om het veilige gebruik van Diacomit te waarborgen?\nDe fabrikant van Diacomit zal nauwlettend volgen wat de effecten van het geneesmiddel zijn op maag- en darmklachten en op de groei, met name wanneer het wordt gebruikt in combinatie met valproaat.\nDe fabrikant zal ook volgen wat het effect is van het gecombineerd gebruik van Diacomit en andere geneesmiddelen op het risico op langdurige problemen met het hersen- en zenuwstelsel.\nOverige informatie over Diacomit:\nDe Europese Commissie heeft op 4 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Diacomit verleend aan Biocodex.\nKlik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Diacomit.\nKlik hier voor het volledige Epar voor Diacomit.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nWijze van\nSterkte\nFarmaceutische vorm\ntoediening\nVerpakking\nGrootte van de verpakking\nEU/1/06/367/001 EU/1/06/367/002 EU/1/06/367/003 EU/1/06/367/004 EU/1/06/367/005 EU/1/06/367/006 EU/1/06/367/007 EU/1/06/367/008 EU/1/06/367/009 EU/1/06/367/010 EU/1/06/367/011 EU/1/06/367/012\nDiacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit Diacomit\n250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 500 mg\nCapsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie Poeder voor orale suspensie\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nFles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Fles (PP) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE) Sachet (papier/Al/PE)\n30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 sachets 60 sachets 90 sachets 30 sachets 60 sachets 90 sachets\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 250 mg stiripentol\nHulpstoffen:\n0,16 mg natrium per capsule.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsules Roze capsules, maat 2\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.\nDe capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water bij de maaltijd.\nDe dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.\nDe dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.\nDe adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.\nDeze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.\nDosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nOndanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het\n2 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.\n- Clobazam\nIn de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.\nWanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.\nEr zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.\n- Valproaat\nDe kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.\nIn de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.\nAfwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).\nEffecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.\nDiacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.\nEffect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.\nIndien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).\nKinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nBij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).\nEr is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nEen voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.\n3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nDe dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).\nGezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.\nDe toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.\nHet aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nAlvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nIn verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.\nStiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nIn de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.\nDientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.\nDe invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.\nHet effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nEffect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.\nDe toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.\nBij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.\nAls gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.\nDeze interacties\n4 kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.\nVoorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.\nHIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).\nAanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.\nGezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.\nGegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.\nGebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.\nDeze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.\nAangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.\nMogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:\nOngewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).\n- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil\nVerhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.\n- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)\nVerhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).\n- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)\nVerhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).\nCombinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:\n- Midazolam, triazolam, alprazolam\nDoor een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.\n5\n- Theofylline, cafeïne\nDe plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.\nDeze combinaties moeten worden vermeden.\n- Chloorpromazine\nStiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.\n- Effecten op andere anti-epileptica\nRemming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.\nVerhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.\nAanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.\n- Topiramaat\nIn een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.\nGebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.\nWat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.\n- Levetiracetam\nLevetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.\nDientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:\nAangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.\nHoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.\nBij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.\nEen behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan Diacomit:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.\nOnderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nMet het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.\nDe klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nVoorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.\nHet toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.\nTijdens de zwangerschap:\nEen werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\n6 Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.\nIn het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nVanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.\nDiacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.\nPatiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\nSysteem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)\nNeutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.\nPsychische Slapeloosheid stoornissen\nAgressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen\nZenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie\nHyperkinesie\nOog-aandoeningen\nDubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)\nGastro-intestinale stoornissen\nMisselijkheid, braken\nStoornissen van huid en onderhuids\nLichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie,\n7 weefsel Algemene aandoeningen\nnetelroos Vermoeidheid\nOnderzoekingen\nVerhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).\nVeel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.\nDe behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:\nN03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.\nIn knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.\nDit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.\nOok is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.\nAls gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.\nHet tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nDe belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.\nIn een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).\n41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.\nNa een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.\nDaarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.\nEen respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.\n15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).\nHet 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.\nHet percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+ 7%), p < 0,0001.\n21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van\n8 eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.\nDit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.\nHier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.\nAbsorptie / Biologische beschikbaarheid:\nStiripentol wordt snel geabsorbeerd.\nDe piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.\nHet middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.\nEliminatie:\nDe systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.\nDe plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.\nDe klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.\nDe halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.\nDistributie:\nStiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).\nMetabolisme:\nStiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.\nDe belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.\nOp basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.\nUitscheiding:\nDe meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.\nUrinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.\nBiobeschikbaarheid / Bioequivalentie:\nDe relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.\nBeide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.\nDe zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.\nKlinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n9 Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.\nDeze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.\nStiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).\nDeze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.\nOnderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nOnderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.\nOnderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.\nBij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.\nAangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPovidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat\nOmhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171) Erytrosine (E127) Indigotine (E132)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPolypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.\nFlessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n10 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBiocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/367/001-003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n04/01/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n11 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 500 mg stiripentol\nHulpstoffen:\n0,32 mg natrium per capsule.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsules Witte capsules, maat 0\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.\nDe capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water bij de maaltijd.\nDe dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.\nDe dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.\nDe adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.\nDeze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.\nDosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nOndanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het\n12 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.\n- Clobazam\nIn de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.\nWanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.\nEr zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.\n- Valproaat\nDe kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.\nIn de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.\nAfwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).\nEffecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.\nDiacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.\nEffect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.\nIndien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2)..\nKinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nBij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).\nEr is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nEen voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\n13 Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nDe dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).\nGezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.\nDe toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.\nHet aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nAlvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nIn verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.\nStiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nIn de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.\nDientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.\nDe invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.\nHet effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nEffect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.\nDe toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.\nBij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.\nAls gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.\nDeze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.\n14 Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.\nHIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).\nAanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.\nGezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.\nGegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.\nGebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.\nDeze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.\nAangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.\nMogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:\nOngewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).\n- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil\nVerhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.\n- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)\nVerhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).\n- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)\nVerhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).\nCombinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:\n- Midazolam, triazolam, alprazolam\nDoor een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.\n- Theofylline, cafeïne\nDe plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.\nDeze combinaties moeten worden vermeden.\n- Chloorpromazine\nStiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.\n15\n- Effecten op andere anti-epileptica\nRemming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.\nVerhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.\nAanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.\n- Topiramaat\nIn een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.\nGebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.\nWat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.\n- Levetiracetam\nLevetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.\nDientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:\nAangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.\nHoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.\nBij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.\nEen behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan Diacomit:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.\nOnderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nMet het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.\nDe klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nVoorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.\nHet toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.\nTijdens de zwangerschap:\nEen werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nOmdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.\nIn het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.\n16 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nVanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.\nDiacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.\nPatiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\nSysteem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)\nNeutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.\nPsychische Slapeloosheid stoornissen\nAgressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen\nZenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie\nHyperkinesie\nOog-aandoeningen\nDubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)\nGastro-intestinale stoornissen\nMisselijkheid, braken\nStoornissen van huid en onderhuids weefsel Algemene aandoeningen\nLichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos Vermoeidheid\nOnderzoekingen\nVerhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).\n17 Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.\nDe behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:\nN03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.\nIn knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.\nDit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.\nOok is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.\nAls gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.\nHet tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nDe belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.\nIn een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).\n41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.\nNa een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.\nDaarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.\nEen respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.\n15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).\nHet 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.\nHet percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.\n21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.\nDit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.\nHier wordt momenteel\n18 onderzoek naar gedaan.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.\nAbsorptie / Biologische beschikbaarheid:\nStiripentol wordt snel geabsorbeerd.\nDe piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.\nHet middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.\nEliminatie:\nDe systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.\nDe plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.\nDe klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.\nDe halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.\nDistributie:\nStiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).\nMetabolisme:\nStiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.\nDe belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.\nOp basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.\nUitscheiding:\nDe meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.\nUrinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.\nBiobeschikbaarheid / Bioequivalentie:\nDe relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.\nBeide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.\nDe zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.\nKlinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.\nDeze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.\nStiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).\nDeze onderzoeken bij muizen en\n19 konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.\nOnderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nOnderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.\nOnderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.\nBij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.\nAangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPovidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat\nOmhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171)\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPolypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.\nFlessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBiocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/367/004-006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n20 04/01/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n21 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie in sachets\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk sachet bevat 250 mg stiripentol\nHulpstoffen:\n0,11 mg natrium per sachet.\nElk sachet bevat 2,5 mg aspartaam, 500 mg watervrije glucosesiroop en 2,4 mg sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor orale suspensie Lichtroze kristallijn poeder\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.\nHet poeder moet vermengd worden in een glas water en dient onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd te worden ingenomen.\nDe dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.\nDe dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.\nDe adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.\nDeze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.\nDosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\n22 Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.\n- Clobazam\nIn de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.\nWanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.\nEr zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.\n- Valproaat\nDe kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.\nIn de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.\nAfwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).\nEffecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.\nDiacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.\nEffect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.\nIndien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).\nKinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nBij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).\nEr is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).\n23 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nEen voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nDe dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).\nGezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.\nDe toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.\nHet aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nAlvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nIn verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever-en/of nierfunctie.\nStiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nIn de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.\nDientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.\nDiacomit poeder voor orale suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine.\nDaarom kan het schadelijk zijn voor kinderen met fenylketonurie.\nPatiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nAangezien de smaakstof een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met erfelijke problemen van fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.\nDe invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.\nHet effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\n24 Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.\nDe toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.\nBij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.\nAls gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.\nDeze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.\nVoorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv. verschillende HIV-proteaseremmers, antihistaminica, astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).\nAanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.\nGezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.\nGegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.\nGebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.\nDeze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.\nAangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.\nMogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:\nOngewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).\n- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil\nVerhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.\n- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)\nVerhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).\n- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)\nVerhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).\n25 Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:\n- Midazolam, triazolam, alprazolam\nDoor een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.\n- Theofylline, cafeïne\nDe plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.\nDeze combinaties moeten worden vermeden.\n- Chloorpromazine\nStiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.\n- Effecten op andere anti-epileptica\nRemming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.\nVerhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.\nAanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.\n- Topiramaat\nIn een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.\nGebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.\nWat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.\n- Levetiracetam\nLevetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.\nDientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:\nAangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.\nHoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.\nBij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.\nEen behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan Diacomit:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.\nOnderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nMet het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.\nDe klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nVoorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.\nHet toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.\n26 Tijdens de zwangerschap:\nEen werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nOmdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.\nIn het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nVanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.\nDiacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.\nPatiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\nSysteem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)\nNeutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.\nPsychische Slapeloosheid stoornissen\nAgressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen\nZenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie\nHyperkinesie\nOog-aandoeningen\nDubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met\n27 carbamazepine) Gastro-intestinale stoornissen\nMisselijkheid, braken\nStoornissen van huid en onderhuids weefsel Algemene aandoeningen\nLichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos Vermoeidheid\nOnderzoekingen\nVerhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).\nVeel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.\nDe behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:\nN03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.\nIn knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.\nDit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.\nOok is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.\nAls gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.\nHet tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nDe belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.\nIn een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).\n41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.\nNa een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.\nDaarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.\nEen respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.\n15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische\n28 insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).\nHet 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.\nHet percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.\n21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.\nDit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.\nHier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.\nAbsorptie / Biologische beschikbaarheid:\nStiripentol wordt snel geabsorbeerd.\nDe piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.\nHet middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.\nEliminatie:\nDe systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.\nDe plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.\nDe klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.\nDe halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.\nDistributie:\nStiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).\nMetabolisme:\nStiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.\nDe belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.\nOp basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.\nUitscheiding:\nDe meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.\nUrinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.\nBiobeschikbaarheid / Bioequivalentie:\nDe relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.\nBeide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.\nDe zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de\n29 criteria voor bioequivalentie.\nKlinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.\nDeze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.\nStiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).\nDeze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.\nOnderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nOnderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.\nOnderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.\nBij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.\nAangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPovidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat Watervrije Glucosesiroop Erytrosine (E127) Titaniumdioxide (E171) Aspartaam (E951) Tuttifruttismaak (bevat sorbitol) Carmellosenatrium Hydroxyethylcellulose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe sachets zijn gemaakt met een composietfilm van papier/aluminium/polyethyleen.\nDozen van 30, 60 en 90 sachets.\n30 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBiocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/367/007-009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n04/01/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n31 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk sachet bevat 500 mg stiripentol\nHulpstoffen:\n0,22 mg natrium per sachet.\nElk sachet bevat 5 mg aspartaam, 1000 mg watervrije glucosesiroop en 4,8 mg sorbitol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor orale suspensie Lichtroze kristallijn poeder\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiacomit is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met clobazam en valproaat als adjuvante therapie van refractaire gegeneraliseerde tonisch-klonische insulten bij patiënten met ernstige myoklonische epilepsie op zeer jonge leeftijd (SMEI, het syndroom van Dravet), bij wie de insulten onvoldoende onder controle worden gebracht met clobazam en valproaat.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDiacomit mag alleen worden toegediend onder toezicht van een kinderarts/kinderneuroloog die ervaring heeft met het diagnosticeren en behandelen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen.\nHet poeder moet vermengd worden in een glas water en dient onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd te worden ingenomen.\nDe dosis Diacomit wordt berekend op basis van mg/kg lichaamsgewicht.\nDe dagelijkse dosering kan verdeeld over 2 of 3 doses worden toegediend.\nDe adjuvante therapie met Diacomit dient in een periode van 3 dagen te worden ingesteld waarin de dosis wordt opgebouwd totdat de aanbevolen dosis van 50 mg/kg/dag, toegediend in combinatie met clobazam en valproaat, is bereikt.\nDeze aanbevolen dosis is gebaseerd op de beschikbare bevindingen uit klinisch onderzoek en was de enige dosis Diacomit die tijdens de kernonderzoeken is beoordeeld (zie rubriek 5.1).\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die de klinische veiligheid van Diacomit ondersteunen wanneer dit geneesmiddel wordt toegediend in dagelijkse doses van meer dan 50 mg/kg/dag.\nEr zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.\nDosisaanpassingen van andere anti-epileptica die in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nOndanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.\n32\n- Clobazam\nIn de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.\nWanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.\nEr zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.\n- Valproaat\nDe kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.\nIn de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.\nAfwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).\nEffecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.\nDiacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.\nEffect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.\nIndien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).\nKinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nBij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).\nEr is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.\nPatiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).\n33 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nEen voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.\nDe dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).\nGezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.\nDe toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.\nHet aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nAlvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.\nTenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.\nIn verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.\nStiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nIn de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.\nDientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.\nDiacomit poeder voor orale suspensie bevat aspartaam, een bron van fenylalanine.\nDaarom kan het schadelijk zijn voor kinderen met fenylketonurie.\nPatiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nAangezien de smaakstof een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met erfelijke problemen van fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.\nDe invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.\nHet effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.\nUit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere\n34 enzymen.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.\nEffect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.\nDe toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.\nBij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.\nAls gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.\nDeze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.\nVoorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv. verschillende HIV-proteaseremmers, antihistaminica, astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).\nAanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.\nGezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.\nGegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.\nGebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.\nDeze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.\nAangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.\nHet kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.\nMogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:\nOngewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).\n- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil\nVerhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /â wave burstâ - ritmestoornissen.\n- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)\nVerhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).\n- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)\n35 Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).\nCombinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:\n- Midazolam, triazolam, alprazolam\nDoor een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.\n- Theofylline, cafeïne\nDe plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.\nDeze combinaties moeten worden vermeden.\n- Chloorpromazine\nStiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.\n- Effecten op andere anti-epileptica\nRemming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.\nVerhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.\nAanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.\n- Topiramaat\nIn een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.\nGebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschemaâ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.\nWat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.\n- Levetiracetam\nLevetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.\nDientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:\nAangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.\nHoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.\nBij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.\nEen behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan Diacomit:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.\nOnderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nMet het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.\nDe klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te\n36 worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.\nVoorzorg is geboden bij het voorschrijven van Diacomit aan zwangere vrouwen.\nHet toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.\nTijdens de zwangerschap:\nEen werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.\nOmdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.\nIn het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nVanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.\nDiacomit kan duizeligheid en ataxie veroorzaken die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.\nPatiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nSysteem/orgaanklasse\n(MedDRA- terminologie)\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nBloed- en lymfestelsel aandoeningen\nNeutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen\nAnorexie, vermindering van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)\nPsychische stoornissen\nSlapeloosheid\nAgressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen\nZenuwstelsel- aandoeningen Oog- aandoeningen\nSlaperigheid, ataxie, hypotonie, dystonie\nHyperkinesie\nDubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)\n37 Gastro- intestinale stoornissen\nMisselijkheid, braken\nStoornissen van huid en onderhuids weefsel\nLichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie, netelroos\nAlgemene aandoeningen\nVermoeidheid\nOnderzoekingen\nVerhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).\nVeel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.\nDe behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:\nN03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.\nIn knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.\nDit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.\nOok is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.\nAls gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.\nHet tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nDe belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.\nIn een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose â syndroom van Dravetâ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.\nDe klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).\n41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.\nNa een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.\nDaarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.\nEen respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.\n15 (71%) patiënten toonden\n38 respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).\nHet 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.\nHet percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+7%), p < 0,0001.\n21 patiënten die stiripentol gebruikten hadden last van matige bijwerkingen (slaperigheid, verlies van eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â voorwaardelijke toelatingâ.\nDit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.\nHier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.\nAbsorptie / Biologische beschikbaarheid:\nStiripentol wordt snel geabsorbeerd.\nDe piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.\nHet middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.\nEliminatie:\nDe systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.\nDe plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.\nDe klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.\nDe halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.\nDistributie:\nStiripentol bindt uitgebreid aan circulerende plasma-eiwitten (circa 99%).\nMetabolisme:\nStiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.\nDe belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.\nOp basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.\nUitscheiding:\nDe meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.\nUrinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.\nBiobeschikbaarheid / Bioequivalentie:\nDe relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.\nBeide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.\nDe zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de\n39 criteria voor bioequivalentie.\nKlinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.\nDeze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.\nStiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).\nDeze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.\nOnderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).\nOnderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.\nOnderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.\nBij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.\nAangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPovidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat Watervrije Glucosiroop Erytrosine (E127) Titaniumdioxide (E171) Aspartaam (E951) Tuttifruttismaak (bevat sorbitol) Carmellosenatrium Hydroxyethylcellulose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe sachets zijn gemaakt met een composietfilm van papier/aluminium/polyethyleen.\nDozen van 30, 60 en 90 sachets.\n40 Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBiocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/367/010-12\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n04/01/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n41 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE, DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n42 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nLaboratoires BIOCODEX 1 avenue Blaise Pascal, 60000 Beauvais FRANKRIJK\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte product in gebruik is.\nRisicobeheerplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich, de studies en verdere farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals in het farmacovigilantieplan nader is beschreven.\nEen bijgewerkt Risicobeheerplan dient te worden ingediend, volgens de CMHP-richtlijnen voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE, DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicobeoordeling:\n1.\nEen multicenter gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarbij topiramate, stiripentol en clobazam worden vergeleken als aanvullende behandeling naast valproaat en clobazam bij kinderen die lijden aan het syndroom van Dravet (SMEI) en waarbij de ziekte niet voldoende onder controle wordt gehouden met clobazam en valproaat, en een aanvullend farmacogenetisch onderzoek tegen 2010 (STP 167)..\n43 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n44 A.\nETIKETTERING\n45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENSTE KARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg capsules Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 capsule bevat 250 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n0,16 mg natrium per capsule\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nDeze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nOp de capsules mag niet worden gekauwd.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n46 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/001 30 capsules EU/1/06/367/002 60 capsules EU/1/06/367/003 90 capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDiacomit 250 mg capsules\n47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST ETIKET VAN DE FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg capsules Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 capsule bevat 250 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n0,16 mg natrium per capsule\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nDeze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nOp de capsules mag niet worden gekauwd.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n48 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/001 30 capsules EU/1/06/367/002 60 capsules EU/1/06/367/003 90 capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENSTE KARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg capsules Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 capsule bevat 500 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n0,32 mg natrium per capsule.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nDeze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nOp de capsules mag niet worden gekauwd.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n50 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/004 30 capsules EU/1/06/367/005 60 capsules EU/1/06/367/006 90 capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDiacomit 500 mg capsules\n51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST ETIKET VAN DE FLES\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg capsules Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 capsule bevat 500 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n0,32 mg natrium per capsule.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 harde capsules 60 harde capsules 90 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nDeze capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nOp de capsules mag niet worden gekauwd.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n52 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/004 30 capsules EU/1/06/367/005 60 capsules EU/1/06/367/006 90 capsules\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENSTE KARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElk sachet bevat 250 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAspartaam (E951) Sorbitol Watervrije glucosesiroop 0,11 mg natrium per sachet\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 sachets, poeder voor orale suspensie 60 sachets, poeder voor orale suspensie 90 sachets, poeder voor orale suspensie\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHet poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n54 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex.fr\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/007 30 sachets EU/1/06/367/008 60 sachets EU/1/06/367/009 90 sachets\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie\n55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST ETIKET VAN HET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol Voor oraal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n250 mg stiripentol\n6.\nOVERIGE\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENSTE KARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElk sachet bevat 500 mg stiripentol.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nAspartaam (E951) Sorbitol Watervrije glucosesiroop 0,22 mg natrium per sachet\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 sachets, poeder voor orale suspensie 60 sachets, poeder voor orale suspensie 90 sachets, poeder voor orale suspensie\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor oraal gebruik.\nHet poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n57 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-mail: webar@biocodex\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)\nEU/1/06/367/010 30 sachets EU/1/06/367/011 60 sachets EU/1/06/367/012 90 sachets\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie\n58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST ETIKET VAN HET SACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie Stiripentol Voor oraal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nVERVALDATUM:\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n500 mg stiripentol\n6.\nOVERIGE\nBewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\n59 B.\nBIJSLUITER\n60 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDiacomit 250 mg capsules Stiripentol\nDiacomit 500 mg capsules Stiripentol\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind start met het innemen van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\nDit geneesmiddel is aan uw kind voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor uw kind het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Diacomit en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat uw kind Diacomit inneemt 3.\nHoe wordt Diacomit ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Diacomit 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DIACOMIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDiacomit behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-epileptica worden genoemd.\nDiacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat om een bepaalde vorm van epilepsie te behandelen die â ernstige myoklonische epilepsie in de vroege jeugdâ genoemd wordt (het syndroom van Dravet), een aandoening die kinderen kan treffen.\nDe arts van uw kind heeft dit geneesmiddel voorgeschreven om de epilepsie van uw kind te helpen behandelen.\nDiacomit moet altijd in combinatie met andere anti-epileptische geneesmiddelen worden ingenomen, op last van een arts.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND DIACOMIT INNEEMT\nUw kind mag Diacomit NIET innemen ⢠als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor stiripentol of een van de andere bestanddelen van Diacomit. ⢠als uw kind ooit aanvallen van delirium gehad heeft.\nWees extra voorzichtig met Diacomit ⢠als uw kind nier- en/of leverproblemen heeft. ⢠als uw kind geneesmiddelen gebruikt die de volgende stoffen bevatten:\n- cisapride (gebruikt om symptomen van nachtelijk zuurbranden te behandelen);\n- pimozide (gebruikt om de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette te behandelen,\nbijv. vocale tics en ongecontroleerde herhaalde bewegingen van het lichaam);\n- ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen);\n- dihydro-ergotamine (gebruikt om de tekenen en symptomen van een verminderd geestelijk\nvermogen te behandelen, veroorzaakt door het verouderingsproces);\n- halofantrine (een antimalaria-geneesmiddel);\n- kinidine (gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen);\n- bepridil (gebruikt om pijn op de borst te beheersen);\n61\n- cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (alle drie gebruikt om afstoting van lever-, nier- en\nharttransplantaten te voorkomen);\n- statines (simvastatine en atorvastatine, beide gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in het\nbloed te verlagen). ⢠als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:\n- anti-epileptische geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\nfenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, diazepam.\n- geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\nmidazolam of triazolam (geneesmiddelen die worden gebruikt om angst en slapeloosheid te verminderen â in combinatie met Diacomit kunnen ze uw kind erg slaperig maken); chloorpromazine (gebruikt voor geestesziekten zoals psychose).\n- geneesmiddelen, dranken en voedingsmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\ncafeïne of theofylline (deze stoffen helpen de geestelijke waakzaamheid te herstellen).\nDe combinatie met Diacomit dient vermeden te worden, aangezien deze de bloedspiegels kan verhogen, hetgeen leidt tot spijsverteringsstoornissen, hartkloppingen en slapeloosheid.\nGebruik van andere geneesmiddelen Als uw kind andere geneesmiddelen moet innemen, zie dan hierboven â Wees extra voorzichtig met Diacomitâ.\nVertel de arts of apotheker van uw kind als het andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te krijgen zijn.\nGebruik van Diacomit met voedsel en drank Uw kind moet Diacomit met voedsel innemen.\nDiacomit mag NIET op een lege maag worden ingenomen.\nDiacomit NIET gebruiken met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), vruchtensap, dranken met prik of voedsel en dranken die cafeïne of theofylline bevatten (bijv. cola, chocolade, koffie, thee en energiedrankjes).\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag een werkzame anti-epileptische behandeling NIET worden gestaakt.\nAls uw kind (mogelijk) zwanger is, vraag dan uw arts om advies.\nVraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.\nBorstvoeding Afgeraden wordt om tijdens de behandeling met dit geneesmiddel borstvoeding te geven.\nVraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw kind kan slaperig worden van dit geneesmiddel.\nAls dit het geval is, mag uw kind geen gereedschappen gebruiken of machines bedienen en mag het niet (brom)fietsen of autorijden.\nBespreek dit met de arts van uw kind.\n3.\nHOE WORDT DIACOMIT INGENOMEN\nUw kind moet deze capsules altijd precies op de manier innemen die de arts van uw kind heeft voorgeschreven.\nPraat met de arts of apotheker van uw kind als u niet zeker van uw zaak bent.\nDosering Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen, meestal tot maximaal 50 mg per kg lichaamsgewicht en per dag.\n62 Hoe worden de capsules met Diacomit ingenomen Deze capsules moeten tijdens de maaltijd in hun geheel met water worden doorgeslikt.\nUw kind mag niet op de capsules kauwen.\nVoor voedsel en dranken die vermeden moeten worden, zie bovenstaande rubriek â Gebruik van Diacomit met voedsel en drankâ.\nWanneer Diacomit in te nemen Uw kind moet dit geneesmiddel twee- of driemaal daags innemen, met geregelde tussenpozen, op de wijze die de arts van uw kind heeft aangegeven.\nAanpassing van de dosis Als de dosis moet worden verhoogd, dan gebeurt dit geleidelijk over 3 dagen terwijl de dosis van het (de) andere anti-epileptische geneesmiddel(en) tegelijkertijd wordt verminderd.\nDe arts van uw kind zal u vertellen wat de nieuwe dosis van het (de) anti-epileptische geneesmiddel(en) is.\nAls u de indruk heeft dat het effect van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met de arts of apotheker van uw kind.\nAfhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen.\nRaadpleeg de arts van uw kind indien zich bijwerkingen voordoen omdat de arts dan mogelijk de dosis van dit geneesmiddel en van de andere anti-epileptische middelen moet aanpassen.\nEr zijn kleine verschillen tussen de Diacomit capsules en poeder voor orale suspensie.\nAls uw kind problemen ondervindt bij de overstap van capsules naar poeder voor orale suspensie of vice versa, moet u uw dokter op de hoogte brengen.\nWat u moet doen als uw kind meer van Diacomit heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen Neem contact op met de arts van uw kind als u weet of denkt dat uw kind meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen.\nWat u moet doen als uw kind Diacomit is vergeten in te nemen Het is belangrijk dat uw kind dit geneesmiddel regelmatig inneemt, elke dag op hetzelfde tijdstip.\nAls uw kind een dosis is vergeten in te nemen, moet hij of zij deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het tijd is voor de volgende dosis.\nIn dat geval neemt uw kind op de normale manier de volgende dosis in.\nUw kind mag geen dubbele dosis innemen om een overgeslagen dosis in te halen.\nAls uw kind stopt met het innemen van Diacomit Uw kind mag niet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij de arts u dit zegt.\nHet plotseling staken van de behandeling kan leiden tot een uitbarsting van insulten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan de arts of apotheker van uw kind.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Diacomit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan één op de 10 patiënten): ⢠verlies van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer Diacomit wordt gecombineerd met het anti-epileptische geneesmiddel natriumvalproaat); ⢠slapeloosheid, slaperigheid; ⢠ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning), dystonie (spieraandoeningen).\nVaak voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 100 patiënten en één op de 10 patiënten): ⢠verhoogde leverenzymspiegels, met name wanneer Diacomit gegeven wordt in combinatie met een van de anti-epileptische geneesmiddelen carbamazepine en natriumvalproaat; ⢠agressiviteit, prikkelbaarheid, opwinding, overmatige opwinding;\n63 ⢠slaapstoornissen (abnormaal slapen); ⢠hyperkinesie (overdreven bewegingen); ⢠misselijkheid, braken; ⢠een laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen.\nSoms voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 1.000 patiënten en één op de 100 patiënten): ⢠dubbelzien wanneer Diacomit gebruikt wordt met het anti-epileptische geneesmiddel carbamazepine; ⢠gevoeligheid voor licht; ⢠uitslag, huidallergie, netelroos (rozige en jeukende zwellingen op de huid); ⢠vermoeidheid.\nOm deze bijwerkingen op te heffen kan het nodig zijn dat de arts van uw kind de dosis aanpast van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, of de dosering van Diacomit.\nWanneer één van de bijwerkingen aanhoudt of ernstig wordt, of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\n5.\nHOE BEWAART U DIACOMIT\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Uw kind mag Diacomit niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Diacomit 250 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.\nElke capsule bevat 250 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A en magnesiumstearaat. ⢠Het omhulsel van de capsule is gemaakt van gelatine, titaniumdioxide (E171), erytrosine (E127), indigotine (E132).\nWat bevat Diacomit 500 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.\nElke capsule bevat 500 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A en magnesiumstearaat. ⢠Het omhulsel van de capsule is gemaakt van gelatine en titaniumdioxide (E171).\nHoe ziet Diacomit 250 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Diacomit 250 mg capsules zijn roze.\nDeze capsules worden geleverd in plastic flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.\nDiacomit is ook verkrijgbaar als 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg en 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.\nHoe ziet Diacomit 500 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Diacomit 500 mg capsules zijn wit.\nDeze capsules worden geleverd in plastic flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.\n64 Diacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg en 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nBiocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly - Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 - E-mail: webar@biocodex.fr\nFabrikant\nBiocodex 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nAT/BE/BG/CZ/CY/EE/EL/ES/FR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/RO/SI/SK/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Tél/Tel.: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex.fr\nDE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Tel: + 49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de\nDK Desitin Pharma AS Havnegade 55, st. tv.\n1058 Kopenhagen K Denmark Tel: + 45 (0)33 73 00 73 e-mail: desitin@desitin.dk\nNO Desitin Pharma AS Niels Leuchs vei 99 1359 Eiksmarka Norway Tel: + 47 (0)67 15 92 33 e-mail: firmapost@desitin.no\nFI/SE Desitin Pharma AB Krokslätts Torg 5 43137 Mölndal Sweden Tel: + 46 (0)31 20 23 10 e-mail: info@desitin.se\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n65 Aan dit geneesmiddel is â voorwaardelijke toelatingâ gegeven.\nDit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel voor de behandeling van deze vorm van epilepsie wanneer stiripentol wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n66 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nDiacomit 250 mg poeder voor orale suspensie in zakjes Stiripentol\nDiacomit 500 mg poeder voor orale suspensie in zakjes Stiripentol\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind start met het innemen van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\nDit geneesmiddel is aan uw kind voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor uw kind het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Diacomit en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat uw kind Diacomit inneemt 3.\nHoe wordt Diacomit ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u Diacomit 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS DIACOMIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDiacomit behoort tot een groep geneesmiddelen die anti-epileptica worden genoemd.\nDiacomit wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat om een bepaalde vorm van epilepsie te behandelen die â ernstige myoklonische epilepsie in de vroege jeugdâ genoemd wordt (het syndroom van Dravet), een aandoening die kinderen kan treffen.\nDe arts van uw kind heeft dit geneesmiddel voorgeschreven om de epilepsie van uw kind te helpen behandelen.\nDiacomit moet altijd in combinatie met andere anti-epileptische geneesmiddelen worden ingenomen, op last van een arts.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND DIACOMIT INNEEMT\nUw kind mag Diacomit NIET innemen ⢠als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor stiripentol of een van de andere bestanddelen van Diacomit. ⢠als uw kind ooit aanvallen van delirium gehad heeft.\nWees extra voorzichtig met Diacomit ⢠als uw kind nier- en/of leverproblemen heeft. ⢠als uw kind geneesmiddelen gebruikt die de volgende stoffen bevatten:\n- cisapride (gebruikt om symptomen van nachtelijk zuurbranden te behandelen);\n- pimozide (gebruikt om de symptomen van het syndroom van Gilles de la Tourette te behandelen,\nbijv. vocale tics en ongecontroleerde herhaalde bewegingen van het lichaam);\n- ergotamine (gebruikt om migraine te behandelen);\n- dihydro-ergotamine (gebruikt om de tekenen en symptomen van een verminderd geestelijk\nvermogen te behandelen, veroorzaakt door het verouderingsproces);\n- halofantrine (een antimalaria-geneesmiddel);\n- kinidine (gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen);\n- bepridil (gebruikt om pijn op de borst te beheersen);\n67\n- cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (alle drie gebruikt om afstoting van lever-, nier- en\nharttransplantaten te voorkomen);\n- statines (simvastatine en atorvastatine, beide gebruikt om de hoeveelheid cholesterol in het bloed\nte verlagen). ⢠als uw kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:\n- anti-epileptische geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\nfenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, diazepam.\n- geneesmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\nmidazolam of triazolam (geneesmiddelen die worden gebruikt om angst en slapeloosheid te verminderen â in combinatie met Diacomit kunnen ze uw kind erg slaperig maken); chloorpromazine (gebruikt voor geestesziekten zoals psychose).\n- geneesmiddelen, dranken en voedingsmiddelen die de volgende stoffen bevatten:\ncafeïne of theofylline (deze stoffen helpen de geestelijke waakzaamheid te herstellen).\nDe combinatie met Diacomit dient vermeden te worden, aangezien deze de bloedspiegels kan verhogen, hetgeen leidt tot spijsverteringsstoornissen, hartkloppingen en slapeloosheid.\nAls uw kind problemen heeft met bepaalde bestanddelen van Diacomit (bijv. aspartaam, glucose of sorbitol).\nIn dat geval, zie hieronder: â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Diacomitâ.\nGebruik van andere geneesmiddelen Als uw kind andere geneesmiddelen moet innemen, zie dan hierboven â Wees extra voorzichtig met Diacomitâ.\nVertel de arts of apotheker van uw kind als het andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te krijgen zijn.\nGebruik van Diacomit met voedsel en drank Uw kind moet Diacomit met voedsel innemen.\nDiacomit mag NIET op een lege maag worden ingenomen.\nDiacomit NIET gebruiken met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), vruchtensap, dranken met prik of voedsel en dranken die cafeïne of theofylline bevatten (bijv. cola, chocolade, koffie, thee en energiedrankjes).\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag een werkzame anti-epileptische behandeling NIET worden gestaakt.\nAls uw kind (mogelijk) zwanger is, vraag dan uw arts om advies.\nVraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.\nBorstvoeding Afgeraden wordt om tijdens de behandeling met dit geneesmiddel borstvoeding te geven.\nVraag de arts of apotheker van uw kind om advies voordat hij/zij een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw kind kan slaperig worden van dit geneesmiddel.\nAls dit het geval is, mag uw kind geen gereedschappen gebruiken of machines bedienen en mag het niet (brom)fietsen of autorijden.\nBespreek dit met de arts van uw kind.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Diacomit Dit geneesmiddel bevat een bron van fenylalanine.\nDaarom kan het schadelijk zijn voor mensen met de erfelijke ziekte fenylketonurie.\nAls de arts van uw kind u heeft verteld dat uw kind een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neemt u dan contact met de arts van uw kind op voordat hij of zij dit geneesmiddel gebruikt.\n68 3.\nHOE WORDT DIACOMIT INGENOMEN\nUw kind moet de inhoud van elke sachet altijd precies op de manier innemen die de arts van uw kind heeft voorgeschreven.\nPraat met de arts of apotheker van uw kind als u niet zeker van uw zaak bent.\nDosering Afhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen, meestal 50 mg per kg lichaamsgewicht en per dag.\nHoe wordt het Diacomit-poeder voor orale suspensie ingenomen Het poeder moet worden vermengd in een glas water en moet onmiddellijk na het vermengen bij de maaltijd worden ingenomen.\nVoor voedingsmiddelen en dranken die vermeden moeten worden, zie bovenstaande rubriek â Gebruik van Diacomit met voedsel en drankâ.\nWanneer Diacomit in te nemen Uw kind moet dit geneesmiddel twee- of driemaal daags innemen, met geregelde tussenpozen, op de wijze die de arts van uw kind heeft aangegeven.\nAanpassing van de dosis Als de dosis moet worden verhoogd, dan gebeurt dit geleidelijk over 3 dagen terwijl de dosis van het (de) andere anti-epileptische geneesmiddel(en) tegelijkertijd wordt verminderd.\nDe arts van uw kind zal u vertellen wat de nieuwe dosis van het (de) anti-epileptische geneesmiddel(en) is.\nAls u de indruk heeft dat het effect van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met de arts of apotheker van uw kind.\nAfhankelijk van de conditie van uw kind zal de arts de dosis aanpassen.\nRaadpleeg de arts van uw kind indien zich bijwerkingen voordoen omdat de arts dan mogelijk de dosis van dit geneesmiddel en van de andere anti-epileptische middelen moet aanpassen.\nEr zijn kleine verschillen tussen de Diacomit capsules en poeder voor orale suspensie.\nAls uw kind problemen ondervindt bij de overstap van capsules naar poeder voor orale suspensie of vice versa, moet u uw dokter op de hoogte brengen.\nWat u moet doen als uw kind meer van Diacomit heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen Neem contact op met de arts van uw kind als u weet of denkt dat uw kind meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan hij of zij zou mogen.\nWat u moet doen als uw kind Diacomit is vergeten in te nemen Het is belangrijk dat uw kind dit geneesmiddel regelmatig inneemt, elke dag op hetzelfde tijdstip.\nAls uw kind een dosis is vergeten in te nemen, moet hij of zij deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het tijd is voor de volgende dosis.\nIn dat geval neemt uw kind op de normale manier de volgende dosis in.\nUw kind mag geen dubbele dosis innemen om een overgeslagen dosis in te halen.\nAls uw kind stopt met het innemen van Diacomit Uw kind mag niet stoppen met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij de arts u dit zegt.\nHet plotseling staken van de behandeling kan leiden tot een uitbarsting van insulten.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan de arts of apotheker van uw kind.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Diacomit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n69 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan één op de 10 patiënten): ⢠verlies van eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer Diacomit wordt gecombineerd met het anti-epileptische geneesmiddel natriumvalproaat); ⢠slapeloosheid, slaperigheid; ⢠ataxie (onvermogen om de spierbewegingen te coördineren), hypotonie (lage spierspanning), dystonie (spieraandoeningen).\nVaak voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 100 patiënten en één op de 10 patiënten): ⢠verhoogde leverenzymspiegels, met name wanneer Diacomit gegeven wordt in combinatie met een van de anti-epileptische geneesmiddelen carbamazepine en natriumvalproaat; ⢠agressiviteit, prikkelbaarheid, opwinding, overmatige opwinding; ⢠slaapstoornissen (abnormaal slapen); ⢠hyperkinese (overdreven bewegingen); ⢠misselijkheid, braken; ⢠een laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen.\nSoms voorkomende bijwerkingen (bij tussen één op de 1.000 patiënten en één op de 100 patiënten): ⢠dubbelzien wanneer Diacomit gebruikt wordt met het anti-epileptische geneesmiddel carbamazepine; ⢠gevoeligheid voor licht; ⢠uitslag, huidallergie, netelroos (rozige en jeukende zwellingen op de huid); ⢠vermoeidheid.\nOm deze bijwerkingen op te heffen kan het nodig zijn dat de arts van uw kind de dosis aanpast van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, of de dosering van Diacomit.\nWanneer één van de bijwerkingen aanhoudt of ernstig wordt, of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts of apotheker van uw kind.\n5.\nHOE BEWAART U DIACOMIT\n⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Uw kind mag Diacomit niet meer gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Diacomit 250 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.\nElk sachet bevat 250 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A, glucosevloeistof (gesproeidroogd), erytrosine (E127), titaniumdioxide (E171), aspartaam (E951), tuttifruttismaak (bevat sorbitol), carmellosenatrium en hydroxyethylcellulose.\nWat bevat Diacomit 500 mg ⢠De werkzame stof is stiripentol.\nElk sachet bevat 500 mg stiripentol. ⢠De andere bestanddelen van dit geneesmiddel zijn povidon K29/32, natriumzetmeelglycolaat type A, glucosevloeistof (gesproeidroogd), erytrosine (E127), titaniumdioxide (E171), aspartaam (E951), tuttifruttismaak (bevat sorbitol), carmellosenatrium en hydroxyethylcellulose.\n70 Hoe ziet Diacomit 250 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een lichtroze poeder, geleverd in sachets.\nDe dozen bevatten 30, 60 of 90 sachets.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.\nDiacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg en 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 500 mg poeder voor orale suspensie in sachets.\nHoe ziet Diacomit 500 mg er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een lichtroze poeder, geleverd in sachets.\nDe dozen bevatten 30, 60 of 90 sachets.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden mogelijk in de handel gebracht.\nDiacomit is ook verkrijgbaar als 250 mg en 500 mg capsules voor oraal gebruik en als 250 mg poeder voor orale suspensie in sachets.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly - Frankrijk Tel: + 33 (0)1 41 24 30 00 - E-mail: webar@biocodex.fr\nFabrikant Biocodex 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nAT/BE/BG/CZ/CY/EE/EL/ES/FR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/RO/SI/SK/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Tél/Tel.: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex.fr\nDE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Tel: + 49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de\nDK Desitin Pharma AS Havnegade 55, st. tv.\n1058 Kopenhagen K Denmark Tel: + 45 (0)33 73 00 73 e-mail: desitin@desitin.dk\nNO Desitin Pharma AS Niels Leuchs vei 99 1359 Eiksmarka Norway Tel: + 47 (0)67 15 92 30 e-mail: firmapost@desitin.no\n71 FI/SE Desitin Pharma AB Krokslätts Torg 5 43137 Mölndal Sweden Tel: + 46 (0)31 20 23 10 e-mail: info@desitin.se\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nAan dit geneesmiddel is â voorwaardelijke toelatingâ gegeven.\nDit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel voor de behandeling van deze vorm van epilepsie wanneer stiripentol wordt gebruikt in combinatie met clobazam en valproaat.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n72\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"diacomit"}}},{"rowIdx":99,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 21 augustus 2008 Doc.\nRef.\nEMEA/402553/2008\nVragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Diractin\nAlgemene Internationale Benaming (INN): ketoprofen\nOp 23 juli 2008 heeft de firma IDEA AG het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van Diractin in te trekken.\nDiractin was bedoeld voor de behandeling van de symptomen van ontstekingen en pijn bij artrose.\nWat is Diractin?\nDiractin is een geneesmiddel dat de werkzame stof ketoprofen bevat.\nHet had verkrijgbaar moeten zijn als een gel die per gram gel 22,9 mg ketoprofen bevatte.\nVoor welke behandeling was Diractin bedoeld?\nDiractin was bedoeld voor de behandeling van symptomen van ontstekingen en pijn die met artrose samenhangen (artrose is een aandoening die zwellingen en pijn in de gewrichten veroorzaakt).\nHoe werd verwacht dat Diractin zou werken?\nDe werkzame stof in Diractin, ketoprofen, is een niet-steroïd anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID).\nVerwacht werd dat het de werking zou blokkeren van het enzym cyclo-oxygenase, dat prostaglandinen produceert.\nProstaglandinen zijn stoffen die een rol spelen bij het ontstekingsproces.\nDoor de productie van prostaglandinen te remmen, zou Diractin de ontstekingen en pijn die door artrose worden veroorzaakt, doen afnemen.\nIn de gel Diractin zitten speciale, kleine, vettige deeltjes (die â transfersomenâ worden genoemd) die ketoprofen bevatten.\nDeze deeltjes transporteren het ketoprofen door de huid heen en geven het diep onder de huid vrij, daar waar de door artrose veroorzaakte ontstekingen plaatsvinden.\nWelke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend ter ondersteuning van de aanvraag?\nDe werking van Diractin werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nDe werkzaamheid van Diractin werd onderzocht in één hoofdonderzoek waaraan 866 patiënten met artrose van de knie deelnamen.\nEr werd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van drie verschillende doses Diractin (25 mg, 50 mg en 100 mg tweemaal daags) in vergelijking met placebo (een schijnbehandeling).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de hevigheid van de pijn na een behandeling van 12 weken.\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 181 van de beoordelingsfase.\nNadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had beoordeeld, waren er toch nog onduidelijkheden.\nNormaal gesproken heeft het CHMP tot 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.\nNa het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma wordt gestuurd.\nWanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt het, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nNadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nOp basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Diractin voor de behandeling van de symptomen van ontstekingen en pijn bij artrose niet kon worden goedgekeurd.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nHet CHMP was van mening dat de werkzaamheid van Diractin onvoldoende was aangetoond in het hoofdonderzoek: in vergelijking met placebo verminderde Diractin de pijnniveaus niet zodanig dat het voor patiënten relevant zou zijn.\nDaarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat de eventuele voordelen van Diractin niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Diractin of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Diractin.\nEr lopen momenteel geen programmaâ s waarin patiënten Diractin met speciale toestemming krijgen toegediend.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.\nBlz.. 2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"diractin"}}}],"truncated":false,"partial":false},"paginationData":{"pageIndex":0,"numItemsPerPage":100,"numTotalItems":583,"offset":0,"length":100}},"jwt":"eyJhbGciOiJFZERTQSJ9.eyJyZWFkIjp0cnVlLCJwZXJtaXNzaW9ucyI6eyJyZXBvLmNvbnRlbnQucmVhZCI6dHJ1ZX0sImlhdCI6MTc3NjQ2OTA3Nywic3ViIjoiL2RhdGFzZXRzL1VNQ1UvZW1lYV9kdXRjaCIsImV4cCI6MTc3NjQ3MjY3NywiaXNzIjoiaHR0cHM6Ly9odWdnaW5nZmFjZS5jbyJ9.eBI4pGHqxj3LQ7tjgAz7O8zojS7koWtzN6YIdxXY--lCBLXVSZvVUhYBl9RDFlQgtxFfp23nHU_V_J9gDFx-DQ","displayUrls":true,"splitSizeSummaries":[{"config":"default","split":"train","numRows":583,"numBytesParquet":30862125}]},"discussionsStats":{"closed":0,"open":0,"total":0},"fullWidth":true,"hasGatedAccess":true,"hasFullAccess":true,"isEmbedded":false,"savedQueries":{"community":[],"user":[]}}">
text stringlengths 4k 1.91M | category stringclasses 2
values | medication stringlengths 4 37 |
|---|---|---|
European Medicines Agency
EMEA/H/C/471
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ABILIFY
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | abilify |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/778
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ABRAXANE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | abraxane |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEME... | human medication | abseamed |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/595
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACLASTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | aclasta |
rd European Medicines Agency
ree EMEA/H/C/666
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
t gis ACOMPLIA
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is
ere uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité vo... | human medication | acomplia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/285
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACTOS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen vo... | human medication | Actos |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/427
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACTRAPHANE 10 ACTRAPHANE 20 ACTRAPHANE 30 ACTRAPHANE 40 ACTRAPHANE 50
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studi... | human medication | actraphane |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/424
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ACTRAPID
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | actrapid |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/777
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADENURIC
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | adenuric |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/759
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADROVANCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | adrovance |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/712
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADVAGRAF
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | advagraf |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/520
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ADVATE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | advate |
European Medicines Agency
Londen, 22 januari 2009 Doc. ref.
EMEA/86062/2009
Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Advexin
Algemene internationale benaming (INN): contusugene ladenovec
Op 17 december 2008 heeft de firma Gendux Molecular Limited het C... | human medication | advexin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/772
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AERINAZE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | aerinaze |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/313
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AERIUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | aerius |
European Medicines Agency
Londen, 26 juni 2008 Doc. ref.
EMEA/545124/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van AFLUNOV Generieke benaming:
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (oppervlakteantigen, geïnactiveerd, geadjuveerd) (A/VietNam/1194/2004)
... | human medication | aflunov |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings grootte
EU/1/00/148/001
AGENERASE
50 mg
Capsule
Oraal gebruik Fles (HDPE)
480
EU/1/00/148/002
AGENERASE
150 mg
Capsule
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
240
EU/1/00/148/003
AGENERASE
150 mg
Capsule
Oraal gebruik
Fles... | human medication | Agenerase |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/98/080/001 ALDARA
5% gewicht/gewicht
Crème
Cutaan gebruik
Sachet (polyester/alu)
250 mg
12 sachets
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/179
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALDARA
EPAR-samenvatti... | human medication | aldara |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/477
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALDURAZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddel... | human medication | aldurazyme |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/564
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALIMTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | alimta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/854
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALLI1
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoo... | human medication | alli |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/563
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALOXI
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoo... | human medication | aloxi |
European Medicines Agency
Londen, 28 juni 2006 Doc. ref.
EMEA/462565/2006
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE AANVRAAG VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van ALPHEON
Algemene Internationale Benaming (INN): interferon alfa-2a
Op 28 juni 2006 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk g... | human medication | alpheon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/757
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ALTARGO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | altargo |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/426
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AMBIRIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | ambirix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/219
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AMMONAPS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | Ammonaps |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/562
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ANGIOX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | angiox |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/557
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
APIDRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | apidra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/141
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
APROVEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | Aprovel |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/631
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
APTIVUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | aptivus |
European Medicines Agency
Londen, 30 mei 2008 Doc.
Ref.
EMEA/306149/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van AQUILDA
Algemene Internationale Benaming (INN): satavaptan
Op 23 mei 2008 heeft de firma Sanofi-Aventis het Comité voor geneesmiddelen vo... | human medication | aquilda |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/332
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARANESP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | aranesp |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/235
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARAVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoo... | human medication | Arava |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/552
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARICLAIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | ariclaim |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/403
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ARIXTRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | arixtra |
European Medicines Agency
Londen, 22 maart 2007 Doc. ref.
EMEA/44529/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van ARXXANT
Algemene internationale benaming (INN): ruboxistaurine
Op 13 maart 2007 heeft Eli Lilly Nederland B.V. het Comité voor genees... | human medication | arxxant |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/752
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ATRIANCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | atriance |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/797
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ATRIPLA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | atripla |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/587
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ATRYN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen vo... | human medication | atryn |
EU Nummer EU/1/06/349/001
Fantasie naam Avaglim
Sterkte 4 mg/4 mg
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
Inhoud 14
EU/1/06/349/002
Avaglim
4 mg/4 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/PVDC/alu)
28
EU/1/06/349/003
Avaglim
4 mg... | human medication | avaglim |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/770
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVAMYS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen v... | human medication | avamys |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Verpakkings- grootten
EU/1/03/258/001 EU/1/03/258/002 EU/1/03/258/003 EU/1/03/258/004 EU/1/03/258/005 EU/1/03/258/006 EU/1/03/258/007 EU/1/03/258/008 EU/1/03/258/009 EU/1/03/258/010 EU/1/03/258/011 EU/1/03/258/012 EU/1/03/258/013 EU/1/03/258/... | human medication | avandamet |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/00/137/002 EU/1/00/137/003 EU/1/00/137/004 EU/1/00/137/005 EU/1/00/137/006 EU/1/00/137/007 EU/1/00/137/008 EU/1/00/137/009 EU/1/00/137/010 EU/1/00/137/011 EU/1/00/137/012 EU/1/00/137/013 EU/1/00/137/014 EU/1/00/137/015... | human medication | Avandia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/582
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AVASTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | avastin |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootten
EU/1/97/033/002
Avonex
30 µg (6 miljoen IE)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intramusculair gebruik
poeder: injectieflacon (glas); oplosmiddel: voorgevulde injectiespuit (glas)
poeder:
30 µg; opl... | human medication | avonex |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/378
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AXURA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoo... | human medication | axura |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/960
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AZARGA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | azarga |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/574
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AZILECT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | Azilect |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/310
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AZOMYR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | azomyr |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/267
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
AZOPT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoo... | human medication | Azopt |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/623
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BARACLUDE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | baraclude |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/139
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BENEFIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | Benefix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/206
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BEROMUN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | Beromun |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/81
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BETAFERON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | Betaferon |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEME... | human medication | binocrit |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/826
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BIOGRASTIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de... | human medication | biograstim |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/502
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BONDENZA (voorheen Ibandroninezuur Roche)
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor ... | human medication | bondenza |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/101
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BONDRONAT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de ... | human medication | Bondronat |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/501
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BONVIVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | Bonviva |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/885
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BRIDION
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | bridion |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/472
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BUSILVEX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | busilvex |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/698
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
BYETTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR). en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | byetta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/89
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CAELYX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen vo... | human medication | Caelyx |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/379
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CANCIDAS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | cancidas |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/02/246/001 EU/1/02/246/002 EU/1/02/246/003
Carbaglu Carbaglu Carbaglu
200 mg 200 mg 200 mg
Dispergeerbare tablet Dispergeerbare tablet Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
tablettencontainer... | human medication | carbaglu |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/082
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CELLCEPT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | Cellcept |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/811
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CELSENTRI
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | celsentri |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/982
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CELVAPAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | celvapan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/796
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CEPLENE
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | Ceplene |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/334
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CEPROTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | ceprotin |
European Medicines Agency
Londen, 19 juli 2007 Doc. ref.
EMEA/382239/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van CEREPRO
Werkzame stof: door een adenovirus overgebracht herpessimplexvirus-thymidinekinasegen
Op 13 juli 2007 bracht de firma Ark Therape... | human medication | cerepro |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/157
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CEREZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | Cerezyme |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/721
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CERVARIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | cervarix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/233
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CETROTIDE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | Cetrotide |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/699
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CHAMPIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | champix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/512
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CHOLESTAGEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij d... | human medication | cholestagel |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/436
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CIALIS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | Cialis |
European Medicines Agency
Londen, 19 maart 2008 Doc. ref.
EMEA/224470/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van CIMZIA
Algemene internationale benaming (INN): certolizumab pegol
Op 15 november 2007 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor mense... | human medication | cimzia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/695
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CIRCADIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | circadin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/974
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CLOPIDOGREL BMS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) b... | human medication | clopidogrelbms |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/975
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CLOPIDOGREL WINTHROP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CH... | human medication | clopidogrelwinthrop |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/222
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COAPROVEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de ... | human medication | Coaprovel |
EU-nummer
Handelsnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/98/058/001
Combivir
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
60
EU/1/98/058/002
Combivir
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik... | human medication | combivir |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/655
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMPETACT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | competact |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/171
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMTAN
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | Comtan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/170
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COMTESS
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | Comtess |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/774
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
COPALIA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de be... | human medication | copalia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/598
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CORLENTOR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | corlentor |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/128
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CRIXIVAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | Crixivan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/637
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CUBICIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | cubicin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/806
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CYANOKIT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | cyanokit |
EU nummer EU/1/04/296/001
Fantasienaam Cymbalta
Sterkte 30mg
Farmaceutische vorm Maagsapresistente capsules, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakkingen (PVC/PE/PCTFE/alu)
Verpakkingsgrootte 28 capsules
EU/1/04/296/002
Cymbalta
60mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
Blisterverpakkinge... | human medication | cymbalta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/678
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CYSTADANE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddele... | human medication | cystadane |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/125
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
CYSTAGON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | Cystagon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/776
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DAFIRO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beo... | human medication | dafiro |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/706
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DARONRIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen... | human medication | daronrix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/266
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DATSCAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen ... | human medication | Datscan |
European Medicines Agency
Londen, 29 juni 2006 Doc. ref.
EMEA/349185/2006
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE INTREKKING VAN DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van DEPOCYTE
Algemene Internationale Benaming (INN): cytarabine
Op 28 juni 2006 stelde de firma SkyePharma PLC het Comité vo... | human medication | depocyte |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/664
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DIACOMIT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de b... | human medication | diacomit |
European Medicines Agency
Londen, 21 augustus 2008 Doc.
Ref.
EMEA/402553/2008
Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Diractin
Algemene Internationale Benaming (INN): ketoprofen
Op 23 juli 2008 heeft de firma IDEA AG het Comité voor geneesmiddelen vo... | human medication | diractin |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.